HU196392B - Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents
Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU196392B HU196392B HU863510A HU351086A HU196392B HU 196392 B HU196392 B HU 196392B HU 863510 A HU863510 A HU 863510A HU 351086 A HU351086 A HU 351086A HU 196392 B HU196392 B HU 196392B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- acid
- benzodioxepane
- carboxylic acid
- ethylsulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új N-[(l-ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil-metil)]-8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán -6-karbonsavamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) képletű. új vegyületet farmakológiai tulajdonságai alkalmassá teszik arra, hogy terápiás célra erélyes, gyorsan ható neuroleptikumként használják.
A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk eló, hogy a 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, s az így kapott 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavkloridot l-( l-ciklohexenil-metil)-2-(amino-metilj-pirrolidinnel hozzuk kölcsönhatásba. E reakciósort mutatja az A) reakcióvázlat.
Az (I, képletű vegyület hidroklorid sója keletkezik, amiből kívánt esetben a bázist felszabadítjuk, és a kapott bázist, más gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. A sóképzésre előnyösen hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, oxálsavat, ecetsavat, borkősavat, citromsavat és metán-szuifonsavat alkalmazhatunk.
A kiinduló anyagként alkalmazott 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-kar bonsavat úgy állítjuk eló, hogy előbb az 1,5-benzodioxepán-6-kar bonsavat klór-szulfonsavval (klór-kénsavval) kezeljük, az igy kapott 8- (klór-szulfonil)-1,5-benzodioxepán-6-karbonsavat redukáljuk, és az igy kapott terméket etilezzük. E reakciósort mutatja a B) reakció vázlat.
Az l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat a 177902 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük.
1, példa
N-[ (l-ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil- metil > ]—8— (e til-szulf onil)-1,5-benzodioxepán-6-karbonsavamid [(I) képletű vegyület] előállítása
1. lépés:
8-(KIór-szuifonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsav előállítása
Jól záró keverövel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 3 literes gömblombikba 1092 ml klór-szulfonsavat (klór-kénsaval) mérünk, és 106 g (0,546 mól) 1,5-benzodioxepán-6-karbonsavat adagolunk hozzá, miközben a hőmérsékletet külső hűtés segítségével 5 °C és 10 °C között tartjuk. A beadagolt sav pillanatszerüen oldódik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a keverést további 5 órán át folytatjuk, majd az elegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Kőiben egy 6 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt gömblombikban 7,5 kg jeget helyezünk el, és ehhez keverés közben csepegtetjük a klór-szulfonsa/as reakcióelegyet. A 6 literes lombikot száraz jéggel hűtjuk, s igy a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C és 5 °C között tartjuk. Ez az adagolási művelet 35 percig tart, s közben a klór-szulfonil-származék kikristályosodik. Az igy kapott terméket leszivatjuk, vízzel kloridion-mentesre mossuk, és levegőn szárítjuk, igy 146 g (91%) hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, op.:114-115 °C.
2. lépés:
8-(Etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsav előállítása
a) Redukció:
Jól záró keverövel, kettős köpenyű visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 10 literes gőmblombikba 1086 ml vizet, 236 g nétrium-szulfitot (1,25 mól + 50% felesleg) és 315 g nátrium-hidrogén-karbonát (az 1,25 mól 3-szorosa) mérünk, és a keveréket 65-70 °C-ra melegítjük, majd 365 g (1,25 mól) 8-( klór-szulfoníl)-l ,5- benzodioxepán-6-karbcnsavat adagolunk hozzá. Eközben jelentős mennyiségű széndioxid távozik. E művelet körülbelül 2 órán át tart. Ezután a melegítést 70-80 °C hőmérsékleten addig folytatjuk, amig a gázfejlódés megszűnik. Az elegy súlyvesztesége 152 g (elméletileg 165 g).
b) Etilezés:
A reakcióelegyet lehűtjük, 1296 ml etanolt, 585 g etil-jodidot (az 1,25 mól háromszorosa) és 80 ml 30%-os nátronlúg-oldatot adunk hozzá, hogy az elegy kémhatása fenolftileinre lúgos legyen, majd az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben további mennyiségű lúg-oldatot adunk hozzá, ha a közeg kémhatása nem lúgos, továbbá az etil-jodidot is pótoljuk, ha veszteség lép fel. A reakció befejezése után alkálikus közegben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk; így a reakció teljes időtartama 20 óra. Ezután az etanol legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot 3 liter vízben oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük, és az oldatot 400 ml tömény sósavval megsavanyitjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk, vizzel kloridion-mentesre mossuk, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, igy 311 g (84%) hozammal jutunk a 2. lépés cím szerinti termékéhez, op,: 143 °C.
3. lépés:
8-1 Etil-szulfoníl)-1,5-benzodioxepán-6-karbonsavklorid előállítása
Visszafolyató hűtővel ellátott 500 ml gömblombikban elhelyezett 200 g (4 x 0,42 mól) tionil-kloridhoz 120 g (0,42 mól) 8-(etil-szulfonil )-l,5-benzodioxepán-6-kar bonsavnak körülbelül a felét hozzáadjuk, majd az ele- 10 gyet vízfürdőn 40 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a sav legnagyobb része fel nem oldódik. Ekkor hozzáadjuk a sav másik felét, és a hőmérsékletet fokozatosan 50 °C-ra növeljük, majd az elegyet forrásba hoz- 15 zuk, és mindaddig forraljuk, amíg a teljes oldódás bekövetkezik. Ezután a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a lepárlást addig folytatjuk, amíg a maradók súlya állandóvá nem válik. A lepárlási maradék- 20 ként kapott savklorid megkristályosodik, súlya 123 g (a hozam 96% 1, op.: 125 °C.
4. lépés:
N-l(l-Ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil-nietil)]-8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavamid [(I) képletű vegyület] előállítása
Keveróvel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 literes gömblombikba 78 g (0,404 mól) l-(l-cikIohexenil-metil)-2-(ainíno-metill-pirrolidint és 600 ral kloroformot mérünk, és az így kapott oldathoz 123 g (0,404 35 mól) finoman porított 8-(etiI-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavkloridot adagolunk. A savklorid az adagolás után azonnal oldódik. Az adagolás befejezése után a cim szerinti termék hidrokloridja kikristályoso- 40 dik. A keverést 10 °C hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk, majd a kristályos terméket leszívatjuk, előbb metil-etil-ketonnal, utána éterrel mossuk, és levegőn megszorítjuk. így 144 g (71,5%) hozammal kapjuk 45 a cím szerinti termék hidrokloridját.
144 g előbbi hidrokloridhoz 48 g előző sarzsból származó hidrokloridot adunk, és az összesen 192 g tömegű sóterméket 800 ml vízben oldjuk. Csontszenes derítés után az 50 oldatot szűrjük, és 50 ml nátronlugoldattal meglúgosítjuk. A pasztaformában leváló bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonáton megszárítjuk, a diklór-metánt előbb normál nyomáson, majd vá- 55 kuumban ledesztilláljuk, és a lepárlást súlyállandóságig folytatjuk. A 173 g súlyú maradékot 520 ml 95%-os etanolban oldjuk, és az oldatot beoltjuk. A fokozatosan kiváló kristályos terméket körülbelül 3 óra elmúltával leszívatjuk, előbb 95%-os etanollal, majd éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 119 g (a hidroklorid ra számítva 67%) hozammal kapjuk a 4. lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, op.: 103 °C.
Az ÍI) képletű vegyület jellemző sajátságai:
Fehér, kristályos termék, amely hig sa5 vakban oldható. Igen jól oldódik kétszeres térfogatú forró metanolban, hideg metanol igen kevéssé oldja. Igen jól oldódik forró etilacetátban (kétszeres térfogatban), hidegen csak 30-szoros térfogatú etil-acetát oldja. Búchi-készülékben meghatározva olvadáspontja 102-104 °C.
