JPS63119482A - 新規ベンゾジオキセパン、その製造方法およびこれを有効成分とする神経弛緩薬 - Google Patents

新規ベンゾジオキセパン、その製造方法およびこれを有効成分とする神経弛緩薬

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JPS63119482A
JPS63119482A JP61190385A JP19038586A JPS63119482A JP S63119482 A JPS63119482 A JP S63119482A JP 61190385 A JP61190385 A JP 61190385A JP 19038586 A JP19038586 A JP 19038586A JP S63119482 A JPS63119482 A JP S63119482A
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chemical
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JP61190385A
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ドニ・ブザンソン
ジャクリーヌ・フランセシーニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 一般式 （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒは低級アルキル基を
それぞれ意味する。） で示される新規ペンゾジオキセバンまたはその薬理学上
許容される塩類、その製造方法、およびその治療薬とし
ての用途に関する。
本発明の化合物は、強力かつ急速な神経弛緩薬として、
治療におけるその使用の正当性が認められる薬理学的特
徴を有する。
上記一般式において、低級アルキル基Ｒとしては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等の炭素数１
〜６個のアルキル基が例示され、さらに好ましくは炭素
数１〜３個のアルキル基が例示される。また、低級アル
キレン基Ａとしては、メチレン、エチレン、プロピレン
等の炭素数１〜６個のアルキレン基が例示され、さらに
好ましくはメチレンが例示される。
本発明の化合物の代表例はＮ−（１−シクロヘキセニル
メチル−２−ピロリジニル）−８−エチルスルホニル−
１，５−ペンゾジオキセバルホニル−１，５−ペンゾジ
オキセバンー６−カルボキサミドである。
つぎに本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物は、１．５−ペンゾジオキセバンー６−
カルボン酸をクロロスルホン酸で処理して、８−クロロ
スルホニル−１，５−ペンゾジオキセパンー６−カルボ
ン酸とし、これを亜ｉ酸ナトリウムおよび炭酸水素ナト
リウムで処理しついで沃化アルキルで処理して、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で示される
８−アルキルスルホニル−１，５−ペンゾジオキセバン
ー６−カルボン酸とし、一般式 （式中、Ａは低級アルキレン基を意味する。）で示され
る１−（１−シクロへキセニルメチル）−２または３−
アミノアルキル・ピロリジンと反応させることにより得
られる。
上記８−アルキルスルホニル−１，５−ペンゾジオキセ
バンー６−カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハラ
イド、特に酸りＯライドが一般的であるが、その他にア
ルキルエステル、例えばメトキシメチルエステル、シア
ンメチルエステル等の反応性エステル、芳香族エステル
、フタルイミドエステルの如きＮ−ヒドロキシイミドと
のエステル、対称酸無水物、例えば炭酸ミドどのエステ
ル、対称酸無水物、例えば炭酸エステル、ハロｇ酸エス
テル等との混合酸無水物、アジド、ヒドラジド、アゾラ
イド、−ＣＯＮ−Ｃ＝Ｏ，−ＣＯＣＣｌコ、トリフェニ
ルホスフィンとの誘導体等が例示される。
アミド化反応を遊離の８−アルキルスルホニル−１，５
−ペンゾジオキセバンー６−カルボン酸と遊離のアミン
との反応により行なう場合には、四塩化珪素、トリクロ
ロフェニルシラン、無水＊ａ、カルボジイミド、アルコ
キシアセチレン等の縮合剤の存在下で反応を行なうこと
ができる。
これら一連の反応工程において、通常は反応中間体を単
離してつぎの反応を行なうが、反応中間体を単離せずに
つぎの反応に付してもよい。
これら一連の反応工程において、溶媒は反応に悪影響を
及ぼさないもの、例えば、アルコール類、多価アルコー
ル類、ケトン類、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジエチレングリコールジメチルエーテル等
が例示され媒として用いることもできる。また各工程に
おいて、反応混合−を、例えば上記の溶媒の沸点まで加
熱するのが好ましいこともある。
本発明によって得られるペンゾジオキセパンは、所望に
応じて、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｍ酸、蓚酸、酢酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸の如き薬理学上許
容される無礪酸あるいは有ｖ１酸との酸付加塩に導いて
もよく、また所望に応じて、アルキルハライド、アルキ
ルｌｊ［等との反応により等４級アンモニウム塩に導い
てもよい。
本発明の化合物の製造工程をＮ−（１−シクロへキセニ
ルメチルー２−ピロリジニル）−８−エチルスルホニル
−１，５−ペンゾジオキセバンー６−カルボキサミドの
製造を例にとって反応式で示すと、つぎのとおりである
。
工程σＩＮ−（１−シクロへキモニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−８−エチルスルホニル−１，５−ベ
ンゾジオ牛セパン−６一カルポキサミド 実　　施　　例 本発明の技術的特徴を例示するために、以下に本発明の
実施例を記載する。もっともこの実施例は本発明を限定
するものではない。
工程工：８−クロロスルホニル−１，５−ペンゾジオキ
セパンー６−カルボン酸 気密撹拌器、還流冷却器および温度計を備えた３１丸型
フラスコ内に、クロルスルホン酸１０９２ｍ（２／１モ
ル）、ついで１，５−ペンゾジオキセパンー６−カルボ
ン酸１０６ｇ（０゜５４６モル）をポーションに分けて
導入した。
温度を外部冷却によって５〜１０℃に維持した。
酸の各ポーションは直ちに溶解した。導入を終えると温
度を上昇させ、さらに５時間攪拌を行なった。ついで反
応混合物を１晩室温に放置した。撹拌器、温度計および
臭素フラスコを備えた６１丸型フラスコ内に氷７．５に
９を導入し、生成スルホクロライドを含む反応溶液を滴
下した。ドライアイスによって外部から冷却し、温度を
０〜５℃に維持するようにした。導入は３５分間続いた
。スルホクロライドは直ちに結晶化した。得られた生成
物を濾取し、Ｃ／−イオンの除去に至るまでこれを水で
洗浄し、室温で乾燥した。
得られた生成物の重ｆｆ１−１４６ｇ、収率−９１％、
融点−１１４〜１１５℃。
工程■：８−エチルスルホニル−１，５−ペンゾジオキ
セパンー６−カルボン酸 １）　　還　　元 気密撹拌器、二重ジャケットつき還流冷却器および温度
計を備えた１０／丸型フラスコ内に、水１０８６ｄ、亜
硫酸ナトリウム２３６ｇ（１゜２５モル＋過剰の５０％
）および炭酸水素ナトリウム３１５ｇ（１，２５モル×
３）を導入し、これらを６５〜７０℃で加熱した。つい
で８−クロロスルホニル−１，５−ペンゾジオキセパン
ー６−カルボン酸３６５ｇ（１，２５モル）をポーショ
ンに分けて添加した。多量の炭酸ガスの発生があった。
導入は約２時間続いた。ついでガス発生が終るまで７０
〜８０℃で加熱を続けた。その時理論ｆｆ１１６５９に
対して１５２ｇの毛母損失が見られた。
２）エチル化 冷却後、エタノール１２９６ｄ、沃化エチル５８５ｇ（
１，２５モル×３）および３０％水酸化ナトリウム溶液
８Ｃ）ｍｅを加えて、溶媒がフェノールフタレインに対
してアルカリ性になるようにした。溶媒がもはやアルカ
リ性でなくなったときに水酸化ナトリウム溶液を再添加
し、沃化エチルの損失があればこれを補いながら、還流
下１６時間加熱を続けた。反応終了時に還流下アルカリ
溶媒中で４時間加熱を続けた。反応は全部で２０時間続
いた。アルコールの大部分を留去し、残渣を水３１で取
った。得られた溶液を活性炭で濾過し、ついで濃塩酸４
００ｄでこれを酸性化した。沈澱した酸を濾取し、Ｃｌ
−イオンの除去に至るまでこれを水で洗浄し、５０℃で
乾燥した。
得られた生成物の重量−３１１ｇ、収率＝８４％、融点
−１４３℃。
工程■：８−エチルスルホニル−１，５−ペンゾジオキ
セパン−６−カルポニルクロ ライド 還流冷却器を備えた５００ｍ丸型フラスコ内に、塩化チ
オニル２００ｇ（０，４２モル×４）、ついで８−エチ
ルスルホニル−１，５−ペンゾジオキセバンー６−カル
ボン酸の総必要酋の約半分（０，４２モルすなわち１２
０ｇ）をまず導入し、水浴で４０℃で酸が大部分溶解す
るまで混合物を加熱した。ついで残りの半分を加え、混
合物を５０℃まで徐々に加熱し、ついで還流上完全な溶
解に至るまで加熱した。ついで過剰の塩化チオニルを真
空下一定重暑まで留去した。残存酸クロライドが結晶化
した。
得られた生成物のｆｆｌｆｉ−１２３ｇ、収率−９６％
、融点−１２５℃。
工程ＩＶ：Ｎ−（１−シクロへキセニルメチルー２−ピ
ロリジニルメチル）−８−エチ ルスルホニル−１，５−ペンゾジオキ セパンー６−カルポキサミド 撹拌器、温度計および臭素フラスコを備えた２Ｉ丸型フ
ラスコ内に、１−（１−シクロへキセニルメチル）−２
−アミノメチル・ピロリジン７８１Ｊ（０，４０４モル
）およびクロロホルム６００ｍを導入した。得られた溶
液に、細かく微粉砕された８−エチルスルホニル−１，
５−ペンゾジオキセパンー６−カルポニルりＯライド１
２３ｇ（０，４０４モル）を少しずつ添加した。これは
添加につれて溶解した。導入を終えると、生成した塩酸
塩が結晶化した。ざらに１時間、１０℃で撹拌を維持し
、ついで結晶を濾取し、これをメチルエチルケトンでつ
いでエーテルで洗浄し、これを室温で乾燥した。
得られた生成物の型苗＝１４４ｇ、収率＝７１．５％。
塩酸塩１４４ｇおよび先行試験品４８ｇすなわち計１９
２ｇを水８００ｄ中に溶解した。得られた溶液を活性炭
で濾過し、ついで水酸化ナトリウム溶液５０ｄでアルカ
リ化した。ペースト形態に沈澱した塩基を塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン溶液を炭酸カリウムで乾燥し
、ついで塩化メチレンを真空下一定重湯に至るまで留去
した。残渣１７３ｇを９５℃でアルコール５２０ｄ中に
再溶解した。結晶化が開始され、ゆっくりと進行した。
約３時間後、得られた結晶を濾取し、９５℃で、アルコ
ールでついでエーテルで洗浄し、室温で乾燥した。
得られた生成物の重量−１１９ｇ、塩酸塩に対する収率
−６７％、融点−１０３℃。
得られた生成物の特徴 ・白色結晶、 ・希釈酸に可溶、 ・メタノール（２容量）中に熱間で非常に溶解しやすく
、冷間でほとんど溶解しない。
・酢酸エチル（２容量）中に熱間で非常に溶解しやすく
、冷間で３０容量中に可溶である。
・融点（Ｂｕｃｈｉ）　−１０２〜１０４℃。
本発明の化合物のうち化合物Ｎ−（１−シクロへキセニ
ルメチルー２−ピロリジニル）−８−ニチルスルホニル
−１，５−ペンゾジオキセバン−６−カルボキサミド（
以下、これを本ペンゾジオキセバンという）について薬
理試験を行なった。結果をつぎに示す。
・本ペンゾジオキセバンは、「試験管内で」ドーパミン
作用性レセプタＤ２と非常に強く結合した。
実際、この種のレセプタに関して、これらの標識となる
３日−スビベロン配位子を用いて、ＩＣ５ｏが３．１６
ｘ１０’Ｍであることがわかった。一方りルセブタへの
結合は、３Ｈ−ｐｉＮｕｔｉｘｏｌに対してわずかであ
った（ＩＣ５ｏ＝２゜４９または６．３１　ｘ　１０’
Ｍ）。この強いＤ２結合は、これらのレセプタに対する
強力な作用を示唆しており、それらのレベルにおける物
質の拡散も、良好な条件下において、分割係数３．３で
、同様に可能であるようである。
・本ペンゾジオキセバンは、中枢神経系のレベルにおい
て強力な抗ドーパミン作用薬である。
事実、ドーパミン作用性アゴニストであるアポモルヒネ
によって引き起こされた、ラットにおける常開運動試験
において、本ペンゾジオキセパンは非常にわずかな投与
量で、この行動上の反応と拮抗した。このようにして、
皮下でアポモルヒネ０．５Ｒｇ／Ｋｇによって雷同運動
が引き起こされる時、本ペンゾジオキセパンの阻害投与
ｆｆｉ　Ｉ　Ｄ　５Ｑは、腹腔的投与で０．５２１ｔ’
ｊ／Ｋｇであった。これは、皮下注射によれば、さらに
活性であった（　ＩＤ５ｏ＝０．０３９ｒｎｇ）、アポ
モルヒネ投与量が多缶（すなわち静脈内１．２５＃ｌ！
Ｊ／ｌ（ｇ）である時、皮下注射された本ペンゾジオキ
セバンは、常に非常に強力な拮抗作用を及ぼした。ＩＤ
５ｏは０．０９２または０．０８２■／に９であった。
同様に、本ペンゾジオキセパンは、もう１つのドーパミ
ン作用性アゴニストであるアンフェタミンによって、静
脈内で１０η／Ｋｇの投与Ｍでラットにおいて引き起こ
された雷同運動と、強力に拮抗した。この場合、本ペン
ゾジオキセパンの阻害投与ＭＩＤ５ｏもまた、皮下によ
って０．０６２１１１９／＊ｇというわずかなものであ
った。その他の実験条件下において、アンフェタミンが
腹腔的注射された時は、本ペンゾジオキセパンの１Ｄ５
ｏは０．４１ｔ’Ｊ／Ｋｇであった。これらの結果によ
れば、本ペンゾジオキセパンは、アポモルヒネとアンフ
ェタミンというドーパミン作用性アゴニストの中枢作用
に対して、非常に効果的に拮抗すること、およびその結
果これが非常に高度な神経弛緩薬の特性を有することが
証明された。この点に関して、この化合物は、科学的に
類似の誘導体であるＮ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−８−エチルスルホニル−１，５−ペンゾジ
オキセパン−６−カルボキサミド（対照化合物〉より明
らかに優れていることがわかる。この対照化合物の阻害
投与ＧＨＤ５ｏははるかに高く、非常に低い神経弛緩作
用しか示さなかった。従って、この対照化合物を用いた
場合、ラットの■Ｄ５ｏは、静脈内でアポモルヒネ１．
２５ａｙ／Ｎｇに対し、皮下で１５６■／Ｋｇであり、
皮下でアポモルヒネ０．５ｒｙｉ／Ｋｙに対し、腹腔内
で３６゜４■／に９である。同様に、この対照化合物は
、ＩＤ５ｏ−皮下の３９．４Ｉ１１９／Ｋｓという高い
投与量においてしか、アンフェタミンと拮抗しなかった
。
さらに本ペンゾジオキセバンの神経弛緩特性は、神経弛
緩薬のもう１つの特徴であるカタレプシー発生作用を及
ぼすという事実により証明された。カタレプシー発生投
与ｆｆ１ＥＤ５ｏは、ラットの場合皮下により５．３■
／Ｋｇであった。
もう１つの試験は、ラットの場合同様に少し高い値すな
わち皮下による８、５Ｒｇ／／（ｇを示した。
これに対して前記対照化合物は、はるかにカタレプシー
発生が少なく、ＥＤ５ｏは皮下によって５９．５ｍｇ／
Ｋｇである。これは本ペンゾジオキセバンに対して、対
照化合物のより小さい活性を確認した。
本ペンゾジオキセパンは、神経弛緩作用を急速に及ぼす
ことおよび他方で持続した効果を有することという顕著
な特性を有する。
このようにしてラットにおけるアンフェタミン常同運動
試験において、上記の阻害投与ｆｆ１ｌＤ５ｏ（皮下の
０．４ＩＩＩ／Ｋｇ）を用いた場合の拮抗作用は、本ペ
ンゾジオキセパンの皮下注射の１２分後にすでに発現し
た。もう１つの試験において、本ペンゾジオキセバンの
阻害投与ｌＩＤ５ｏを評価した。アゴニスト、この場合
はアポモルヒネの皮下による０、５■／に９の投与ｍで
の投与前の様々な時点で、本ペンゾジオキセパンを投与
した。従ってこれらの様々な時点において、本ペンゾジ
オキセパンによって及ぼされた拮抗力を判断し、かつま
た本ペンゾジオキセバンの作用時間を評価することがで
きた。これらの条件下で評価された阻害投与ｍＩＤ５ｏ
は、皮下で０．０６６ＩＩｔｇ／１（ｆｆであり、試験
は注射の１５分後に実施された。従って３０〜３６０分
の期限ついて、ＩＤ５ｏは皮下で０．０３５〜０゜０４
９ｔｎｓ／Ｋｇであった。これは顕著な神経弛緩作用の
永続を示す。本ペンゾジオキセパンの作用の薬力学は、
神経弛緩作用とその長い持続の急速な確立を示しており
、同様にこれはカタレプシー発生作用が認められること
によっても明白にされた。実際カタレプシーは、本発明
の化合物の皮下注射の１１分後に現われ、現象観察の方
式によれば、ラットの場合５時間以上１２時間まで続い
た。
同様に強力な神経弛緩剤を用いた場合に予測しえたよう
に、本ペンゾジオキセパンは、これを腹腔内投与された
ハッカネズミの場合、自発運動性を減じた。その時、試
験手順に従って、ＩＤ５ｏは０．５８〜０．９３ｍｙ／
Ｋｇであり、経口投与ではＩＤ５ｏは１３．２〜１６．
４■／Ｋｇであった。
本ペンゾジオキセパンの阻害効果の薬力学を、ハツカネ
ズミの場合、本ペンゾジオキセパンの種々の間隔におけ
る腹腔内注射の阻害投与ｆｆ１ｌＤ５ｏの評価によって
調べた。５分後、０．６９ＩＩＩ／に９のＩＤ５ｏは、
阻害作用がすでに強力に発現することを示した。ついで
ＩＤ５ｏの０．５５〜０．９間の推移は、５時間までの
効果の持続を示した。ついで効果は衰えるが、投与の５
時間以上も後にもなお認められた。これはカタレプシー
発生作用の持続時間と一致した。
本ペンゾジオキセバンはその他にも、顕著かつ意外な特
性を有した。すなわちその神経弛緩効果がまだ発現しな
いような非常にわずかな投与量においても、本ペンゾジ
オキセパンは、光電気的方法によって測定された運動活
性の増加となって現われる、ある種の活性化作用を及ぼ
した。この活性化は、皮下による０、０００１〜０．５
ｍｇ／Ｋｇの投与ｍではっきりと現われた。
他方、運動性を減じるような高い神経弛緩ａにおいては
、本ペンゾジオキセパンによって治療された動物はある
種の覚醒状態を保持した。特に目を開けたままにしてい
た。これは強力な神経弛緩薬を用いた場合、通常見られ
るものではない。
本ペンゾジオキセパンは、急速かつ持続した作用を有す
る強力な神経弛緩薬の薬理学的特性を有するので、その
結果急性および慢性的精神病の興奮状態に適用すること
ができる。
以　　上 特許出願人　　　ソシエテ・デチュードウ・シャンティ
フィック・工・ アンデュストリエル・ドウ ・リールドウフランス

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒは低級アルキル基を
    それぞれ意味する。） で示されるベンゾジオキセパンまたはその薬理学上許容
    される塩類。
  2. （２）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
    ジニル）−８−エチルスルホニル−１，５−ベンゾジオ
    キセパン−６−カルボキサミドである特許請求の範囲第
    １項記載のベンゾジオキセバン。
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。） で示される８−アルキルスルホニル−１，５−ベンゾジ
    オキセバン−６−カルボン酸またはその反応性誘導体を
    、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基を意味する。） で示される１−（１−シクロヘキセニルメチル）−２ま
    たは３−アミノアルキル・ピロリジンと反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＲは前記と同じ意味である。） で示されるベンゾジオキセパンを得、これを所要に応じ
    て薬理学上許容される塩類に導くことを特徴とするベン
    ゾジオキセパンの製造方法。
  4. （４）８−クロロスルホニル−１，５−ベンゾジオキセ
    パン−６−カルボン酸を亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水
    素ナトリウムで処理しついで沃化アルキルで処理して、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。） で示される８−アルキルスルホニル−１，５−ベンゾジ
    オキセパン−６−カルボン酸とし、これを所望に応じて
    反応性誘導体に導いた後、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基を意味する。） で示される１−（１−シクロヘキセニルメチル）−２ま
    たは３−アミノアルキル・ピロリジンと反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＲは前記と同じ意味である。） で示されるベンゾジオキセパンを得、これを所要に応じ
    て薬理学上許容される塩類に導くことを特徴とするベン
    ゾジオキセパンの製造方法。
  5. （５）１，５−ベンゾジオキセパン−６−カルボン酸を
    クロロスルホン酸で処理して、８−クロロスルホニル−
    １，５−ベンゾジオキセパン−６−カルボン酸とし、こ
    れを亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで処理
    しついで沃化アルキルで処理して、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。） で示される８−アルキルスルホニル−１，５−ベンゾジ
    オキセパン−６−カルボン酸とし、これを所望に応じて
    反応性誘導体に導いた後、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基を意味する。） で示される１−（１−シクロヘキセニルメチル）−２ま
    たは３−アミノアルキル・ピロリジンと反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＲは前記と同じ意味である。） で示されるベンゾジオキセパンを得、これを所要に応じ
    て薬理学上許容される塩類に導くことを特徴とするベン
    ゾジオキセパンの製造方法。
  6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒは低級アルキル基を
    それぞれ意味する。） で示されるベンゾジオキセパンまたはその薬理学上許容
    される塩類を有効成分として含む神経弛緩薬。
  7. （７）薬理学的に許容しうる賦形剤と組合せて組成物を
    構成する特許請求の範囲第３項記載の神経弛緩薬。
JP61190385A 1985-08-12 1986-08-12 新規ベンゾジオキセパン、その製造方法およびこれを有効成分とする神経弛緩薬 Pending JPS63119482A (ja)

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