DK162995B - N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK162995B DK162995B DK381986A DK381986A DK162995B DK 162995 B DK162995 B DK 162995B DK 381986 A DK381986 A DK 381986A DK 381986 A DK381986 A DK 381986A DK 162995 B DK162995 B DK 162995B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- benzodioxepan
- carboxamide
- cyclohexenylmethyl
- pyrrolidinylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
DK 162995 B
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylme-thyl)-8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf. Den omhandlede 5 forbindelse har formlen CO - NH - CH -L ) rV> ίο
W'\Ao J
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af den omhandlede forbindelse og fysiologisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
10 Forbindelsen ifølge opfindelsen og dens fysiologisk acceptable salte er i besiddelse af farmakologiske egenskaber, som berettiger deres anvendelse i terapien som kraftigt og hurtigt virkende neuroleptika.
Fra DK patentansøgning nr. 3469/77 kendes forbindelser, 15 herunder N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsul- fonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid, som imidlertid udviser en kraftig antiemetisk virkning, der ikke er ledsaget af kataleptisk virkning. Det kunne på denne baggrund ikke forventes, at forbindelsen ifølge opfindel-20 sen og dens salte har de påviste antidopaminerge og neuroleptiske virkninger, og undersøgelser har vist, at den fra DK patentansøgningen kendte referenceforbindelse udviser en væsentligt ringere virkning.
Forbindelsen ifølge opfindelsen fremstilles ved reaktion 25 mellem 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre 2
DK 162995 B
og thionylchlorid, som fører til det tilsvarende syre-chlorid, og efterfølgende omsætning af dette 8-ethyl-sulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyrechlorid med l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin.
5 Lidgangsforbindelsen 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan- 6-carboxylsyre kan fremstilles ved at behandle 1,5-ben-zodioxepan-6-carboxylsyre med chlorsulfonsyre, hvorpå man omdanner den således opnåede 8-chlorsulfony1-1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (i to trin: reduktion og 10 efterfølgende ethylering) til dannelse af den ønskede syre.
Det efterfølgende eksempel belyser syntesen af forbindelsen ifølge opfindelsen i overensstemmelse med det i det følgende viste reaktionsskema: 3
DK 162995 B
I - 8-Chlorsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre COQH ζ°°Η (ί^ν°Λ rY°~\ "λ \ + 2 SO-HCX -> \ L ' / CIO.S-L JL / + HC1 II - 8-Ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre COOH COONa \ _> \ + 3 C02 + 2 H20 C102S“%^^\0-/ + 3 NaHC°3 Na°2S^^/\0-/ + Na2S0A + NaCl
COONa 900H
X O—v Λ +C1*a Λ HC1 v I \ + Nal »«V VA J + WXAo-/ 2 o-7 III - 8-Ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyrechlorid COOH C0C1 f fl }+soc1^ il) +s°2 IV - N-(l-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsul- fonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxamid C0C1 Αν°Λ L j-CH2-mg w-CJCv VQ —>
CO - NH - CHgA^ J
^γ0Λ C*,-/ \ + HC1 4
DK 162995 B
Trin I: 8-chlorsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre_ I en kolbe på 3 liter, som er forsynet med en tæt omrører, en tilbagesvaler og et termometer, anbringes 1092 ml 5 chlorsulfonsyre (2 liter/mol) og derpå i portioner 106 g 1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (0,346 mol). Temperaturen holdes mellem 5 °C og 10 °C ved ydre afkøling.
Hver portion syre opløses øjeblikkeligt. Efter at tilsætningen er afsluttet, lader man temperaturen stige, 10 og man omrører i yderligere 5 timer. Derpå lader man reaktionsblandingen henstå natten over ved omgivelsernes temperatur. I en kolbe på 6 liter forsynet med en omrører, et termometer og en indhældningstragt anbringes derefter 7,5 kg is, og man tilsætter sulfochlorid-15 opløsningen dråbevis. Man køler udvendigt fra ved hjælp af fast carbondioxid, således at man holder temperaturen mellem 0 °C og 5 °C. Indføringen varer 35 minutter. Sulfochloridet udkrystalliserer øjeblikkeligt. Det således opnåede produkt frasuges, vaskes med vand indtil fjernelse 20 af Cl--ioner og tørres i luften.
Opnået vægt = 146 g Udbytte = 91¾ Smp. = 114 - 115 °C.