Az (I) képletű vegyület farmakológiai vizsgálata
In vitro kísérletben az (I) képletű vegyület igen erősen kötődik a Dz-receptorokhoz. Ezt a kővetkezőképpen igazoltuk.
A D2-receptorok jelölésére ligandumként 3H-spiperont használva azt tapasztaljuk, hogy az (I) képletű vegyület ICso értéke 3,16 x ΙΟ-9 M, mig a Di-receptorhoz való kötődése gyenge, mert az utóbbinak az ICso értéke 2,49- vagy 6,31 x ΙΟ5 M 3H-piflutixol-lal szemben. Ez az erős kötődés a Dz-receptorokhoz arra utal, hogy a vegyület ezekre a receptorokra erélyes hatást fejt ki. Ezt az is alátámasztja, hogy a vegyület diffúziója kedvező, megoszlási hányadosa 3,3.
Az (I) képletű találmány szerinti vegyület erélyes anti-dopamínerg hatást fejt ki a központi idegrendszerben. Ezt igazolja, hogy az (I) képletű vegyület már igen csekély dózisban is antagonizálja az apomorfin - egy dopaminerg agonista - által patkányokon előidézett sztereotípiát, azaz viselkedési választ. Az erre vonatkozó vizsgálatot úgy végezzük, hogy 0,5 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolt apomorfinnal sztereotipiát hozunk létre patkányokon: ebben az esetben 0,52 mg/kg a vegyület intraperitoneális IDw értéke. Szubkután adagolás során a vegyület még hatásosabb, IDw értéke 0,039 mg/kg. Ha az apomorfint nagyobb mennyiségben, például 1,25 mg/kg intravénás dózisban adagoljuk, akkor a szubkután úton adagolt (I) képletű vegyület szintén igen erélyes antagonizáló hatást fejt ki, IDw értéke 0,092, illetve 0,082 mg/kg. Az (I) képletű vegyület a patkányon amfetaminnal előidézett sztereotipiát is erélyesen antagonizálja (ismeretes, hogy az amfetamin is dopaniinerg-agonista hatású anyag) 10 mg/kg mennyiség intravénás adagolása után. A vegyületnek az IDw értéke ebben az esetben is igen csekély, szubkután adagolás esetében 0,062 mg/kg. Más kísérleti körülmények között - ha az amfetaniint intraperitoneálisan adagoljuk - a vegyület IDso értéke 0,4 mg/kg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az (I) képletű vegyület igen hatásosan gátolja a dopaminerg-agonisták igy az apomorfin és amfetamin - központi idegrendszeri hatásait, ami a neuroleptikus hatású anyagokra jellemző. Az (I) képletű vegyület lényegesen hatékonyabb az össze-37 hasonlításra alkalmazott (referens), kémiailag rokon N-( l-etil-(2-pirrolidinil-metil)l-8-(etil- szu Ifonil)-1,5-be nzodioxepán-6-kar bo nsa vumidnál, amelynek IDso értéke sokkal magasabb, s ez azt mutatja, hogy a referens vegyület neuroleptikus hatása lényegesen gyengébb. A szubkután úton adagolt referens vegyület IDso értéke patkányon 1,25 mg/kg intravénásán adagolt apomorfinnal szemben 156 mg/kg; 0,5 mg/kg szubkután úton adagolt apomorfin esetében a referens vegyület intraperitoneális IDso értéke 36,4 mg/kg. A referens vegyület az amfetamint csak igen magas mennyiségben adagolva antagonizálja: szubkután IDso értéke 39,4 mg/kg;
Az (I) képletű vegyület neuroleptikus jellegét az a tény is alátámasztja, hogy kataleptogén (katalepsziás) hatással is rendelkezik, ami szintén jellemző a neuroleptikumokra. Szubkután adagolás során patkányon a kataleptogén EDso érték 5,3 mg/kg. Egy másik vizsgálat során, szubkután adagolással, patkányon némileg magasabb értéket, 8,5 mg/kg-ot figyeltünk meg. Ellentétben ezzel, a fentebb említett referens vegyület kataleptogén hatása sokkal gyengébb, szubkután adagolás során az EDso értéke 59,5 mg/kg, hatása tehát sokkal gyengébb, mint az (I) képletű, találmány szerinti vegyületé.
A találmány szerinti vegyület további előnye, hogy neuroleptikus hatása gyorsan kifejlődik, és tartós.
így a patkányon amfetaminnal kiváltott sztereotipia gátlásának során megfigyeltük, hogy a fentebb említett 0,4 mg/kg szubkután IDsu érték a vegyület szubkután adagolása után már a 12. percben megjelenik. Egy másik kísérlet során a vegyület IDso értékeit úgy állapítottuk meg, hogy az agonista anyag (azaz az apomorfin) adagolása előtt különböző időpontokban, 0,5 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagoltuk. Ezen az úton lehetővé vált az (I) képictü vegyület antagonista hatása erősségének és egyszersmind tartósságának a megállapítása különböző időpontokban. Ilyen körülmények között a szubkután IDso érték 0,066 mg/kg-nak adódott, ha a vizsgálatot a befecskendezés után 15 perccel végeztük; ezt követően 30-360 perces intervallumban a szubkután IDso érték 0,035 és 0,048 mg/kg között volt, ami mutatja az erős neuroleptikus hatás tartósságát. Az (I) képletű vegyület hatásának a kinetikáját - amelyre jellemző a hatás gyors kifejlődése és tartóssága - a kataleptogén hatás esetében is megfigyeltük. A kataleptogén hatás a vegyület szubkután adagolása után patkányon már a 11. percben jelentkezik, és több mint 5 órán át, sőt egészen 12 óráig terjedő időtartamban hat; ez az időtartam a hatás megfigyelésének módszerétől függ.
Amint erélyes neuroleptikumoknál várható, az (I) képletű vegyület csökkenti az egerek mozgáskészségét (motilitását). Intrapei itoneális adagolás során - a vizsgálati eljárástól függően - IDso értéke 0,58 - 0,93 mg/kg; orális adagolás esetében az IDso értéke 13,2 - 16,4 mg/kg.
A vegyület gátló hatásának kinetikáját egereken vizsgáltuk úgy, hogy kiértékeljük az IDso értékeket a vegyület intraperitoneális beadagolása után különböző időpontokban. 5 perc eltelte után az IDso érték 0,69 mg/kg, anv jelzi az erős gátló hatás gyors kifejlődését. Az ezt követő 5 órában az IDso érték 0,55 és 0,9 mg/kg között adódik, majd csőkkel, de az adagolás után több mint 5 órával is megfigyelhető, arai összhangban van a kataliptogén hatás tartósságával.
Az (I) képletű vegyületnek egy további, figyelemre méltó és váratlan sajátsága abban áll. hogy igen csekély mennyiségben adagolva - amidón neuroleptikus hatása még nem is jelentkezik - bizonyos aktiváló hatást fejt ki, ami a fotoelektromos eljárás segítségével mért mozgási (motoros) aktivitás növekvésével mutatható ki. Ez az aktiváló hatás már 0,0001 és 0,5 mg/kg mennyiségek szubkután adagolása során jelentős mértékben megmutatkozik. Másrészt, ha az (I) képletű vegyületet magasabb, neuroleptikus hatású menynyiségben adagoljuk - amely a mozgáskészséget csökkenti - a kezelt állatok egy bizonyos éberségi állapotban maradnak, és szemeiket nyitva tartják, ami erélyes neuroleptil· umok alkalmazása során szokatlan jelenség.
Mindezekből következik, hogy a találmány szerinti (I) képletű vegyület erélyes, gyorsan és tartósan ható neuroleptikum, anely sajátságai alapján akut és krónikus pszichózisok agitativ (nyugtalansági) állapota iák kezelésére alkalmas.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű N-l(l-ciklohexenil-metil)-2-lpirrolidinil-metil) ]-8-1 etil-szulfonil )-1,5-benzodioxepán-6-karbonsavamid és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5-benzodioxepán-6-karbonsavat klór-szulfonsavval (klór-kénsavval) reagáltatunk, az így kapott 8-( klór-szulfonil )-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat nátrium-hidrogén-karbonáttal és szulfittal, majd etil-jodiddal kezeljük, az igy nyert 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat tionil-kloriddal kezeljük, és az igy kapott savkloridot l-(l-ciklohexenil-metil)-2-(amino-metil)-pirrolidinnel az (I) képletű savamid hidroklorid sójává alakítjuk és kívánt esetben a hidrokloridból a bázist felszabadítjuk és az így kapott szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás dopaminerg-antagonista, neuroleptikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I, képletű N-[(l-ciklohexenil-metil)-2-(pirrolidinil-metil) |- 5-8-(etil-.szulfonil 1-1,5-ben zodioxepán-6-kai— bonsavamidot vagy annak valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagok kai összekeverjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44783A HUT44783A (en) | 1988-04-28 |
| HU196392B true HU196392B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863510A HU196392B (en) | 1985-08-12 | 1986-08-08 | Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (hu) |
| EP (1) | EP0216658B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63119482A (hu) |
| KR (1) | KR920006238B1 (hu) |
| CN (1) | CN86106163A (hu) |
| AR (1) | AR242383A1 (hu) |
| AT (1) | ATE49964T1 (hu) |
| AU (1) | AU583645B2 (hu) |
| BE (1) | BE905257A (hu) |
| BG (1) | BG45855A3 (hu) |
| CA (1) | CA1266670A (hu) |
| CH (1) | CH667656A5 (hu) |
| CS (1) | CS255879B2 (hu) |
| DD (1) | DD251978A5 (hu) |
| DE (2) | DE3627197A1 (hu) |
| DK (1) | DK162995C (hu) |
| EG (1) | EG18107A (hu) |
| ES (1) | ES2000960A6 (hu) |
| FI (1) | FI84603C (hu) |
| FR (1) | FR2586018B1 (hu) |
| GB (1) | GB2179040B (hu) |
| GR (1) | GR862100B (hu) |
| HU (1) | HU196392B (hu) |
| IL (1) | IL79436A (hu) |
| IN (1) | IN163319B (hu) |
| IS (1) | IS1444B6 (hu) |
| IT (1) | IT1214711B (hu) |
| LU (1) | LU86542A1 (hu) |
| MA (1) | MA20753A1 (hu) |
| NO (1) | NO166447C (hu) |
| NZ (1) | NZ217101A (hu) |
| OA (1) | OA08382A (hu) |
| PH (1) | PH21419A (hu) |
| PL (1) | PL146385B1 (hu) |
| PT (1) | PT83055B (hu) |
| SU (1) | SU1456012A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (hu) |
| YU (1) | YU44589B (hu) |
| ZA (1) | ZA865739B (hu) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1079733A (en) | QUATERNARY N-.beta.-SUBSTITUTED N-ALKYL-NORTROPINE BENZILATES AND PROCESSES FOR PRODUCTION THEREOF | |
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| JPH082870B2 (ja) | ピペラジニルカンファースルフォニルオキシトシン拮抗物質の置換誘導体 | |
| US9206190B2 (en) | Dihydroetorphines and their preparation | |
| KR100447033B1 (ko) | 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용 | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| US4145427A (en) | N- 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-piperidyl!-sulfonic acid amides and salts thereof | |
| CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| US3740401A (en) | 2-(n-cycloalkyl-phenylamino)-2-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| US4279914A (en) | Thrombocyte aggregation inhibiting composition and methods | |
| HU196392B (en) | Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| JPS61148173A (ja) | 新規なアミン及びその塩 | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes | |
| JPS5825678B2 (ja) | オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| US3763164A (en) | N-cinnamyl - 4-(3'-hydroxyphenyl) - 4-propionyl-piperidine and salts for relieving pain | |
| EP0581767B1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| SE441447B (sv) | 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |