DE3139085C2 - 3-(2-Methoxyphenoxy)-3-methyl-benzo-2,4-dioxacyclohexanon, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Kompositionen - Google Patents
3-(2-Methoxyphenoxy)-3-methyl-benzo-2,4-dioxacyclohexanon, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische KompositionenInfo
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Abstract
3 - (2 - Methoxyphenoxy) - 3 - methyl - benzo- 2,4 - ioxycyclo hexanon der Formel (Formel) ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung durch Umsetzung zwischen Acetylsalicylsäurechlorid, Guajakol und Pyridin; pharmazeutische Kompositionen, die die Verbindung enthalten.
Description
Die Erfindung betrifft 3-(2-Methoxyphenoxy)-3-methyl-benzo-2,4-dioxacycloh2xanon mit der Formel
(D
CH3
sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Kompositionen, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Diese Verbindung zeigt bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise besitzt sie eine
hustenlindernde Aktivität, die höher ist als die des Codeins, eine entzündungshemmende Wirkung, die
praktisch gleich derjenigen von Acetylsalicylsäure ist, und eine fiebersenkende Aktivität, die nur wenig
geringer ist als diejenige der schon erwähnten Acetylsalicylsäure. Wegen dieser günstigen biologischen Eigenschaften in Verbindung mit völlig fehlender
magenangreifender Wirkung und fast zu vernachlässigender (akuter, subakuter und chronischer) Toxizität ist
diese Substanz im Magenbereich ausgezeichnet vertrag-IiCh und ist infolgedessen besonders gut geeignet für
orale und rektale Verabreichung.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die nachfolgend abkürzend als MR 693 bezeichnet wird, wird hergestellt
durch Umsetzen von Acetylsalicylsäurechlorid, Guajakol und Pyridin im Molverhältnis 1 :1 :1. Die Umsetzung erfolgt in Methylendichlorid oder anderen
organischen Lösungsmitteln.
ges Kochen von Säure und Thionylchlorid hergestellt,
wobei der Oberschuß des Thionylchlorids abgedampft und der erhaltene Rückstand unter Vakuum destilliert
wurde(150°C/40mbar).
Ausbeute: 50 bis 70% des theoretischen Wertes.
Das gewonnene Chlorid wurde 18 Std. lang bei 0 bis
4°CgehalteiL
b) Eine Lösung von 709 g (3,57 Mol) des gemäß a)
gewonnenen Acetylsalicylsäurechlorids wurdj in 685 ml
Methylenchlorid gelöst, dazu wurden 442 g (3,57 MoI)
Guajakol gegeben. Das entstehende Gemisch wurde von außen im Wasserbad abgekühlt, dann wurden
tropfenweise 282 g (337 Mol) Pyridin zugefügt, wobei
die Reaktionstempenitur auf 20 bis 25° C gehalten wurde. Nach vollständigem Zugeben wurde eine
weitere Stunde lang gerührt, dann blieb die Mischung 16
Stünden lang stehen.
Das Gemisch wurde mehrfach in Wasser gewaschen, die organische Phase wurde über .wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck abgedampft. Der sich ergebende
gelbe Rückstand kristallisierte langsam aus. Nach 48 Stunden wurde der Rückstand in einer kleinen Menge
Ethanol aufgenommen, das entstandene Gemisch wurde filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden gewaschen.
Nach der Kristallisation aus Ethanol erhielt man 291 g der Verbindung fach Formel I; der Schmelzpunkt lag
bei 70 bis 74°C
Die Elementaranalyse entspricht der vorgesehenen Struktur, die außerdem durch kristallographische
Untersuchungen gesichert ist: MR 693 (Summenformel CieHwOs; Mol-Gew. 286,29). Kristallisiert im orthorombischen System, Raumgruppe Pbca.
Die Zellenparameter sind: a = 968(3), b = 23,808(4),
c= 11,668(2) A; V= 2769(2) A3. Die Werte wurden bestimmt durch eine Analyse nach der Methode des
kleinsten Quadrates an den sin2 Q-Werten von 50
Reflexen. Die Messungen wurden mit einem automatischen Diffraktometer CAD 4 ^.onius) mit Mo-Ka-Strahlung («=0,71069 A) und Grapliit-Monochromator
ausgeführt. Die für 8 Moleküle in der Zelle berechnete Dichte beträgt 1373 g/cm; der experimentell ermittelte
Wert (Rotation in K2Hgj4-Lösung) ist 1370 g/cm.
An einem ungefähr kugelförmigen Kristall (Durchmesser von etwa 0,28 mm) wurden mit dem gleichen
Diffraktometer und unter Anwendung der Omega-Abtast-Technik bei veränderlicher Geschwindigkeit 2377
Intensitäten gemessen. Die periodische Kontrolle von drei Standard-Intensitäten hat keine Verschlechterung
des Kristalls erkennen lassen. Diese Werte wurden durch Lorentz- und Polarisationsfaktor korrigiert; eine
Absorptionskorrektur war nicht erforderlich
O(Mo-K«)=Ucm-'].
Die Struktur (vgl. dazu die anliegende Zeichnung) ist nach direkten Verfahren bestimmt worden. Die
abschließende Verfeinerung von 247 Parametern (Maßstabsfaktor, Sekundärextinktionskoeffizient,
Koordinaten und thermische Anisotropiefaktoren für 16
C und 5 O, Koordinaten und Isotropie-B-Faktoren für 14 H) erfolgte durch vollständige Zyklen aufeinanderfolgender Matrixquadrat-Minima, basierend auf 2055
Reflexen mit positiver Intensität. Der Minimum-Betrag war
a) Acetylsalicylsäurechlorid wurde durch dreistündi- Σ»? (F0-F1)2, mit den Gewichten w
(F0)2
Der endgültige Varianzindex R = (Σ ||FO| - |FC|| / EtF0!
beträgt 0,069, errechnet aus den beim Verfeinern angewandten 2055 Reflexen; der Gewichtsindex R2 ist
0,036 (für die 1662 Reflexe mit F2>a(F) lauten die
Werte für R bzw. ÄnO,048 bzw 0,035).
Die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften
von MR 693 werden unten beschrieben.
Durch Zitronensäureaerosol hervorgerufene Hustenanfälle bei Meerschweinchen: hustenlindemde Aktivität
von MR 693 und Codein
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
IO
Es wurden in vitro- und in vivo-Untersuchungen angestellt Die in vitro-Untersuchungen haben ergeben,
daß die Verbindung MR 693 enzymatisch zu Acetylsalicylsäure und Guajakol hydrolysiert wird. Als Organe
mit der höchsten Esteraseaktivität erwiesen sich Lungen und Nieren. Da MR 693 keinerlei ionisierbare
funktioneile Gruppe aufweist, ist es stark lipophil, und die Annahme ist .berechtigt, daß es das Intestinalepithel
sehr leicht durchdringt.
In vivo-Untersuchungen haben bestätigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung, die als solche nach
oraler Verabreichung weitgehend absorbiert wird, zu Acetylsalicylsäure, Salicylsäure und Guajakol hydrolysiert
wird. Die Salicylsäure und ihr Acetylderivat treten in den systemischen Kreislauf ein und werden über die
Harnwege ausgeschieden.
Demgegenüber wird das Guajakol im vorsystemischen Bereich überwiegend absorbiert; es tritt in die
Lungen über die Lymphgefäße ein und wird über die Atemwege ausgeschieden.
Die in den Lungen nach der Verabreichung von MR 693 ermittelten Konzentrationen von Salicylsäure
und Acetylsalicylsäure haben sich als höher erwiesen als diejenigen in Plasma und Leber. Es ist daher
anzunehmen, daß der ausgesprochene Pulmonaltropismus des Guajakols auch einen relativ besseren
Pulmonaltropismus für die Verbindung MR 693 impliziert
Hustenlindemde Aktivität
40
Die Untersuchungen wurden an Meerschweinchen durchgeführt, wobei die Methode des durch Zitronensäureaeroso!
ausgelösten Hustens angewandt wurde. Die Wirksamkeit von MR 693 wurde untersucht, indem
die Verbindung oral und intraperitoneal verabfolgt wurde und tnit Codein, d. h. einem bekannten und in
großem Umfang eingesetzten hustenlindernden Mittel als Vergleichsverbindung gearbeitet wurde.
Aus den in der nachstehenden Tabelle 1 mitgeteilten Ergebnissen ist zu folgern
— für orals. Verabreichung:
Bei der untersuchten Dosierung von 500 mg/kg von MR 693 ergibt sich eine deutliche Herabsetzung
der Anzahl der Hustenanfälle gegenüber dem Vergleichsmittel. Die genannte Aktivität ist günstiger
als bei einer Codeeingabe von 25 mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen.
- für intraperitoneale Verabreichung:
60
MR 693 erweist sich auch bei dieser Verabrechnungsart als hervorragend wirksam. Bei einer
Dosierung von 100 mg/kg ergab sich eine 100%ige Verminderung der Hustenanfälle gegenüber dem
Vergleichsmittel; Codein in einer Menge von 12,5 mg/kg, ebenfaih. intraperitoneal zugeführt,
ergab eine Verminderung von 93%.
| Verbindung | Dosis | Verab | Verminderung |
| reichungsart | von Husten | ||
| anfallen | |||
| (mg/kg) | (%) | ||
| MR 693 | 500 | oral | 84,3 |
| 100 | i. p. | 100,0 | |
| Codein | 25 | oral | 76,7 |
| 12,5 | Ϊ-Ρ- | 93,7 |
Magenschädigungen
MR 693 und im Vergleich dazu Acetylsalicylsäure wurden oral an Ratten verabfolgt, die mindestens 18 Std.
gefastet hatten.
Nach sechs Stunden seit Beginn des Versuchs wurden die Ratten getötet und die Mägen wurden geöffnet und
untersucht, um das Vorkommen von Schädigungen der Magenschleimhaut festzustellen.
Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt ais mittlerer Durchmesser (in mm) der Schädigungen, sind in der
nachstehenden Tabelle 2 mitgeteilt: es zeigt sich ganz deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung, im
Gegensatz zu Acetylsalicylsäure, im Magenbereich vollständig toleriert wird.
Magenschädigungen bei Ratten, verursacht durch MR 693 und Acetylsalicylsäure nach oraler Verabfolgung
Dosis
(mg/kg oral)
Mittlerer
Durchmesser
d'.T Schädigung
(mm)
Kontrollen -
MR 693 100
400*)
Acetylsalicylsäure 250*)
Acetylsalicylsäure 250*)
*) Äquimolare Dosen.
0,1 ± 0,1
0
0
3,7 ± 0,8
Entzündungshemmende Aktivität
Die entzündungshemmenden Eigenschaften von MR 693 sind an Ratten anhand der carrageeninduzierten
Ödeme untersucht, nachdem die erfindungsgemäße Verbindung oral und im Vergleich dazu bei äqiiimolarer
Dosierung Acetylsalicylsäure verabfolgt worden war.
Die Ergebnisse zeigen eindeutig, daß MR 693 zu einer deutlichen Reduzierung der Ödeme führt, und daß diese
Reduzierung von gleicher Größenordnung ist wie bei der Vergleichssubstanz, Die Ergebnisse sind in der
nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt
Test an Ratlen mit carrageeninduziertem Ödem: entzündungshemmende Aktivität äquimolarer Dosen von
MR 693 und von Acetylsalicylsäure
Dosis
(mg/kg oral)
Reduzierung
der Ödeme
MR 693 400
30
33
Diese Aktivität ist an Ratten mit Hilfe des Tests auf hefeinduzierte Hyperthermie untersucht worden, wobei
wiederum in äquimolarer Dosis verabfolgte Acetylsalicylsäure als Vergleichssubstanz gewählt wurde.
Die in der nachsiehenden Tabelle 4 zusammengefaßten Versuchsergebnisse zeigen, daß MR 693 eine
deutlich ausgeprägte fiebersenkende Aktivität besitzt, die nur wenig geringer ist als diejenige von Acetylsalicylsäure.
Test an Ratten auf durch Hefe induzierte Hyperthermie: fiebersenkende Aktivität äquimolarer Dosen von
MR 693 und Acetylsalicylsäure
Dosis
(mg/kg oral)
MR 693
Acetylsalicylsäure
400 86
250 103
Toxizität
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität, ausgeführt an Mäusen und Ratten, erfolgten durch orale und
intraperitoneale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung. Aus den in Tabelle 5 zusammengestellten
Resultaten ergibt; sich, daß MR 693 als eine sehr schwach toxische Verbindung anzusehen ist.
— Verhalten
— Mortalität
— Gewichtszunahme
— hämatologische Werte
— hamatochemischc Werte
— Glycosurie, Proteinurie, Albuminurie und Hämaturie
— Sektionsbefund
— Gewicht der wesentlichen Organe
— histologische Untersuchung der wesentlichen Organe;
in keinem Falle konnten Veränderungen oder Mißbildungen festgestellt werden, die der Behandlung mit der
erfindungsgemäßen Verbindung zuzuschreiben waren.
Chronische Toxizität ist untersucht worden an Ratten,
denen MR 693 24 Wochen hindurch oral verabfolgt wurde, sowie an Hunden, denen die erfindungsgemäße
Verbindung ebenfalls 24 Wochen hindurch oral und rektal verabfolgt wurde.
— allgemeine Umstände
— Verhalten
— Mortalität
— Blutzustand
— biochemische Untersuchung des Bluts
— Glycosurie, Proteinurie, Hämaturie, Albuminurie
— Sektionsbefund
— Gewicht und histologische Untersuchung der j5 wesentlichen Organe:
in keinem Falle konnten Veränderungen öder bedeutende anatomisch-pathologische Zustände festgestellt
werden. Im übrigen zeigte auch der Gastrointestinaltrakt keine Veränderung der Schleimhäute.
Das Auftreten von Mißbildungen wurde an Ratten und Kaninchen untersucht, die während der Gesamtdauer der Trächtigkeit oral mit MR 693 behandelt
wurden.
Tierart
Art der
Verabreichung
DL30
(mg/kg)
Mäuse
Ratten
oral >3000
oral >3000
i. p. I750
— Zahl trächtiger Weibchen
— Zahl verendeter Weibchen
— Anfangsgewicht zu Endgewicht (der Muttertiere)
— Gesamtzahl der Feten
— Durchschnittszahl lebender Feten
— Gesamtzahl toter Feten
— Gesamtzahl von Resorptionen
— Durchschnittsgewicht lebender Feten
— etwaige Mißbildungen
hat ergeben, daß die Behandlung mit MR 693 zu keiner
Veränderung geführt hat Ferner sind weder somatische noch Skelettmißbildungen beobachtet worden, ebensowenig eine Änderung der Zahl der lebend geworfenen
Tiere.
Subakute Toxizität ist an Ratten und Hunden untersucht worden, indem diesen vier Wochen hindurch
MR 693 oral verabfolgt wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral oder
rektal verabfolgt werden; sie wird in unterschiedlicher
7
pharmazeutischer Komposition produziert, beispiels- Suspensionen
weise: mit 5,0 und 3,3 Gewichtsprozent,
mit 0,5 g aktivem Bestandteil, -> Bestandteil.
Claims (3)
1. 3-(2-Methoxyp}ienoxy)-3-methyl-benzo-2,4-" dioxacyclohexanon der Formel
(D
CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an ts sich bekannter Weise Acetylsalicylsäurechlorid,
Guajakol und Pyridin im Molverhältnis 1:1:1 in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Pharmazeutische Kompositionen insbesondere mit huste ^lindernden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Aktivitäten für orale oder rektale
Verabreichung, enthaltend die in Anspruch 1 angegebene Verbindung.
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