Trin II: 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre 1 - Reduktion I en kolbe på 10 liter, som er forsynet med en tæt om-25 rører, en tilbagesvaler med dobbelt kappe og et termo meter, anbringer man 1086 cm^ vand, 236 g natriumsulfit (1,25 mol + 50/¾ i overskud) og 315 g natriumhydrogen-carbonat (1,25 mol x 3), hvorpå man opvarmer til 65 -70 °C. Man tilsætter derpå i portioner 365 g 8-chlor-30 sulfony1-1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (1,25 mol).
Der sker en kraftig udvikling af carbondioxid.
5
DK 162995 B
Tilsætningen varer ca. 2 timer. Man fortsætter derpå opvarmningen ved 70 - 80 °C, indtil gasudviklingen er ophørt. Man iagttager derved et vægttab på 152 g i forhold til 165 g efter teorien.
5 2 - Ethylennq
Man tilsætter efter afkøling 1296 cm"5 ethanol, 585 g ethyliodid (1,25 mol x 3) og 80 Ctrl'5 30¾ natriumhydroxid-opløsning, således at reaktionsmediet er alkalisk over for phenolphthalein, og man opvarmer under tilbagesvaling 10 i 16 timer, idet man tilsætter natriumhydroxidopløsning, så snart mediet ikke længere er alkalisk, og idet man kompenserer for eventuelle tab af ethyliodid. Efter reaktionens afslutning opvarmer man under tilbagesvaling i alkalisk medium i 4 timer. Reaktionen varer 20 15 timer. Man afdestillerer størstedelen af alkoholen og genopløser inddampningsresten i 3 liter vand. Man filtrerer den således opnåede opløsning med kul, hvorpå man gør opløsningen sur med 400 cm5 koncentreret saltsyre.
Den syre, der udfældes, afsuges, vaskes med vand indtil 20 fjernelse af Cl""-ioner og tørres ved 50 °C.
Opnået vægt = 311 g Udbytte = 84¾ Smp. 143 °C.
Trin III: 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxyl-syrechlorid __
Man anbringer i en kolbe på 500 cm5 forsynet med tilbage-25 svaler 200.g thionylchlorid (0,42 mol x 4), hvorpå man tilsætter ca. halvdelen af den samlede nødvendige mængde 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (0,42 mol, dvs. 120 g), og man opvarmer på et vandbad ved 40 °C, indtil størstedelen af syren er opløst. Derpå 30 tilsætter man den anden halvdel, og man opvarmer gradvis til 50 °C og derpå under tilbagesvaling indtil fuld- 6
DK 162995 B
stændig opløsning. Overskuddet af thionylchlorid af-destilleres derpå under vakuum indtil konstant vægt.
Det tilbageværende syrechlorid udkrystalliserer.
Opnået vægt = 123 g Udbytte = 96¾ Smp. = 125 °C.
5 Trin IV; N-(1-cyclohexenyImethy1-2-pyrrolidinylmethy1)- 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxamid I en kolbe på 2 liter, som er forsynet med en omrører, et termometer og en indhældningstragt, anbringer man 78 g l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin 10 (0,404 mol) og 600 cm"7 chloroform, hvorpå man til den således opnåede opløsning lidt efter lidt sætter 123 g fint pulveriseret 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyrechlorid (0,404 mol), som går i opløsning efterhånden som tilsætningen finder sted. Ved afslutningen 15 af tilsætningen udkrystalliserer det dannede hydrochlo- ridsalt. Man opretholder omrøringen i 1 time ved 10 °C, hvorpå man frasuger krystallerne, vasker dem med methylethylketon og derpå med ether og tørrer dem i luften.
20 Opnået vægt = 144 g Udbytte = 71,5¾.
Disse 144 g hydrochloridsalt og 48 g fra tidligere forsøg, dvs. ialt 192 g, opløses i 800 cin vand. Den opnåede opløsning filtreres med kul, hvorpå opløsningen gøres alkalisk med 50 cm^ natriumhydroxidopløsning. Basen, 25 som udfælder i pastaagtig form, ekstraheres med methy- lenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over ka-liumcarbonat, hvorpå methylenchloridet afdestilleres, idet man afslutter under vakuum indtil konstant vægt. Inddampningsresten, som vejer 173 g, genopløses i 520 30 cm^ 95¾ alkohol. Krystallisationen igangsættes ved pod ning. Den udvikler sig langsomt. Efter ca. 3 timers 7
DK 162995 B
forløb frasuges de således opnåede krystaller, vaskes med 95¾ alkohol og derpå med ether og tørres 1 luften.
Opnået vægt = 119 g Udbytte i forhold til hydrochlo- ridsaltet = 67¾ 5 Smp. = 103 °C.
Karakteristika for det opnåede produkt
Hvide krystaller.
Opløseligt i fortyndet syre.
Meget opløseligt i varm methanol (2 rumfang), meget 10 lidt opløseligt i kold methanol.
Meget opløseligt i varm ethylacetat (2 rumfang), opløseligt i 30 rumfang kold ethylacetat.
Smp. (BOchi) = 102 - 104 °C.
Forbindelsen ifølge opfindelsen har været gjort til 15 genstand for farmakologiske afprøvninger, som har givet de i det følgende viste resultater: - Forbindelsen ifølge opfindelsen bindes meget kraftigt "in vitro" til dopaminerge D2-receptorer.
Man finder faktisk med hensyn til denne klasse af 20 receptorer, idet man anvender liganden ^H-spiperon, _ g som mærker dem, en værdi for IC 50 på 3,16 x 10 M, medens bindingen til Dl-receptorerne er lav (IC 50 = 2,49 eller 6,31 x 10”^ M) over for ^H-piflutixol.
Denne kraftige D2~binding antyder en kraftig virkning 25 over for disse receptorer, idet diffusionen af produktet i deres niveau synes mulig under gode forhold med en fordelingskoefficient på 3,3.
- Forbindelsen ifølge opfindelsen er et kraftigt anti- 8
DK 162995 B
dopaminergt virkende middel over for centralnervesystemet .
Ved prøven baseret på stereotyp adfærd hos rotter fremkaldt af apomorfin, der er en dopaminerg agonist, anta-5 goniserer forbindelsen ifølge opfindelsen dette respons med hensyn til adfærd ved særdeles lave doser. Når således de stereotype adfærdsmønstre provokeres ved subcutan injektion af 0,5 mg/kg apomorfin, er den inhiberende dosis 50 (ID 50) af forbindelsen ifølge opfindelsen 10 0,52 mg/kg ved intraperitoneal indgift. Forbindelsen ifølge opfindelsen er endnu mere aktiv, når den injiceres subcutant: ID 50 = 0,039 mg/kg. Når dosis af apomorfin er større, 1,25 mg/kg intravenøst, udøver forbindelsen ifølge opfindelsen injiceret subcutant stadig en meget 15 kraftig antagonisme, idet værdien for ID 50 er 0,092 eller 0,082 mg/kg. Forbindelsen ifølge opfindelsen an-tagoniserer ligeledes i kraftig udstrækning de stereotype adfærdsmønstre fremkaldt hos rotter ved hjælp af amfetamin, som er en anden dopaminerg agonist, i en dosis 20 på 10 mg/kg intravenøst. I dette tilfælde er ID 50 for den omhandlede forbindelse ligeledes lav, kun 0,062 mg/kg ved subcutan indgift. Under andre eksperimentelle betingelser, idet amfetamin indsprøjtes intraperitonealt, har forbindelsen ifølge opfindelsen en ID 50 værdi på 25 0,4 mg/kg. Disse resultater viser, at forbindelsen iføl ge opfindelsen meget effektivt modvirker CNS-virkningerne af dopaminerge agonister, såsom apomorfin og amfetamin, og at den som en konsekvens heraf er i besiddelse af en meget høj neuroleptisk virkning. I denne henseende 30 har forbindelsen ifølge opfindelsen vist sig klart over legen i forhold til den kemisk beslægtede forbindelse (N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-l,5-ben-zodioxepan-6-carboxamid, som er kendt fra DK patentan-35 søgning nr. 3469/77, idet den har en meget stærkere 9
DK 162995 B
neuroleptisk virkning. Således er for denne kendte forbindelse ID 50 på rotter 156 mg/kg ved subcutan indgift over for 1,25 mg/kg apomorfin ved intravenøs indgift, samt 36,4 mg/kg ved intraperitoneal indgift over for 5 0,5 mg/kg apomorfin subcutant indgivet. Denne kendte forbindelse antagoniserer ligeledes kun amfetamin (10 mg/kg intravenøst) ved høj dosis på ID 50 = 39,4 mg/kg ved subcutan indgift.
- Den neuroleptiske virkning af forbindelsen ifølge 10 opfindelsen er yderligere påvist ved den kendsgerning, at den udøver en kataleptigen virkning, som er et andet karakteristisk træk hos neuroleptiske midler.
Den kataleptigene ED 50 er 5,3 mg/kg ved subcutan indgift på rotter. Et andet forsøg har ført til en 15 værdi, der er en lille smule højere, 8,5 mg/kg ved subcutan indgift, ligeledes på rotter. I modsætning hertil er referenceforbindelsen meget mindre kataleptigen, idet værdien ED 50 er på 59,5 mg/kg ved subcutan indgift, hvilket bekræfter den mindre aktivitet af 20 denne forbindelse i forhold til forbindelsen ifølge opfindelsen.
- Forbindelsen ifølge opfindelsen besidder den bemærkelsesværdige egenskab, at den på den ene side hurtigt udøver sin neuroleptiske virkning, og at den på den 25 anden side har en langvarig virkning.
Således viser ved afprøvningen med stereotype adfærdsmønstre fremkaldt af amfetamin hos rotter den antagonistiske virkning med ID 50 som ovenfor angivet (0,4 mg/kg ved subcutan indgift) sig allerede i det 12 30 minut efter den subcutane injektion af forbindelsen ifølge opfindelsen. Ved en anden test har man bestemt ID 50 for forbindelsen ifølge opfindelsen indgivet på forskellige tidspunkter før indgift af agonistfor-
DK 162995B
10 bindeisen i dette tilfælde apomorfin i en dosis på 0,5 mg/kg subcutant. Det er således muligt at bedømme styrken af antagonisme, således som den udøves af forbindelsen ifølge opfindelsen til disse forskel-5 lige tidspunkter, og ligeledes at bedømme varigheden af virkningen. Værdien for ID 50, således som den blev bestemt under disse forhold, var på 0,066 mg/kg subcutant, idet afprøvningen blev gennemført 15 minutter efter injektion af forbindelsen ifølge opfin-10 delsen. Derpå er værdierne for ID 50 på senere tids punkter fra 30 til 360 minutter på mellem 0,035 og 0,049 mg/kg ved subcutan indgift, hvilket viser den udprægede permanente karakter af den neuroleptiske virkning. Virknings-kinetikken for forbindelsen iføl-15 ge opfindelsen, som indikerer den hurtige tilstede værelse af den neuroleptiske virkning og dennes lange varighed, er ligeledes blevet påvist ved iagttagelse af den kataleptigene virkning. Katalepsien optrådte 11 minutter efter den subcutane injektion af forbin-20 delsen og varede fra mere end 5 timer til 12 timer på rotter afhængigt af de observationsbetingelser, som anvendtes til bedømmelse af fænomenet.
- Som man kunne forudse ved et så kraftigt neuroleptisk middel, reducerer forbindelsen ifølge opfindelsen 25 den spontane motilitet hos mus, hvadenten den indgives intraperitonealt, idet værdierne for ID 50 er fra 0,58 til 0,93 mg/kg afhængigt af afprøvningssystemet, eller den indgives pr. os, hvor værdierne for ID 50 er fra 13,2 til 16,4 mg/kg.
30 Kinetikken af den inhiberende virkning af forbindelsen ifølge opfindelsen på den spontane motilitet hos mus er blevet undersøgt ved bestemmelse af ID 50 i forskellige tidsafstande fra den intraperitoneale injektion af forbindelsen. Efter 5 minutters forløb viser værdien
DK 162995 B
n for ID 50 på 0,69 mg/kg, at den inhiberende virkning allerede gør sig kraftigt gældende. Derefter indikerer udviklingen af ID 50 fra mellem 0,55 til 0,9 denne virknings varighed i op til 5 timer. Derpå afdæmpes 5 virkningen, men den lader sig stadig iagttage mere end 5 timer efter indgiften, hvilket er i overensstemmelse med den varighed, som er tilskrevet den kataleptigene virkning.
- Forbindelsen ifølge opfindelsen besidder derudover 10 en bemærkelsesværdig og uventet egenskab, nemlig der ved, at den ved meget svage doser, hvor dens neuro-leptiske virkning ikke længere viser sig, udøver en vis aktiverende virkning, som viser sig ved en forøgelse af bevægeligheds-aktiviteten, målt ved en fotoelek-15 trisk metode. Denne aktivering viser sig signifikant ved doser på mellem 0,0001 og 0,5 mg/kg ved subcutan indgift. På den anden side bevarer de dyr, som er behandlet med forbindelsen ifølge opfindelsen ved højere neuroleptiske doser, som reducerer bevægelig-20 heden, en vis vågenhed, idet de stadig har åbne øjne, hvilket er usædvanligt med kraftige neuroleptiske midler.
Forbindelsen ifølge opfindelsen udviser farmakologiske karakteristika knyttet til et kraftigt neuroleptisk 25 middel, som virker hurtigt og langvarigt, og den kan som følge deraf anvendes i forbindelse med ophidselsestilstande ved akutte og kroniske psykoser.
Claims (3)
1. N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid, kendetegnet ved, at det har formlen CO - NH - CH -L > 1 ^ rr> vas\A0v — eller fysiologisk acceptable salte deraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af N-(l-cyclohexenyl- methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-l,5-benzo-dioxepané-carboxamid eller fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man behandler 1,5— benzodioxepan-6-carboxylsyre med chlorsulfonsyre til 10 dannelse af 8-chlorsulfony1-1,5-benzodioxepan-6-carboxy1- syre, som behandles med natriumsulfit og natriumhydro-gencarbonat og derpå med ethyliodid, hvorpå den således opnåede 8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre behandles med thionylchlorid til dannelse af syrechlo-15 ridet, som omsættes med l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-ami- nomethylpyrrolidin, hvorpå man om ønsket omdanner det dannede carboxamid til et fysiologisk acceptabelt salt deraf. 1 Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, 20 at det indeholder N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl- methyl)8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxamid eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1. DK 162995 B
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det indeholder N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-l,5-benzodioxepan-6-carboxamid eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf 3 i kombination med et farmakologisk acceptabelt excipiens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270 | 1985-08-12 | ||
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK381986D0 DK381986D0 (da) | 1986-08-11 |
| DK381986A DK381986A (da) | 1987-02-13 |
| DK162995B true DK162995B (da) | 1992-01-06 |
| DK162995C DK162995C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK381986A DK162995C (da) | 1985-08-12 | 1986-08-11 | N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (da) |
| EP (1) | EP0216658B1 (da) |
| JP (1) | JPS63119482A (da) |
| KR (1) | KR920006238B1 (da) |
| CN (1) | CN86106163A (da) |
| AR (1) | AR242383A1 (da) |
| AT (1) | ATE49964T1 (da) |
| AU (1) | AU583645B2 (da) |
| BE (1) | BE905257A (da) |
| BG (1) | BG45855A3 (da) |
| CA (1) | CA1266670A (da) |
| CH (1) | CH667656A5 (da) |
| CS (1) | CS255879B2 (da) |
| DD (1) | DD251978A5 (da) |
| DE (2) | DE3668619D1 (da) |
| DK (1) | DK162995C (da) |
| EG (1) | EG18107A (da) |
| ES (1) | ES2000960A6 (da) |
| FI (1) | FI84603C (da) |
| FR (1) | FR2586018B1 (da) |
| GB (1) | GB2179040B (da) |
| GR (1) | GR862100B (da) |
| HU (1) | HU196392B (da) |
| IL (1) | IL79436A (da) |
| IN (1) | IN163319B (da) |
| IS (1) | IS1444B6 (da) |
| IT (1) | IT1214711B (da) |
| LU (1) | LU86542A1 (da) |
| MA (1) | MA20753A1 (da) |
| NO (1) | NO166447C (da) |
| NZ (1) | NZ217101A (da) |
| OA (1) | OA08382A (da) |
| PH (1) | PH21419A (da) |
| PL (1) | PL146385B1 (da) |
| PT (1) | PT83055B (da) |
| SU (1) | SU1456012A3 (da) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (da) |
| YU (1) | YU44589B (da) |
| ZA (1) | ZA865739B (da) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (da) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JPS6253504B2 (da) | ||
| NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
| IE41528B1 (en) | Benzomorphanes and derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| PL150477B1 (en) | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine | |
| NZ189381A (en) | Substituted heterocyclic benzamides and pharmaceutical compositions | |
| HU186042B (en) | Process for producing benzamide derivatives | |
| CS226183B2 (en) | Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives | |
| JPH04225977A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| Haines et al. | Chemical reactivity of myosmine | |
| JPS5980657A (ja) | ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| PT87148B (pt) | Processo para a preparacao de novas aminas triciclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-{2,3b} 2,3-dihidro-furano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzociclohepta {2,3b} 2,3-dihidro-furano | |
| DK162995B (da) | N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| IL29467A (en) | N-phenyl indoline derivatives | |
| NO792113L (no) | Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse | |
| US3740401A (en) | 2-(n-cycloalkyl-phenylamino)-2-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| JPH07119189B2 (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途 | |
| EP0092328B1 (en) | Imidazoline derivatives | |
| Baltzly et al. | Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I | |
| NO323799B1 (no) | Indolderivater, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og deres anvendelse. | |
| Tullar et al. | The Resolution of Ethyl 1, 1-Diphenyl-3-dimethylaminobutyl Sulfone | |
| EP0210893B1 (fr) | Benzamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique | |
| PL103784B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy | |
| US3819705A (en) | Quaternary salts of tri-(beta-propyloxyethyl)amine derivatives and process for producing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |