CS255879B2 - Process for preparing n-/1-cyclohexenylmethyl-2-pyrro-lidinyl methyl/-8-ethylsulphonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamide - Google Patents
Process for preparing n-/1-cyclohexenylmethyl-2-pyrro-lidinyl methyl/-8-ethylsulphonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS255879B2 CS255879B2 CS865914A CS591486A CS255879B2 CS 255879 B2 CS255879 B2 CS 255879B2 CS 865914 A CS865914 A CS 865914A CS 591486 A CS591486 A CS 591486A CS 255879 B2 CS255879 B2 CS 255879B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- benzodioxepane
- cyclohexenylmethyl
- carboxamide
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
Vynález popisuje způsob výroby N-(1-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-8-etylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-karbox^midu, což je nová sloučenina vzorce
a jeho farmakologicky upotřebitelných solí.
Shora uvedená sloučenina podle vynálezu je použitelná v medicíně jako účinné, rychlepůsobící neuroleptické činidlo.
Výše zmíněnou sloučeninu je možno připravit reakcí 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny s thionylchloridem za vzniku chloridu odpovídající kyseliny, a následující reakcí vzniklého 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karbonylchlorídu s 1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-aminometylpyrrolidinem.
Výchozí 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylová kyselina se připravuje reakcí
1,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou a následujícím převedením vzniklé 8-chlorsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny (což se provádí dvoustupňové - redukcí a pak etylací) na žádanou kyselinu.
Syntézu sloučeniny podle vynálezu, ve smyslu následujícího reakčního schématu, ilustruje následující příklad, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. ’ ,
I) 8-chlorsulfonyl-l,5-benzodioxepan~6-karboxylová kyselina
COOH
COOH
+ HCI
II) 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylová kyselina
COOH + Na2SO3 + 3 NaHCO3
COONa
+ 3 C02 + 2 H20 4- Na2SO4 4- Naci
COONa
HCI
O
COOH
III) 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karbonylchlorid
IV) N-(l-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-
-karboxamid
-----------=>
Stupeň I
' 8-chlorsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylová kyselina '
Do třílitrové baňky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem se předloží
092 ml chlorsulfonové kyseliny (2 litr/mol) а к ní se za udržování teploty vnějším chlazením na 5 až 10 °C po částech přidá 106 g (0,546 mol) 1,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny. Každý přídavek kyseliny se okamžitě rozpustí. Po skončeném přidávání se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti, směs se 5 hodin míchá a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Do šestilitrové kulaté baňky opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se předloží 7,5 kg ledu а к němu se přikapává shora získaná reakční směs, přičemž se vnějším chlazením pevným oxidem uhličitým udržuje teplotě mezi 0 a 5 °C.
Celá operace trvá 35 minut a z reakční směsi okamžitě krystaluje sulfochlorid. Výsledný produkt se odfiltruje, promyje se vodou až do ztrlty reakce na chloridové ionty a vysuší se na vzduchu.
Výtěžek produktu tajícího při 114 až 115 °C činí 146 g (91 %).
Stupeň II
8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylová kyselina
1) Redukce
Do desetilitrové kulaté baňky opatřené míchadlem, dvojitým zpětným chladičem a teploměrem se předloží 1 086 ml vody, 236 g (1,25 mol + 50 % nadbytek) siřičitanu sodného a 315 g hydrogenuhličitanu sodného (1,25 mol x 3), směs se zahřeje na 65 °C až 70 °C a po částech se к ní přidá 365 g (1,25 mol) 8-chlorsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny, přičemž se uvolňuje značné množství plynného oxidu uhličitého. Po skončeném přidávání, které trvá zhruba 2 hodiny, se reakční směs dále zahřívá na 70 až 80 °C až do odeznění vývoje plynu. Dojde к úbytku hmotnosti ve výši 152 g, přičemž teoretická hodnota činí 165 g.
2) Etylace
Po ochlazení se к shora získané reakční směsi přidá 1 296 ml etanolu, 585 g (1,25 mol x 3) etyljodidu a 80 ml 30% louhu sodného, takže výsledná směs je alkalická na fenolftalein.
Směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž se pokles alkality vyrovnává přidáváním louhu sodného a kompenzují se případné ztráty etyljodidu. Po ukončení reakce se reakční směs ještě 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Celkem činí reakční doba 20 hodin.
Většina alkoholu se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 3 litrech vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená kyselina se odfiltruje, promyje se vodou až do ztráty reakce na chloridové ionty a vysuší se při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu o teplotě tání 143 °C činí 311 g (84 %).
Stupeň III
8-ptylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karbonylchlorid
Do kulaté baňky o objemu 500 ml, opatřené zpětným·chladičem, se předloží 200 g (0,42 mol x 4)- thionylchloridu, pak polovina celkového potřebného množství 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny (0,42 mol, tj. cca 120 g) a směs se zahřívá na vodní lázni o teplotě 40 °C až do rozpuštění většiny výchozí kyseliny. Po přidání druhé poloviny kyseliny se výsledná směs postupně zahřeje na 50 °C a pak se vaří zpětným chladičem až do úplného rozpuštění všech pevných podílů. Z reakční směsi se ve vakuu oddestilovává nadbytek thionylchloridu až к dosažení konstantní hmotnosti а к vykrystalování chloridu kyseliny ze zbytku.
Výtěžek produktu tajícího při 125 °C činí 123 g (96 %).
Stupeň IV
N-(l-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-etylsulfony1-1,5-benzodioxepan-6-karboxamid
Do kulaté baňky o objemu 2 litrůz opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou, sé předloží, 78 g (0,404 mol) 1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-aminometylpyrrolidinu a 600 ml chloroformu, а к vzniklému roztoku se postupně přidá 123 g (0,404 mol) jemně rozpráškovaného 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karbonylchloridu, který se po přidání rozpouští. Po skončeném přidávání začne krystalovat vzniklý hydrochlorid. V míchání se pokračuje ještě další hodinu při teplotě 10 °C, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se metyletylketonem a etherem, a vysuší se*na vzduchu.
Získá se 144' g žádaného produktu, což odpovídá výtěžku 71,5 %.
144 g hydrochloridu z tohoto pokusu a 48 g hydrochloridu z předcházejících pokusů (tedy celkem 192 g materiálu) se rozpustí v 800 ml vody, roztok se rozmíchá s aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 50 ml louhu sodného. Báze, která se vysráží v pastovité formě, se extrahuje metylenchloridem, metylenchloridový roztok se vysuší uhličitanem draselným a pak se metylenchlorid oddestiluje, ke konci ve vakuu, až к dosažení konstantní hmotnosti zbytku. Odparek o hmotnosti 173 g se znovu rozpustí v 520 ml 95%'alkoholu, roztok se naočkuje a nechá se krystalovat. Zhruba po 3 hodinách se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se 95% alkoholem a pak etherem, a vysuší se na vzduchu. Získá se 119 g produktu o teplotě tání 103 °C.
Výtěžek vztažený na hydrochlorid Činí 67 %.
Získaný produkt, rezultující ve formě bílých krystalů, má následující charakteristické vlatnosti:
je rozpustný ve zředěných kyselinách v horkém metanolu je velmirozpustný (2 objemy), .
ve studeném metanolu je málo rozpustný;
v horkém etylacetátu je velmi rozpustný (2 objemy), za studená se rozpouští ve 30 objemech; teplota tání (Buchi) 102 až 104 °C.
Shora uvedená sloučenina byla podrobena farmakologickým testům, při nichž byly zjištěny následující výsleky.
Popisovaná sloučenina se in vitro vyznačuje silnou vazbou na dopaminergní D2~receptory.
Pokud jde o tuto skupinu recetorů, byla za použití značeného ^H-spiperonového ligandu -9 zjištěna hodnota 3,16 x 10 mol, zatímco vazba na Df-receptor je slabá (IC5Q = 2,49 nebo
6,31 x 10 5 mol) (oproti 3H-piflutixolu). Tato silná vazba na D2-receptory svědčí o silném účinku na zmíněné receptory, přičemž se zdá, že za dobrých podmínek může docházet к difusi produktu к těmto receptorům s rozdělovacím koeficientem 3,3.
Sloučenina podle vynálezu je v oblasti centrálního nervového systému účinným antidopaminergním činidlem.
Při testu na stereotypickém chování vyvolaném u krys aplikací apomorfinu, který je dopaminergním agonistou, antagonisuje sloučenina podle vynálezu tuto stereotypii již ve velmi malých dávkách. U stereotypie vyvolané subkutánním podáním amorfinu v dávce 0,5 mg/kg činí 50% inhibiční dávka sloučeniny podle vynálezu při intraperitoneálním podání 0,52 mg/kg, přičemž při subkutánní injekci }e sloučenina podle vynálezu ještě účinnější - v tomto případě činí LD5Q pouze 0,039 mg/kg. Je-li apomorfin podán ve vyšší dávce (1,25 mg/kg intravenostně), vykazuje látka podle vynálezu při subkutánním injekčním podání stále ještě velmi účinným antagonismus (Ιϋ^θ = 0,092 nebo 0,082 mg/kg).
Obdobně sloučenina podle vynálezu účinně antagonisuje stereotypie vyvolané u krys amftaminem, což je další dopaminergní agonista, podaným intravenosně v dávce 10 mg/kg.
I v tomto případě je 50% inhibiční dávka sloučeniny podle vynálezu nízká a činí při subkutánní aplikaci 0,062 mg/kg. Za jiných experimetnálních podmínek, kdy byl amfetamin aplikován intraperitoneální injekcí, byla pro sloučeninu podle vynálezu zjištěna hodnota ve výši
0,4 mg/kg.
Tyto výsledky dokazují, že sloučenina podle vynálezu velmi účinně působí proti centrálním účinkům dopaminergních agonistů (apomorfinu a amfetaminu), a že tedy vykazuje velmi . výraznou účinnost charakteristickou pro neuroleptická činidla. .
V tomto ohledu je sloučenina podle vynálezu značně lepší než chemicky příbuzný N-(1-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)-8—etylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-karboxamid (srovnávací sloučenina) , jehož ID^q je mnohem vyšší, což svědčí o mnohem nižším neuroleptickém účinku. U této sloučeniny je hodnota proti intravenosně aplikovanému aporfinu v dávce 1,25 mg/kg pro krysu 156 mg/kg (subkuránně) a proti subkutánně aplikovanému apomorfinu v dávce 0,5 mg/kg pro krysu 36,4 mg/kg (intraperdtoneálně). Tato sloučenina rovněž antagonisuje amfetamin pouze při vyšší hodnotě ID5q rovné' 39,4 mg/kg (subkutánně).
Neuroieptické vlastnosti sloučeniny podle vynálezu dále prokazuje její kataleptogenní účinek, který je další charakteristickou vlastností neuroleptických činidel. 50% kataleptogenní dávka pro krysu činí, při subkutánní podání 5,3 mg/kg. Při dalším testu, rovněž na krysách, byla zjištěna při subkutánním4podání mírně vyšší dávka, a to 8,5 mg/kg. Oproti tomu kataleptogenní účinnost, vyjádřená hodnotou Εϋ^θ, je v případě subkutánní podání pro srovnávací slou čeninu mnohem nižší, a to 59,5 mg/kg, což dokládá nižší aktivitu srovnávací sloučeniny v porovnání se sloučeninou podle vynálezu.
Sloučenina podle vynálezu má tu pozoruhodnou vlastnost, že její neuroleptický účinek rychle nastupuje a je dlouhodobý.
Tak při testu na stereotypické chování vyvolané u krys amfetaminem se antagonistický účinek s výše uvedenou hodnotou (0,4 mg/kg při subkutánním podání) objevuje již po minutách po subkutánní injekční aplikaci uvedené sloučeniny. V jiném testu byla zjišťována 50% inhibiční dávka popisované sloučeniny, která byla aplikována v různých časech před podáním agonisty, v tomto případě apomorfinu, v dávce 0,5 mg/kg (subkutánně). Je tedy možno posoudit antagonistický účinek testované sloučeniny aplikované v těchto různých časech, jakož i dobu trvání tohoto účinku. Hodnota za těchto podmínek činí při subkutánním podání
0,066 mg/kg, při prováděném za 15 minut po injekci. V době od 30 do 360 minut se hodnota 1D5O při subkutánním podání pohybovala okolo 0,035 a 0,049 mg/kg, což svědčí o přetrvávání výrazného neuroleptického účinku.
K.inetiku působení sloučeniny podle vynálezu, svědčící o rychlém nástupu a dlouhodobém neuroleptickém účinku, dokládá rovněž pozorování kataleptogenního účinku. V závislosti na pozorovacích metodách daného jevu se po subkutánní injekci testované sloučeniny objevuje katalepsie již po 11 minutách a trvá více než 5 hodin (až do 12 hodin; krysa).
Jak je možno u takovéhoto účinného neuroleptického činidla předpokládat, snižuje sloučenina podle vynálezu spontánní motílitu myší, přičemž v závislosti na provedení testu se při intraperitoneálním podání pohybuje hodnota ICj-θ od 0,58 do 0,93 mg/kg a při orálním podání od 13,2 do 16,4 mg/kg.
Kinetika inhibičního účinku popisované sloučeniny u myší byla zjišřována vyhodnocováním 50% inhibičních dávek v různých odstupech od intraperitoneální injekční aplikace testované látky. Po 5 minutách svědčí hodnota = 0,69 mg/kg o již silně rozvinutém inhibičním účinku a o přetrvávání tohoto účinku až do doby 5 hodin svědčí hodnoty pohybující se mezi
0,055 a 0,9. Dále pak.se účinek stává nejasným, nicméně jej však lze pozorovat ještě i po 5 hodinách po aplikaci, což je v souladu s trváním přisuzovaným kataleptogennímu efektu.
Sloučenina podle vynálezu má ještě další pozoruhodnou a neočekávanou vlastnost, a to že ve velmi nízkých dávkách, kdy se ještě neprojevuje její neuroleptický účinek, vykazuje určitý aktivační efekt projevující se zvýšením motorické aktivity, jak lze měřit fotoelektrickým postupem.
Tato aktivace se výrazně projevuje při subkutánní aplikaci dávek mezi 0,000 1 a 0,5 mg/kg. Při aplikaci ve vyšších dávkách, kdy se projevuje neuroleptický účinek, si zvířata ošetřovaná popisovanou sloučeninou zachovávají určitý stupeň bdělosti - zejména mají otevřené oči - což je v případě aplikace účinných neuroleptik neobvyklé.
Sloučenina podle vynálezu se z farmakologického hlediska projevuje jako silné neuroleptikum, které rychle a dlouhodobě působí, a v souladu s tím ji lze používat při stavech vzrušení a akutních a chronických psychos. ’
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby N-(l-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-karboxamidu a jeho fyziologicky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se na 1,5-benzodioxepan-6-karboxylovou kyselinu působí chlorsulfonovou kyselinu za vzniku 8-chloršulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-karboxylové kyseliny, ta se nechá reagovat nejprve s hydrogenuhličitanem sodným a siřičitanem sodným a pak s etyljodidem, získaná 8-etylsulfonyl-l,5-benzodioxepan- 6-karboxylová kyselina se podrobí reakci s thionylchloridem a vzniklý chlorid kyseliny se amiduje působením 1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-aminometylpyrrolidinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS591486A2 CS591486A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255879B2 true CS255879B2 (en) | 1988-03-15 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865914A CS255879B2 (en) | 1985-08-12 | 1986-08-07 | Process for preparing n-/1-cyclohexenylmethyl-2-pyrro-lidinyl methyl/-8-ethylsulphonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamide |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (cs) |
| EP (1) | EP0216658B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63119482A (cs) |
| KR (1) | KR920006238B1 (cs) |
| CN (1) | CN86106163A (cs) |
| AR (1) | AR242383A1 (cs) |
| AT (1) | ATE49964T1 (cs) |
| AU (1) | AU583645B2 (cs) |
| BE (1) | BE905257A (cs) |
| BG (1) | BG45855A3 (cs) |
| CA (1) | CA1266670A (cs) |
| CH (1) | CH667656A5 (cs) |
| CS (1) | CS255879B2 (cs) |
| DD (1) | DD251978A5 (cs) |
| DE (2) | DE3668619D1 (cs) |
| DK (1) | DK162995C (cs) |
| EG (1) | EG18107A (cs) |
| ES (1) | ES2000960A6 (cs) |
| FI (1) | FI84603C (cs) |
| FR (1) | FR2586018B1 (cs) |
| GB (1) | GB2179040B (cs) |
| GR (1) | GR862100B (cs) |
| HU (1) | HU196392B (cs) |
| IL (1) | IL79436A (cs) |
| IN (1) | IN163319B (cs) |
| IS (1) | IS1444B6 (cs) |
| IT (1) | IT1214711B (cs) |
| LU (1) | LU86542A1 (cs) |
| MA (1) | MA20753A1 (cs) |
| NO (1) | NO166447C (cs) |
| NZ (1) | NZ217101A (cs) |
| OA (1) | OA08382A (cs) |
| PH (1) | PH21419A (cs) |
| PL (1) | PL146385B1 (cs) |
| PT (1) | PT83055B (cs) |
| SU (1) | SU1456012A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (cs) |
| YU (1) | YU44589B (cs) |
| ZA (1) | ZA865739B (cs) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
| JPS6364428B2 (cs) | ||
| IE44416B1 (en) | Substituted phenyl amidines | |
| HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| KR100585442B1 (ko) | 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조 방법 | |
| IE48073B1 (en) | Substituted 2-phenylimino-imidazolidines | |
| US3769274A (en) | Aminophenyl-cycloamidines | |
| CS255879B2 (en) | Process for preparing n-/1-cyclohexenylmethyl-2-pyrro-lidinyl methyl/-8-ethylsulphonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamide | |
| JPH0153267B2 (cs) | ||
| US3740401A (en) | 2-(n-cycloalkyl-phenylamino)-2-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| JPH0825997B2 (ja) | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| CS268189B2 (en) | Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production | |
| JPS5834473B2 (ja) | １，２，４↓−オキサジアゾ−ル誘導体 | |
| Baltzly et al. | Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I | |
| CA1062267A (en) | Process for the preparation of 1-benxoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline and salts thereof | |
| JPS6059230B2 (ja) | 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| JPS6134424B2 (cs) |