CN111683950A - AhR调节剂 - Google Patents

AhR调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111683950A
CN111683950A CN201980011943.5A CN201980011943A CN111683950A CN 111683950 A CN111683950 A CN 111683950A CN 201980011943 A CN201980011943 A CN 201980011943A CN 111683950 A CN111683950 A CN 111683950A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
phenyl
quinazolin
pyrazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980011943.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111683950B (zh
Inventor
M·阿拉姆
H·P·贝克
M·P·狄龙
M·冈萨雷斯-洛佩兹
小J·C·萨顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idia Bioscience Co ltd
Original Assignee
Idia Bioscience Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idia Bioscience Co ltd filed Critical Idia Bioscience Co ltd
Publication of CN111683950A publication Critical patent/CN111683950A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111683950B publication Critical patent/CN111683950B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了化合物、组合物和使用所述化合物和组合物治疗至少部分受AhR调节的疾病的方法。这些化合物由式(I)表示：其中字母和符号X1、X2、Z、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c和R2d具有说明书中提供的含义。

Description

AhR调节剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C§119(e)要求享有2018年2月6日提交的美国临时申请序列号62/626,739和2019年1月16日提交的美国临时申请序列号62/793,260的优先权权益，通过引用将其公开内容整体并入本文。
对联邦政府赞助的研究和开发的发明权利的声明
不适用
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用
发明背景
芳基烃受体(AhR)是螺旋-环-螺旋配体激活的转录因子，其介导对芳烃的生物响应。AhR位于细胞质中，在那里与基于碳氢化合物的配体激动剂(例如2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英(TCDD))结合后，会迁移到细胞核并与芳基碳氢化合物受体核转运蛋白(ARNT)形成异二聚体。随后，AhR/ARNT复合物的形成使得能够结合并转录异生物质反应元件(XRE)和相关基因。AhR还可以激活非XRE依赖性蛋白-蛋白相互作用途径。
通过其XRE依赖性和独立的活性，AhR调节了许多关键的先天性和适应性免疫反应。这些反应中最主要的是，AhR激动剂促进产生IL-17的T辅助细胞(Th17)和调节性T细胞(Treg)的发育。AhR激活进一步诱导Th17细胞转分化为Treg，并增强Treg的抑制活性。研究还表明，AhR激动导致巨噬细胞介导的先天性炎症反应(例如，LPS诱导的IL-1b、IL-6、IL-12和TNFα表达降低)和树突状细胞(DC)介导的先天性炎症反应(抑制DC的激活并促进IL-10的表达)得以抑制。
为了产生有效的抗肿瘤免疫反应，需要抗原呈递细胞(APC)进行处理，呈递并因此激活辅助CD4+T细胞(Th)和细胞毒性CD8+T细胞(Tc)，它们共同起作用以有效裂解肿瘤细胞。肿瘤细胞已发展出几种机制逃避免疫介导的Th和Tc裂解。一种这样的机制是在肿瘤微环境(TME)中释放高浓度的犬尿氨酸和其他潜在的AhR配体。高AhR配体浓度会激活TME中的AhR，从而直接抑制APC、Th和Tc，以及募集、生成和激活Treg和Th17，从而进一步抑制Th和Tc的活性。通过这种机制，肿瘤细胞能够逃避抗肿瘤免疫反应。因此，AhR通路的拮抗剂将阻断恶性细胞所采用的AhR依赖性免疫逃逸机制，并恢复有效的抗肿瘤免疫力。
最近对肿瘤免疫生物学的见解表明，恶性细胞采用了多种免疫逃逸机制。在临床前和临床上已证明通过治疗应用(例如免疫检查点抑制和疫苗)的组合来阻断或增强这些机制，以提供抗肿瘤免疫反应的最佳恢复。预计单一疗法中的AhR拮抗作用将恢复抗肿瘤免疫力，但预计AhR调节剂与检查点抑制剂和/或疫苗的组合可与其他疗法协同工作，以增强免疫治疗应答。
受AhR调节的免疫机制也与自身免疫和炎性疾病(如多发性硬化症和炎性肠病)有关。因此，激动剂对AhR的激活可能对自身免疫性疾病和炎性疾病的治疗有益。尽管在本领域中描述了AhR的激动剂，但是仍然需要用于通过调节AhR来治疗自身免疫和炎性疾病的免疫调节的改进的组合物和方法。
发明内容
本文提供了化合物、组合物和使用所述化合物和组合物治疗至少部分受AhR调节的疾病的方法。这些化合物由式(I')表示：
Figure BDA0002619574500000021
其中字母和符号X1、X2、Z、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c和R2d具有以下提供的含义。
附图简要说明
不适用
发明详述
在进一步描述本发明之前，应当理解本发明不限于本文所述的特定实施方式，并且还应当理解本文所用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，并且并非限制性的。
在提供值的范围时，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的各中间值(到下限单位的十分之一)以及该陈述范围内的任何其他规定或中间值包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在较小范围内，并且也包含在本发明内，受限于所述范围内的任何具体地排除的限制。在所述范围包括一个或二个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或二个的范围也包括在本发明中。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与在本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。
必须注意的是，除非上下文另外清楚地指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物。进一步指出，可以撰写权利要求来排除任何可选元素。因此，该陈述旨在作为用于诸如“单独地”、“仅”等等的与权利要求要素的详述有关的的排除性术语、或用于“否定的”限制的前提基础。
本文讨论的出版物仅是在本申请的提交日期之前公开的。此外，提供的公开的日期可能与实际公开日期不同，可能需要单独确认。
通用
本发明特别涉及具有AhR调节剂活性的小分子化合物及其组合物，以及使用该化合物和组合物治疗和预防本文所述的疾病、病症和病况的方法。
定义
除非另有说明，否则下列术语旨在具有以下所述的含义。其他术语在整个说明书的其他地方被定义。
除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的饱和直链或支链烃基。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“氘代烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指其中一至五个氢原子被氘取代的烷基。“氘代烷基”基团的一个示例是–CD3。
术语“亚烷基”是指本文所定义的二价烷基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基等。
除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指含有一个或两个双键并具有指定碳原子数(即，C2-6表示2-6个碳)的直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基等。
除非另有说明，术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指含有三键的并具有指定碳原子数(即，C2-6表示2-6个碳)的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。
术语“环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。
术语“杂环烷基”是指具有指定数目的顶点(C3-7是指3至7元环)并具有1-5个选自N、O和S的杂原子的环，杂原子取代了1-5个碳顶点，且其中氮和硫原子可选地被氧化，并且一个或多个氮原子可选地被季铵化。更具体地，下标是指包括碳和杂原子环顶点的环顶点的总数。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性示例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环，以及类似基团。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。
如本文所用，与本文所描述的任何化学结构中的单键、双键或三键相交的波浪线
Figure BDA0002619574500000031
表示单键、双键或三键与分子的其余部分的连接点。此外，延伸到环(例如，苯环)中心的键意指在任何可用的环顶点处的连接。本领域技术人员将理解，显示为连接至环上的多个取代基将占据环顶点,其提供稳定的化合物且另外是空间上相容的。对于二价组成部分，表示意味着包括任一方向(正向或反向)。例如，基团“–C(O)NH-”意指包括在任一方向上的连接：-C(O)NH-或–NHC(O)-，以及类似地，“-O-CH2CH2-“意在包括-O-CH2CH2-和-CH2CH2-O-。
术语“烷氧基”、“烷胺基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子其他部分连接的那些烷基。术语“氘代烷氧基”以其常规含义使用，并且是指如本文所定义的氘代烷基，其通过氧原子连接至分子的其余部分。
除非另外说明，术语“卤代”或“卤素”它们本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意在包括：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基，以及类似基团。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和通常为芳香性的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。芳基的非限制性例子包括：苯基、萘基和联苯基。
术语“杂芳基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的5-10元芳环(或稠环系统)，其中氮和硫原子任选地被氧化以及一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其他部分连接。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基以及类似基团。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、胺基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇以及类似基团。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸无溶剂地或在合适的惰性溶剂中接触而获得酸加成盐，所述酸可以是无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的那些、以及衍生自相对无毒的有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸(例如精氨酸等)的盐，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge,S.M.等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(Journal of PharmaceuticalScience),1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式外，本发明提供了以前药形式存在的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药会缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式相当于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所设想的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。当显示了立体化学描述时，其意思是指其中存在一种异构体且基本上不含另一种异构体的化合物，“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的至少80/20比例，更优选90/10或95/5或更多。在一些实施方式中，其中一种异构体的含量至少为99％。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到100％由所讨论的原子构成的量。例如，所述化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)或非放射性同位素，如氘(2H)或碳-13(13C)。这种同位素变体可以为本申请中其它地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现其他用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，其可以有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。
术语“患者”或“受试者”可以互换使用，指代人类或非人类的动物(例如，哺乳动物)。在一实施方式中，患者是人类。
术语“螺杂环烷基(spiroheterocycloalkyl)”是指具有6至12个环原子的饱和双环，其中一个环原子为氮，并且可以包含一个或两个选自N、O和S(O)n的另外的杂原子，其中n为从0到2的整数，其余的环原子为C，且这些环通过单个原子连接，也称为螺原子，最通常为季碳(螺碳)。代表性实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]-壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
当用于，例如，受试者、细胞、组织、器官或生物液时，术语“施用”、“给药”等是指将例如AhR调节剂，包含它的药物组合物或诊断试剂与受试者、细胞、组织、器官或生物液接触。在细胞的情况下，施用包括将试剂与细胞接触(例如体外或离体)，以及试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。
术语“治疗”，“治疗的”，“疗法”等是指在疾病、病症或病况或其症状被诊断、观察到等之后开始的作用过程(例如施用AhR调节剂或包含其的药物组合物)，以便暂时或永久地消除，减轻，压制，减轻或改善折磨受试者的疾病、病症或病状的至少一种根本原因，或者与折磨受试者的疾病、病症、病状相关的、至少一个症状。因此，治疗包括抑制(例如阻止疾病、病症或病况或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活动性疾病。
本文所用术语“需要治疗的”是指由医师或其他护理人员作出的受试者需要治疗或将从治疗中受益的判断，这种判断是基于医生或护理人员专业领域中的各种不同的因素作出的。
术语“预防”，“预防的”，“预防法”等是指以某种方式启动(例如在疾病、病症或病况，或其症状发作之前)的作用过程(诸如施用AhR调节剂或包含其的药物组合物)，以暂时或永久地预防、压抑、抑制或减轻受试者发展疾病、病症或病况等的风险(如通过缺乏临床症状所确定的)或延迟其发作，通常在易于患有特定疾病、病症或病况的受试者的情况下。在某些情况下，术语还指减缓疾病、病症或病况的进展或抑制其发展成有害或其他不期望的状况。
本文所用术语“需要预防的”是指由医师或其他护理人员作出的受试者需要预防护理或将从预防护理中受益的判断，这种判断是基于医生或护理人员专业领域中的各种不同的因素而作出的。
短语“治疗有效量”是指将药剂单独或作为药物组合物的一部分并且以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用于受试者时，施用量能够对疾病、病症或病况的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用。通过测量相关的生理效应可以确定治疗有效量，并且可以根据受试者病况的诊断分析和给药方案等来调整治疗有效量。举例来说，在给药后的特定时间测量AhR调节剂(或例如其代谢物)的血清水平可指示是否已使用治疗有效量。
短语“足以实现改变的量”意指在施用特定疗法之前(例如，基线水平)和之后测量的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如血清浓度)或主观参数(例如，受试者的幸福感)。
术语“抑制剂”和“拮抗剂”，或“激活剂”和“激动剂”分别指抑制分子或活化分子，例如，用于活化例如配体、受体、辅因子、基因、细胞、组织或器官。抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟活化、使失活、脱敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。激活剂是增加、活化、促进、增强激活、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为减少、阻断或灭活组成型(constitutive)活性的分子。“激动剂”是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子。“拮抗剂”是与激动剂的一种或多种作用相反的分子。拮抗剂阻止、降低、抑制或中和激动剂的活性，并且拮抗剂还可以阻止、抑制或降低靶标例如靶标受体的组成型活性，即使在没有确定的激动剂的情况下。
术语“调节”，“调节法”等是指分子(例如激活剂或抑制剂)直接或间接增加或降低AhR的功能或活性的能力。调节剂可以单独作用，或者可以使用辅因子，例如蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其他生物有机分子。
分子的“活性”可以描述或指代分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号传导、分化或成熟的能力；抗原活性；其他分子的活性的调控等等。术语“增殖活性”包括促进正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成的活性；正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成所需要的活性；或与正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成特异性相关的活性。
“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50％，并且典型地大于总含量的约60％。更典型地，“基本上纯的”是指组合物中全部组分的至少75％，至少85％，至少90％或更多是感兴趣的组分。在一些情况下，感兴趣化合物将占组合物总含量的大于约90％或大于约95％。
AhR及其调节
具有所需特性的AhR调制剂的鉴别
，本发明部分地涉及鉴定具有至少一种具有治疗相关性的性质或特征的AhR调节剂。候选AhR调节剂通过使用例如本领域接受的测定法或模型来鉴定，其实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。用于确定本文所述化合物的AhR调节剂活性的测定在实验部分中阐述。
鉴定后，候选调节剂可以通过使用提供关于调节剂特征的数据(例如，药代动力学参数)的技术进一步评估。候选调节剂与参考标准(其可能是现有调节剂的“最佳同类”)的比较表明这些候选物的潜在可行性。
可用作参考化合物或基准化合物的AhR调节剂包括CH223191、StemRegenin-1、犬尿氨酸、ITE、GNF351和CB7993113。随后由技术人员鉴定的其他参考化合物也可以用于评估候选AhR调节剂的可行性。
化合物
本文提供了式(I')化合物：
Figure BDA0002619574500000071
或其药学上可接受的盐、或溶剂化物或水合物，其中，
环顶点X1和X2各自独立地选自下组：C(R1a)和N；
Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000081
其中：
虚线键是单键或双键；
n为0或1；
W是-C(O)-或-SO2-；
各环顶点a、b、c、d、e、f和g独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，并且连接环顶点的键独立地为单键或双键；
各R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自下组：氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中各Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至相同氮原子时可以与氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0-2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；各Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb和Rc的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代；
各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R3选自下组：氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3亚烷基-ORd、C1-3亚烷基-CO2Rd、C1-3亚烷基-NRdRe、C1-3亚烷基-CONRdRe、C1-3亚烷基-OC(O)NRdRe和C1-3亚烷基-NRe C(O)2Rf；或两个R3基团合并形成氧代(＝O)；
各R4独立地选自下组：氢、卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdRe、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe、-Xa-ORd、–Xa-S(O)2NRdRe，和-Xa-OP(O)(OH)2；其中各Xa独立地为C1-6亚烷基-；和
各Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同氮原子时可以与所述氮原子结合形成(i)具有选自N、O、C(O)、S、SO或SO2的0至3个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环或(ii)螺杂环烷基环；
各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基；
并且其中Rd、Re和Rf的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、苄氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、四唑基和羧酸基团取代。
在第一个实施方式中，式(I’)的化合物，其中Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000091
其中：
虚线键(即
Figure BDA0002619574500000092
)是单键；
顶点a选自下组：O、S、N、CH(R4)和N(R4)，且各环顶点b、c、d、e、f和g均独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，且连接环顶点的键独立地为单键或双键(即b、c、d、e、f和g形成芳环)。
在一组实施方式中，在第一实施方式中，式(I’)的化合物和式(I’)的化合物，其中Z具有子式A’(式I’A’)。
在另一组实施方式中，在第一实施方式中，式(I’)的化合物和式(I’)的化合物，其中Z具有子式B’(式I’B’)。
在又一组实施方式中，在第一实施方式中，式(I’)的化合物和式(I’)的化合物，其中Z具有子式C’(式I’C’)。
在又一组实施方式中，式(I’)的化合物和上述任一实施方式的化合物，其中n为0。
在又一组实施方式中，式(I’)的化合物和上述任一实施方式的化合物，其中n为1。
在选定的实施方式中，在式(I’)的化合物内、在第一实施方式中的式(I’)化合物和以上称为式I’A’的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000093
在上述选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，Z是A’1。在上述选择的实施方式内，在另一进一步选择的实施方式中，Z是A’2。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是A’3。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是A’4。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是A’5。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是A’6。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是A’7。在上述选择的实施方式内，在一进一步选择的实施方式中，Z是A’8。
在式(I’)化合物，第一实施方式中的式(I’)化合物，本文中称为式I’A’的实施方式，以及其以上选择和进一步选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，W是-C(O)-。
在式(I’)化合物，本文中称为式I’A’的实施方式，第一实施方式中的式(I’)化合物，以及其以上选择和进一步选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，W是-SO2-。
在式(I’)的化合物，第一实施方式中的式(I’)化合物，以及在以上称为I’B’的实施方式内，在选择的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000101
在上述选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，Z是B’1。在上述选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式中，Z为B’2。在以上选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式内，Z为B’3。在上述选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式中，Z为B’4。
在本文中称为式I’B’的实施方式的化合物以及在上述选择的及其进一步选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，W是-C(O)-。
在本文中称为式I’B’的实施方式的化合物以及以上选择的及其进一步选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是-SO2-。
在式(I’)的化合物、第一实施方式的式(I’)的化合物以及上述称为式I’C’的实施方式内；在选择的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000111
在上述选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，Z是C’1。在上述选择的实施方式内，在另一进一步选择的实施方式中，Z是C’2。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’3。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’4。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’5。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’6。在上述选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，Z是C’7。在上述选择的实施方式内，在另一进一步选择的实施方式中，Z是C’8。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’9。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’10。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’11。在上述选择的实施方式内，在又一进一步选择的实施方式中，Z是C’12。在上述选择的实施方式内，在一进一步选择的实施方式中，Z是C’13。在上述选择的实施方式内，在一进一步选择的实施方式中，Z是C’14。在上述选择的实施方式内，在一进一步选择的实施方式中，Z是C’15。
在本文中称为式I’C’的实施方式的化合物及其上述选择的及进一步选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，W是-C(O)-。
在本文中称为式I’C’的实施方式的化合物及其以上选择的及进一步选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是-SO2-。
在一些选择的实施方式中，式I’化合物和以上任一实施方式的化合物，其中X1为N。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中X2为N。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中X1和X2均为N。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R1b选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OC1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R1b选自下组：H、氘和CH3。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R1c选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OC1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R1c选自下组：H、氘、氟、CH2、CF3、-OCF2和-OCF3。在仍进一步的实施方式中，R1c选自下组：H、氟、氘和CF3。在另一个仍进一步选择的实施方式中，R1c选自下组：H、氟、氘和CF3。在另一个仍进一步选择的实施方式中，R1c选自下组：氟、氘和CF3。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R1d和R1e各自独立地选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4卤代烷基。在另一个选择的实施方式中，R1d和R1e是氢。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R2a选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R2a选自下组：H、氘、氟、甲基或三氟甲基。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R2b选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R2b选自下组：H、氘、氟、甲基或三氟甲基。
在一些选择的实施方式中，式I’化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R2c选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R2c选自下组：H、氘、氟、甲基或三氟甲基。
在一些选择的实施方式中，式I’化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中R2d选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R2d选自下组：H、氘、氟、甲基或三氟甲基。
在一些选择的实施方式中，式I’化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：H、氘、氟和CH3，并且R1a为氢。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中各R4独立地选自下组：H、卤素、CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe和–Xa-ORd；其中各Xa独立地为C1-4亚烷基。在进一步选择的实施方式中，各个R4独立地选自下组：氢、卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、Xa-NRdRe和-Xa-ORd，其中各Xa独立地为C1-6亚烷基。在仍进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。在另一进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、2-羟丙-2-基、氰基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吗啉-4-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、2-甲基吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、4-羟基哌啶-1-基乙基、4,4-二氟哌啶-1-基乙基、4-氧哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、1,1-二氧代硫吗啉-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、4-乙基哌嗪-1-基乙基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基乙基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙基、氨基羰基、3-羟基丙-2-基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、羧甲基、羧乙基、3-羟基丙-2-基氨基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基，或2,4-二氧杂咪唑啉-5-基。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中X1为N，X2为CH，R1b为H或CH3，R1c为CF3，R2a为H、F或CH3，R2b和R2d为H，且R2c为H或CH3。
在一些选择的实施方式中，上述实施方式中任一项的式I化合物，其中X1为N，X2为N，R1b为H或CH3，R1c为CF3，R2a为H、F或CH3，R2b和R2d为H，且R2c为H或CH3。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中X1为CH，X2为N，R1b为H或CH3，R1c为CF3，R2a为H、F或CH3，R2b和R2d为H，且R2c为H或CH3。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中X1为CH，X2为CH，R1b为H或CH3，R1c为CF3，R2a为H、F或CH3，R2b和R2d为H，且R2c为H或CH3。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中各R3是氢或C1-3烷基。
在一些选择的实施方式中，式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物，其中两个R3合并形成氧代。
在一些选择的实施方式中，在式I’的化合物和以上实施方式中任一项的化合物中，当存在两个R4时，一个R4为H、甲基或乙基，而另一个R4为H、溴、氰基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、2-羟丙-2-基、氰基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吗啉-4-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、2-甲基吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、4-羟基哌啶-1-基乙基、4,4-二氟哌啶-1-基乙基、4-氧哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、1,1-二氧代硫代吗啉-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、4-乙基哌嗪-1-基乙基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基乙基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙基、氨基羰基、3-羟基丙-2-基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、羧甲基、羧乙基、3-羟基丙-2-基氨基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基，或2,4-二氧代咪唑啉-5-基。
在依旧其他选择的实施方式中，式I’的化合物具有式(II’a)、(II’b)、(II’c)、(II’d)、(II’e)或(II’f)的结构：
Figure BDA0002619574500000141
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II'd)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II’e)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(II’f)。
在式(II’a)至(II’f)的化合物内，在进一步选择的实施方式中，W是C(O)。
在式(II’a)至(II’f)的化合物内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在其他选择的实施方式中，式I’的化合物具有式(III’a)、(III’b)、(III’c)或(III’d)的结构：
Figure BDA0002619574500000151
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(III’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(III’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(III’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(III’d)。
在式(III’a)至(III’d)的化合物内，在进一步选择的实施方式中，W是C(O)。
在式(III’a)至(III’d)的化合物内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在其他选择的实施方式中，式I’的化合物具有式(IV’a)、(IV’b)、(IV’c)或(IV’d)的结构：
Figure BDA0002619574500000152
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(IV’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(IV’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(IV’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(IV’d)。
在式(IV’a)至(IV’d)的化合物内，在进一步选择的实施方式中，W是C(O)。
在式(IV’a)至(IV’d)的化合物内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在式(IV’a)至(IV’d)的化合物内以及在其中所包含的其他选择的实施方式中，在仍进一步选择的实施方式中，R3为氢或C1-3烷基，优选地R3为氢或甲基。
在其他选择的实施方式中，式I’的化合物具有式(V’a)、(V’b)、(V’c)或(V’d)的结构：
Figure BDA0002619574500000161
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(V’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(V’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(V’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(V’d)。
在式(V’a)至(V’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，W为C(O)。
在式(V’a)至(V’d)的化合物内以及在其中的另一个进一步选择的实施方式中，W为S(O)2。
在式(V’a)至(V’d)的化合物内以及在其中所包含的其他选择实施方式中，在仍进一步选择的实施方式中，R3为氢或C1-3烷基，优选地R3为氢或甲基。
在其他选择的实施方式中，提供具有式(VI’a)、(VI’b)、(VI’c)或(VI’d)的化合物：
Figure BDA0002619574500000162
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VI’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VI’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VI’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VI’d)。
在式(VI’a)至(VI’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，W为C(O)。
在式(VI’a)至(VI’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，在另一个进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在式(VI’a)至(VI’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，在仍进一步选择的实施方式中，R3为氢或C1-3烷基，优选地R3为氢或甲基。
在其他选择的实施方式中，式I'的化合物具有式(VII'a)、(VII'b)、(VII'c)或(VII'd)的结构：
Figure BDA0002619574500000171
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VII’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VII’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VII’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VII’d)。
在式(VII’a)至(VII’d)的化合物及其中进一步选择的实施方式内，在进一步选择的实施方式中，W为C(O)。
在式(VII’a)至(VII’d)的化合物及其中进一步选择的实施方式内，在另一个进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在式(VII’a)至(VII’d)的化合物及其中进一步选择的实施方式内，在仍进一步选择的实施方式中，R3为氢或C1-3烷基，优选地R3为氢或甲基。
在其他选择的实施方式中，式I'的化合物具有式(VIII'a)、(VIII'b)、(VIII'c)或(VIII'd)的结构：
Figure BDA0002619574500000181
在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VIII’a)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VIII’b)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物的分子式为V(III’c)。在进一步选择的实施方式中，所述化合物具有式(VIII’d)。
在式(VIII’a)至(VIII’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，W为C(O)。
在式(VIII’a)至(VIII’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，W是S(O)2。
在式(VIII’a)至(VIII’d)的化合物内以及在其中进一步选择的实施方式中，在仍进一步选择的实施方式中，R3为氢或C1-3烷基，优选地R3为氢或甲基。
在式(II'a)至(II'e)、(III'a)至(III'd)、(IV'a)至(IV'd)、(V'a)至(V'd)、(VI'a)至(VI'd)、(VII'a)至(VII'd)、(VIII'a)至(VIII'd)的化合物中以及其中包含的进一步实施方式内，在进一步选择的实施方式中，各R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe和–Xa-ORd；其中各Xa独立地为C1-4亚烷基。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地选自下组：氢、卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、Xa-NRdRe、和-Xa-ORd，其中各Xa独立地为C1-6亚烷基。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在另一进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。在仍进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、2-羟丙-2-基、氰基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吗啉-4-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、2-甲基吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、4-羟基哌啶-1-基乙基、4,4-二氟哌啶-1-基乙基、4-氧哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、1,1-二氧代硫代吗啉-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、4-乙基哌嗪-1-基乙基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基乙基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙基、氨基羰基、3-羟基丙-2-基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、羧甲基、羧乙基、3-羟基丙-2-基氨基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基，或2,4-二氧代咪唑啉-5-基。
在仍进一步选择的实施方式中，在化合物中，当存在两个R4时，一个R4为H、甲基或乙基，而另一个R4为H、溴、氰基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、2-羟丙-2-基、氰基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吗啉-4-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、2-甲基吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、4-羟基哌啶-1-基乙基、4,4-二氟哌啶-1-基乙基、4-氧哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、1,1-二氧代硫代吗啉-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、4-乙基哌嗪-1-基乙基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基乙基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙基、氨基羰基、3-羟基丙-2-基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、羧甲基、羧乙基、3-羟基丙-2-基氨基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基，或2,4-二氧代咪唑啉-5-基；
R2a是H、F或CH3；和
R2c是H或CH3。
本文还提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002619574500000191
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
各环顶点X1和X2独立地选自下组：C(R1a)和N；
Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000192
其中虚线键是单键或双键，各环顶点a、b、c、d、e和f独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，和连接环顶点的键独立地是单键或双键；
各R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自下组：氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中各Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至相同氮原子时可以与氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0-2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；各Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb和Rc的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代；
各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R3选自下组：氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3亚烷基-ORd、C1-3亚烷基-CO2Rd、C1-3亚烷基-NRdRe、C1-3亚烷基-CONRdRe、C1-3亚烷基-OC(O)NRdRe和C1-3亚烷基-NReC(O)2Rf；或两个R3基团合并形成氧代(＝O)；
各R4独立地选自下组：氢、卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdRe、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe、-Xa-ORd和–Xa-S(O)2NRdRe；其中各Xa独立地为C1-6亚烷基；和
各Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同氮原子时可以与所述氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0至2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；
各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基；
并且其中Rd、Re和Rf的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代。
在一组实施方式中，式(I)的化合物是其中Z具有子式A(式IA)的那些。
在另一组实施方式中，式(I)的化合物是其中Z具有子式B(式IB)的那些。
在又一组实施方式中，式(I)的化合物是其中Z具有子式C(式IC)的那些。
在本文称为式IA的那些实施方式中；在选择的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000211
在进一步选择的实施方式中，Z是A1。在进一步选择的实施方式中，Z是A2。在进一步选择的实施方式中，Z是A5。
在本文称为式IB的那些实施方式中；在选择的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000212
在进一步选择的实施方式中，Z是B1。在进一步选择的实施方式中，Z是B2。
在本文称为式IC的那些实施方式中；在选择的实施方式中，Z选自下组：
Figure BDA0002619574500000213
在进一步选择的实施方式中，Z是C1。在进一步选择的实施方式中，Z是C5。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1为N。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X2为N。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1和X2均为N。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R1b选自下组：H、氘、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R1b选自下组：H、氘和CH3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R1c选自下组：H、氘、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在进一步选择的实施方式中，R1c选自下组：H、氘和CF3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R1d和R1e各自独立地选自下组：H、氘、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R2a选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R2b选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R2c选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中R2d选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：H、氘、氟和CH3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IC的化合物，其中两个R3结合形成氧代。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6、或IC7中任一个的化合物，其中各R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、-Rf、-CO2Rd,-CONRdRe、-C(O)Rd、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe和–Xa-ORd；其中各Xa独立地为C1-4亚烷基。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1是N，X2是CH，R1b是H或CH3，R1c是CF3，R2a是H、F或CH3，R2b是H，并且R2c是H或CH3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1是N，X2是N，R1b是H或CH3，R1c是CF3，R2a是H、F或CH3，R2b是H，并且R2c是H或CH3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1是CH，X2是N，R1b是H或CH3，R1c是CF3，R2a是H、F或CH3，R2b是H，并且R2c是H或CH3。
在一些选择的实施方式中，提供的具有式IA、IB、IC、IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IB1、IB2、IB3、IB4、IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6或IC7中任一个的化合物，其中X1是CH，X2是CH，R1b是H或CH3，R1c是CF3，R2a是H、F或CH3，R2b是H，并且R2c是H或CH3。
在其他选择的实施方式中，式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)：
Figure BDA0002619574500000241
在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。
在其他选择的实施方式中，提供具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物：
Figure BDA0002619574500000242
在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。
在其他选择的实施方式中，提供具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物：
Figure BDA0002619574500000251
在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素或Rf。在进一步选择的实施方式中，各R4独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氘代烷基或C3-6环烷基。
在一些选择的实施方式中，本文提供的是表1中具有+++或++++活性的化合物。
在一些选择的实施方式中，所述化合物的分子式为3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮-6,6,7,7-d4。
中间体：
本文还提供了式(X)的中间体：
Figure BDA0002619574500000252
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
Q是CHO、卤素、-B(OH)2或
Figure BDA0002619574500000253
和
Z、R2c、R2d、R2e、R2f如上述式(I’)的化合物及其实施方式中所定义。
在一些实施方式中，本文提供了是具有下式的中间体
Figure BDA0002619574500000254
治疗和预防用途
本发明考虑了本文所述的AhR调节剂在治疗或预防广泛范围的疾病、病症和/或病况和/或其症状中的用途。尽管在下文中详细描述了特定用途，但应该理解，本发明不限于此。此外，尽管在下文中列出了特定疾病、病症和病况的一般类别，但是一些疾病、病症和病况可能是多于一个类别的成员，而另一些可能不是任何所公开类别的成员。
肿瘤学相关病症。根据本发明，AhR调节剂可用于治疗或预防增殖性病症或病症，包括癌症，例如子宫癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道癌(例如食管癌、口咽癌、胃癌、小肠癌或大肠癌、结肠癌或直肠癌)、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮肤癌、头或颈癌、肝癌、胆囊癌、心脏癌、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、神经节癌、中枢神经系统(CNS)的癌症和外周神经系统(PNS)的癌症以及造血系统的癌症和免疫系统(例如脾或胸腺)的癌。本发明还提供了治疗或预防包括，例如，免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠性肿瘤、病毒诱导的癌症(例如上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌、黑素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌症、转移(metastasis)和血管生成的其他癌症相关疾病、病症或病况的方法。本发明考虑降低对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性，例如通过调节调节性T细胞和/或CD8+T细胞的活性(参见例如Ramirez-Montagut等(2003)癌基因(Oncogene)22：3180-87；和Sawaya等人(2003)新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)349：1501-09)。在具体的实施方式中，所述肿瘤或癌症是结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、成胶质细胞瘤或白血病。在另一个具体实施方式中，肿瘤是黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤。术语“与癌症相关的疾病、病症和病况”的使用是要广义地指与癌症直接或间接相关的病症，并且包括例如血管生成和如发育不良的癌前状况。
在一些实施方式中，癌症是转移性或有转移性风险的癌症，或可能在弥漫性组织中发生，包括血液或骨髓癌(例如白血病)。在一些进一步的实施方式中，本发明的化合物可用于克服T细胞耐受性。
在一些实施方式中，本发明提供了用AhR调节剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂(其实例在本文其他地方阐述)治疗增殖性病症、癌症、肿瘤或癌症前期病症的方法。
免疫相关疾病和具有炎症成分的疾病.如本文所用，诸如“免疫疾病”，“免疫病况”，“免疫病症”，“炎症性疾病”，“炎症性病况”，“炎性病症”等术语意在广义地涵盖任何免疫相关疾病(例如自身免疫疾病)或具有炎症成分的疾病，所述疾病可以通过本文所述的AhR调节剂治疗，从而获得一些治疗益处。这种病况经常与其他疾病、病症和病况密不可分。举例来说，“免疫病况”可指增殖性病况，例如癌症、肿瘤和血管生成；包括抵抗免疫系统的根除的感染(急性和慢性)、肿瘤和癌症。
本文提供的AhR调节剂可用于增加或增强免疫应答；改善免疫接种，包括提高疫苗疗效；以及增加炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病，免疫抑制医学治疗，急性和/或慢性感染以及衰老有关的免疫缺陷。AhR调节剂也可以用于刺激患有医源性诱导的免疫抑制的患者的免疫系统，包括那些接受过骨髓移植、化疗或放疗的患者。
在本公开的具体实施方式中，将AhR调节剂用于通过提供佐剂活性增加或增强对抗原的免疫应答。在具体实施方式中，将至少一种抗原或疫苗与本发明提供的至少一种AhR调节剂组合施用给受试者以延长对抗原或疫苗的免疫应答。还提供了治疗组合物，其包含至少一种抗原性试剂或疫苗组分和本发明提供的至少一种AhR调节剂组合，所述抗原性试剂或疫苗组分包括但不限于病毒、细菌和真菌或其部分、蛋白质、肽、肿瘤特异性抗原和核酸疫苗。
微生物相关病症通过抑制AhR的免疫抑制和抗炎活性，本公开设想了本文所述的AhR调节剂在治疗和/或预防任何病毒、细菌、真菌、寄生虫或其他感染性疾病、病症或病况中的用途，用AhR调节剂治疗这些疾病、病症或病况可能是有益的。这类疾病和病症的实例包括HIV和AIDS、葡萄球菌和链球菌感染(例如分别为金黄色葡萄球菌和血链球菌)、利什曼原虫、弓形虫、滴虫、贾第虫、白色念珠菌、炭疽芽孢杆菌和铜绿假单胞菌。本发明的化合物可用于治疗败血症、降低或抑制细菌生长，和降低或抑制炎性细胞因子。
CNS相关和神经病症。抑制AhR也可能是对于患有神经病学、神经精神病学、神经退行性疾病或其他与中枢神经系统有某种联系的疾病、病症和病况(包括与认知功能和运动功能受损相关的病症)的患者的重要的治疗策略。实例包括帕金森病、锥体外综合征(EPS)、肌张力障碍、静坐不能、迟发性运动障碍、不安腿综合征(RLS)、癫痫、睡眠周期性肢体运动(PLMS)、注意力缺陷障碍、抑郁症、焦虑症、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、脑缺血、出血性中风、蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤。
其他病症.本发明的实施方式涵盖向受试者施用本文提供的所述AhR调节剂，用于治疗或预防可受益于至少一些水平的AhR调节的任何其他病症。这些疾病、病症和病况包括例如心血管病(例如心脏缺血)、胃肠病(例如克罗恩病)、代谢病(例如糖尿病)、肝病(例如肝纤维化、NASH和NAFLD)、肺病(例如COPD和哮喘)、眼科病(例如糖尿病性视网膜病)和肾病(例如肾衰竭)。
在一些实施方式中，本发明提供的AhR调节剂可用于在服用他汀类药物(例如洛伐他汀和普伐他汀)的受试者中抑制他汀类药物诱导的腺苷产生，或降低或减少他汀类药物引起的血糖升高。
药物组合物
本文提供的AhR调节剂可以是适合于施用于受试者的组合物的形式。通常，这样的组合物是包含一种或多种AhR调节剂和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的“药物组合物”。在一些实施方式中，AhR调节剂以治疗上可接受的量存在。药物组合物可以用于本发明的方法中；因此，例如，所述药物组合物可被离体或体内施用至受试者以实行本文所述的治疗和预防方法和用途。
可以将本发明的药物组合物配制成与预期的方法或施用途径相容；示例性的施用途径在本文中阐述。此外，药物组合物可以与本文所述的其他治疗活性剂或化合物联合使用，来治疗或预防本发明所考虑的疾病、病症和病况。
含有活性成分(例如AhR功能调节剂)的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如片剂、胶囊、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆、溶液、微珠或酏剂。用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供药学优雅和可口的制剂。片剂、胶囊剂等含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。。
适用于口服给药的片剂、胶囊剂等可以未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以用本领域已知的技术包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。其他试剂包括生物可降解或生物相容性颗粒或聚合物质，如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白、或丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙烯醋酸乙烯酯共聚物以控制施用的组合物的递送。例如，可以将口服剂分别包埋在通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别使用羟基甲基纤维素或明胶微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)或胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。
用于口服使用的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适于制造其的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯基脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以添加例如前文所述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。本文例示了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及由脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物通常包含治疗有效量的本文提供的AhR调节剂和一种或多种药学和生理学上可接受的制剂试剂。合适的药学上可接受的或生理上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填料、填充剂、洗涤剂、缓冲剂、载体、稀释剂和/或佐剂。例如，合适的载体可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能补充有用于肠胃外施用的药物组合物中常见的其它物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是另外的示例性载体。本领域技术人员将容易地认识到可用于本文所考虑的药物组合物和剂型中的各种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。作为一个例子，缓冲组分可以是水溶性物质，如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸，谷氨酸，及其盐。可接受的缓冲剂包括，例如，氨丁三醇缓冲剂(Tris buffer)、N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在配制完药物组合物后，可将其作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉储存在无菌小瓶中。这种制剂可以以即用形式、使用前需要重构的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式被储存。在一些实施方式中，药物组合物在一次性使用容器(例如，一次性使用的小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于例如
Figure BDA0002619574500000291
))中提供，而其他实施方式中提供多次使用的容器(例如，多次使用的小瓶)。
制剂还可包括载体以保护组合物免于从体内快速降解或消除，例如控释制剂，其包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以单独地或与蜡组合地使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。任何药物递送装置都可用于递送AhR调节剂，包括植入物(例如可植入泵)和导管系统、缓慢注射泵和装置，所有这些都是本领域技术人员所熟知的。
一般通过皮下或肌肉内给药的储库式注射剂(depot injection)也可用于在限定的时间段内释放本文公开的AhR调节剂。储库式注射剂通常是基于固体或油基的，并且通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉储库式注射剂的可能的制剂和用途。
药物组合物可以是无菌可注射的水溶液或油状悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用本文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中(例如，在1,3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或悬浮液。可使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF，帕西帕尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)以及它们的合适混合物。另外，无菌、固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。而且，发现脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。可以通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现特定的可注射制剂的延长吸收。
本发明考虑以直肠给药的栓剂形式施用AhR调节剂。栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
本发明考虑的AhR调节剂可以是目前已知的或将来开发的任何其他合适的药物组合物(例如，用于鼻腔或吸入用途的喷雾剂)的形式。
施用途径
本发明考虑以任何适当的方式施用如本文提供的一种或多种AhR调节剂及其组合物。合适的施用途径包括口服、肠胃外(例如肌内、静脉内、皮下(如注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(脑实质内)和脑室内)、鼻、阴道、舌下、眼内、直肠、局部(如透皮)、口腔和吸入。一般通过皮下或肌肉内给药的储库式注射剂(depot injection)也可用于在限定的时间段内释放本文公开的AhR调节剂。
本发明的具体实施方式涵盖口服施用。
组合疗法
本发明考虑了AhR调节剂与一种或多种活性治疗剂(如化学治疗剂)或其他预防性或治疗性形式(如放射)组合合使用。在这种组合疗法中，各种活性剂通常具有不同的互补作用机制。这种组合疗法可以通过允许一种或多种试剂的剂量减少，从而减少或消除与一种或多种试剂相关的副作用而特别有益。此外，这种组合疗法可能对潜在的疾病、病症或病况具有协同的治疗或预防作用。
如本文所用，“组合”意指包括可以分开施用的疗法，例如分别配制用于单独施用(例如，如可以在试剂盒中提供的)以及可以在单一制剂中一起施用的疗法(即，“共制剂”)。
在某些实施方式中，AhR调节剂是顺序施用或应用的，例如，其中一种药剂在一种或多种其他药剂之前施用。在一些实施方式中，同时给予AhR调节剂，例如，两种或更多种药物在同时或大约同时给药；两种或更多种药剂可以以两种或更多种分开的制剂存在或组合成单一制剂(即共制剂)。无论两种或多种药剂是顺序地施用还是同时施用，出于本发明的目的它们被认为是组合施用的。
在这种情况下，本发明的AhR调节剂可以以任何合适的方式与至少一种其他(活性)试剂组合使用。在一个实施方式中，在一段时间内维持用至少一种活性剂和本发明的至少一种AhR调节剂治疗。在另一个实施方式中，减少或中止用至少一种活性剂的治疗(例如当受试者稳定时)，而以恒定的给药方案维持本发明的AhR调节剂的治疗。在另一个实施方式中，减少或中止用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，而将用本发明的AhR调节剂的治疗减少(例如，较低剂量，较少频率给药或较短治疗方案)。在又一个实施方式中，减少或中止用至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)，并且增加用本发明的AhR调节剂的治疗(例如更高剂量，更频繁的剂量或更长时间治疗方案)。在又一个实施方式中，维持用至少一种活性剂的治疗并且减少或中止用本发明的AhR调节剂的治疗(例如，较低剂量，较少频率给药或较短治疗方案)。在又一个实施方式中，减少或中止用至少一种活性剂的治疗和用本发明的AhR调节剂的治疗(例如，较低剂量，较少频率给药或较短治疗方案)。
肿瘤学相关病症。本发明提供了用AhR调节剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和/或预防增殖性病症、癌症、肿瘤或癌前疾病、病症或病况的方法。
在某些实施方式中，本发明提供了用于肿瘤生长的肿瘤抑制的方法，包括给予本文所述的AhR调节剂与信号转导抑制剂(STI)的组合以实现肿瘤生长的加和或协同抑制。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导通路中的一个或多个步骤的药剂。可用于本文所述方法的信号转导抑制剂(STI)的示例包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如赫赛汀)；(iv)Akt家族激酶或Akt通路抑制剂(例如雷帕霉素)；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如，夫拉平度(flavopiridol))；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂。参与免疫调节的药剂也可以与本文所述的一种或多种AhR调节剂组合用于抑制癌症患者的肿瘤生长。
化学治疗剂的实例包括但不限于烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯唑多巴，卡洛醌，米特多巴和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三亚乙基蜜胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；氮芥，如苯丁酸氮芥(chiorambucil)，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，二氯甲基二乙胺，二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐，美法仑，新恩比兴(novembichin)，芬司特瑞(phenesterine)，泼尼氮芥，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，洛莫司汀，尼莫司汀，拉莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素(aclacinomysin)，放线菌素，安曲霉素(authramycin)，重氮丝氨酸，博来霉素(bleomycin)，放线菌素，加利车霉素，卡拉比星(carabicin)，卡米诺霉素(caminomycin)，嗜癌菌素(carzinophilin)，色霉素，更生霉素，柔红霉素，地托比星(detorubicin)，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，培洛霉素，泼非霉素(potfiromycin)，嘌呤霉素，奎拉霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素，链佐星，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸，甲氨喋呤，喋呤，三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫胺素，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氟尿苷，5-FU；雄激素，如卡普睾酮，屈他雄酮丙酸酯，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝司布西(bestrabucil)；比生群；艾达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；丙眯腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫派达明(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；凡那明(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺环锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；塞替派；类紫杉醇，例如紫杉醇和多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位化合物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维苯(navelbine)；诺凡特龙(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃司波霉素(esperamicin)；卡培他滨；VEGF抑制剂，例如贝伐单抗；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
化学治疗剂还包括用于调节或抑制对肿瘤激素作用的抗激素剂，例如抗如抗雌激素包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、奥那司酮(onapristone)、和托瑞米芬(toremifene)；以及抗雄激素如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、恩扎鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)、亮丙瑞林、和戈舍瑞林；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在一些实施方式中，组合疗法包括施用激素或相关的激素药剂。
可以与AhR调节剂组合使用的其他治疗方式包括放射疗法，针对肿瘤抗原的单克隆抗体，单克隆抗体和毒素的复合物，T细胞佐剂，骨髓移植物或抗原呈递细胞(例如，树突细胞疗法)。
免疫检测点抑制剂本发明考虑将本文所述的AhR功能调节剂与免疫检查点抑制剂组合使用。
作为所有癌症特征的大量遗传和表观遗传学改变提供了多组抗原，免疫系统可用其来区分肿瘤细胞与它们的正常对应物。在T细胞的情况下，通过经由T细胞受体(TCR)的抗原识别开起的应答的最终幅度(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和质量(例如，所产生的免疫应答的类型，例如细胞因子产生的模式)受共刺激和抑制信号(免疫检查点)之间的平衡调节。在正常生理条件下，免疫检查点对于自身免疫的预防(即维持自身耐受性)以及还对于当免疫系统对致病性感染作出反应时保护组织免受伤害是至关重要的。免疫检查点蛋白的表达可被肿瘤失调，作为重要的免疫抗性机制。
免疫检查点的例子包括但不限于CTLA-4、PD-1/L1、BTLA、TIM3、LAG3、OX40、41BB、VISTA、CD96、TGFβ、CD73、CD39、A2AR、A2BR、IDO1、TDO2、精氨酸酶、B7-H3、B7-H4。还考虑了基于细胞的抗癌免疫调节剂。此类调节剂的实例包括但不限于嵌合抗原受体T细胞、肿瘤浸润T细胞和树突细胞。
本发明考虑了本文所述的AhR调节剂与上述免疫检查点受体和配体的抑制剂以及将要描述的免疫检查点受体和配体的组合。某些免疫检查点的调节剂目前可用的，而另一些则处于后期开发阶段。举例来说，2011年完全人源化的CTLA4单克隆抗体易普利姆玛(ipilimumab)(伊匹单抗(YERVOY)；百时美施贵宝)被批准用于治疗黑色素瘤时，它成为美国首个获得监管批准的免疫检查点抑制剂。包含CTLA4和抗体(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept)(ORENCIA；百时美施贵宝))的融合蛋白已经被用于治疗类风湿性关节炎，并且其他融合蛋白已经显示出在对爱泼斯坦巴尔病毒敏感的肾脏移植患者中有效。PD1/PDL1抑制剂包括帕博利珠单抗(lambrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。正在开发中的PD1抑制剂包括匹地利珠单抗pidilizumab(Cure Tech)、AMP-224和AMP-514(GSK)、PDR001(诺华(Novartis))和西米普利单抗(再生元Regeneron和赛诺菲Sanofi)，正在开发中的抗PDL1抗体包括BMS-936559(BMS)和CK-301(检查点疗法)。纳武单抗在黑色素瘤、肺癌和肾癌患者中表现出前景。
本发明包括上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
代谢和心血管病症。本发明提供了用AhR调节剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和/或预防某些心血管和/或代谢相关疾病、病症和病况以及与之相关的病症的方法。
可用于治疗高胆固醇血症(以及动脉粥样硬化)的组合疗法中的治疗剂的实例包括抑制胆固醇酶促合成的他汀类药物(例如CRESTOR，LESCOL，LIPITOR，MEVACOR，PRAVACOL和ZOCOR)；胆汁酸树脂(例如，COLESTID，LO-CHOLEST，PREVALITE，QUESTRAN和WELCHOL)，其螯合胆固醇并防止其吸收；依泽替米贝(ZETIA)，阻止胆固醇吸收；纤维酸(例如TRICOR)，其减少甘油三酯并可适度增加HDL；烟酸(例如NIACOR)，其适度降低LDL胆固醇和甘油三酯；和/或前述的组合(例如，VYTORIN(依泽替米贝与辛伐他汀))。可以与本文所述的AhR调节剂组合使用的备选胆固醇治疗剂包括各种补充剂和草药(例如大蒜，二十八烷醇和印度没药(guggul))。
本发明包括上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
免疫相关病症和具有炎症成分的病症。本发明提供了用AhR调节剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和/或预防免疫相关疾病、病症和病况；和具有炎性成分的疾病、病症和病况的方法。
用于组合疗法中的治疗剂的实例对潜在的疾病、病症或病况具有特异性，并且是本领域技术人员已知的。
微生物疾病。本发明提供了用AhR调节剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂(例如一种或多种其他抗病毒剂和/或一种或多种与病毒疗法无关的试剂)治疗和/或预防病毒、细菌、真菌和寄生虫疾病、病症和病况以及与之相关的病症的方法。
这种组合疗法包括靶向各种病毒生命周期阶段并具有不同作用机制的抗病毒剂，包括但不限于以下：病毒脱壳抑制剂(例如金刚烷胺和利安替丁)；逆转录酶抑制剂(例如阿昔洛韦，齐多夫定和拉米夫定)；靶向整合酶的药物；阻断转录因子与病毒DNA结合的药物；影响翻译的药物(例如反义分子)(例如，弗米韦森(fomivirsen))；调节翻译/核糖核苷酶功能的药物；蛋白酶抑制剂；病毒组装调节剂(例如利福平)；抗逆转录病毒药，例如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)，dd1，ddC，3TC，d4T)；非核苷逆转录酶抑制剂(例如依法韦仑，奈韦拉平)；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；和防止病毒颗粒释放的药物(例如扎那米韦和奥司他韦)。某些病毒感染(例如HIV)的治疗和/或预防通常需要抗病毒剂的组(“混合物”)。
与AhR调节剂组合使用的其他抗病毒剂包括但不限于以下：阿巴卡韦、阿德福韦、金刚烷胺、安瑞那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、替拉依(atripla)、波谱瑞韦尔特(boceprevirertet)、西多福韦、双汰芝(combivir)、达芦那韦、地拉韦定、地高辛、二十二醇(docosanol)、依多西定、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、夫沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、依巴他滨、依米洛韦(imunovir)、碘苷、咪喹莫特(imiquimod)、英地那韦、肌苷、各种干扰素(例如聚乙二醇干扰素α-2a)、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、美替沙腙、那非那韦、奈沙韦尔、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、利托那韦、嘧啶(pyramidine)、沙奎那韦、司他夫定、特拉匹韦、替诺福韦、替拉那韦、曲氟尿苷、三泽维尔(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达、万乃洛韦、缬更昔洛韦、维维罗克(vicriviroc)、阿糖腺苷、塔利韦林和扎西他滨。
本发明考虑将本文所述的AhR调节剂与抗寄生虫剂联合使用。这些药剂包括但不限于噻苯达唑、双羟萘酸噻嘧啶、甲苯咪唑、吡喹酮、氯硝柳胺、硫双二氯酚、依维菌素、阿苯达唑、依氟鸟氨酸、美拉胂醇、喷他脒(pentamidine)、苄硝唑、硝呋莫司和硝基咪唑。本领域技术人员知道可用于治疗寄生虫病的其他药剂。
本发明的实施方式考虑将本文所述的AhR调节剂与可用于治疗或预防细菌病症的药剂组合使用。可以按照各种方式对抗菌剂进行分类，包括基于作用机制，基于化学结构以及基于活性谱。抗细菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁(例如头孢菌素和青霉素)或细胞膜(例如多粘菌素)或者干扰必需细菌酶(例如磺酰胺，利福霉素和喹啉)的那些。靶向蛋白质合成的大多数抗菌剂(例如四环素和大环内酯类)是抑菌的，而诸如氨基糖苷类的试剂是杀菌的。另一种分类抗菌剂的方法是基于它们的靶向特异性；“窄谱”药剂靶向特定类型的细菌(例如，革兰氏阳性菌，如链球菌)，而“广谱”药剂具有靶向更广泛范围的细菌的活性。本领域技术人员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂的类型。
本发明的实施方式考虑将本文所述的AhR调节剂与可用于治疗或预防真菌病症的药剂联合使用。抗真菌剂包括多烯类(例如，两性霉素、制霉菌素和匹马霉素)；唑类(例如，氟康唑、伊曲康唑和酮康唑)；烯丙胺(例如萘替芬和特比萘芬)和吗啉(例如阿莫罗芬)；和抗代谢物(例如5-氟胞嘧啶)。
本发明包括上述药剂(和药剂种类成员)的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
给药
本发明提供的AhR调节剂可以以依赖于例如施用目标(例如，所需的分辨度)，该制剂给药受试者的年龄、体重、性别、健康和身体状况；施用途径；以及疾病、病症、病况或其症状的性质的量施用于受试者。给药方案还可以考虑与所施用的药剂相关的任何不良作用的存在与否、性质和程度。有效剂量和剂量方案可容易地从例如安全性和剂量递增试验，体内研究(例如动物模型)和本领域技术人员已知的其他方法确定。
通常，给药参数规定剂量小于对受试者可能具有不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))并且不小于对受试者产生可测量效果所需的量。考虑给药途径和其他因素，这些量由例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数确定。
有效剂量(ED)是在服用它的一部分受试者中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量。药剂的“中值有效剂量”或ED50是在其给药的群体的50％中产生治疗反应或所需作用的药剂的剂量或量。尽管ED50通常用于衡量药物效果的合理预期，但临床医生在考虑所有相关因素后可能认为适当的剂量不一定是合适的剂量。因此，在某些情况下，有效量大于计算的ED50，在其他情况下，有效量小于计算的ED50，而在其他情况下，有效量与计算的ED50相同。
另外，本发明提供的AhR调节剂的有效剂量可以是当以一个或多个剂量给予受试者时，相对于健康受试者产生期望结果的量。例如，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可以是将该病症的诊断参数、测量、标记等改善至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多超过90％的剂量，其中100％被定义为正常受试者表现出的诊断参数、度量、标记等。
在某些实施方式中，本发明考虑的AhR调节剂可以以每天一次或多次约0.01mg/kg受试者体重/天至约50mg/kg受试者体重/天，或约1mg/kg受试者体重/天至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平施用(例如，口服)，以获得所需的治疗效果。
对于口服剂的给药，组合物可以以含有1.0-1000毫克活性成分的片剂、胶囊等形式提供，具体地，1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分。
在某些实施方式中，所需的AhR调节剂的剂量包含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上不连续的单位，每个单位含有预定量的单独的或与一种或多种另外的试剂组合的足以产生所需的效果的AhR调节剂。应该理解，单位剂型的参数将取决于特定的药剂和待实现的效果。
试剂盒
本发明还考虑了包含AhR调节剂及其药物组合物的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组分的物理结构的形式，如下所述，并且可以用于，例如，实施上述方法。
试剂盒可以包括本文公开的一种或多种AhR调节剂(例如在无菌容器中提供)，其可以呈适合施用于受试者的药物组合物的形式。AhR调节剂可以以准备使用的形式(例如片剂或胶囊)或以需要例如在给药之前重新配制或稀释的形式(例如粉末)提供。当AhR调节剂处于需要由使用者重建或稀释的形式时，试剂盒还可以包含稀释剂(例如无菌水)、缓冲剂、药学上可接受的赋形剂等，与AhR调节剂一起或分开包装。当考虑组合疗法时，试剂盒可以单独包含几种试剂，或者它们可能已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组分可以被封装在单独的容器内，并且所有的各种容器可以在单个包装内。本发明的试剂盒可以针对用于适当地保持容纳在其中的组分所需的条件(例如，冷藏或冷冻)进行设计。
试剂盒可以包含标签或包装插页，其包括其中组分的识别信息和它们的使用说明(例如，剂量参数、一种或多种活性成分的临床药理学，包括作用机制，药代动力学和药效学，不良作用，禁忌症等)。标签或插页可以包含诸如批号和到期日期的制造商信息。标签或包装插页可以例如整合到容纳组分的物理结构中，单独包含在物理结构内，或者附接到试剂盒的组分(例如安瓿，管或小瓶)上。
标签或插页可以额外地包括或结合到计算机可读载体中，诸如磁盘(例如，硬盘、卡、存储盘)、光盘(诸如CD-或DVD-ROM/RAM)、DVD、MP3、磁带或电存储载体(诸如RAM和ROM)或者这些的组合(诸如磁/光存储媒介、FLASH媒介或者记忆型存储卡)。在一些实施方式中，实际的说明书不在试剂盒中，但是提供了用于从远程源，例如通过互联网获得说明书的方式。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制发明人视为其发明的范围，也不表示下面的实验是进行的或者它们是可能进行的所有实验。应该理解，用现在时写出的示例性描述不一定被执行，而是可以执行该描述以生成其中描述的性质的数据等。已经努力确保所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度以摄氏度为单位(℃)，以及压力处于或接近大气压。使用了标准的缩写，包括如下：μg＝微克；μl或μL＝微升；mM＝毫摩尔；μM＝微摩尔；aa＝氨基酸；Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；ACN＝乙腈；AIBN＝2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)；BID＝每天两次；BINAP＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基；Boc2O或(Boc)2O＝二碳酸二叔丁酯；bp＝碱基对；BSA＝牛血清白蛋白；BW＝体重；d＝二重峰；dd＝双二重峰；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL＝二异丁基氢化铝；DIEA＝N,N-二异丙基乙胺；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；dl或dL＝分升；DMA＝二甲基乙酰胺；DMAP＝二甲基氨基吡啶；DME＝1,2-二甲氧基乙烷；DMEM＝杜尔贝克改良伊格尔培养基(Dulbeco’sModification of Eagle’s Medium)；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；DTT＝二硫苏糖醇；EDTA＝乙二胺四乙酸；ES＝电喷雾；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；g＝克；h或hr＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿六氟磷酸盐；HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸；HOAc＝乙酸；HPLC＝高效液相色谱；HPLC＝高压液相色谱；i.m.＝肌肉内的(地)；i.p.＝腹膜内的(地)；IHC＝免疫组织化学；IPA＝异丙醇；kb＝千碱基；kDa＝千道尔顿；kg＝公斤；l或L＝升；LC＝液相色谱；LCMS＝液相色谱和质谱；m/z＝质荷比；M＝摩尔；m＝多重峰；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MeSO2Cl＝甲磺酰氯；mg＝毫克；min＝分钟；min＝分钟；ml或mL＝毫升；mM＝毫摩尔；MS＝质谱；MsCl＝甲磺酰氯；N＝正常的；NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NBS＝N-溴代丁二酰亚胺；ng＝纳克；nm＝纳米；nM＝纳摩尔；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；ns＝非统计学上显著的；nt＝核苷酸；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；Pd/C＝钯碳；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl2＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物；PE＝石油醚；QD＝每日；QM＝每月；QW＝每周；rac＝外消旋的；Rt＝保留时间；s＝单峰；s或sec＝秒；sat.＝饱和；SC或SQ＝皮下的(地)；t＝三重峰；TBAB＝四正丁基溴化铵；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱法；TMSCl＝氯化三甲基硅烷；TsOH＝对甲苯磺酸；U＝单位；wt＝野生型。
实施例1
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000361
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000362
步骤1：2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500000371
将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200g，1.23mol，1当量)和ACN(8L)NBS(219.6g，1.23mol，1当量)分批加入15L的3颈圆底烧瓶中。将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后将反应混合物用水淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到(146g，48.99％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+241
步骤2：3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶甲腈的合成
Figure BDA0002619574500000372
在N2气氛下，向3-L的3颈圆底烧瓶中放入3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(146g，605.7mmol，1当量)，CuCN(271g，3029.5mmol，5当量)和DMSO(1400mL)。将所得溶液在120℃下搅拌2h。然后将反应用水淬灭，并将固体过滤。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并浓缩有机层。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到85mg的标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+187
步骤3：6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure BDA0002619574500000373
在CO2气氛下，将3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶甲腈(30g，160.32mmol，1当量)，DMF(300mL)和DBU(73.2g，480.96mmol，3当量)加入2L的3颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在100℃下搅拌14h。将反应混合物用水淬灭。用HCl(1mol/L)将溶液的pH值调节至5，并将固体过滤，得到(15g，40.54％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+231。
步骤4：2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的合成
Figure BDA0002619574500000374
将6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15g，64.91mmol，1当量)、POCl3(75mL)和PC15(67.5g，325.05mmol，5当量)加入100mL的3颈圆底烧瓶中。将所得溶液在105℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩，用水/冰淬灭，并用MTBE萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/50)洗脱，得到(9.5g，54.59％)标题化合物，为白色固体。
步骤5：2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的合成
Figure BDA0002619574500000381
在N2气氛下，向250mL的3颈圆底烧瓶中加入2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(9.5g，35.58mmol，1当量)、THF(100mL)、PPh3(13.93g，53.37mmol，1.5当量)、SnBu3H(10.29g，35.48mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)4(4.09g，3.54mmol，0.1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩，然后施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/50)洗脱，得到(4.5g，54.28％)标题化合物，为红色固体。
Step6：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000382
向搅拌的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(60g，292.67mmol，1当量)在2-(苄氧基)乙-1-醇(300mL)中的混合物中加入Cs2CO3(286.1g，878.00mmol，3.00当量)和CuCl2(3.9g，29.27mmol，0.10当量)。将所得混合物在氮气气氛下在130℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。用浓HCl将水相酸化至pH 2，所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱法纯化残余物：柱：C18硅胶；流动相：MeCN水溶液，在25min内梯度从0％到35％；检测器：UV 254nm，得到(19.2g，23.74％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+277。
步骤7：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000383
在0℃，氮气气氛下向4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(10g，36.19mmol，1当量)和DMF(0.3g，3.62mmol，0.10当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中滴加(COCl)2(6.9g,54.29mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温，氮气气氛下搅拌3h，然后在真空下浓缩，得到(11.5g，粗品)标题化合物，为白色固体。
步骤8：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500000384
在0℃下，向4-溴-2-甲基苯胺(6.2g，33.59mmol，1.1当量)和Et3N(4.6g，45.80mmol，1.5当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中，分批加入4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(9g，30.54mmol，1当量)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后用水淬灭。用CH2Cl2萃取所得混合物，并在减压下浓缩合并的有机层。将粗产物在MeOH(50mL)中重结晶，得到(13g，95.82％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+444，446
步骤9：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000391
在0℃下，向搅拌的4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(13g，29.26mmol，1当量)的DCM(130mL)溶液中滴加BCl3(44mL，561.38mmol，19.19当量)。所得的混合物在室温下搅拌5h。用NaHCO3(水溶液)(300mL)淬灭反应，用CH2Cl2萃取，用无水硫酸钠干燥，并过滤。浓缩合并的有机层，得到10.5g(粗品)的标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+354，356。
步骤10：2-((5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙基 甲基磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000392
在0℃下，向搅拌的N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(10.5g，29.64mmol，1当量)和Et3N(9.0，88.93mmol，3当量)的DCM(100mL)溶液中滴加MsCl(6.8g，59.29mmol，2当量)。所得的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用水淬灭，并将所得混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到(13.4g，104.57％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+432，434。
步骤11：7-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]-氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000394
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000393
在0℃下，向搅拌的2-((5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-氧)乙基甲磺酸酯(13.4g，31.00mmol，1当量)的DMF(200mL，2583.45mmol，83.37当量)溶液中分批加入NaH(1.86g，77.51mmol，2.50当量)。所得的混合物在室温下搅拌3h。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，并将所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)作为洗脱剂，得到(8g，76.77％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+336，338。
步骤12：1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000403
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000401
向搅拌的7-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]-[1,4]氧氮杂
Figure BDA0002619574500000404
-8(5H)-酮(8g，23.80mmol，1当量)和B2Pin2(7.3g，28.56mmol，1.2当量)在二噁烷(160mL)中的混合物中加入KOAc(4.7g，47.59mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.38mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下，80℃下搅拌过夜，并将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)作为洗脱剂，得到(7.1g，77.85％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+384。
步骤13：1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7- 二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000405
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000402
向搅拌的1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000406
-8(5H)-酮(140mg，0.37mmol，1当量)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(140mg，0.60mmol，1.64当量)的t-BuOH(3mL)溶液中，加入H2O(0.33mL)、K2CO3(151.5mg，1.10mmol，3当量)和AMPhosPdCl2(77.4mg，0.11mmol，0.3当量)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌过夜，然后用水稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过制备-TLC(CH2Cl2/MeOH＝50/1)纯化，得到(33.5mg，20.18％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+455；11H-NMR：(300MHz,CD3Cl,ppm):δ2.44(s,3H),4.00-4.02(m,2H),4.18(s,3H),4.53-4.55(m,2H),7.26-7.36(m,2H),8.14-8.17(d,1H),8.61(d,1H),8.66(s,1H),9.83(s,1H).
实施例2
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000411
步骤1：6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure BDA0002619574500000412
向搅拌的2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(30g，161.17mmol，1当量)的DMF(900mL)溶液中加入DBU(73.6g，483.46mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃、二氧化碳气氛下搅拌过夜，然后用水稀释。用HCl(水溶液)将反应混合物酸化至pH 5，过滤，并将滤饼用水洗涤。将所得固体在烘箱中减压干燥，得到(32g，86.27％)标题化合物，为浅黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+230
步骤2：2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500000413
向1L的3颈圆底烧瓶中加入6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1：1)(57.8g，256.36mmol，1当量)、PCl5(266.9g，1281.80mmol，5.00当量)和POCl3(295mL)。将得到的混合物在120℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物在0℃下用水/冰淬灭，并将所得混合物用MTBE萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE作为洗脱剂，得到(50.0g，74.79％)标题化合物，为浅黄色固体。GC-MS：(ES，m/z)：[M]266
步骤3：2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500000414
在氮气气氛下，向搅拌的2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(58g，218.05mmol，1当量)和三丁基锡烷(74.7g，256.64mmol，1.10当量)的THF(623mL)溶液中添加Pd(pph3)4(27.0g，23.33mmol，0.1当量)。将所得混合物在室温，氮气气氛下搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(28g，55.36％)，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+233。
步骤4：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000421
在氮气气氛吹扫下的50mL的3颈圆底烧瓶中，加入4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2g，12.97mmol，1当量)、2-(苄氧基)乙-1-醇(2.0g，13.14mmol，1.01当量)、DIAD(3.9g，19.46mmol，1.5当量)，和PPh3(5.1g，19.46mmol，1.5当量)的THF(20mL)溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物后，将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/50)洗脱，得到(3g，80.20％)标题化合物，为无色油状物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+288
步骤5：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000422
将50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.9g，10.06mmol，1当量)、NaOH(4M，2当量)和EtOH(15mL)。将所得溶液在50℃下搅拌2h，然后用H2O稀释。浓缩所得混合物以除去EtOH。用HCl(1mol/L)将溶液的pH值调节至4。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(2.1g，80.22％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+260
步骤6：1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合 成
Figure BDA0002619574500000423
向50mL的3颈圆底烧瓶放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2g，4.61mmol，1当量)、4-溴-2-甲基苯胺(1.3g，6.99mmol，1.52当量)、HATU(2.6g，6.92mmol，1.5当量)、DIEA(1.2g，9.22mmol，2当量)和DMF(15mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜。所得溶液用EtOAc稀释并用H2O洗涤。在真空下浓缩所得混合物，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到(1.6g，81.03％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+428，430
步骤7：N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000431
在氮气气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1g，1当量)，并在0℃下滴加BCl3(1mol/mL，5mL)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后用NaHCO3淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。有机层用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(512mg，67.65％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+338，340。
步骤8：2-(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯 的合成
Figure BDA0002619574500000432
向25mL的3颈圆底烧瓶中，放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(312mg，0.92mmol，1当量)，DCM(5mL)，并在0℃下逐滴添加MsCl(158.5mg，1.38mmol，1.5当量)。将得到的溶液在室温搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，合并有机层。所得混合物用H2O洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到(416mg)标题化合物，为粗产物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+416、418。
步骤9：5-(4-溴-2-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000433
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入2-(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯(416mg，1.00mmol，1当量)，DMF(5mL，64.61mmol，64.65当量)，并在0℃下分批加入NaH(36.0mg，1.50mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后通过添加至20mLNH4Cl将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用H2O洗涤然后浓缩。将残余物用施加到用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的制备型TLC上得到(300mg，93.76％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+320,322
步骤10：3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000441
在氮气气氛下吹扫的8-mL密封管中，放入5-(4-溴-2-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(280mg，0.87mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(333.1mg，1.31mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(96.0mg，0.13mmol，0.15当量)和KOAc(171.6mg，1.75mmol，2当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，得到(204mg，63.52％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+367。
步骤11：2-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并 [1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000442
在氮气气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中，放入在甲苯(5.4mL)和乙醇(2.7ml)中的3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(180mg，0.49mmol，1当量)、2-氯-6-(三氟甲基)-喹唑啉(114.0mg，0.49mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(85.0mg，0.07mmol，0.15当量)和K2CO3(203.2mg，1.47mmol，3.00当量)mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将得到的溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱，得到(31.8mg，14.83％)标题化合物，为浅黄色固体状。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+438；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.89(s,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),8.47(d,1H),8.27(t,2H),7.54(d,1H),7.46(s,1H),4.51(t,2H),4.29(m,1H),3.91(m,1H),2.33(s,3H),2.24(s,3H).
实施例3
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000443
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000451
在N2气氛下向250mL的3颈圆底烧瓶中放入如上述实施例2所述制备的1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(6.4g，24.59mmol，1当量)、DCM(60mL，943.80mmol，38.39当量)、DMF(0.2g，2.74mmol，0.11当量)，并在0℃下向上述溶液中滴加(COCl)2(3.4g，27.05mmol，1.1当量)。将得到的溶液在室温搅拌1h，然后在真空下浓缩，得到6.9g的标题化合物，为粗产物。
步骤2：1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 的合成
Figure BDA0002619574500000452
向100mL的3颈圆底烧瓶中加入4-溴-2,5-二甲基苯胺(3.3g，16.50mmol，1当量)、DCM(50mL)和Et3N(3.3g，32.61mmol，1.98当量)。在0℃下，向上述混合物中滴加在20mL DCM中的1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(4.6g，16.50mmol，1当量)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。将反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物在MeOH(50mL)中重结晶，得到(5.4g，73.97％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+442。
步骤3：N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000453
在氮气气氛下，向250mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(5.4g，1当量)、DCM(50mL)，并在0℃下滴加BCl3(18.3mL，1M的DCM溶液，1.5当量)。将得到的溶液在室温搅拌1h。用NaHCO3(水溶液)淬灭后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(4.1g，95.35％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+352。
步骤4：2-(5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺 酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000461
在氮气气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(4.1g，11.64mmol，1当量)、DCM(40mL)、Et3N(2.4g，23.72mmol，2.04当量)，并在0℃下将MsCl(2.0g，17.46mmol，1.50当量)逐滴添加至上述混合物中。将得到的溶液在室温搅拌1h。然后将反应混合物用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，合并有机层。有机层用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4.75g标题化合物，为粗产物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+430。
步骤5：5-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的 合成
Figure BDA0002619574500000462
在氮气气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中，放入2-(5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1基)乙基甲磺酸酯(4.75g，11.04mmol，1当量)和DMF(50mL)，并在0℃下加入NaH(0.4g，16.67mmol，1.51当量)。将得到的溶液在室温搅拌1h，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用H2O洗涤并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到(3.1g，84.03％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+334。
步骤6：5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3- 甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000463
在氮气气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入5-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(3.1g，9.28mmol，1当量)、B2Pin2(3.54g，13.92mmol，1.5当量)、二噁烷(30mL)、KOAc(1.8g，18.34mmol，1.98当量)和Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.78mmol，0.3当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到(3g，84.83％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+382
步骤7：5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000471
在氮气气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1g，2.62mmol，1当量)、2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.7g，2.89mmol，1.1当量)、K2CO3(1.1g，7.87mmol，3当量)、甲苯(14mL)、EtOH(7mL)和Pd(PPh3)4(0.5g，0.39mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释并萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到(307.1mg，25.94％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.75(s,1H),8.31(d,1H),8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.47(s,1H),7.36(s,1H),4.51-4.54(t,2H),4.26-4.32(m,1H),3.90-3.95(m,1H),2.59(s,3H),2.27(s,6H).
实施例4
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000472
步骤1：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500000473
向搅拌的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100g，456.54mmol，1当量)和三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(166.3g，502.20mmol，1.1当量)的DMF(1000mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(26.4g，22.83mmol，0.05当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(50/1)作为洗脱剂，得到(80g，97.24％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+181。
步骤2：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000481
向2L的3颈圆底烧瓶中放入4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(84g，466.13mmol，1当量)、MeOH(840mL，20747.08mmol，44.51当量)、NaOH(37.3g，932.57mmol，2.00当量)。将所得溶液在50℃下搅拌2h，然后用H2O稀释。将得到的混合物在真空下浓缩以去除CH3OH。用HCl(1mol/L)将溶液的pH调节至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，得到(61g，78.75％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+167。
步骤3：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000482
向500mL圆底烧瓶中放入在DCM(200mL，3146.01mmol，26.14当量)中的4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(20g，120.35mmol，1当量)，和DMF(0.9g，12.04mmol，0.1当量)。在0℃下在10min内滴加草酰氯(22.9g，180.42mmol，1.50当量)。浓缩所得反应混合物，得到(21g，94.51％)标题化合物粗产物。
步骤4：4-烯丙基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000483
向500mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-2-甲基苯胺(25.4g，136.52mmol，1.20当量)、Et3N(17.3g，170.62mmol，1.5当量)和DCM。在0℃搅拌下滴加4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(21g，113.75mmol，1当量)。将所得溶液在室温搅拌30min，然后用水淬灭。将所得溶液用DCM萃取，并将有机层合并并浓缩。通过在CH3OH中重结晶来纯化粗产物，得到(33g，86.81％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+334。
步骤5：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000484
向500mL的3颈圆底烧瓶中放入4-烯丙基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(21g，62.83mmol，1当量)，NMO(22.1g，188.50mmol，3当量)，THF(210mL，2.91mmol，0.05当量)，H2O(21mL，1165.68mmol，18.55当量)和OsO4(0.8g，3.15mmol，0.05当量)。将所得溶液在室温搅拌30min。反应混合物用300mL NaS2O4淬灭。所得溶液用乙酸乙酯、水萃取，然后浓缩，得到(37g，159.92％)标题化合物，为粗产物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+368。
步骤6：N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000491
向500mL的3颈圆底烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(37g，100.48mmol，1当量)，MeOH(370mL)，H2O(37mL)和NaIO4(43.0g，201.04mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌30min，用370mL的H2O稀释，并将得到的混合物浓缩。过滤固体，用H2O洗涤，干燥，得到35g(粗品)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+336。
步骤7：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000492
向1L的3颈圆底烧瓶中放入MeOH(350mL)中的N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35g，104.11mmol，1当量)。在0℃下分批加入NaBH4(4.7g，124.23mmol，1.19当量)。将得到的溶液在室温搅拌30min，然后用NH4Cl溶液(350mL)淬灭。浓缩所得混合物，并通过过滤收集固体，用H2O洗涤，干燥，得到(30g，85.20％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+338。
步骤8：2-(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-4H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯 的合成
Figure BDA0002619574500000493
向1L圆底烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(30g，88.70mmol，1当量)、DCM(300mL)和Et3N(13.5g，133.41mmol，1.50当量)。在0℃搅拌下滴加甲磺酰氯(15.2g，132.69mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温搅拌30min，然后用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取并浓缩，得到(42g，113.74％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+416。
步骤9：6-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的 合成
Figure BDA0002619574500000501
向1L的3颈圆底烧瓶中放入2-(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯(42g，100.89mmol，1当量)和DMF(420mL，5427.14mmol，53.79当量)。在0℃下分批加入NaH(3.6g，150.01mmol，1.49当量)。将所得溶液在室温搅拌30min，然后用NH4Cl淬灭。通过过滤收集固体。通过从PE中重结晶纯化粗产物，得到(23g，71.20％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+:
步骤10：1-甲基-6-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000502
N2气氛下，向500mL的4颈圆底烧瓶中放入二噁英(400mL)中的B2Pin2(23.8g，93.72mmol，1.50当量)，6-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(20g，62.46mmol，1当量)，Pd(dppf)Cl2(2.3g，3.12mmol，0.05当量)和KOAc(12.3g，124.93mmol，2当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。浓缩所得混合物，并将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，得到(13g，56.67％)呈白色固体状的标题化合物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+368。
步骤11：1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1,4, 5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000503
向搅拌的1-甲基-6-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(2g，5.45mmol，1当量)和按照上述实施例1所述制备的2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.5g.6.53mmol，1.2当量)在二噁烷(200mL)中的混合物中，添加H2O(40mL)，K3PO4(2.3g，10.89mmol，2当量)和AMPhosPdCl2(1.2g，1.63mmol，0.3当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌过夜，然后用水稀释。用EtOAc萃取有机物，并将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，得到粗产物，将其从MeOH(50mL)中重结晶，得到(706.7mg，29.60％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+439；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.35(s,3H),2.90-3.05(m,2H),3.73-3.79(m,1H),4.02-4.14(m,4H),7.49(s,1H),7.53-7.55(d,1H),8.46-8.49(m,2H),8.55(s,1H),8.81(d,1H),9.95(s,1H).
实施例5
7-(2,5-二甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000515
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000511
步骤1：4-甲基-5-硝基-2-(三氟甲基)吡啶的合成
Figure BDA0002619574500000512
在N2气氛下，向2L的3颈圆底烧瓶中放入在DMF(1L)中的CuI(70.2g，368.60mmol，0.800当量)、2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(100g，460.79mmol，1当量)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(177.0g，921.57mmol，2当量)。将所得溶液在120℃下搅拌14h，然后用NH4Cl(3L)，NH4OH(0.5L)稀释。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用石油醚洗脱，得到(40g，41.94％)的标题化合物，为红色油状物。GC-MS：(ES，m/z)：[M]+206。
步骤2：4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500000513
将4-甲基-5-硝基-2-(三氟甲基)吡啶(60g，291.26mmol，1当量)，Fe(48.9g，873.79mmol，3当量)，NH4Cl(77.2g，1456.31mmol，5当量)和H2O(500mL)放入1L的3颈圆底烧瓶中。将所得混合物在80℃下搅拌2h。所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到(27g，60.76％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+177。
步骤3：2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500000514
在氮气气氛，0℃下，向搅拌下的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(27g，153.41mmol，1当量)的DCM(270mL)溶液中分批添加NBS(27.1g，153.41mmol，1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌2h。将反应混合物在室温下用水淬灭，并将所得混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(30/1)作为洗脱剂，得到(36.4g，96.45％)标题化合物，为红色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+255。
步骤4：3-(3-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000521
向搅拌的2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(36g，141.16mmol，1当量)和丙-2-烯酸乙酯(28.3g，282.67mmol，2.00当量)在DMF(720mL)中的混合物中加入P(o-tol)3(8.6g，28.23mmol，0.2当量)，Et3N(42.9g，423.47mmol，3当量)和Pd(OAc)2(3.2g，14.12mmol，0.1当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。反应在室温下用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用NaCl(水溶液)洗涤。将得到的有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(20/1)洗脱，得到(23.9g，61.74％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+275。
步骤5：8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000522
向500mL的3颈圆底烧瓶中放入3-(3-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(23.9g，87.23mmol，1当量)，1,4-二噁烷(120mL)和HCl(6M)(120mL)。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。用水稀释所得混合物，并通过过滤收集固体，得到(18.8g，94.52％)标题化合物，为灰色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+229。
步骤6：6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶的合成
Figure BDA0002619574500000523
在250mL的3颈圆底烧瓶中放入8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(18.75g，82.24mmol，1当量)，苯磷二氯氧化氯(95mL)。将所得溶液加热至回流3h，然后用水稀释。通过过滤收集固体，得到(15.7123g，77.67％)标题化合物，为灰色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+247。
步骤7：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰 胺的合成
Figure BDA0002619574500000531
在N2气氛下向100mL的3-颈圆底烧瓶中放入4-溴-2,5-二甲基苯胺(2.5g，12.72mmol，1.5当量)，Et3N(1.3g，12.72mmol，1.5当量)，DCM(25mL)。在0℃下滴加在25mLDCM中的如实施例1所述制备的4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(2.5g，8.48mmol，1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将粗产物通过从MeOH中重结晶纯化，得到(3.78g，97.23％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+458。
步骤8：N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500000532
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-(苄氧基)-乙氧基)-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.78g，8.25mmol，1当量)，DCM(40mL)，并在0℃下加入BCl3(1.4g，12.07mmol，1.46当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后用50mLNaHCO3(水溶液)淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(3g，98.79％)标题化合物，为黄色固体。(ES，m/z。)：[M+H]+368
步骤9：2-((5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙 基甲基磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000533
在N2气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(3g，8.15mmol，1当量)，Et3N(1.2g，12.22mmol，1.5当量)，DCM(30mL)，并在0℃下滴加MsCl(1.4g，12.22mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(3.5g，96.25％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+446。
步骤10：7-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂 氮杂
Figure BDA0002619574500000534
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000541
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入2-((5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯(3.7g，8.29mmol，1当量)，DMF(40mL)，并在0℃下加入NaH(0.3g，12.50mmol，1.51当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到(2g，68.89％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+350。
步骤11：7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1- 甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000544
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000542
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入7-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]-氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000545
-8(5H)-酮(2g，5.71mmol，1当量)，B2Pin2(2.18g，8.60mmol，1.5当量)，KOAc(1.7g，17.13mmol，3当量)，二噁烷(20mL)和Pd(dppf)Cl2(0.6g，0.86mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到(2.2g，96.97％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+398。
步骤12：7-(2,5-二甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6, 7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000546
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000543
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000547
-8(5H)-酮(800mg，2.01mmol，1当量)，6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶(595.9mg，2.42mmol，1.2当量)，Na2CO3(640.3mg，6.04mmol，3当量)，DME(14mL)，H2O(3.5mL)和Pd(PPh3)4(349.0mg，0.30mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应用水淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到(529.9mg，54.65％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+482.1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.65(d,1H),8.17(s,1H),8.16(d,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),7.29(s,1H),4.46-4.58(m,2H),3.98-4.02(m,5H),2.89(s,3H),2.51(s,3H),2.25(s,3H).
实施例6
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000551
步骤1：2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500000552
在氮气氛，0℃下，向搅拌的6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(5g，30.84mmol，1当量)的乙腈(200mL)溶液中，分批加入NBS(5.49g，30.84mmol，1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后用水淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/PE(1/10)洗脱，得到(3.14g，42.24％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+241。
步骤2：3-(3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000553
向搅拌的2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.14g，13.03mmol，1当量)和丙-2-烯酸乙酯(2.61g，26.06mmol，2当量)的DMF(60加入100mL Et3N(3.95g，39.09mmol，3当量)溶液中，加入P(o-tol)3(0.40g，1.30mmol，0.1当量)和Pd(OAc)2(0.15g，0.65mmol，0.05当量)。将得到的混合物在氮气，120℃下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用EtOAc/PE(1/5)洗脱，得到(3.3g，97.34％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+261。
步骤3：6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000554
向搅拌的3-(3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.5g，5.76mmol，1当量)的1，4-二噁烷(15mL)溶液中加入HCl(30mL)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO3将反应混合物碱化至pH 8，并用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(1.1g，89.11％)，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+215。
步骤4：2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶的合成
Figure BDA0002619574500000561
将6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(1.18g，5.51mmol，1当量)的POCl3(12mL，128.74mmol，23.364当量)溶液在120℃下搅拌30min。将反应混合物用水/冰淬灭，然后用饱和NaHCO3碱化至pH 8。所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到(900mg，70.22％)标题化合物，为灰色固体。
步骤5：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并 [1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000562
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶(500mg，2.15mmol，1当量)，如上述实施例2所述制备的3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(789.5mg，2.15mmol，1.00当量)，Na2CO3(683.5mg，6.45mmol，3当量)，DME(10mL，103.32mmol，48.06当量)，H2O(2.5mL，138.77mmol，64.55当量)和Pd(PPh3)4(372.6mg，0.32mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层后，将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到(601.5mg，63.97％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+438；1H-NMR：(300MHz,DMSO,ppm):δ2.27(s,3H),2.35(s,3H),3.90-3.94(m,1H),4.26-4.35(m,1H),4.51-4.55(t,2H),7.48(s,1H),7.56(d,1H),8.25(dd,2H),8.33(s,1H),8.61(d,1H),8.69(d,1H),8.79(d,1H).
实施例7
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000563
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000571
在氮气气氛，0℃下向搅拌的4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(50g，324.32mmol，1当量)，DIAD(137.7g，681.07mmol，2.1当量)和2-(苄氧基)乙-1-醇(49.4g，324.59mmol，1当量)的THF(500mL)溶液中分批加入PPh3(221.2g，843.23mmol，2.6当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(50/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(73g，78.06％)，为黄色油状物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+289。如上述实施例2，步骤5中所述，将1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯转化为1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。
步骤2：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000572
在0℃下向搅拌的1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(15g，57.63mmol，1当量)和DMF(0.4g，5.76mmol，0.1当量)的DCM(300mL)溶液中滴加(COCl)2(11.0g，86.44mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温搅拌3h，然后减压浓缩，得到标题化合物(17g，粗品)，为白色固体。
步骤3：1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 的合成
Figure BDA0002619574500000573
在氮气气氛，0℃下向搅拌的4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(18.4g，90.41mmol，1.2当量)和Et3N(15.2g，150.68mmol，2当量)的DCM(200mL)溶液中逐滴添加1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(21g，75.34mmol，1当量)。将得到的混合物在氮气气氛，室温下搅拌1h，然后用水稀释。用CH2Cl2萃取水层，并在减压下浓缩有机物。将粗产物从MeOH中重结晶，得到(26g，77.32％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+446。
步骤4：N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000581
通过以上实施例3，步骤3中所述类似地进行，但用1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(26g，58.25mmol，1当量)代替1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，得到标题化合物(19.1g，95.82％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+356。
步骤5：2-(5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲 磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000582
在0℃下向搅拌的N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(19.1g，53.62mmol，1当量)和Et3N(10.9g，107.24mmol，2当量)的DCM(190mL)溶液中滴加MsCl(9.2g，80.43mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温搅拌30min，然后用水稀释。将所得混合物用CH2Cl2萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物从EA重结晶，得到(20.5g，88.03％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+434。
步骤6：5-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮 的合成
Figure BDA0002619574500000583
在氮气气氛，0℃下向搅拌的2-(5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲基磺酸酯(20.9g，48.13mmol，1当量)的DMF(209mL)溶液中加入NaH(60％)(2.9g，72.19mmol，1.5当量)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌0.5h。通过在室温下添加饱和NH4Cl(水溶液)(200mL)淬灭反应混合物。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(16.2g，99.54％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+338。
步骤7：5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3- 甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000591
向搅拌的5-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(16.1g，47.61mmol，1当量)和B2Pin2(18.1g，71.41mmol，1.5当量)的二噁烷(161mL)溶液中加入KOAc(9.3g，95.22mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(3.5g，4.76mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(15.8g，86.15％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+386。
步骤8：5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢 吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000592
向搅拌的2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶(500mg，2.15mmol，1当量)和5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(828.2mg，2.15mmol，1当量)的DME(10mL)和H2O(2.5mL)溶液中加入Na2CO3(683.5mg，6.45mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(248.4mg，0.21mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在室温下用水稀释，并将所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/2)洗脱，得到标题化合物(701.3mg，71.63％)，为灰色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+456.1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):(400MHz,DMSO,ppm):δ2.27(s,3H),2.43(s,3H),4.18(t,2H),4.52(t,2H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),7.61(d,1H),8.21(d,1H),8.29(d,1H),8.72(d,1H),8.79(d,1H).
实施例8
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000593
步骤1：3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000601
与上述实施例6，步骤2中所述类似地进行，但是用2-溴-4-三氟甲基苯胺代替2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺提供(34g，92.27％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+260。
步骤2：6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000602
向2L圆底烧瓶中放入3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(34g，131.27mmol，1.00当量)，二噁烷(340mL)和HCl(4M)(340mL)。将所得溶液在100℃下搅拌12h然后用H2O淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过从PE/EA(10/1)中重结晶来纯化粗产物，得到(27g，96.57％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+214。
步骤3：2-氯-6-(三氟甲基)喹啉的合成
Figure BDA0002619574500000603
向500mL的3颈圆底烧瓶中放入6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(31g，145.54mmol，1.00当量)和POCl3(155mL)。将所得溶液在120℃下搅拌3h。将得到的混合物在真空下浓缩。然后将残余物用水/冰淬灭，并用乙酸乙酯萃取。混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(28g，83.28％)标题化合物，为棕褐色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+232。
步骤4：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5- a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000604
向搅拌的3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1g，2.72mmol，1当量)和2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(632mg，2.72mmol，1.00当量)在DME(12.64mL)中的混合物中加入Na2CO3(866.5mg，8.18mmol，3.00当量)，Pd(PPh3)4(314.4mg，0.27mmol，0.10当量)和H2O(3.16mL，175.41mmol，64.42当量)。将所得溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。将反应混合物用50mL水稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.7792g，65.57％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+437.1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.35(s,3H),3.90-3.94(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.51-4.54(t,2H),7.48(s,1H),7.54(d,1H),8.02(dd,1H),8.21(dd,1H),8.27-8.29(m,2H),8.35(d,1H),8.54(s,1H),8.69(d,1H).
实施例9
3-甲基-5-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000611
步骤1：2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺的合成
Figure BDA0002619574500000612
向搅拌的2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(100g，416.63mmol，1当量)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(210.2g，1674.50mmol，4.02当量)在DMF中的混合物中，加入Pd(PPh3)4(24.2g，20.94mmol，0.05当量)和K2CO3(144.4g，1044.82mmol，2.51当量)。将得到的混合物在氮气气氛，100℃下搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(60g，81.94％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+176。
步骤2：2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺的合成
Figure BDA0002619574500000613
在氮气气氛，0℃下向搅拌的2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(60g，342.86mol，1当量)的DCM(1200mL)溶液中分批加入NBS(60.7g，342.86mmol，1当量)。将所得混合物在氮气氛，0℃下搅拌2h。将反应混合物在室温下用水淬灭。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(30/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(49g，67.57％)，为黄色油状物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+254。
步骤3：2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)苄腈的合成
Figure BDA0002619574500000614
在氮气气氛，室温下向搅拌的2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(49g，193.68mol，1当量)和Zn(CN)2(44.9g，141.34mmol，2.00当量)的DMF(1000mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(11.2g，9.68mmol，0.05当量)。将得到的混合物在氮气气氛，120℃下搅拌过夜。反应在室温下用水淬灭并将水层用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(37.6g，97.16％)，为黄色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+201。
步骤4：8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure BDA0002619574500000621
向搅拌的2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)苄腈(37.6g，188.00mmol，1当量)在DMF(1200mL)中的混合物中加入DBU(139.3g，564.00mmol，3.00当量)。将所得混合物在CO2气氛下在100℃下搅拌过夜。反应在室温下用水淬灭。用HCl(5M)将混合物酸化至pH5。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将得到的固体在红外光下干燥，得到标题化合物(40g，87.20％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+245。
步骤5：2,4-二氯-8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500000622
向搅拌的8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(29g，118.85mmol，1当量)在POCl3(150mL)中的混合物中添加PCl5(123.6g，594.26mmol，5当量)。将所得混合物在氮气气氛，120℃下搅拌8h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残余物在室温下用水/冰淬灭。将水层用MTBE萃取，并将合并的有机层用H2O洗涤。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(100/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(15.5g，46.57％)，为白色固体。GC-MS：(ES，m/z)：[M]+280。
步骤6：2-氯-8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500000623
向搅拌的2,4-二氯-8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉(34.8g，124.28mmol，1当量)在THF(350mL)中的混合物中添加Bn3SnH(39.9g，136.93mmol，1.10当量)。在氮气气氛，0℃下加入Pd(PPh3)4(14.4g，12.43mmol，0.10当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(100/1)洗脱，得到标题化合物(15.1308g，为49.49％)，为浅黄色固体。GC-MS：(ES，m/z)：[M]+246。
步骤7：3-甲基-5-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡 唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000631
向搅拌的3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.2g，3.27mmol，1当量)]和2-氯-8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.8g，3.27mol，1.00当量)的甲苯(24mL)溶液中，加入乙醇(12mL)，K2CO3(1.4g，9.80mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(0.4g，0.33mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛，80℃下搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释并萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(661mg，44.81％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+452。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.21(s,3H),2.36(s,3H),2.88(s,3H),3.90-3.93(m,1H),4.27-4.33(m,1H),4.53(t,2H),7.48(s,1H),7.56(d,1H),8.17(s,1H),8.50-8.60(m,3H),9.86(s,1H).
实施例10
6-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000632
步骤1：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500000633
在N2气氛下，向250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，22.83mmol，1当量)，三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(8.3g，25.07mmol，1.10当量)，DMF(50mL)，Pd(PPh3)4(2.6g，2.25mmol，0.10当量)。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。将得到的混合物浓缩并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱，得到(3.2g，77.79％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+181。
步骤2：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000641
向50mL的3颈圆底烧瓶中放入H2O(7mL)中的4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.2g，17.76mmol，1当量)，THF(15mL，185.14mmol，10.43当量)和LiOH(0.9g，37.58mmol，2.12当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用H2O稀释。将得到的混合物浓缩，并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。用HCl(1mol/L)将水层的pH值调节至4，并用乙酸乙酯萃取有机物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到(2.1g，71.16％)标题化合物，为白色固体。GC-MS：(ES，m/z)：[M]+166。
步骤3:4-烯丙基-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000642
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶放入4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.843g，5.07mmol，1当量)，4-溴2,5-二甲基苯胺(1.0g，5.00mmol，0.99当量)，HATU(2.9g，7.63mmol，1.50当量)，DIEA(1.3g，10.15mmol，2当量)和DMF(10mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到1.2g(67.93％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+348。
步骤4：N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500000643
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-烯丙基-N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.2g，3.45mmol，1当量)，THF(12mL，148.12mmol，42.98当量)，NMO(1.2g，10.24mmol，2.97当量)，H2O(6mL)和OsO4(43.8mg，0.17mmol，0.05当量)。将得到的溶液在室温搅拌4h，然后用50mL NaS2O8(水溶液)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.41g标题化合物，为粗产物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+382。
Step5:N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000651
向吹扫后的50mL的3颈圆底烧瓶中放入N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.41g，3.69mmol，1当量)，MeOH(15mL)，H2O(1.5mL)和NaIO4(1.6g，7.48mmol，2.03当量)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后用H2O淬灭。浓缩所得混合物以除去MeOH，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。用H2O洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到(1.2g，92.89％)固体的标题化合物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+350。
步骤6：N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000652
在氮气气氛下，向50mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.2g，3.43mmol，1当量)，MeOH(12mL，296.39mmol，86.50当量)。在0℃下加入NaBH4(0.2g，5.29mmol，1.54当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(1.22g)标题化合物，为粗产物。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+352。
步骤7：2-(5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲磺 酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000653
在氮气气氛下，向50mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.3g，3.69mmol，1当量)，DCM(15mL)，Et3N(0.7g，6.92mmol，1.87当量)。在0℃下滴加MsCl(0.6g，5.24mmol，1.42当量)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后将反应用50mL NaHCO3(水溶液)淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。所得混合物用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.41g标题化合物的粗产物。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+430。
步骤8：6-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7- 酮的合成
Figure BDA0002619574500000661
在N2气氛下，向50mL 3-颈圆底烧瓶中放入2-(5-((4-溴-2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯(1.41g，3.28mmol，1当量)，DMF(15mL)。在0℃下添加NaH(0.1g，4.17mmol，1.27当量)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后通过加入50mLNH4Cl(水溶液)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。将得到的混合物用H2O洗涤。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱，得到(843mg，76.98％)为白色固体的标题化合物。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+334。
步骤9：1-甲基-6-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000662
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入6-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(843mg，2.52mmol，1当量)、二噁烷(10mL)、KOAc(742.6mg，7.57mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(553.7mg，0.76mmol，0.30当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱，得到(520mg，54.07％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+382。
步骤10:6-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6- 四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000663
与上述实施例7，步骤8中所述类似地进行，但用1-甲基-6-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮代替5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮,得到(300mg，63.34％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.77(d,1H),8.69(d,1H),8.27(d,1H),8.17(d,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),4.01-4.09(m,4H),3.71-3.79(m,1H),2.90-3.04(m,2H),2.40(s,3H),2.25(s,3H).
实施例11
6-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000671
步骤1：4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000672
在氮气气氛，室温下向搅拌的4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5.5g，30.52mmol，1当量)的CH3OH(55mL)溶液中添加NaOH(2.45g，61.25mmol，2.01当量)。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将得到的混合物过滤，并将滤饼用水洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.5g，88.72％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+167。
如上文实施例4，步骤3中所述，将4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯转化为4-烯丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯。
步骤2：4-烯丙基-N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000673
通过与实施例4，步骤4中所述类似地进行，但用4-溴-2-氟-5-甲基苯胺代替4-溴-2-甲基苯胺，得到标题化合物(68.49％收率)，为粉红色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+352,354.
步骤3：N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500000674
向100mL的3颈圆底烧瓶中加入4-烯丙基-N-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.92g，11.13mmol，1当量)，THF(39.2mL)，H2O(3.92mL)，NMO(3.9g，33.39mmol，3.00当量)和OsO4(0.1g，0.39mmol，0.04当量)。将所得混合物搅拌在室温下搅拌4h，然后用Na2S2O4(水溶液)淬灭。用EtOAc萃取水层，并将所得混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(4.5g，104.69％)，为白色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+386,388.
步骤4：N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氧乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000681
向100mL的3颈圆底烧瓶中加入N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2,3-二羟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(4.5g，11.65mmol，1当量)，MeOH(41mL)，H2O(41mL)和NaIO4(5.0g，23.38mmol，2.01当量)。所得混合物在室温下搅拌3h，然后用水稀释。将得到的混合物在减压下浓缩。用EtOAc萃取水层，并将有机层浓缩，得到标题化合物(2.83g，68.58％)，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+354,356.
步骤5：N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000682
向50mL的3颈圆底烧瓶中加入N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-氧乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.83在0℃下加入g，7.99mmol，1当量)，MeOH(28.3mL),并在0℃下加入NaBH4(0.4g，10.57mmol，1.32当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌3h。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)来淬灭反应，所得混合物在减压下浓缩。将水层用EtOAc萃取，并将有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(1.3g，45.68％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+356,358.
步骤6：2-(5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲 基磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000683
向50mL的3颈圆底烧瓶中放入N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.3g，3.65mmol，1当量)和DCM(26mL)，Et3N(0.6g，5.47mmol，1.50当量)，并在0℃下加入MsCl(0.6g，5.24mmol，1.44当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用水稀释。水层用CH2Cl2萃取，有机层在真空下浓缩，得到标题化合物(1.75g，110.41％)，为黄色固体。无需进一步纯化即可直接进行下一步。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+434,436.
步骤7：6-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶- 7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000691
如实施例4，步骤9中所述进行，但用2-(5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯代替2-(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯，得到标题化合物(1.0g，73.38％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+338,340.
步骤8：6-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1- 甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000692
按照上述实施例4,步骤10中的方法进行，但用6-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮代替6-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，获得(1.01g，98.51％)标题化合物，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+386。
步骤9：6-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6- 四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000693
向50mL的3颈圆底烧瓶中加入6-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(1g，2.60mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基-1,5-萘啶(0.6g，2.58mmol，0.99当量)，Na2CO3(0.8g，7.79mmol，3当量)，DME(20mL)，H2O(5mL)和Pd(PPh3)4(0.3g，0.26mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛，80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1：1)，得到标题化合物(596.1mg，50.43％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+456；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ2.5(s,3H),2.9(t,2H),3.9(t,2H),4.09(s,3H),7.5(m,2H),7.6(m,1H),8.2(d,1H),8.3(d,1H),8.7(d,1H),8.8(d,1H).
实施例12
7-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000705
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000701
步骤1：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰 胺的合成
Figure BDA0002619574500000702
在氮气气氛，0℃下，向搅拌的4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(0.9g，3.05mmol，1当量)和4-溴-2-氟-5-甲基苯胺的DCM溶液中加入Et3N(0.5g，4.58mmol，1.5当量)(0.6g，3.05mmol，1当量)。将所得溶液搅拌30min。反应在室温下用水淬灭。用CH2Cl2萃取水层，并减压浓缩有机层，得到标题化合物(1g，70.84％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+462。
步骤2：N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500000703
在氮气气氛，0℃下向搅拌的4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1g，2.16mmol，1当量)的DCM溶液中加入BCl3(0.5g，4.27mmol，1.98当量)。将所得溶液搅拌3h。反应在室温下用水淬灭。用DCM萃取水层，并将所得混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(0.8g，99.37％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+372。
步骤3：2-((5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基) 乙基甲基磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000704
在氮气气氛，0℃下，向搅拌的N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(800mg，2.15mmol，1当量)的DCM溶液中加入Et3N(327mg，3.23mmol，1.50当量)和MsCl(369mg，3.22mmol，1.50当量)。反应混合物在室温下用水淬灭。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(950mg，98.16％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+450。
步骤4：7-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂 氮杂
Figure BDA0002619574500000714
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000711
向搅拌的2-((5-((4-溴-2-氟-5-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯(950mg，2.11mmol，1当量)的DCM(19mL)溶液中，在0℃下，加入NaH(127mg，5.29mmol，1.5当量)。在室温下用NH4Cl(水溶液)淬灭反应，并将所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(618mg，82.70％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+354。
步骤5：1-甲基-7-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000715
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000712
向搅拌的7-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000716
-8(5H)-酮(618mg，1.74mmol，1当量)的二噁烷溶液中，加入KOAc(342mg，3.48mmol，2.00当量)，B2Pin2(665mg，2.62mmol，1.50当量)和Pd(dppf)Cl2(128mg，0.17mmol，0.10当量)，并将反应混合物在氮气气氛，80℃加热。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(714mg，101.98％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+402。
步骤6：7-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢- 1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000717
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000713
向搅拌的1-甲基-7-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000718
-8(5H)-酮(714mg，1.78mmol，1当量)和2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶(415mg，1.78mmol，1.00当量)的DME(14.3mL)溶液中，在氮气气氛，80℃下加入Pd(PPh3)4(205.8mg，0.18mmol，0.10当量)，Na2CO3(566mg，5.34mmol，3.00当量)和H2O(3.6mL)。通过在室温下添加水来淬灭反应。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.4245g，50.60％)为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+472；1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.43(s,3H),4.00(t,2H),4.16(s,3H),4.51-4.53(t,2H),7.26-7.32(m,2H),7.40-7.44(d,1H),7.87-7.90(d,1H),8.02-8.04(d,1H),8.60-8.65(m,2H).
实施例13
5-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000721
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000722
在氮气气氛，0℃下向搅拌的4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(50g，324.32mmol，1当量)和2-(苄氧基)乙-1-醇(49.4g，324.59mmol，1.00当量)的THF(500mL)溶液中分批加入DIAD(137.7g，681.07mmol，2.1当量)和PPh3(221.2g，843.23mmol，2.6当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(50/1)作为洗脱剂，得到标题化合物(73g，78.06％)，为黄色油状物。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+289。
步骤2：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000723
向搅拌的1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(36.7g，127.28mmol，1当量)的EtOH(367mL)溶液中添加NaOH(4M)(63.64mL，2当量)。将所得混合物在40℃下搅拌1h，然后在室温下用水淬灭。用HCl(2M)(水溶液)将反应混合物酸化至pH 4，并将所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(30g，90.55％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+261。
步骤3：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000724
向搅拌的1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(15g，57.63mmol，1当量)和DMF(0.4g，5.76mmol，0.1当量)的DCM(300mL)溶液中，在0℃下滴加(COCl)2(11.0g，86.44mmol，1.5当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h，然后减压浓缩，得到标题化合物(17g，粗品)，为白色固体。
步骤4：1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(2-氟-4-溴苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000731
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(2g，7.18mmol，1当量)，4-溴-2-氟苯胺(1.6g，8.61mmol，1.2当量)，Et3N(1.1g，10.76mmol，1.5当量)和DCM(20mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用二氯甲烷萃取。有机层在真空下浓缩。通过从CH3OH中重结晶来纯化粗产物，得到(2.5g，80.60％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+432,434.
步骤5：N-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000732
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(2-氟-4-溴苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.5g，5.78mmol，1当量)，DCM(25mL)，并在在0℃下加入BCl3(1M)(8.7mL，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应用NaHCO3淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(1.8g，94.85％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+342,344.
步骤6：2-(5-((4-溴-2-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯的 合成
Figure BDA0002619574500000733
在氮气气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.8g，5.26mmol，1当量)，Et3N(0.8g，7.89mmol，1.5当量)和DCM(40mL)，并在0℃下加入MsCl(0.9g，7.89mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用水淬灭，并将所得溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(2.2g，99.51％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+420,422.
步骤7：5-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000741
在N2气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入2-(5-((4-溴-2-氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯(2.2g，5.23mmol，1当量)，DMF(45mL)，并在0℃下加入NaH(0.33g，13.75mmol，2.63当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应用NH4Cl淬灭，将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到(1.65g，97.23％)的标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+324,326.
步骤8：5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000742
在N2气氛下，向50mL的3颈烧瓶中放入5-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.65g，5.09mmol，1当量)，B2Pin2(1.9g，7.64mmol，1.5当量)，KOAc(1.0g，10.18mmol，2当量)，二噁烷(20mL)和Pd(dppf)Cl2(0.6g，0.76mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将得到的混合物浓缩并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到(1.85g，97.91％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+372。
步骤9：5-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5- a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000743
在N2气氛下，向50mL的3颈烧瓶中放入5-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1g，2.69mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.8g，3.23mmol，1.2当量)，K2CO3(1.1g，8.08mmol，3当量)，甲苯(16mL)，EtOH(8mL)和Pd(PPh3)4(0.5g，0.40mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机物，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，得到(554.4mg，(46.63％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+442。1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ2.27(s,3H),4.21-4.25(dd,2H),4.51-4.55(dd,2H),7.51(s,1H),7.75(t,1H),8.27-8.34(m,2H),8.38-8.43(dd,1H),8.49-8.52(dd,1H),8.75(s,1H),9.92(s,1H).
实施例14
1-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000751
步骤1：1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500000752
在N2气氛下，向50mL的3-颈圆底烧瓶中放入4-溴-1-甲基-1H-1吡唑-5-甲酸甲酯(1g，4.57mmol，1当量)，三丁基(乙烯基)锡烷(1.4g，4.41mmol，0.97当量)，Pd(PPh3)4(0.5g，0.43mmol，0.09当量)的DMF(10mL)溶液。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。将所得溶液用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用EA/PE(1：1)洗脱，得到标题化合物(580mg，76.45％)，为无色油状物。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+167。
步骤2：1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000753
在25mL圆底烧瓶中放入1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(560mg，3.37mmol，1当量)，LiOH(96.8mg，4.04mmol，1.20当量)，THF(5mL，61.71mmol，18.31当量)和H2O(5mL，277.54mmol，82.36当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用H2O稀释。将得到的混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(380mg，74.11％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+153。
步骤3：1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500000754
向100mL的3颈圆底烧瓶中加入1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸(1.92g，12.62mmol，1当量)，DCM(40mL)，DMF(0.1g，1.26mmol，0.1当量)，并在0℃下加入(COCl)2(2.4g，18.91mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后减压浓缩，得到标题化合物(2.3g，106.84％)，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000761
0℃下，向100mL的3颈圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲基苯胺(2.4g，12.97mmol，1.02当量)，DCM(40mL)，Et3N(1.9g，18.78mmol，1.48当量)和4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯(2.16g，12.66mmol，1当量)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用水稀释。用CH2Cl2萃取水层，并将有机物分离并在真空下浓缩。用MeOH(20mL)重结晶粗产物，得到标题化合物(3.8g，93.73％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+320,322.
步骤5：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1,2-二羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000762
在8mL密封管中加入N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.62mmol，1当量)，NMO(219.5mg，1.87mmol，3.00当量)，THF(2mL)，H2O(0.2mL)和OsO4(7.9mg，0.03mmol，0.05当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌4h。在室温下用Na2S2O4(水溶液)淬灭反应。用EtOAc萃取水层，并将所得混合物减压浓缩，得到标题化合物(208mg，94.01％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+354,356.
步骤6:N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000763
向8mL密封管中加入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1,2-二羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(208mg，0.59mmol，1当量)，MeOH(2mL)，H2O(0.2mL)和NaIO4(251.2mg，1.17mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温搅拌4h，然后用水稀释。用EtOAc萃取水层，并将所得混合物真空浓缩，得到标题化合物(180mg，95.15％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+322,324.
步骤7：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000771
向8mL密封管中加入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(180mg，0.56mmol，1当量)，MeOH(1.8mL)，并在0℃下加入NaBH4(25.4mg，0.67mmol，1.20当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌4h。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应。将所得混合物在真空下浓缩，并将水层用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，得到标题化合物(161mg，88.89％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+324,326.
步骤8:(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基甲磺酸酯的 合成
Figure BDA0002619574500000772
向8mL密封管中加入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(161mg，0.50mmol，1当量)，DCM(3.22mL)，和Et3N(75.4mg，0.74mmol，1.50当量)，并在0℃下加入MsCl(87.6mg，0.76mmol，1.54当量)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用水稀释。用CH2Cl2萃取水层，并将有机物减压浓缩，得到标题化合物(230mg，115.13％)，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤9:5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000773
向25mL的3颈圆底烧瓶中加入(5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基甲磺酸酯(220mg，0.55mmol，1当量)，和DMF(4.4mL)，然后在0℃下分批加入NaH(19.7mg，0.82mmol，1.50当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌2h。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应。用EtOAc萃取水层，并将有机物在减压下浓缩。将残余物通过制备-TLC(PE/EtOAc 2∶1)纯化，得到标题化合物(110mg，65.69％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+306,308
步骤10：1-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000781
向8mL的密封管中加入5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(110mg，0.36mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100.4mg，0.40mmol，1.10当量)，KOAc(70.5mg，0.72mmol，2当量)，二噁烷(2.2mL)和Pd(dppf)Cl2(26.3mg，0.04mmol，0.1当量)。将反应混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物(120mg，94.55％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+354。
步骤11：1-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000782
向8mL密封管中加入1-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(110mg，0.31mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(72.4mg，0.31mmol，1.00当量)，K2CO3(129.1mg，0.93mmol，3当量)，甲苯(2.2mL)，EtOH(1.1mL)和Pd(PPh3)4(36.0mg，0.03mmol，0.1当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化(PE/EtOAc1：1)，得到标题化合物(57.8mg，43.84％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+424；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.35(s,3H),4.01(s,3H),4.73(s,2H),7.59(s,1H),7.62(d,1H),8.28(m,2H),8.49(dd,1H),8.57(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例15
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000791
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-甲基-6-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(1g，2.72mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(633.3mg，2.72mmol，1当量)，K2CO3(1128.9mg，8.17mmol，3.00当量)，甲苯(10mL)，EtOH(5mL)和Pd(PPh3)4(314.6mg，0.27mmol，0.1当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。浓缩有机层并将残余物施加至硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到(516.6mg，43.37％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+438；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.47-8.49(m,1H),8.25-8.30(m,2H),7.48-7.53(m,2H),4.05-4.12(m,4H),3.72-3.78(m,1H),2.91-3.05(m,2H),2.34(s,3H).
实施例16
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000792
向搅拌的2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.5g，6.42mmol，1当量)和3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(2.4g，6.42mmol，1当量)的t-BuOH(27mL)和H2O(3mL)的溶液中，加入K2CO3(2.7g，19.27mmol，3当量)和AMPhosPdCl2(1.4g，1.93mmol，0.3当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜，然后用水稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/2)洗脱，得到粗产物。残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18凝胶；流动相，乙腈和水(10mmol/LNH4HCO3)在40min内梯度为0％至65％；检测器，UV 254nm，得到标题化合物(535.6mg，19.02％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+439；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.36(s,3H),3.91-3.95(m,1H),4.28-4.36(m,1H),4.51-4.55(t,2H),7.48(s,1H),7.57-7.60(d,1H),8.46-8.57(m,3H),8.81-8.84(d,1H),9.97(s,1H).
实施例17
3-甲基-5-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000801
向搅拌的6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶(500mg，2.03mmol，1当量)和3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(744.6mg，2.03mmol,1.00当量)的DME(10mL)和H2O(2.5mL)溶液中，加入Na2CO3(429.8mg，4.05mmol，2当量)，并在氮气气氛，室温下加入Pd(PPh3)4(234.3mg，0.20mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在室温下用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1：2)洗脱，得到粗产物。将粗产物从MeOH(10mL)中重结晶，得到标题化合物(652mg，71.23％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.35(s,3H),2.97(s,3H),3.94-3.98(m,1H),4.28-4.37(m,1H),4.53(t,2H),7.47(s,1H),7.56(d,1H),8.16(s,1H),8.26-8.33(m,2H),8.62(q,2H).
实施例18
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000802
按照上述实施例5，步骤12中所述的方法进行，但用2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶取代6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，并用5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮代替7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000803
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，产率51.79％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.19(s,6H),2.40(s,3H),3.89-3.94(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.50-4.54(t,2H),7.38(s,1H),7.48(s,1H),7.56(s,1H),8.18(d,1H),8.28(d,1H),8.69(d,1H),8.77(d,1H).
实施例19
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000811
向搅拌的5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(3.5g，9.18mmol，1当量)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.6g，11.02mmol，1.2当量)的二噁烷(260mL)溶液中，加入K3PO4(3.9g，18.36mmol，2当量)，H2O(50mL)和AMPhosPdCl2(1.5g，2.12mmol，0.23当量)。将所得混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌过夜。用水稀释所得混合物，水层用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱。将粗产物从MeOH中重结晶，得到标题化合物(501.0mg，12.06％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+453；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.28(s,3H),2.62(s,3H),3.91-3.95(m,1H),4.24-4.33(m,1H),4.52(t,2H),7.39(s,1H),7.48(s,1H),8.01(s,1H),8.49(d,1H),8.82(d,1H),9.98(s,1H).
实施例20
5-(2,5-二甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000812
按照上述实施例5，步骤12中所述的方法进行，但用5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000813
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体，产率为53.48％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+466；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,6H),2.46(s,3H),2.89(s,3H),3.91-3.95(m,1H),4.23-4.31(m,1H),4.51-4.55(m,2H),7.38(s,1H),7.49(s,1H),7.60(s,1H),8.16-8.19(m,2H),8.64(d,1H).
实施例21
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000821
按照上述实施例19所述方法进行，但是用在二噁烷(150mL)中的5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(2g，5.19mmol，1当量)代替7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000824
-8(5H)-酮，经硅胶柱色谱纯化后，使用PE/EtOAc(1：1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+457；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm)δ10.00(s,1H),8.85(d,1H),8.52(d,1H),7.97(d,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),4.52(t,2H),4.21(t,2H),2.66(s,3H),2.26(s,3H).
实施例22
5-(2-氟-5-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000822
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但用5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮代替7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000825
-8(5H)-酮，并用2-氯-6-三氟甲基)-1,5-萘啶代替6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体，产率为59.39％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+470；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.27(s,3H),2.49(s,3H),2.91(s,3H),4.19(t,2H),4.52(t,2H),7.50(s,1H),7.56(d,1H),7.66(d,1H),8.12-8.23(m,2H),8.67(d,1H).
实施例23
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000823
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但用5-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮代替7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000833
-8(5H)-酮，并用2-氯-6-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)作为洗脱剂，然后从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体，产率为63.90％。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+451；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ2.25(s,3H),2.26(s,3H),2.38(s,3H),3.89-3.95(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.52(t,2H),7.35(s,1H),7.47(s,1H),7.51(s,1H),7.92(d,1H).,8.05(dd,1H),8.26(d,1H),8.59(s,1H),8.68(d,1H).
实施例24
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000831
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但用5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮代替7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000834
-8(5H)-酮，并用2-氯-6-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶`)作为洗脱剂，然后由PE/EtOAc进行重结晶，得到标题化合物，为白色固体，收率53.70％。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+455；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.27(s,3H),2.41(s,3H),4.18(t,2H),4.52(t,2H),7.49-7.57(m,3H),7.95(d,1H),8.06(dd,1H),8.26(d,1H),8.60(s,1H),8.71(d,1H).
实施例25
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000832
按照上述实施例2的步骤11中的方法进行，但用5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到标题化合物。用甲醇重结晶得到纯产物，为白色固体，收率为56.68％。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+456；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.27(s,3H),2.73(s,3H),4.20(t,2H),4.52(t,2H),7.50(s,1H),7.55(d,1H),7.94(d,1H),8.27-8.35(m,2H),8.78(s,1H),9.94(s,1H).
实施例26
5-(2-氟-5-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000841
按照上述实施例2的步骤11中所述的方法进行，但用5-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮)，并用2-氯-8-甲基-6-(三氟甲基)-喹唑啉代替2-氯-6-(三氟甲基)-喹唑啉，得到标题化合物，为白色固体，产率为71.50％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+470；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.27(s,3H),2.71(s,3H),2.82(s,3H),4.20(t,2H),4.52(t,2H),7.49(s,1H),7.56(d,1H),8.05(d,1H),8.20(s 1H),8.56(s,1H),9.88(s,1H).
实施例27
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000842
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但用1-甲基-6-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮替换7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000843
-8(5H)-酮，并用2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，产率为49％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+438；1H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ2.34(s,3H),2.91-3.05(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.05-4.12(m,4H),7.49-7.54(m,2H),8.24-8.26(d,2H),8.33(s,1H),8.60-8.62(d,1H),8.68-8.80(d,1H),8.79-8.80(d,1H).
实施例28
1-甲基-6-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002619574500000851
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但将7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000854
-8(5H)-酮替换为1-甲基-6-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮，得到粗产品。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，产率为72.20％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.64(d,1H),8.58(d,1H),8.32(s,1H),8.26(dd,1H),8.15(s,1H),7.52(d,1H),7.48(s,1H),4.05-4.12(m,4H),3.72-3.78(m,1H),2.90-3.03(m,5H),2.34(s,3H).
实施例29
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000855
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000852
按照上述实施例2的步骤11中所述的方法进行，但将3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000856
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，然后从PE/EtOAc(10/1，50mL)中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体，收率48.59％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+454；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ2.34(s,3H),3.97-4.05(m,5H),4.46-4.58(m,2H),7.37(s,1H),7.48(d,1H),8.25(m,2H),8.48(dd,1H),8.55(d,1H),8.73(s,1H),9.90(s,1H).
实施例30
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000857
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000853
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但将7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000858
-8(5H)-酮替换为1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000863
-8(5H)-酮，并将6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换为2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)作为洗脱剂，然后从PE/EtOAc(10：1)重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体，收率为69.10％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+454；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.34(s,3H),3.99-4.04(m,5H),4.46-4.59(m,2H),7.37(s,1H),7.48(d,1H),8.22-8.26(m,2H),8.32(d,1H),8.61(d,1H),8.70(d,1H),8.79(d,1H).
实施例31
1-甲基-7-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000864
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000861
按照上述实施例5的步骤12中的方法进行，但将7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000865
-8(5H)-酮替换为1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000866
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)作为洗脱剂，然后从PE/EtOAc(10：1)重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体，收率为82％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.34(s,3H),2.96(s,3H),3.99-4.05(m,5H),4.46-4.59(m,2H),7.37(s,1H),7.48(d,1H),8.15(d,2H),8.25(dd,1H),8.31(d,1H),8.57(d,1H),8.64(d,1H).
实施例32
7-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000867
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000862
如以上实施例5中的步骤12中所述方法进行，但将6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换为6-氯-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，产率为77.20％。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ2.24(s,3H),2.40(s,3H),3.97-4.01(m,5H),4.46-4.58(m,2H),7.29(s,1H),7.36(s,1H),7.54(s,1H),8.16(d,1H),8.27(d,1H),8.69(d,1H),8.77(d,1H).
实施例33
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000875
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000871
步骤1：4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500000872
在N2气氛下，向250mL的3-颈圆底烧瓶中放入4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7g，34.14mmol，1当量)，3,4-二氢-2H-吡喃(5.7g，68.29mmol，2当量)，EA(70mL)和PTSA(0.9g，5.12mmol，0.15当量)。将得到的溶液在80℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到(7.1g，71.92％)标题化合物，为黄色液体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+289
步骤2：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000873
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7g，24.21mmol，1当量)，2-(苄氧基)乙-1-醇(25mL)，Cs2CO3(23.7g，72.63mmol，3当量)，CuCl2(0.3g，2.42mmol，0.1当量)。将得到的溶液在130℃下搅拌12h。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并用HOAc将溶液的pH值调节至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到(3.1g，36.97％)标题化合物，为黄色液体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+347。
步骤3：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000874
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(3.07g，8.86mmol，1当量)，4-溴-2-甲基苯胺(2.0g，10.64mmol，1.2当量)，DIEA(2.3g，17.73mmol，2当量)，DMF(30mL)和HATU(5.1g，13.29mmol，1.5当量)。将所得溶液在25℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱。通过从MeOH中重结晶来纯化粗产物，得到(2.88g，63.17％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+514。
步骤4：4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000881
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.88g，5.60mmol，1当量)，B2Pin2(2.1g，8.27mmol，1.48当量)，KOAc(1.1g，11.20mmol，2当量)，二噁烷(30mL)和Pd(dppf)Cl2(0.6g，0.84mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h，并将所得混合物浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到(2.5g，81.57％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+562。
步骤5：4-(2-羟基乙氧基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500000882
向250mL的3颈圆底烧瓶中，放入4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.46g，4.49mmol，1当量)，MeOH(100mL)，和Pd/C(0.5g)，H2(g)穿过反应混合物。将所得溶液在H2的气氛下在70℃下搅拌2h。滤出固体，并将滤液浓缩，得到(1.7g，80.26％)标题化合物，为白色固体。LC-0575-5:(ES,m/z):[M+H]+472。
步骤6：2-((5-((2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨 基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500000891
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-羟基乙氧基)-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.68g，3.56mmol，1当量)，Et3N(0.7g，7.13mmol，2当量)和DCM(40mL)，并滴加MsCl(0.8g，7.13mmol，2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，并将有机层浓缩。通过从MeOH中重结晶来纯化粗产物，得到(1.85g，94.47％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+550。
步骤7：7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四 氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000894
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000892
在N2气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入2-((5-((2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯(1.84g，3.35mmol，1当量)和DMF(40mL)，并在0℃下添加NaH(60％)(0.27g，11.25mmol，3.36当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到(1.45g，95.51％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+＝454.
步骤8：7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6, 7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000895
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000893
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000896
-8(5H)-酮(1.42g，3.13mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.9g，3.76mmol，1.2当量)，K2CO3(1.3g，9.40mmol，3当量)，甲苯(20mL)，乙醇(10mL)和Pd(PPh3)4(0.5g，0.47mmol，0.15当量)。将所得溶液在80摄氏度下搅拌12h，然后在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱。将粗产物通过从MeOH中重结晶纯化，得到(1.4g，85.38％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+524。
步骤9：7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4- f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000904
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000901
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000905
-8(5H)-酮(1.4g，2.67mmol，1当量)的HCl/二噁烷(10mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后通过添加20mL NaHCO3(水溶液)淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到(0.8g，68.08％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+440。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.27(s,3H),3.93-4.09(m,2H),4.41-4.61(m,2H),7.40(s,1H),7.48(d,1H),8.28(t,2H),8.47(dd,2H),8.54(s,1H),8.73(s,1H),9.90(s,1H),13.13-13.20(s,1H)..
实施例34
1-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000906
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000902
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7- 二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000907
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000903
在N2气氛下，向8mL密封管中放入在DMF(2mL)中的7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并入[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000908
-8(5H)-酮(200mg，0.46mmol，1当量)，[(2-溴乙氧基)甲基]苯(107.7mg，0.50mmol，1.1当量)和K2CO3(125.8mg，0.91mmol，2当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到(100mg，38.30％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS-PH：(ES,m/z):[M+H]+574。
步骤2：1-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢- 1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000913
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000911
在N2气氛下，向8mL密封管中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000914
-8(5H)-酮(100mg，0.17mmol，1当量)，DCM(2mL)和BCl3(0.26mL，0.26mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应用20mL NaHCO3淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到(48.2mg，57.19％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+484。1H-NMR-PH-IDE-0578-0:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.33(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.64(q,2H),4.37-4.44(m,1H),4.46-4.63(m,3H),4.75-4.78(m,1H),7.39(s,1H),7.47(d,1H),8.25(s,1H),8.30(d,1H),8.50(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例35
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000915
-2-基)乙腈的合成
Figure BDA0002619574500000912
向搅拌的7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000916
-8(5H)-酮(240mg，0.55mmol，1当量)和2-溴乙腈(131.0mg，1.09mmol，2当量)在DMF(4.8mL)中的混合物中，加入K2CO3(226.5mg，1.64mmol，3当量)。将所得混合物在油浴中于80℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 30/1)纯化，得到标题化合物(50mg，19.13％)，为灰色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+479。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.32(s,3H),3.95-4.06(m,2H),4.44-4.58(m,2H),5.54(s,2H),7.46(d,1H),7.82(s,1H),8.28(s,2H),8.48(d,1H),8.54(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例36
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000917
-1-基)乙腈的合成
Figure BDA0002619574500000921
向搅拌的7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000924
-8(5H)-酮(240mg，0.55mmol，1当量)和2-溴乙腈(131.0mg，1.09mmol，2当量)在DMF(4.8mL)中的混合物中，加入K2CO3(226.5mg，1.64mmol，3当量)。将所得的混合物在油浴中在80℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并将所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化(CH2Cl2/MeOH 30/1)，得到标题化合物(80mg，30.61％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+479。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.35(s,3H),4.04-4.10(m,2H),4.53-4.65(m,2H),5.55-5.68(m,2H),7.50(d,1H),7.63(s,1H),8.28(s,2H),8.49(dd,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例37
2-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000925
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000922
步骤1：2-(2-(苄氧基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7- 二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000926
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000923
在N2气氛下，向8mL密封管中放入7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000927
-8(5H)-酮(200mg，0.46mmol，1当量)，[(2-溴乙氧基)-甲基]苯(107.7mg，0.50mmol，1.1当量)和K2CO3(125.8mg，0.91mmol，2当量)的DMF(2mL)溶液。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应用水淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并浓缩有机层。将残余物施加到制备型-TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到(100mg，38.30％)标题化合物,为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+574。
步骤2：2-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢- 2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000928
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000931
在N2气氛下，向8mL密封管中放入在DCM(2mL)中的2-(2-(苄氧基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000935
-8(5H)-酮(100mg，0.17mmol，1当量)，并加入BCl3(30.3mg，0.26mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用NaHCO3淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到(19.7mg，23.37％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+484。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.35(s,3H),3.66-3.78(m,2H),3.76-3.97(m,2H),4.15-4.25(m,2H),4.43-4.68(m,2H),4.88-5.10(m,1H),7.43(d,1H),7.65(s,1H),8.27(s,2H),8.48(d,1H),8.52(s,1H),8.82(s,1H),9.98(s,1H).
实施例38
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000936
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000932
步骤1：7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡 喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000937
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000933
按照实施例2，步骤11中所述类似地进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-1替换为7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(噁烷-2-基)-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000938
-8-酮，且2-氯-6-(三氟甲基)-喹唑啉替换为2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶，得到标题化合物(650mg，37.45％)，为红色固体。
步骤2：7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H- 吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000939
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000934
向一8mL小瓶中，放入7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000944
-8(5H)-酮(600mg，1.14mmol，1当量)，二噁烷(1mL)，HCl(12M)(1mL)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后通过添加Na2CO3溶液淬灭反应混合物，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取并真空浓缩。将残余物施加到具有二氯甲烷/甲醇(30∶1)的硅胶柱上。粗产物(70mg)通过制备型-HPLC在以下条件(岛津2#(HPLC-01))下纯化：柱，XBridge制备型OBD C18柱，30150mm 5um；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(在7min内42％B相至52％)；检测器(UV)，得到(13.9mg，2.76％)标题化合物，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+441.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.24(s,1H),9.95(s,1H),8.80(d,1H),8.54(s,1H),8.46(dd,2H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),4.54(d,1H),4.45(d,1H),3.99(t,2H),2.32(s,3H).
实施例39
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4，5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000945
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000941
步骤1：5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500000942
在N2气氛下，向500mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(叠氮甲基)-4-甲氧基苯(20g，122.56mmol，1当量)，1,3-二乙基丙二酸酯(29.4g，183.85mmol，1.5当量)，EA(200mL)和PTSA(3.2g，18.38mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到(30g，88.28％)标题化合物，为黄色固体。
步骤2：5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500000943
在N2气氛下，向1000mL的3-颈圆底烧瓶中加入5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(30g，108.19mmol，1当量)，NaOH(4.8g，119.01mmol，1.1当量)，H2O(150mL)和MeOH(300mL)。将所得溶液在25℃下搅拌3h，然后在真空下浓缩。加水后，用HCl将溶液的pH值调节至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到(20g，74.17％)标题化合物，为黄色固体。
步骤3：N-(4-溴-2-甲基苯基)-5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺 的合成
Figure BDA0002619574500000951
在N2气氛下，将500mL的3-颈圆底烧瓶中加入5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(20g，80.25mmol，1当量)，4-溴-2-甲基苯胺(22.4g，120.37mmol，1.5当量)，T3P(38.3g，120.37mmol，1.5当量)，DIEA(20.7g，160.50mmol，2当量)和THF(200mL)。将所得溶液在60℃下搅拌12h，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，得到(25g，74.66％)标题化合物，为黄色固体。
步骤4：7-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5- f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000954
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000952
在N2气氛下，向250mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-5-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(10g，23.97mmol，1当量)，DMF(100mL)，1,2-二溴乙烷(5.4g，28.76mmol，1.2当量)，和K2CO3(6.6g，47.93mmol，2当量)。将得到的溶液在80℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱，得到(4g，37.65％)标题化合物，为黄色固体。
步骤5：3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000955
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000953
按照实施例1，步骤12中所述类似地进行，但是7-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]-[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000956
-8(5H)-酮替换为7-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000957
-8(5H)-酮，得到(2.6g，58.76％)标题化合物，为黄色固体。
步骤6：3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7- 二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000958
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000961
按照实施例5，步骤12中所述类似地进行，但是6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换为2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶，且7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000965
-8(5H)-酮替换为3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并-[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000966
-8(5H)-酮，提供的粗品产物经甲醇重结晶纯化，得到(450mg，65.27％)标题化合物，为黄色固体。
步骤7：7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000967
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000962
在N2气氛下，向8mL密封管中放入3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000968
-8(5H)-酮(400mg，0.71mmol，1当量)和TFA(4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2h，然后浓缩。通过从MeOH中重结晶来纯化粗产物，得到(197.9mg，62.97％)的标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+441.3H；1H NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.34(s,3H),3.88-3.92(m,1H),4.25-4.28(m,1H),4.61-4.67(m,2H),7.52(d,1H),8.25(d,2H),8.30(s,1H),8.60(d,1H),8.69(d,1H),8.79(d,1H).
实施例40
7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000969
-8-酮的合成
Figure BDA0002619574500000963
步骤1：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧 啶-2-基]苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000009610
-8-酮的合成
Figure BDA0002619574500000964
按照实施例1，步骤13中所述类似地进行，但是1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000009611
-8(5H)-酮替换为3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000974
-8(5H)-酮，在用乙酸乙酯/石油醚(1：1)进行硅胶柱色谱后，提供标题化合物(250mg，19.94％)。
步骤2：7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000975
-8-酮的合成
Figure BDA0002619574500000971
按照实施例39步骤7中所述类似地进行，但是3-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000976
-8(5H)-酮替换为1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000977
-8-酮，得到粗产物。在以下条件下通过制备型HPLC纯化：(岛津2#(HPLC-01))：柱，XBridge PredOBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(在8min内25％B相至37％)；检测器，UV；得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+442.1；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.96(s,1H),8.81-8.83(d,1H),8.56(s,1H),8.46-8.49(m,2H),7.55(d,1H),4.83–4.62(m,2H),4.31(s,1H),3.94-3.97(m,1H),2.35(s,3H).
实施例41
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)-苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000978
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000972
步骤1：7-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并-[4,5-f][1,4]氧 杂氮杂
Figure BDA0002619574500000979
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000973
向搅拌的7-(4-溴-2-甲基苯基)-3H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并-[4,5-f]-[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000009710
-8-酮(6.2g，19.19mmol，1当量)的DMF(120mL)溶液中，加入K2CO3(5.3g，38.37mmol，2当量)和MeI(3.0g，21.10mmol，1.1当量)。将所得混合物在氮气气氛，50℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用PE/EtOAc(1:1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：2-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)- 6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000009711
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000981
按照实施例1，步骤12中所述类似地进行，但是7-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]-[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000984
-8(5H)-酮替换为7-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并-[4,5-f][1,4]-氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000985
-8(5H)-酮，提供粗产物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶2)硅胶柱得到(1.1g，50.80％)标题化合物，为白色固体。
步骤3：2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)-苯基)-6,7-二氢-2H- [1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000986
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000982
按照实施例5，步骤12中所述类似地进行，但是7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000987
-8(5H)-酮替换为2-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000988
-8(5H)-酮，且6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换为2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶，提供(58.3mg，19.72％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+455.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.79(d,1H),8.70(d,1H),8.67(d,1H),8.30(d,1H),8.25(dd,2H),7.51(d,1H),4.72(t,2H),4.29(d,1H),3.97(s,1H),3.61(s,3H),2.33(s,3H).
实施例42
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000989
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000983
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入2-甲基-7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-2H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000009810
-8-酮(400mg，1.041mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(364.74mg，1.562mmol，1.5当量)，K2CO3(431.62mg，3.123mmol，3当量)，t-BuOH(2.7mL)，H2O(0.3mL)和PdAMPHOS(368.56mg，0.521mmol，0.5当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应混合物用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，分离有机层并浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱。通过从MeOH中重结晶来纯化粗产物。得到52.7mg(11.12％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+456。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.34(s,3H),3.61(s,3H),3.94-3.98(m,1H),4.29-4.32(m,1H),4.69-4.73(m,2H),7.54(d,1H),8.47-8.51(m,3H),8.83(d,1H),9.97(s,1H).
实施例43
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000994
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000991
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入2-甲基-7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-2H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000995
-8-酮(400mg，1.041mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(363.19mg，1.562mmol，1.5当量)，K2CO3(431.62mg，3.123mmol，3当量)，甲苯(3mL)，EtOH(1.5mL)和Pd(PPh3)4(180.44mg，0.156mmol，0.15当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。然后将反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，并将有机层在真空下浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。通过从MeOH中重结晶来纯化粗产物，得到标题化合物(111.8mg，23.63％)，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+455。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.33(s,3H),3.61(s,3H),3.89(m,1H),4.20-4.29(m,1H),4.69-4.73(m,2H),7.50(d,1H),8.25(m,2H),8.48(d,1H),8.52(s,1H),8.71(s,1H),9.89(s,1H).
实施例44
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500000996
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500000992
步骤1：4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500000993
在室温，氮气气氛下向搅拌的4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100g，487.78mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(53.3g，633.63mmol，1.30当量)在DCM(1000mL)中的溶液/混合物中加入CF3COOH(83.4g，731.43mmol，1.50当量)。将得到的混合物在室温搅拌6h，然后用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。用CH2Cl2萃取水层，并将所得混合物用H2O洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(15∶1)洗脱，得到标题化合物(137g，97.14％)，为黄色液体。
步骤2：4-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001001
在N2气氛下，向500mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(22g，76.09mmol，1当量)，苯甲醇(110mL)，Cs2CO3(74.4g，228.35mmol，3.00当量)和CuCl2(1.0g，7.61mmol，0.1当量)。将得到的溶液在130℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并水层。用CH3COOH(2mol/L)将溶液的pH值调节至4，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。除去有机物，并将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，得到(5.1g，22.17％)标题化合物，为白色固体。
步骤3：4-(苄氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰 胺的合成
Figure BDA0002619574500001002
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(5.1g，16.87mmol，1当量)，4-溴-2-甲基苯胺(3.1g，16.87mmol，1当量)，HATU(9.6g，25.30mmol，1.5当量)，DMF(50.0mL)和DIEA(4.4g，33.74)mmol，2当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到(5.2g，65.54％)标题化合物，为白色固体。
步骤4：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的 合成
Figure BDA0002619574500001003
向H2吹扫并保持在H2气氛下的25mL圆底烧瓶中，放入4-(苄氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(5.2g，10.4mmol，1当量)，THF(100mL)和Pd/C(520mg)。将所得溶液在室温搅拌1h。然后将混合物过滤以除去Pd/C，并将滤液浓缩，得到标题化合物(3.8g，90.48％)，为白色固体。
步骤5：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-氧代丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001011
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.8g，9.99mmol，1当量)，1-溴丙-2-酮(1.4g，10.2mmol，1当量)，Na2CO3(3.2g，30.19mmol，3.02当量)和DMF(40mL)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。将残余物施加到硅胶柱上，并用EA：PE(1：5)洗脱，得到固体的标题化合物(3.3g，75.68％)。
步骤6：N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001012
在N2气氛下，向100mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-氧代丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.1g，7.11mmol，1当量)和MeOH(30mL，740.97mmol，104.29当量)，并在0℃下加入NaBH4(0.3g，7.93mmol，1.12当量)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后用NH4Cl淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到3.1g标题化合物，为粗产物。
步骤7：1-((5-((4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 4-基)氧基)丙-2-基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500001013
在N2气氛下，向50mL的3颈烧瓶中放入N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3g，6.84mmol，1当量)，DCM(30mL，471.90mmol，68.95当量)，和Et3N(1.0g，9.88mmol，1.44当量)，并在0℃下滴加MsCl(1.2g，10.27mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到3.7g标题化合物，为粗产物。
步骤8：7-(4-溴-2-甲基苯基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并 [3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001014
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001021
向50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-((5-((4-溴-2-甲基-苯基)氨基甲酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)丙-2-基甲磺酸酯(3.7g，7.16mmol，1当量)，EtOH(40mL)，和t-BuOK(1.6g，14.26mmol，1.99当量)。将得到的溶液在50℃下搅拌过夜。然后将反应用NH4Cl淬灭，并将所得混合物浓缩以除去EtOH。用乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到(2.1g，69.73％)标题化合物，为白色固体。
步骤9：6甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)- 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001025
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001022
如实施例5，步骤11中所述方法进行，但是7-(4-溴-2,5-二甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]-氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001026
-8(5H)-酮替换为7-(4-溴-2-甲基苯基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001027
-8(5H)-酮，得到粗产物。用乙酸乙酯/石油醚(1：2)进行硅胶柱层析，得到(1.3g，55.41％)标题化合物，为灰色固体。
步骤10：6甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃- 2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001028
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001023
如实施例2，步骤11中所述方法进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为6-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001029
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱剂，得到(212mg，61.73％)标题化合物，为白色固体。
步骤11：6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑 并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000010210
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001024
向6-mL密封管中放入6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001034
-8(5H)-酮(210mg，0.39mmol，1当量)，二噁烷(2mL，23.61mmol，60.43当量)和HCl(2mL，65.82mmol，168.49当量)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后用NaHCO3淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。除去有机物后，将残留物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(20：1)洗脱，得到(86mg，48.55％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+454.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ13.15-13.31(m,1H),9.88(s,1H),8.70(s,1H),8.45–8.56(m,2H),8.26(t,2H),7.24–7.52(m,2H),4.55-4.60(m,1H),4.29-4.49(m,1H)4.18–4.25(m,1H),2.29(s,3H),1.29-1.42(m,2H),1.19-1.25(m,2H).
实施例45
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001035
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001031
步骤1：6甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001036
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001032
如实施例2，步骤11中所述方法进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为6-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001037
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，得到标题化合物(210mg，91.72％)，为白色固体。
步骤2：6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡 唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001038
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001033
如实施例44，步骤11中所述方法进行，但是6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001039
-8(5H)-酮替换为6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000010310
-8(5H)-酮，得到标题化合物(105mg，59.28％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+454.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ13.17(d,1H),8.78(d,1H),8.65(d,1H),8.58-8.59(m,1H),8.33(s,1H),8.22-8.30(m,2H),7.41-7.53(m,2H),4.55-4.59(m,1H),4.22-4.42(m,1H),3.89-4.19(m,1H),2.28(d,3H),1.32-1.37(d,2H),1.25(d,2H).
实施例46
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001044
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001041
步骤1：6甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并 [3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧 杂氮杂
Figure BDA0002619574500001046
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001042
如实施例2，步骤11中所述方法进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为6-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001047
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC纯化，通过硅胶柱色谱法洗脱，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物(110mg，19.18％)，为白色固体。
步骤2：6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二 氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001048
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001043
如实施例44，步骤11中所述方法进行，但是6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001049
-8(5H)-酮替换为6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000010410
-8(5H)-酮，得到标题化合物(22.9mg，24.67％)，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+455.1；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6):δ13.18-13.25(m,1H),9.98(s,1H),8.83(d,1H),8.47–8.44(m,3H),7.44–7.58(m,2H),4.61-4.63(m,1H),4.26–4.59(m,1H),3.93–4.23(m,1H),2.32(d,3H),1.22-1.32(m,3H).
实施例47
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000010411
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001051
如实施例1步骤6至13所述进行，但用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+455.1；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.30(s,3H),3.86(s,3H),3.96(s,2H),4.39-4.50(m,2H),7.46(d,1H),7.64(s,1H),8.45-8.49(m,2H),8.54(s,1H),8.82(d,1H),9.96(s,1H).
实施例48
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001055
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001052
如实施例5，步骤12中所述方法进行，但是7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001056
-8(5H)-酮替换为2-甲基-7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-2H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001057
-8-酮，得到粗产物。通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱剂，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+454.1；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.30(s,3H),3.86(s,3H),3.90-3.97(m,2H),4.39-4.54(m,2H),7.43(d,1H),7.63(s,1H),8.21-8.25(m,2H),8.30(s,1H),8.60(d,1H),8.69(d,1H),8.79(d,1H).
实施例49
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001058
的合成
Figure BDA0002619574500001053
步骤1：1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)- 5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000010510
的合成
Figure BDA0002619574500001054
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001064
-8(5H)-酮(500mg，1.305mmol，1当量)和THF(5mL)。在0℃下分批加入LiAlH4(54.47mg，1.435mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用NaOH(1M)淬灭。用HCl(1M)将溶液的pH值调节至5，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1；1)洗脱，得到标题化合物(63mg，13.08％)，为白色固体。
步骤2：1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-5,6,7, 8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001065
的合成
Figure BDA0002619574500001061
在N2气氛下，向8-mL小瓶中放入1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001066
(63mg，0.171mmol，1当量)，2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(59.78mg，0.256mmol，1.5当量)，K3PO4(72.43mg，0.341mmol，2当量)，二噁烷(0.5mL)，H2O(0.1mL)和Pd(DtBPF)Cl2(11.12mg，0.017mmol，0.1当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用H2O稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物(37.6mg，50.04％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+441；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.88(s,1H),8.73(d,1H),8.45–8.40(m,3H),7.27(d,1H),7.14(s,1H),4.34(s,2H),4.10–4.07(m,2H),3.75(s,3H),3.49(s,2H),2.44(s,3H).
实施例50
1-甲基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001067
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001062
步骤1:1-甲基-7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二 氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001068
-8(5h)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001063
如实施例1步骤6至12中所述方法进行，但步骤8中用4-溴苯胺代替4-溴-2-甲基苯胺，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：1-甲基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H- 吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001069
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001071
在氮气气氛，室温下向搅拌的1-甲基-7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001075
-8(5H)-酮(300mg，0.815mmol，1当量)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(209.32mg，0.896mmol，1.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液/混合物中，加入K3PO4(345.86mg，1.629mmol，2当量)，H2O(0.6mL)和Pd(DtBPF)Cl2(106.19mg，0.163mmol，0.20当量)。将得到的混合物在氮气气氛在100℃下搅拌4h，然后用水稀释。用EtOAc萃取水层，并将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 80：1)纯化，得到标题化合物(141.3mg，39.47％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+441；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.96-9.96(d,1H),8.81(d,1H),8.63-8.67(m,2H),8.47(d,1H),7.59-7.64(m,2H),7.36(s,1H),4.51-4.53(m,2H),4.14-4.15(t,2H),4.02(s,3H).
实施例51
7-(4-(6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001076
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001072
步骤1：2-溴-6-氟吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500001073
在N2气氛下，在2000mL的3颈圆底烧瓶中放入6-氟吡啶-3-胺(24.5g，218.541mmol，1当量)和EA(1200mL，12258.087mmol，56.09当量)，并且在-10℃下加入NBS(40.84g，229.468mmol，1.05当量)。将所得溶液在-10℃下搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(20g，47.91％)，为黄色固体。
步骤2：3-氨基-6-氟吡啶甲腈的合成
Figure BDA0002619574500001074
在N2气氛下，向500mL的3-颈圆底烧瓶中放入2-溴-6-氟吡啶-3-胺(10g，52.355mmol，1当量)，CuCN(14.07g，157.066mmol，3当量))和DMSO(200mL)。将所得溶液在120℃下搅拌2h，然后用水淬灭。滤出固体，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱，得到标题化合物(7g，97.51％)，为黄色固体。
步骤3：2-(氨基甲基)-6-氟吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002619574500001081
在N2气氛下，向8mL密封管中放入3-氨基-6-氟吡啶甲腈(200mg)，BH3-THF(1M)(3ml)和THF(1ml)。将所得溶液在10℃下搅拌30min，然后用MeOH淬灭。将得到的混合物浓缩，并将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(10：1)洗脱，得到标题化合物(100mg)，为黄色固体。
步骤4：7-(4-(6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡 唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001085
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001082
在N2气氛下，向20mL密封管中放入3-甲基-4-[1-甲基-8-氧代-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001086
-7-基]苯甲醛(200mg，0.701mmol，1当量)，2-(氨基甲基)-6-氟吡啶-3-胺(98.95mg，0.701mmol，1当量)和MeOH(7mLPhI(OAc2(451.45mg，1.402mmol，2当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(30：1)洗脱，得到标题化合物(144.8mg，51.08％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+405；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.32(s,3H),3.98(s,5H),4.45-4.56(m,2H),7.35(s,1H),7.46(d,1H),7.91(d,1H),8.41(d,1H),8.47(s,1H),8.68-8.72(m,1H),9.64(s,1H).
实施例52
7-(4-(6-氟-1,5-萘啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001087
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001083
步骤1：(E)-3-(3-氨基-6-氟吡啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001084
向搅拌的2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.00g，4.149mmol，1.00当量)和丙-2-烯酸乙酯(0.83g，8.298mmol，2.00当量)在DMF(20.00mL)中的混合物中加入P(o-tol)3(0.25g，0.830mmol，0.20当量)，Et3N(1.26g，12.448mmol，3.00当量)和Pd(OAc)2(0.09g，0.415mmol，0.10当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。反应混合物在室温下用水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用NaCl(水溶液)洗涤，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(20∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(550mg，50.94％)，为黄色固体。
步骤2：6-氟-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001091
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入(E)-3-(3-氨基-6-氟吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(550.00mg，2.114mmol，1.00当量)，二噁烷(3.00mL)和HCl(3.00mL))。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。用水稀释所得混合物，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(400mg，88.37％)，为灰色固体。
步骤3：6-氟-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯的合成
Figure BDA0002619574500001092
将冰水浴冷却的6-氟-1,5-萘啶-2(1H)-酮(350mg，2.132mmol，1当量)和TEA(431.54mg，4.265mmol，2当量)的DCM(17.5)溶液与三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(721.92mg，2.559mmol，1.20当量)的DCM(4mL)溶液在20min内混合。然后将得到的混合物在0℃下搅拌2h。用饱和NaHCO3(水溶液)在室温下淬灭反应，所得混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩并将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：7-(4-(6-氟-1,5-萘啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3, 4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001094
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001093
如实施例5，步骤12中所述方法进行，但是7-(2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001095
-8(5H)-酮替换为7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001096
-8-酮，并且6-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)-1,5-萘啶替换为6-氟-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2：1)作为洗脱剂，然后用制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)，并从MeOH(3mL)中重结晶，得到标题化合物，其为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+404；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.67(t,1H),8.34-8.48(m,1H),8.24(d,1H),8.16(dd,1H),7.63-7.67(m,1H),7.45(d,1H),7.37(s,1H),4.45-4.58(m,2H),4.0(d,5H),2.32(s,3H).
实施例53
7-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001106
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001101
步骤1：6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure BDA0002619574500001102
向CO2吹扫并保持的250mL的3颈圆底烧瓶中放入2-氨基-5-氟苄腈(3g，22.038mmol，1当量)，DMF(90mL，1162.958mmol，52.77当量)，和DBU(10.06g，66.081mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，然后用H2O稀释。用HCl(1mol/L)将溶液的pH值调节至5，并将所得混合物过滤。将固体用H2O洗涤并干燥，得到(3.6g，90.68％)标题化合物，为黄色固体。
步骤2：2,4-二氯-6-氟喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500001103
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.6g，19.985mmol，1当量)，POCl3(36.01mL)和PC15(20.81g，99.933mmol，5.00当量)。将得到的溶液在120℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。用H2O稀释所得溶液，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用K3PO4洗涤。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(2.6g，72.22％)，为黄色固体。
步骤3：2-氯-6-氟喹唑啉的合成
Figure BDA0002619574500001104
在N2气氛下，向50mL的3颈圆底烧瓶中放入2,4-二氯-6-氟喹唑啉(2.6g，11.980mmol，1当量)，Pd(PPh3)4(1.38g，1.198mmol，0.1当量)，PPh3(4.71g，17.971mmol，1.5当量)，THF(26.00mL)和Bu3SnH(3.85g，13.179mmol，1.1当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱，得到标题化合物(1.2g，54.86％)，为白色固体。
步骤4：7-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f] [1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001105
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001111
按照实施例50，步骤2中所述类似地进行，但是2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶替换为2-氯-6-氟喹唑啉(200mg，1.095mmol，1当量)，且1-甲基-7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001115
-8(5H)-酮替换为1-甲基-7-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]-氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001116
-8-酮，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+404.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.70(s,1H),8.49(d,1H),8.42(m,1H),8.15-8.18(m,1H),7.99-8.01(m,2H),7.36(s,2H),4.46-4.56(m,2H),3.98-4.00(m,5H),2.49-2.51(m,3H).
实施例54
4-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001117
-5(2H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001112
步骤1：3-(2-(苄氧基)乙氧基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001113
在室温，氮气气氛下向搅拌的3-溴吡啶-2-甲酸甲酯(9.4g，43.512mmol，1当量)的2-(苄氧基)乙-1-醇(50mL)搅拌溶液中分批加入t-BuOLi(17.42g，217.558mmol，5当量)和Cu(OAc)2(1.58g，8.702mmol，0.2当量)。将所得混合物在氮气气氛，130℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。收集水层，并用HCl(水溶液)酸化至pH 4，并用EtOAc萃取。收集有机层并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到标题化合物(5g，42％)，为白色固体。
步骤2：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001114
在室温，氮气气氛下，向搅拌的3-(2-(苄氧基)乙氧基)吡啶甲酸(4.4g，16.100mmol，1当量)和4-溴-2-甲基苯胺(3.00g，16.100mmol，1当量)的DCM(44mL，692.122mmol，42.99当量)溶液中分批加入DIEA(4.16g，32.200mmol，2当量)和HATU(9.18g，24.150mmol，1.5当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌过夜，然后用EtOAc萃取。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(50∶1)洗脱，得到标题化合物(4.3g，61％)，为白色固体。
步骤3：4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二 氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001125
-5(2H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001121
按照实施例1，步骤9至12中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺替换为3-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)吡啶甲酰胺，得到标题化合物，为白色固体。
步骤4：4-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1, 4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001126
-5(2H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001122
如实施例2，步骤11中所述进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001127
-5(2H)-酮，得到粗产物。通过薄层色谱法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(20：1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+451.2；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.52-8.51(m,2H),8.30(m,2H),7.68-7.65(m,2H),7.62(d,1H),4.47-4.45(m,2H),3.94-3.92(m,2H),2.38(s,3H).
实施例55
8-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-7,8-二氢-嘧啶基[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001128
-9(6H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001123
步骤1：5-(2-(苄氧基)乙氧基)嘧啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001124
在室温，氮气气氛下向搅拌的5-溴嘧啶-4-甲酸(4.3g，21.183mmol，1当量)和2-(苄氧基)乙-1-醇(25mL)溶液中加入K2CO3(8.78g，63.548mmol，3当量)和CuBr2(0.95g，4.237mmol，0.2当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5，并用EA萃取。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，得到PH-IDE-0637-1(1.0g，17％)，为白色固体。
步骤2：5-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001131
根据实施例54，步骤2中所述类似地进行，但是3-(2-(苄氧基)乙氧基)吡啶甲酸替换为5-(2-(苄氧基)乙氧基)嘧啶-4-甲酸和4-溴-2-甲基苯胺，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(10：1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：8-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二 氢嘧啶[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001134
-9(6H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001132
如实施例1步骤9至12中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺替换为5-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺，至搅拌的8-(4-溴-2-甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001135
-9(6H)-酮的溶液，得到标题化合物，为白色固体。
步骤4：8-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-7,8-二氢-嘧啶基[4,5-f] [1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001136
-9(6H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001133
按照实施例50步骤2中所述类似地进行，但1-甲基-7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001137
-8(5H)-酮替换为8-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001138
-9(6H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+452.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.52-8.51(d,1H),8.30(t,2H),7.57(d,1H),4.66-4.62(m,2H),4.08-4.04(m,2H),2.36(s,3H).
实施例56
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001141
步骤1：2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡 唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001142
在氮气气氛，0℃下向搅拌的3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(200mg，0.457mmol，1当量)的AcOH(2mL)溶液中，逐滴添加Br2(511mg，3.201mmol，7当量)。将所得混合物在氮气气氛下在60℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，并将所得混合物用EtOAc萃取，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(127mg，54％)，为白色固体。
步骤2：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四 氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001143
在室温，CO气氛下向搅拌的2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)-苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(3.1g，6.004mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(0.88g，1.201mmol，0.2当量)在EtOH(31mL)的溶液中，加入TEA(1.82g，18.012mmol，3当量)。将所得混合物在CO气氛下在80℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1∶1)洗脱，得到标题化合物(1.2g，39％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+510.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,1H),8.29(t,2H),7.58-7.56(d,1H),4.65(t,2H),4.34-4.29(m,3H),4.00-3.96(m,1H),2.67(s,3H),2.36(s,3H),1.32(t,3H).
实施例57
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001151
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(396mg，0.78mmol，1.00当量)，氧杂环戊烷(8mg)和NaBHEt3(1M)(3.11mL，4.00毫摩尔)。将所得溶液在液氮浴中于-78℃下搅拌3h，然后用水/冰淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(12.0mg)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468.2；1H-NMR-PH-IDE-0645-0:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,1H),8.29(s,2H),7.54(d,1H),5.02(t,1H),4.44(m,4H),4.25(m,1H),3.89(m,1H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)
实施例58
2-(1-羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001152
步骤1：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-乙烯基-6,7-二氢 吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001153
在N2气氛下，向25mL圆底烧瓶中放入2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(50mg，0.10mmol，1.00当量)，三丁基(乙烯基)锡烷(79mg，0.25mmol，2.50当量)，四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol，0.20当量)和甲苯(0.50mL)。将烧瓶用铝箔包裹，将所得溶液在油浴中于110℃搅拌12h。然后将反应用水淬灭，并将所得溶液用EA稀释。滤出固体，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(38mg)，为白色固体。
步骤2：2-(1,2-二羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯 基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001161
在0℃，N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)-苯基)-2-乙烯基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(38.00mg，0.082mmol，1.00当量)，THF(0.60mL，1.00当量)，H2O(0.20mL)，NMO(38.00mg，0.330mmol，4.00当量)和OsO4(8.00mg，0.033mmol，0.40当量)。将所得溶液在室温搅拌4h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(36mg，80％)，为白色固体。
步骤3：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四 氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001162
在0℃，N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入2-(1,2-二羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮((38.00mg，0.082mmol，1.00当量)，二噁烷(0.40mL)，H2O(0.20mL)和NaIO4(35.00mg，0.164mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(28mg，90％)，为白色固体。
步骤4：2-(1-羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001163
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的25mL的圆底烧瓶中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(50mg，0.10mmol，1.00当量)，并在0℃下加入THF(0.5mL)。加入氯(甲基)镁(0.30mL，0.30mmol，3.00当量)，并将得到的溶液在0℃在水/冰浴中搅拌3h。然后将反应用水/冰淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(24.2mg)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+482；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(d,1H),8.49(dd,1H),8.28(s,2H),7.53(d,1H),5.02-4.84(m,2H),4.80(m,2H),4.44(m,1H),3.88(m,1H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),1.43(d,3H).
实施例59
2-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001171
向搅拌的3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(200mg，0.393mmol，1当量)的THF(2mL)溶液中，加入TEA(119.17mg，1.178mmol，3当量)。于-78℃滴加MeMgCl(0.39mL，1mol/L，1当量)并搅拌30min。在室温，氮气气氛下搅拌2h后，将所得混合物用EtOAc萃取并将有机层浓缩。残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)纯化，得到标题化合物(54.8mg，28％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+496.4；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.89(s,1H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,1H),8.27(s,2H),7.53(d,1H),4.91(s,1H),4.45-4.41(m,1H),4.31-4.24(m,2H),3.89-3.85(m,1H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),1.48(s,6H).
实施例60
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001172
向用氩气惰性气氛吹扫并保持的8mL密封管中放入3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(200mg，0.404mmol，1当量)，MeOH(2ml)，H2O(0.3ml)和NaOH(48.43mg，1.211mmol，3当量)。将所得溶液在油浴中于50℃下搅拌1h，然后真空浓缩。用HCl(1.0mol/l)将溶液的pH值调节至3-4。通过由EA重结晶纯化粗产物，得到标题化合物(140mg，73.46％)，为浅黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+482.0；H-HNMR(300MHz,DMSO,ppm):δ2.34(s,3H),2.49(s,3H),3.93-3.97(m,1H),4.30-4.34(m,1H),4.60(t,2H),7.55(d,1H),8.28(t,2H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),(m,2H),8.72(s,1H),9.90(s,1H),12.73(bs,1H).
实施例61
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001181
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(50mg，0.10mmol，1.00当量)，氧杂环戊烷(1mL)，吗啉(87mg，1.00mmol，10.00当量)，乙酸(3mg)和NaBH3CN(19mg，0.30mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温搅拌3h，然后用水/冰淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机层浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到标题化合物(28.2mg)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+537.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppmδ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,1H),8.26(s,2H),7.54(d,1H),4.47(m,2H),4.27(m,1H),3.89(m,1H),3.55(m,4H),3.47(s,2H),2.39(d,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).
实施例62
(3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)(吗啉代)甲酮的合成
Figure BDA0002619574500001182
向用氮气气氛吹扫并保持的8mL密封管中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(70mg，0.150mmol，1当量)，吗啉(15.66mg，0.180mmol，1.20当量)，DMF(1.0mL)，DIEA(38.71mg，0.299mmol，2当量)和HATU(85.41mg，0.225mmol，1.5当量)。将所得溶液在25℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，真空浓缩，得到标题化合物(55mg，68.45％)，为浅黄色固体。LCMS：(ES,m/z)[M+H]+551.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.30(s,6H),3.58-3.64(m,8H),3.92-3.98(m,1H),4.27-4.37(m,1H),4.55(d,2H),7.54(d,1H),8.28(t,2H),8.49(d,1H),8.55(s,1H),8.72(s,1H),9.90(s,1H).
实施例63
2-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001191
向用氮气气氛吹扫并保持的25mL的3颈圆底烧瓶中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(50mg，0.10mmol，1.00当量)，氧杂环戊烷(1.50mL)，二甲胺(0.50mg，10.0mmol，10.0当量)，乙酸(3mg)和NaBH3CN(19mg，3.00mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温搅拌3h，然后用水/冰淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到(39.2mg)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+495.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,1H),8.29(s,2H),7.54(d,1H),4.47(t,2H),4.27(m,1H),3.92(m,1H),3.40(s,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.17(s,6H).
实施例64
3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001192
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002619574500001193
在N2气氛下，向500mL的3颈圆底烧瓶中放入4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(20g，97.556mmol，1当量)，2-(苄氧基)乙-1-醇(29.69g，195.111mmol，2当量)，DIAD(39.45g，195.111mmol，2当量)，和THF(200mL，2468.598mmol，25.30当量)，并在0℃下添加PPh3(51.17g，195.111mmol，2当量)。将得到的溶液在25℃下搅拌12h，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物(25g，75.55％)，为黄色液体。
步骤2：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001194
向用氮气气氛吹扫并保持的500mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(25g，73.705mmol，1当量)，EtOH(200mL)，H2O(100mL)和NaOH(8.84g，221.116mmol，3当量)。将得到的溶液在25℃下搅拌12h。用HCl将溶液的pH值调节至5，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(15g，62.59％)，为白色固体。
步骤3：3-溴-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001201
按照实施例1，步骤6至12中所述类似地进行，但是4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替换为1-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑-5-甲酸，提供标题化合物，为白色固体。
步骤4：3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5- a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001202
按照实施例49，步骤2中所述类似地进行，但是1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001204
替换为3-溴-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，且2-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶替换为2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+503.9；1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.48(d,1H),8.28(t,2H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),4.60(t,2H),4.40-4.29(m,1H),3.95(d,1H),2.34(s,3H).
实施例65
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001203
步骤1：5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001211
如实施例56，步骤2中所述类似地进行，但是2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到标题化合物，为浅黄色固体。
步骤2：5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001212
如实施例60中所述类似地进行，但是3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯替换为5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，得到粗产物。所述粗产物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 1：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468.0；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.00(s,1H),9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.59(d,1H),8.52(dd,1H),8.28(t,2H),8.15(s,1H),7.65(d,1H),4.73(dd,2H),4.45(dt,1H),4.12(dt,1H),2.41(s,3H).
实施例66
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001213
根据实施例62中所述类似地进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸替换为5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸，且吗啉替换为NH4Cl，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 12：1)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+467.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),9.26(s,1H),8.72(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,1H),8.28(s,2H),8.01(s,1H),7.61(d,1H),7.43(s,1H),4.67(t,2H),4.37(dd,1H),4.09-3.97(m,1H),3.04(q,1H),2.37(s,3H).
实施例67
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈的合成
Figure BDA0002619574500001221
在N2气氛下，向8mL密封管中放入3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(150mg，0.299mmol，1当量)，Zn(CN)2(70.14mg，0.597mmol，2当量)，DMF(3mL)和Pd(PPh3)4(51.76mg，0.045mmol，0.15当量)。将所得溶液在120℃下搅拌12h，然后用NaHCO3淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(40∶1)洗脱，得到标题化合物(69.4mg，51.83％)，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+449.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.38(s,3H),4.01-4.04(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.68-4.71(m,2H),7.59(d,1H),8.29(d,3H),8.50(s,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例68
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-吗啉代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001222
在氮气氛，室温下向搅拌的3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(100mg，0.199mmol，1当量)和吗啉(86.72mg，0.995mmol，5.00当量)在二噁烷(2mL)中的溶液/混合物中，加入t-BuONa(47.83mg，0.498mmol，2.5当量)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜，然后用水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将有机层浓缩。将残余物通过制备型-TLC纯化(CH2Cl2/MeOH 80：1)，得到标题化合物(51.5mg，50.87％)，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+509.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.33(s,3H),3.13(d,4H),3.68(t,4H),3.92(s,1H),4.24(s,1H),4.50(t,2H),7.38(s,1H),7.53(d,1H),8.29(s,2H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例69
4-(5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-3-酮的合成
Figure BDA0002619574500001231
向25mL圆底烧瓶中放入3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(150.00mg，0.299mmol，1.00当量)，吗啉-3-酮(36.23mg，0.358mmol，1.20当量)，二噁烷(2.00mL)，K2CO3(82.54mg，0.597mmol，2.00当量)，(1S，2S)-环己烷-1,2-二胺(6.82mg，0.060mmol，0.20当量)和CuI(5.69mg，0.030mmol，0.10当量)。将得到的溶液在110℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到制备TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物(6.2mg，3.97％)，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):523.3；1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.36(s,3H),3.72-3.75(m,2H),3.91-3.94(m,3H),4.17(s,2H),4.33(s,1H),4.60-4.63(m,2H),7.58(d,1H),7.71(s,1H),8.30(s,2H),8.51(d,1H),8.56(s,1H),8.74(s,1H),9.92(s,1H).
实施例70
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001232
按照实施例61中所述类似地进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛替换为5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-，得到粗产物。所述粗产物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，然后使用以下条件通过制备型-HPLC纯化(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：7min内30％B至37％B；254；220nm；Rt：5.08min)，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M-H]+523.4；1H-NMR:(DMSO,400MHz,ppm):δ9.89(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.50(d,1H),88.27(s,2H),7.56(d,2H),4.67(s,2H),3.98-4.56(m,3H),3.70-3.95(m,5H),2.40(s,4H),2.32(s,3H).
实施例71
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001244
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001241
按照实施例64，步骤1中所述类似地进行，但是4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001245
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 60：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+553.2；1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.56(s,1H),8.62(s,1H),8.57(dd,1H),8.27(s,1H),8.21(d,2H),8.09(dd,1H),7.30-7.43(m,2H),4.73(t,2H),4.49-4.53(m,2H),3.99-4.03(m,2H),3.68(s,4H),2.81(bs,2H),2.53(bs,4H),2.41(s,3H).
实施例72
1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001246
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001242
步骤1：2-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
Figure BDA0002619574500001243
在室温，氮气气氛下向搅拌的4-(苄氧基)哌啶(500mg，2.614mmol，1当量)和2-溴乙-1-醇(392.00mg，3.137mmol，1.20当量)在CH3CN(0.4mL)中的溶液/混合物中加入K2CO3(1083.83mg，7.842mmol，3.00当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc萃取水层，并将有机层在真空下浓缩。在以下条件下，通过反向快速色谱法纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，甲醇水，在10min内梯度10％至50％；检测器，UV254nm。将得到的混合物浓缩并将残余物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(340mg，55.27％)，为黄色油状物。
步骤2：1-(2-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟-甲基)喹唑啉-2- 基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-F][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001253
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001251
按照实施例64，步骤1中所述类似地进行，但是4-溴-1h-吡唑-5-甲酸甲酯替换为7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001254
-8(5H)-酮，且2-(苄氧基)乙-1-醇替换为2-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)乙-1-醇，得到粗产物。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 100∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基) 苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001255
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001252
按照实施例1，步骤9中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺替换为1-(2-(4-(苄氧基)哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001256
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH 50：1)纯化，然后在以下条件下进行反向快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的甲醇，在10min内10％至50％梯度；检测器UV 254nm，提供标题化合物，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+567.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H),8.29(m,2H),7.47-7.49(d,1H),7.40(s,1H),4.53(s,5H),4.00(s,2H),3.41(s,1H),2.59-2.67(m,4H),2.50(s,3H),2.02(s,2H),1.65(d,2H),1.32(d,2H).
实施例73
1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001264
8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001261
步骤1：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
Figure BDA0002619574500001262
按照实施例72，步骤1中所述类似地进行，但是4-(苄氧基)哌啶替换为4,4-二氟哌啶，提供粗产物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤2：1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2- 基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001265
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001263
按照实施例64，步骤1中所述类似地进行，但是2-(苄氧基)乙-1-醇替换为2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙-1-醇，并且4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001266
-8(5H)-酮，提供粗产物。通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH 80：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+587.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,1H),8.29(t,2H),7.46(d,1H),7.42(s,1H),4.47-4.59(m,4H),4.00(t,2H),2.71(t,2H),2.50-2.51(t,4H),2..34(s,3H),1.85-1.92(m,4H).
实施例74
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001267
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001271
按照实施例64，步骤1中所述类似地进行，但是2-(苄氧基)乙-1-醇替换为2-(二甲基氨基)乙-1-醇，且4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001274
-8(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 60：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+511.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),8.74(s,2H),8.56(d,1H),8.49(dd,1H),8.30(t,2H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),4.47-4.61(m,4H),4.00(s,2H),2.50-2.60(m,2H),2.34(s,3H),2.16(s,6H).
实施例75
7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-1-[(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001275
-8-酮的合成
Figure BDA0002619574500001272
步骤1：2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢- 1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001276
-1-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001273
在室温、氮气气氛下向搅拌的2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001277
-1-基)乙酸(350.00mg，0.704mmol，1.00当量)和NH4Cl(150.55mg，2.814mmol，4.00当量)的DMF(5.00mL)溶液中加入DIEA(181.87mg，1.407mmol，2.00当量)和HATU(668.83mg，1.759mmol，2.50当量)。将所得混合物搅拌过夜，然后用水稀释。用EtOAc萃取水层，并将有机层浓缩。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的甲醇，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到标题化合物(220mg，62.98％)，为白色固体。
步骤2：7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-1-[(1H-1,2,3,4-四唑-5- 基)甲基]-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001284
-酮的合成
Figure BDA0002619574500001281
在室温，氮气气氛下用NaN3(39.28mg，0.604mmol，3.00当量)处理SiCl4(102.67mg，0.604mmol，3当量)的二噁烷(2mL)溶液2h，然后添加2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001285
-1-基)乙酰胺(100mg，0.201mmol，1当量)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge制备型OBD C18柱，30×150mm 5um；流动相A：水(H2O中的0.05％NH3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内从26％B到38％B；254；220nm；RT：5.62min)，得到标题化合物(46.9mg，44.65％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+522.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),8.52(d,1H),8.28(s,2H),7.43-7.45(m,2H),5.97(d,1H),5.79(d,1H),4.55(s,2H),3.93-3.99(m,2H),2.22(s,3H).
实施例76
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001286
-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002619574500001282
步骤1：2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢- 1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001287
-1-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002619574500001283
按照实施例64，步骤1中所述类似地进行，但是2-(苄氧基)乙-1-醇替换为2-羟基乙酸叔丁酯，且4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001288
-8(5H)-酮，提供粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢- 1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001294
-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002619574500001291
按照实施例71，步骤2中所述类似地进行，但是7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001295
-8(5H)-酮替换为2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001296
-1-基)乙酸叔丁基酯，得到粗产物。在以下条件下通过反向快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的(NH4)2CO3，10min内梯度为10％至50％；检测器，紫外254nm，得到标题化合物。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+498.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.27(t,2H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),5.02-5.06(m,1H),4.91(d,1H),4.53(m,2H),3.96(m,2H),2.29(s,3H).
实施例77
2-((1H-四唑-5-基)甲基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001297
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001292
步骤1:2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢- 2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001298
-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001293
按照实施例62，步骤1中所述类似地进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢取代-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸替换为2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001299
-2-基)乙酸,且吗啉替换为NH4Cl，提供粗产物。通过制备性TLC(CH2Cl2/MeOH 10：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：2-((1H-四唑-5-基)甲基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)- 6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA00026195745000012910
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001301
按照实施例75，步骤2中所述类似地进行，但是2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001304
-1-基)乙酰胺替换为2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001305
-2-基)乙酰胺，得到粗产物，经制备型HPLC纯化至得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+522.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.29(t,2H),7.57(s,1H),7.44(d,1H),5.44(s,2H),4.52-4.44(m,2H),4.02-3.91(m,2H),2.30(s,3H).
实施例78
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001306
-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002619574500001302
向2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001307
-2-基)乙酸叔丁酯(770mg，1.391mmol，1当量)中加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5ml)，并将溶液在室温下搅拌1h。将得到的混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型-HPLC在下述条件下纯化，(CH3CN:NH4HCO3,40:60)，得到标题化合物(660mg，95％)，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+498.2；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.83(s,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),8.43(d,1H),8.25(s,2H),7.56(s,1H),7.41(d,1H),4.71(s,2H),4.50-4.44(m,2H),3.96-3.93(m,2H),2.28(s,3H).
实施例79
3-(羟甲基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001303
步骤1：5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001311
按照实施例58，步骤1-3中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮替换为3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，提供标题化合物，为黄色固体。
步骤2：3-(羟甲基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001312
在N2气氛下吹扫的8mL密封管中放入5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛(100mg，0.222mmol，1当量)，THF(2mL)和1-硼烷基吡咯烷锂(19.91mg，0.222mmol，1当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(15：1)洗脱，得到标题化合物(40.7mg，40.52％)，为白色固体状。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+454.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.35(s,3H),3.93-3.97(m,1H),4.29-4.36(m,1H),4.54-4.57(m,4H),4.65(s,1H),7.56(d,2H),7.62(s,1H),8.27(t,2H),8.40(d,1H),8.52(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例80
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001313
在氮气气氛下，向8mL密封管中放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(40mg，0.083mmol，1当量)，(2R)-2-氨基丙-1-醇(9.36mg，0.125mmol，1.50当量)，DMF(1.2mL)，EDCI(19.11mg，0.100mmol，1.2当量)和HOBT(13.47mg，0.100mmol，1.2当量)。将所得溶液在室温搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并真空浓缩。残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)纯化，得到标题化合物(4.32mg，9.65％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+539.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,1H),8.29(s,2H),7.73(d,1H),7.57(d,1H),4.80(t,1H),4.59(d,2H),4.33(s,1H),3.98(s,2H),3.43-3.33(m,2H),2.36(s,3H),1.13(d,3H).
实施例81
(S)-3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001321
在氮气气氛下向8mL密封管中放入3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(100mg，0.199mmol，1当量)，(2S)-2-氨基丙-1-醇(149.54mg，1.991mmol，10当量)，吡啶甲酸(244.88mg，1.991mmol，10当量)，K2CO3(137.57mg，0.995mmol，5当量)，CuSO4(317.76mg，1.991mmol，10当量)和DMF(2mL)。将所得溶液在110℃下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到标题化合物(36.1mg，36.52％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+497.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.12(s,3H),2.33(s,3H),3.39(s,2H),3.86-3.88(m,1H),4.26(s,1H),4.40(s,2H),4.76(s,1H),4.89(d,1H),7.23(s,1H),7.52(d,1H),8.25(t,2H),8.46(d,1H),8.52(s,1H),8.70(s,1H),9.88(s,1H).
实施例82
3-(羟甲基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001324
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001322
步骤1：3-溴-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]-嘧啶-2-基)苯基)- 6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001325
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001323
在室温下，向搅拌的1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001326
-8(5H)-酮(2.00g，4.401mmol，1.00当量)的EtOH(40.00mL)和H2O(8.00mL)溶液中加入NaOAc(0.72g，8.803mmol，2当量)和Br2(1.41g，8.823mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜，然后用水稀释。将所得混合物在真空下浓缩，并将水层用EtOAc萃取。将有机层在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脱，得到标题化合物(1.2g，51.12％)，为白色固体。
步骤2：1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧 代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001331
-3-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001332
按照实施例58，步骤1-3中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮替换为3-溴-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001335
-8(5H)-酮，提供标题化合物，其为白色固体。
步骤3：3-(羟甲基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2- 基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001336
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001333
在室温下，向搅拌的1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001337
-3-甲醛(100mg，0.207mmol，1当量)的THF(4mL)溶液中加入NaBH3CN(39.08mg，0.622mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌2天。用饱和NH4Cl(水溶液)在室温下淬灭反应。用EtOAc(4×510mL)萃取水层。残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物(21.9mg，21.81％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+485.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.95(s,1H),8.81(d,1H),8.54(s,1H),8.44-8.49(m,2H),7.49(d,1H),4.97(t,1H),4.44-4.60(m,2H),4.36(d,2H),3.97-3.99(m,5H),2.32(s,3H).
实施例83
3-(1-羟乙基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001338
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001334
在N2气氛下，向25mL的3颈圆底烧瓶中放入1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001339
-3-甲醛(50mg，0.11mmol，1.00当量)，氧杂环戊烷(0.50mg)和氯-(甲基)镁(0.33mL，0.30mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温搅拌3h，然后用水/冰淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物(21.0mg)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):[M+H]+499.2；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.95(s,1H),8.83(d,1H),8.56(s,1H),8.45-8.49(m,2H),7.49(d,1H),4.88-5.01(m,1H),4.71-4.82(m,1H),4.43-4.62(m,2H),3.95(s,5H),2.31(s,3H),1.43(d,3H).
实施例84
3-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001341
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001342
按照实施例59，步骤1中所述类似地进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯替换为1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001344
-3-甲酸乙酯，得到粗产物。通过制备型TLC(PE/EtOAc60：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+513.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.95(s,1H),8.81(d,1H),8.54(s,1H),8.45-8.50(m,2H),7.49(d,1H),4.73(s,1H),4.52(t,2H),3.95(t,5H),2.32(s,3H),1.48(s,6H).
实施例85
3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001345
-8(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001343
如实施例63中所述类似地进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛替换为1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001346
-3-甲醛，得到粗产物。通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+512.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.95(s,1H),8.81(d,1H),8.54-8.54(d,1H),8.44-8.49(m,2H),7.48(d,1H),4.45-4.56(m,2H),3.97(s,5H),3.28-3.33(t,2H),2.32(s,3H),2.14(s,6H).
实施例86
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001351
-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001352
按照实施例56步骤2中所述进行，但是2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为3-溴-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001355
-8(5H)-酮提供粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 60：1)和第二制备型-HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge制备型OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：11.5min内从49B到49B；254；220nm；RT：10.83min)，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+527.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.95(s,1H),8.81(d,1H),8.45-8.55(m,3H),7.49(d,1H),4.55-4.63(m,2H),4.23-4.30(m,2H),4.05(d,5H),2.33(s,3H),1.21-1.30(m,3H).
实施例87
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001353
步骤1：2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢 吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001354
按照实施例56，步骤1中所述类似地进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘吡啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(PE/EA 5∶1)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲 基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001361
在N2气氛下，向8mL密封管中放入2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(300mg，0.581mmol，1当量)，Bu3SnCH3OTBS(380.00mg，0.872mmol，1.50当量)，甲苯(3.5mL，0.038mmol，0.07当量)和Pd(PPh3)4(134.28mg，0.116mmol，0.2当量)。将得到的溶液在油浴中于110℃下搅拌12h。然后将反应混合物用水淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并减压浓缩。残余物通过制备型-TLC(PE/EtOAc 1：1)纯化，得到标题化合物(130mg，38.46％)，为白色固体。
步骤3：2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001362
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(130mg，0.223mmol，1当量)，THF(2.5mL)和TBAF(175.29mg，0.670mmol，3.00当量)加入至8毫升密封管中。将所得溶液在室温搅拌4h，然后用NH4Cl淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并在真空下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(己烷/EtOAc 1：1)纯化，得到标题化合物(51mg，48.82％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468.2；1H-NMR:(400MHz；d6-DMSO,ppm):δ8.81(d,1H),8.71(d,1H),8.63(d,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,2H),7.57(d,1H),5.00(t,1H),4.48(dd,4H),4.30(dt,1H),3.92-3.98(m,1H),2.35(s,3H),2.28(s,3H).
实施例88
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001363
步骤1：2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)- 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001371
按照实施例56，步骤1中所述类似地进行，但3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH 60∶1)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲 基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001372
按照实施例87，步骤2中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH 100：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2- 基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001373
按照实施例87，步骤3中所述类似地进行，但是2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮替换为2-(((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到标题化合物，为粗产物。通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+469.2；1H-NMR:(400MHz,CDCl3,ppm):δ9.81(s,1H),8.65(s,1H),8.57-8.60(m,2H),8.14(d,1H),7.40(d,1H),4.74(s,2H),4.53(t,2H),4.22-4.29(m,1H),3.91-3.97(m,1H),2.40-2.43(d,6H).
实施例89
2-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001381
在N2气氛下，向5mL密封管中放入2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(200.00mg，0.387mmol，1.00当量)，乙-1,2-二醇(3.00mL)，t-BuOLi(93.03mg，1.162mmol，3.00当量))和Cu(OAC)2(14.07mg，0.077mmol，0.20当量)。将最终反应混合物在150℃下用微波辐射2h，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层并浓缩。将残余物施加到制备型TLC上，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)，得到标题化合物(41.8mg，21.69％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+498.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.11(s,3H),2.34(s,3H),3.70-3.72(m,2H),3.73-3.75(m,1H),4.18-4.35(m,5H),4.83-4.86(m,1H),7.56(d,1H),8.29(s,2H),8.50(d,1H),8.56(s,1H),8.74(s,1H),9.92(s,1H).
实施例90
7-((苄氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001382
步骤1：1-(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0002619574500001383
按照实施例64，步骤1和2中所述类似地进行，但是4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，且2-(苄氧基)乙-1-醇替换为1,3-双(苄氧基)丙-2-醇，得到粗产物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)通过硅胶柱纯化，得到标题化合物，为浅棕色液体。
步骤2：1-(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
Figure BDA0002619574500001384
按照实施例1，步骤7中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替换为1-(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，得到标题化合物，为棕色固体。
步骤3：1-(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2- 基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001391
按照实施例1，步骤8中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯替换为1-(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯，且4-溴-2-甲基苯胺替换为2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯胺，得到粗产物。将所述粗产物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到标题化合物，为棕色固体。
步骤4：7-((苄氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯 基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001392
按照实施例1，步骤9-11中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺替换为(1,3-双(苄氧基)丙-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，得到粗产物。将粗产物施加到制备TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+558.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.19-2.34(m,6H),3.79-3.89(m,2H),3.95-4.04(m,1H),4.09-4024(m,1H),4.45-4.63(m,3H),4.82-4.95(m,1H),7.20-7.43(m,5H),7.54(s,1H)7.58(d,1H),8.28(t,2H),8.42-8.60(m,2H),8.55(s,1H),8.74(s,1H),9.91(s,1H).
实施例91
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001393
按照实施例64所述类似地进行，但是吗啉替换为2-甲基吗啉，提供了粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)，然后通过反向快速色谱法纯化[柱，C18硅胶；流动相，在水中的甲醇，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm]，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+551.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,1H),8.27(m,2H),7.54(d,1H),4.46(d,2H),4.25-4.32(m,1H),3.84-3.94(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.45(s,4H),2.57-2.75(m,2H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),1.97-2.11(m,1H),1.68-1.81(m,1H),1.02(d,3H).
实施例92
2-(1-羟乙基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001401
步骤1：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0002619574500001402
按照实施例64，步骤1和2中所述类似地进行，但是4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯替换为1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯，提供了标题化合物，为黄色固体。
步骤2：5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸的合 成
Figure BDA0002619574500001403
按照实施例1，步骤7-11中所述类似地进行，但是4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替换为1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸，提供标题化合物，为黄色固体。
步骤3：5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰氯的 合成
Figure BDA0002619574500001404
按照实施例1，步骤7中所述类似地进行，但是用4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替换为5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸，得到标题化合物，为黄色液体。
步骤4：5-(4-溴-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001405
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰氯(2.50g，6.782mmol，1.00当量)，Et3N(1.03g，10.173mmol，1.50当量)，DCM(50ml)和甲氧基(甲基)胺(0.50g，8.138mmol，1.20当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(80∶1)洗脱，得到标题化合物(1.3g，48.74％)，为黄色固体。
步骤5：N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001411
按照实施例1，步骤12中所述类似地进行，但是7-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]-[1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001412
-8(5H)-酮替换为5-(4-溴-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺，得到粗产物。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色液体。
步骤6：N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代- 4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001413
按照实施例49，步骤2中所述类似地进行，但是1-甲基-7-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002619574500001415
替换为N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺，且K3PO4替换为K2CO3，得粗产物。通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤7：2-乙酰基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并 [1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001414
按照实施例58，步骤4中所述类似地进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛替换为N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺，得到粗产物。通过制备型-TLC用二氯甲烷/甲醇(30∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤8：2-(1-羟乙基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡 唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001421
按照实施例79，步骤2中所述类似地进行，但5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-甲醛替换为2-乙酰基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过制备型-TLC用二氯甲烷/甲醇(40∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+468.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.40(d,3H),2.64(s,3H),3.97-3.98(m,1H),4.25-4.35(m,1H),4.51-4.55(m,2H),4.76-4.78(m,1H),5.20(d,1H),6.76(s,1H),7.57(d,1H),8.28(t,2H),8.50(d,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例93
8-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-e][1,2,5]噻二嗪1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0002619574500001422
步骤1：5-碘-4-甲基-1H-吡唑的合成
Figure BDA0002619574500001423
在N2气氛下，向250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑(5.00g，60.897mmol，1.00当量)，DMF(100.00mL)和NIS(14.39g，63.942mmol，1.05当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，分离有机层并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(4g，31.58％)，为白色固体。
步骤2：5-(苄硫基)-4-甲基-1H-吡唑的合成
Figure BDA0002619574500001424
在N2气氛下向100mL的3颈圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-吡唑(2.00g，9.615mmol，1.00当量)，CuSO4(3.07g，19.231mmol，2.00当量)，K2CO3(2.66g，19.231mmol，2.00当量)，DMF(50.00mL)，(2.37g，19.231mmol，2.00当量)和吡啶甲酸(5.96g，48.076mmol，5.00当量)。将所得溶液在110℃下搅拌12h。然后通过加入水将反应淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，分离有机层并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(二氯甲烷/甲醇(50∶1))，得到(2.5g，127.27％)的标题化合物，为黄色固体。
步骤3：1-(2-(苄氧基)乙基)-5-(苄硫基)-4-甲基-1H-吡唑的合成
Figure BDA0002619574500001431
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入5-(苄硫基)-4-甲基-1H-吡唑(2.30g，11.259mmol，1.00当量)，2-(苄氧基)乙-1-醇(3.43g，22.517mmol，2.00当量)，DIAD(4.55g，22.517mmol，2.00当量)，THF(50.00mL)和PPh3(5.91g，22.517mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱，得到标题化合物(1.2g，31.49％)，为黄色液体。
步骤4：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯的合成
Figure BDA0002619574500001432
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-5-(苄硫基)-4-甲基-1H-吡唑(1.20g，3.545mmol，1.00当量)，MeCN(40.00mL)，AcOH(0.50mL)，H2O(1.00mL)和DCDMH(1.39g，7.091mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌12h，然后浓缩，得到标题化合物(2.5g，116.88％)，为黄色液体。
步骤5：1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯 基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001433
在N2气氛下，向100mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(2.50g，7.942mmol，1.00当量)，2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯胺(3.61g，11.913mmol，1.50当量)和吡啶(50.00mL)。将所得溶液在25℃下搅拌12h，然后浓缩。残余物通过快速色谱纯化，得到(200mg，4.33％)标题化合物，为黄色固体。
步骤6：1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-1H- 吡唑-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0002619574500001434
向用氮气气氛吹扫并保持的8mL密封管中放入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-苯基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(190.00mg，0.327mmol，1.00当量)，DCM(5.00mL)和BCl3(1M)(0.33mL)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后用NaHCO3淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，分离有机层并浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到标题化合物(100mg，62.28％)，为黄色固体。
步骤7：8-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡唑 并[1,5-e][1,2,5]噻二嗪1,1-二氧化物的合成
Figure BDA0002619574500001441
在氮气气氛下，向20mL的密封管中放入1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(90.00mg，0.183mmol，1.00当量)，THF(9.00mL)，PPh3(96.06mg，0.366mmol，2.00当量)和DIAD(74.06mg，0.366mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后浓缩。将残余物施加到制备型-TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(30：1)洗脱，得到标题化合物(44.2mg，50.98％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+474.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.25(s,3H),2.66(s,3H),4.18-4.21(m,1H),4.35-4.50(m,3H),7.24(d,1H),7.64(s,1H),8.27(t,1H),8.42(d,1H),8.59(s,1H),8.72(s,1H),9.90(s,1H).
实施例94
5-(5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002619574500001442
步骤1：5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001443
按照实施例58，步骤1-3中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮替换为3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤2：5-(5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡 唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA0002619574500001451
在N2气氛下，向8mL密封管中放入5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-3-甲醛(100mg，0.229mmol，1当量)，KCN(29.78mg，0.457mmol，2当量)，(NH4)2CO3(131.81mg，1.372mmol，6当量)和EtOH(50％)(2mL)。所得溶液在60℃下搅拌6h，然后用NaHCO3淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液，并浓缩有机层。将残余物施加到制备型-TLC上(氯仿/甲醇(10∶1))，得到标题化合物(16.9mg，14.18％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+522.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.34(d,3H),3.90-4.10(m,1H),4.20-4.40(m,1H),4.53-4.68(m,2H),5.52(d,1H),7.58(t,1H),7.68(d,1H),8.09(s,1H),8.28(t,2H),8.50(d,1H),8.56(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H),10.71(s,1H).
实施例95
(R)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001452
按照实施例61中所述类似地进行，但是用(2R)-2-甲基吗啉代替吗啉得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+551.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,1H),8.29(t,2H),7.54-7.56(d,1H),4.50(bs,2H),4.26-4.33(m,1H),3.90-3.93(m,1H),3.74(bs,1H),3.48(bs,4H),2.67-2.77(m,2H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.99-2.07(bs,1H),1.76-1.82(bs,1H),1.05(d,3H).
实施例96
(S)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001453
按照实施例164中所述类似地进行，但是用(2S)-2-甲基吗啉代替吗啉得到粗产物。通过制备型-tlc(CH2Cl2/MeOH 30：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+551.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,1H),8.50(m,2H),8.28(s,2H),7.54(d,1H),4.49(t,2H),4.28-4.32(m,1H),3.89-3.93(m,1H),3.74(d,1H),3.46(s,4H).2.68(d,2H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.06(t,1H),1.76(t,1H),1.04(d,3H).
实施例97
(3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基二氢磷酸酯的合成
Figure BDA0002619574500001461
步骤1：2-(氯甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二 氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001462
向在8mL小瓶中的搅拌的2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(170.00mg，0.364mmol，1.00当量)和TEA(110.40mg，1.091mmol，3当量)的DCM(5mL)溶液/混合物中，在度C下滴加MsCl(124.98mg，1.091mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温，氮气气氛下搅拌过夜。用水(20mL)稀释所得混合物，并用EtOAc(4×20mL)萃取。EA相在真空下浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(CH2Cl2：MeOH＝50：1)，得到标题化合物(50mg，96.2％)，为白色固体。
步骤2：((3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7- 四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0002619574500001463
在室温下向20mL小瓶中搅拌的2-(氯甲基)-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(220.00mg，0.453mmol，1.00当量)的DMF(8.00mL)溶液中，加入磷酸二叔丁基钾(1124.22mg，4.528mmol，10.00当量)。将所得混合物在氮气气氛，50℃下搅拌3天。将所得混合物用水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(4×30mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2：MeOH＝120：1)，得到(3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4-氧代-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基磷酸二叔丁酯(150mg，50.22％)，为白色固体。
步骤3：(3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7- 四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基磷酸二氢盐的合成
Figure BDA0002619574500001471
在0℃下向8mL小瓶中搅拌的(3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4-氧代-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基磷酸二叔丁酯(140.00mg，0.212mmol，1当量)的DCM(4.00mL)溶液中，添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。将所得混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，然后在减压下浓缩。将得到的混合物用DMF(4mL)稀释，然后在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱在以下条件下纯化(C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，在10min内梯度为10％至50％；检测器，UV 254nm)，得到标题化合物(31.1mg)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+548.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.55(s,2H),8.48(d,1H),8.28(t,1H),7.55(d,1H),4.85(d,2H),4.52(t,2H),4.27-4.34(m,1H),3.91-3.94(m,1H),2.34(s,3H),2.27(s,3H).
实施例98
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001472
按照实施例61所述类似地进行，但是用哌啶-4-酮盐酸盐代替吗啉，得到粗产物。通过反向快速色谱法纯化(条件：柱，c18硅胶；流动相，在水中的MeOH，在10min内梯度10％至50％；检测器，uv 254nm)，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+549.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(s,1H),8.72(s,1H),8.49-8.55(m,2H),8.28(s,2H),7.55(d,1H),4.49(s,2H),4.29(s,1H),3.92(s,1H),3.62(s,2H),2.72(s,4H),2.30-2.50(m,10H).
实施例99
2-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001473
按照实施例61所述类似地进行，但是用4-氟哌啶取代吗啉，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：[M+H]+553.4；1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,1H),8.29(m,2H),7.56(d,1H),4.47-4.51(m,3H),4.28-4.32(m,1H),3.89-3.93(m,1H),3.48(bs,2H),2.50-2.51(s,2H).2.26-2.34(m,8H),1.60-1.88(m,4H).
实施例1002-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001481
按照实施例61所述类似地进行，但是用4-羟基哌啶替代吗啉，得到粗产物。所述粗产物通过反向快速色谱法纯化(条件：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，在10min内梯度为10％至50％；检测器，UV 254nm)，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+551.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,1H)(d,1H),8.29(t,2H),7.55(d,1H),4.55(s,1H),4.47-4.50(m,2H),4.26-4.33(m,1H),3.90-3.93(m,1H),3.43(s,3H),2.64-2.72(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.05(s,2H),1.71(d,2H),1.36(d,2H).
实施例101
2-((1,1-二氧硫代吗啉代)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟-甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001482
在室温下，向8mL小瓶中加入3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-4-氧代-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(50.00mg，0.107mmol，1.00当量)和THF(1.00mL)。在室温下加入噻吗啉-1,1-二酮(72.61mg，0.537mmol，5.00当量)，并将所得混合物搅拌过夜。在室温下向上述混合物中添加乙酸(0.01mL)，并在0℃下向其中添加NaBH3CN(13.50mg，0.215mmol，2当量)。残余物通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物(20.7mg，16.48％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+585.4；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.92(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,1H),8.29(t,2H),7.56(d,1H),4.49-4.53(m,3H),4.28-4.32(m,1H),3.89-3.93(m,2H),3.10-3.12(m,4H),2.93(s,4H).2.36(m,3H),2.29(m,3H),2.08(m,1H)
实施例102
2-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001491
按照实施例61所述类似地进行，但是用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷代替吗啉，得到粗产物。通过反向快速色谱法纯化(条件：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，在10min内梯度为10％至50％；检测器，UV 254nm)，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+577.4；1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.59(s,1H),8.65(s,1H),8.58(d,1H),8.29(s,1H),8.23(d,1H),8.11(d,1H),7.41(d,1H),4.54(t,2H),4.44(s,4H),4.26(m,1H),3.55(s,2H),2.45(s,9H),1.95(s,4H),1.65(s,2H)
实施例103
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001492
按照实施例61所述类似地进行，但是用1-甲基哌嗪替代吗啉，得到粗产物。通过制备性TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+550；1H-NMR:(,300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,1H),8.28(t,2H),7.56(d,1H),4.48(t,2H),4.28-4.32(m,1H),3.88-3.92(m,1H),3.45(s,2H),3.32-3.34(s,1H),2.34(s,7H),2.30(s,6H),2.25(s,3H).
实施例104
3-甲基-2-((4-甲基-3-氧杂哌嗪-1-基)甲基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001493
如按照实施例61所述的方法进行，但是用1-甲基哌嗪-2-酮替代吗啉，得到粗产物。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+564.4；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.50(d,1H),8.29(t,2H),7.56(d,1H),4.50-4.51(m,2H),4.27-4.36(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.28-3.35(d,2H),3.05(s,2H),2.86(s,3H),2.82(s,1H),2.50(s,1H),2.35(s,3H),2.27(s,3H)
实施例105
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001501
步骤1：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-氧 代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001502
按照实施例58，步骤1中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮替换为2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，提供粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 60∶1)纯化，得到标题化合物，为固体。
步骤2：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-2-(吗 啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001503
按照实施例61所述的方法进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛替换为3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛，提供粗产物。通过反向快速色谱法纯化(条件：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeOH，在10min内梯度为10％至50％；检测器，UV 254nm)得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+538.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.97(s,1H),8.82(d,1H),8.57(s,1H),8.50(t,2H),7.58(d,1H),4.50(t,2H),4.27-4.32(m,1H),3.90-3.93(m,1H),3.56(t,4H),3.34(s,2H),2.31-2.39(m,4H),2.26(s,3H).
实施例106
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001511
步骤1：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6, 7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛的合成
Figure BDA0002619574500001512
按照实施例58，步骤1-3中所述类似地进行，但2-溴-3-甲基-5-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基]苯基]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮替换为2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲 基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001513
按照实施例61所述类似地进行，但是3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-甲醛替换为3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-4-氧-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：[M+H]+537；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.80(d,1H),8.69(d,1H),8.62(d,1H),8.26(d,1H),8.24-8.27(m,2H),7.55(s,1H),4.47-4.51(m,2H),4.28-4.32(m,1H),3.88-3.92(m,1H),3.31-3.57(m,6H).2.08-2.52(m,10H).
实施例1073-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001521
按照实施例62，步骤1中所述类似地进行，但是代替吗啉1-，提供粗产物。通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH 30：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+564.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),8.49(d,1H),8.26(t,2H),7.56(d,1H),4.56-4.59(m,2H),4.31-4.38(m,1H),3.93-3.98(m,1H),3.62-3.65(m,4H),2.45-2.50(m,7H),2.36(s,3H),2.23(s,3H).
实施例108
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001522
按照实施例61所述的方法进行，但是用4,4-二氟哌啶替代吗啉，提供粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M-H]+571.4；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,1H),8.28(t,1H),7.55(d,1H),4.49(t,2H),4.30-4.34(m,1H),4.25-4.28(m,1H),3.88-3.94(m,1H),3.55(s,1H),3.31-3.33(s,4H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.90-1.99(m,4H).
实施例109
2-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001523
按照实施例61所述类似地进行，但是用2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(182.35mg，1.611mmol，5当量)代替吗啉，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge制备型OBD C18柱，30×150mm 5um；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7min内从41％B到56％B；254；220nm；RT：6.25min)得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+563.4；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,1H),8.30(t,2H),7.55(d,1H),4.94(d,1H),4.47(t,2H),4.26-4.31(m,1H),3.88-3.94(m,2H),3.46(s,2H),3.11(s,2H),3.07(s,2H),2.28-2.32(m,5H),2.22(s,3H),1.87(t,2H).
实施例110
2-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001531
按照实施例61所述类似地进行，但是用2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷草酸代替吗啉得到粗产物。通过制备型HPLC纯化(条件：(岛津2#(HPLC-01))：柱：XBridge制备型OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相；和(在8min内60％的B相至70％)；检测器，UV)得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+577.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.40(s,2H),1.61(s,2H),2.25-2.35(m,8H),2.49(s,2H),3.47(s,2H),3.88-3.92(m,1H),4.16-4.34(m,5H),4.48(s,2H),7.55(d,1H),8.27(s,2H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),8.72(s,1H),9.89(s,1H).
实施例111
2-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001532
按照实施例61所述类似地进行，但是用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷替代吗啉，得到粗产物。通过制备型-TLC(CH2Cl2/MeOH 40：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+563.4；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,1H),8.28(t,2H),7.57(d,1H),4.47-4.65(m,6H),4.29-4.36(m,1H),4.05(s,1H),3.92-3.97(m,2H),3.44-3.47(s,2H),3.16-3.18(s,1H),2.35-2.51(m,8H),1.55(s,1H).
实施例112
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(1-吗啉代乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001533
步骤1：2-(1-羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001534
在N2气氛下吹扫的8mL小瓶中，放入3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(100.00mg，0.215mmol，1.00当量)和THF(1.00mL，12.343mmol，57.45当量)。在0℃下加入CH3MgBr(128.10mg，1.074mmol，当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌3h。将反应混合物用水淬灭后，将产物用二氯甲烷萃取并将有机层浓缩。将残余物施加到制备TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物(60mg，58.00％)，为白色固体。
步骤2：2-(1-氯乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6, 7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001541
向在N2气氛下吹扫的8mL小瓶中，放入2-(1-羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(60.00mg，0.125mmol，1.00当量)，DCM(1.00mL，15.730mmol，126.23当量)，和Et3N(25.22mg，0.249mmol，2.00当量)。在0℃下加入MsCl(21.41mg，0.187mmol，1.50当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。真空除去有机物，并将残余物施加到制备TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到标题化合物(50mg，80.26％)，为白色固体。
步骤3：3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(1-吗啉代乙基)- 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001542
向8mL小瓶中，放入2-(1-氯乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(50.00mg，0.100mmol，1.00当量)，吗啉(13.07mg，0.150mmol，1.50当量)，丙酮(1.00mL，13.602mmol，136.00当量)，K2CO3(41.47mg，0.300mmol，3.00当量)和KI(33.21mg，0.200mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌。将反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将残余物施加到制备型TLC上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到白色固体状的标题化合物(6.9mg，12.53％)。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+551.4；1H-NMR:(400MHz,CDCl3,ppm):δ1.25(s,3H),1.41-1.52(m,2H),2.45-2.80(m,8H),3.67-3.98(m,6H),4.23-4.31(m,1H),4.51-4.54(m,2H),7.39(dd,1H),8.09(d,1H),8.22(d,1H),8.24(s,2H),8.57(d,1H),8.63(s,1H),9.68(s,1H).
实施例113
2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001551
在氮气气氛下，向50mL的圆底烧瓶中放入2-溴-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(200.00mg，0.387mmol，1.00当量)，二苯甲酮亚胺(210.61mg，1.162mmol，3.00当量)，甲苯(5.00mL，46.995mmol，121.32当量)，t-BuONa(74.45mg，0.775mmol，2.00当量)，Xphos(73.86mg，0.155mmol，0.40当量)和Pd(dba)3CHCl3(80.18mg，0.077mmol，0.20当量)。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜。然后加入THF(2mL)和HOAc(2mL)，并将所得溶液在25℃下搅拌过夜。用水淬灭后，将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并并浓缩。将残余物施加到制备TLC上，并用二氯甲烷/甲醇(30：1)洗脱，得到标题化合物(90mg，51.35％)，为白色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+H]+453.3；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.08(s,3H),2.33(s,3H),3.82-3.88(m,1H),4.25(s,3H),4.82(s,2H),7.53(d,1H),8.29(t,2H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.91(s,1H).
实施例114
7-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001552
按照实施例1，步骤9中所述类似地进行，但4-(2-(苄氧基)乙氧基)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺替换为7-(苄氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到粗产物。通过制备性TLC(二氯甲烷/甲醇(50：1))纯化，得到标题化合物，为白色固体。(ES,m/z):[M+H]+468.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.35(s,3H),3.77-3.79(m,1H),3.89-3.93(m,1H),4.15(s,1H),4.37-4.62(m,2H),5.19-5.31(m,1H),7.51-7.59(m,2H),8.27(t,2H),8.49(d,1H),8.55(s,1H),8.73(s,1H),9.87-9.91(s,1H).
实施例115
5-(4-(4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
Figure BDA0002619574500001553
在氮气气氛下，向搅拌的3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(100.00mg，0.230mmol，1.00当量)在HCl(1M)(5.00mL)中的混合物中，分批加入KMnO4(90.00mg，0.570mmol，2.50当量)。将得到的混合物在氮气气氛，100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH 7。将所得混合物用EtOAc萃取，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型-TLC(PE/EtOAc 5∶1)纯化，得到标题化合物(10mg)，为白色固体。LC-MS：ES,m/z):[M+H]+454.3；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.26(s,3H),2.31(s,3H),3.87-3.92(m,1H),4.28-4.30(m,1H),4.50-4.54(m,2H),7.49(s,1H),7.55(d,1H),7.96-7.98(m,2H),8.08-8.20(m,3H),8.41(s,1H).
生物实验
HEPG2和HEPA1C1C7细胞分别保持在MEM和补充有10％热灭活的FBS、不含核苷的和αMEM中。按照生产商方案，通过用Cignal XRE荧光素酶报告基因(凯杰Qiagen)慢病毒颗粒转导两种细胞系，从而生成稳定整合的DRE-荧光素酶细胞系。对于两种细胞系，在2μg/mL嘌呤霉素存在下，选择稳定整合的报告细胞系。在选择稳定整合的细胞系库之后，通过在96孔板中有限稀释来分离克隆细胞系。如下进行转录试验：对于HEPG2和HEPA1C1C7 DRE-Luc细胞，分别将100μL细胞以250,000或100,000细胞/mL的密度接种到补充有0.5％热灭活的FBS的OptiMEM的96孔细胞培养板中，并允许过夜附着。对于调节剂测定，使用D300e数字分配器(Tecan)以半对数剂量响应添加化合物，然后用溶媒(DMSO)进行标准化。加入化合物后，立即将10μL的2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英(TCDD)加入到细胞中，使得在HEPG2和HEPA1C1C7 DRE-Luc细胞中的终浓度分别为3nM或0.3nM。孵育24h后，除去培养基，将细胞溶解在25μL报告缓冲液(Reporter Lysis Buffer)(普洛麦格Promega)中。加入50μL萤光素酶测定试剂(Promega)后，立即测量萤火虫萤光素酶活性。使用以下公式确定每个点的最大活性百分比：(RLU样本-RLU溶媒-TCDD)/(RLU溶媒+TCDD RLU溶媒-TCDD)*100。使用Prism 7(GraphPad软件)确定每个化合物的相对IC50，其被定义为各单独剂量响应曲线的顶部和底部平台(plateau)之间的TCDD诱导的响应降低一半所需的化合物浓度。
表1
(+)IC50＝10μM-1μM；(++)IC50＝1μM-500nM；(+++)IC50＝500nM-200nM；(++++)IC50<200nM
Figure BDA0002619574500001571

Claims (38)

1.式(I’)化合物
Figure FDA0002619574490000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
环顶点X1和X2各自独立地选自下组：C(R1a)和N；
Z选自下组：
Figure FDA0002619574490000012
其中：
虚线键是单键或双键；
n为0或1；
W是-C(O)-或-SO2-；
各环顶点a、b、c、d、e、f和g独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，并且连接环顶点的键独立地为单键或双键；
各R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自下组：氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中各Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至相同氮原子时可以与氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0-2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；各Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb和Rc的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代；
各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R3选自下组：氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3亚烷基-ORd、C1-3亚烷基-CO2Rd、C1-3亚烷基-NRdRe、C1-3亚烷基-CONRdRe、C1-3亚烷基-OC(O)NRdRe和C1-3亚烷基-NReC(O)2Rf；或两个R3基团合并形成氧代(＝O)；
各R4独立地选自下组：氢、卤
素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdRe、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe、-Xa-ORd、–Xa-S(O)2NRdRe，和-Xa-OP(O)(OH)2；其中各Xa独立地为C1-6亚烷基；和
各Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同氮原子时可以与所述氮原子结合形成(i)具有选自N、O、C(O)、S、SO或SO2的0至3个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环或(ii)螺杂环烷基环；
各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基；
并且其中Rd、Re和Rf的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、苄氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、四唑基和羧酸基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
所述虚线键是单键；
顶点a选自下组：O、S、N、CH(R4)和N(R4)，且各环顶点b、c、d、e、f和g均独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，且连接环顶点的键独立地为单键或双键。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z具有子式A’。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z具有子式B’。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z具有子式C’。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，n为0。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，n为1。
8.如权利要求1、3或6所述的化合物，其特征在于，Z选自下组：
Figure FDA0002619574490000021
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Z选自下组：A’1、A’2和A’3。
10.如权利要求1、4或6所述的化合物，其特征在于，Z选自下组：
Figure FDA0002619574490000031
11.如权利要求1、5、6或7所述的化合物，其特征在于，Z选自下组：
Figure FDA0002619574490000032
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，Z选自下组：C’1、C’3、C’5、C’7、C’8、C’9、C’10、C’12和C’15。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，Z选自选自：C’1和C’5。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，W是-C(O)-。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，W是-SO2-。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，X1是N。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，X2是N。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，X1和X2均为N。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R1b选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OC1-4卤代烷基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其特征在于，R1c选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OC1-4卤代烷基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其特征在于，R1d和R1e各自独立地选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4卤代烷基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其特征在于，R2b选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其特征在于，R2c选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其特征在于，R2d选自下组：H、氘、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
26.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自下组：H、氘、氟和CH3，并且R1a为氢。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其特征在于，各R4独立地选自下组：H、卤素、CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe和–Xa-ORd；其中各Xa独立地为C1-4亚烷基，在进一步选择的实施方式中，各R4独立地选自下组：氢、卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、Xa-NRdRe、和-Xa-ORd，其中各Xa独立地是C1-6亚烷基。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其特征在于，各R4独立地为H、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、2-羟丙-2-基、氰基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吗啉-4-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、2-甲基吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、4-羟基哌啶-1-基乙基、4,4-二氟哌啶-1-基乙基、4-氧哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、1,1-二氧代硫吗啉-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、4-乙基哌嗪-1-基乙基、3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基乙基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基乙基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙基、氨基羰基、3-羟基丙-2-基氨基羰基、吗啉-4-基羰基、哌啶-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、羧甲基、羧乙基、3-羟基丙-2-基氨基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基，或2,4-二氧杂咪唑啉-5-基。
29.式(I)的化合物：
Figure FDA0002619574490000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
环顶点X1和X2各自独立地选自下组：C(R1a)和N；
Z选自下组：
Figure FDA0002619574490000052
其中虚线键是单键或双键，环顶点a、b、c、d、e和f各自独立地选自下组：O、S、N、C(R4)和N(R4)，和连接环顶点的键独立地是单键或双键；
各R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自下组：氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中各Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至相同氮原子时可以与氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0-2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；各Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb和Rc的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代；
各R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自下组：氢、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R3选自下组：氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3亚烷基-ORd、C1-3亚烷基-CO2Rd、C1-3亚烷基-NRdRe、C1-3亚烷基-CONRdRe、C1-3亚烷基-OC(O)NRdRe和C1-3亚烷基-NReC(O)2Rf；或两个R3基团合并形成氧代(＝O)；
各R4独立地选自下组：氢、卤
素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdRe、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe、-Xa-ORd和–Xa-S(O)2NRdRe；其中各Xa独立地为C1-6亚烷基；和
各Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同氮原子时可以与所述氮原子结合形成具有选自N、O、S、SO或SO2的0至2个额外的杂原子作为环成员的四、五或六元环；
各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8氘代烷基、C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，苯基和5-或6-元杂芳基；
并且其中Rd、Re和Rf的脂族和环状部分可以进一步被1-3个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和羧酸基团取代。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，各R4独立地选自下组：H、卤素、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-Xa-CN、-Xa-CO2Rd、-Xa-CONRdRe、-Xa-C(O)Rd、-Xa-OC(O)NRdRe、-Xa-NReC(O)Rd、-Xa-NReC(O)2Rf、-Xa-NRdC(O)NRdRe、-Xa-NRdRe和–Xa-ORd；其中各Xa独立地为C1-4亚烷基。
31.如权利要求29所述的化合物，其具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)：
Figure FDA0002619574490000061
32.如权利要求29所述的化合物，其具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)：
Figure FDA0002619574490000071
33.如权利要求29所述的化合物，具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)：
Figure FDA0002619574490000072
34.如权利要求1所述的化合物，其选自：
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000073
-8(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
7-(2,5-二甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000074
-8(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并-[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
6-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
6-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
7-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000081
-8(5H)-酮；
5-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
1-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮；
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2,5-二甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-氟-5-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮；
1-甲基-6-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；1-甲基-6-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000091
-8(5H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000092
-8(5H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-4-(8-甲基-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000093
-8(5H)-酮；
7-(2,5-二甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000094
-8(5H)-酮；
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000095
-8(5H)-酮；
1-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000096
-8(5H)-酮；
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000097
-2-基)乙腈；
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000098
-1-基)乙腈；
2-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000099
-8(5H)-酮；
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000910
-8(5H)-酮；
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000911
-8(5H)-酮；
7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000912
-8-酮；
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)-苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000913
-8(5H)-酮；
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000914
-8(5H)-酮；
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000915
-8(5H)-酮；
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000916
-8(5H)-酮；
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900000917
-8(5H)-酮；
6-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000101
-8(5H)-酮；
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000102
-8(5H)-酮；
2-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000103
-8(5H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900001011
1-甲基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000105
-8(5H)-酮；
7-(4-(6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000106
-8(5H)-酮；
7-(4-(6-氟-1,5-萘啶-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000107
-8(5H)-酮；
7-(4-(6-氟喹唑啉-2-基)-2-甲基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000108
-8(5H)-酮；
4-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000109
-5(2H)-酮；
8-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-7,8-二氢-嘧啶基[4,5-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900001010
-9(6H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯；
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-(1-羟乙基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
(3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)(吗啉代)甲酮；
2-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-溴-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸；
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-腈；
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-吗啉代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
4-(5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-3-酮；
5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000111
-8(5H)-酮；
1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000112
-8(5H)-酮；
1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000113
8(5H)-酮；
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000114
-8(5H)-酮；
7-[2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基]苯基]-1-[(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-1H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000115
-8-酮；
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000116
-1-基)乙酸；
2-((1H-四唑-5-基)甲基)-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000117
-8(5H)-酮；
2-(7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000118
-2-基)乙酸；
3-(羟甲基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-(羟甲基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000119
-8(5H)-酮；
3-(1-羟乙基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900001110
-8(5H)-酮；
3-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA00026195744900001111
-8(5H)-酮；
3-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000121
-8(5H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-f][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0002619574490000122
-3-甲酸乙酯；
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-吡啶并-[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
7-((苄氧基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-(1-羟乙基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
8-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-e][1,2,5]噻二嗪1,1-二氧化物
5-(5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(R)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
(S)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((2-甲基吗啉代)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-4(5H)-酮；
(3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-基)甲基磷酸二氢盐；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((1,1-二氧硫代吗啉代)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟-甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-2-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)苯基)-2-(吗啉代甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
2-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(1-吗啉代乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪4(5H)-酮；
2-氨基-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
7-(羟甲基)-3-甲基-5-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-喹唑啉-2-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和
5-(4-(4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；或
其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，其包含权利要求1-34中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
36.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述癌症是黑色素瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌或成胶质细胞瘤。
38.如权利要求36或37所述的方法，其特征在于，所述化合物与至少一种另外的抗癌疗法联合施用。
CN201980011943.5A 2018-02-06 2019-02-05 AhR调节剂 Active CN111683950B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862626739P 2018-02-06 2018-02-06
US62/626,739 2018-02-06
US201962793260P 2019-01-16 2019-01-16
US62/793,260 2019-01-16
PCT/US2019/016705 WO2019156987A1 (en) 2018-02-06 2019-02-05 AhR MODULATORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111683950A true CN111683950A (zh) 2020-09-18
CN111683950B CN111683950B (zh) 2024-04-16

Family

ID=65494575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980011943.5A Active CN111683950B (zh) 2018-02-06 2019-02-05 AhR调节剂

Country Status (9)

Country Link
US (3) US10815250B2 (zh)
EP (2) EP3749669B1 (zh)
JP (1) JP7382348B2 (zh)
CN (1) CN111683950B (zh)
CA (1) CA3090150A1 (zh)
DK (1) DK3749669T3 (zh)
ES (1) ES2946632T3 (zh)
FI (1) FI3749669T3 (zh)
WO (1) WO2019156987A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023020512A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 成都奥睿药业有限公司 取代的吡啶类似物、其制备方法及作为ahr调节剂的用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
EP3749669B1 (en) 2018-02-06 2023-03-08 Ideaya Biosciences, Inc. Ahr modulators
WO2021102288A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Senda Biosciences, Inc. Pyridopyrimidinone derivatives as ahr antagonists
US20230147257A1 (en) * 2020-04-17 2023-05-11 Dong-A St Co., Ltd. Pyridopyrimidinone derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
CN114181212B (zh) * 2020-09-15 2023-06-06 山东轩竹医药科技有限公司 哒嗪酮类AhR抑制剂
US20230381182A1 (en) * 2020-10-13 2023-11-30 Senda Biosciences, Inc. Biomarkers Related to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy and Methods of Using the Same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010148350A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cornell University Photoproducts of tryptophan, their synthesis and uses thereof
WO2015197861A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 Nogra Pharma Limited Aryl receptor modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
US7173128B2 (en) 2001-08-13 2007-02-06 Ciba Specialty Chemicals Corporation Ultraviolet light absorbers
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US20050256118A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2008054599A2 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
US8273744B2 (en) 2008-02-04 2012-09-25 Mercury Therapeutics, Inc. AMPK modulators
SG190603A1 (en) 2008-05-01 2013-06-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc Quinolines and related analogs as sirtuin modulators
US8445491B2 (en) * 2008-05-27 2013-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
JP2012519732A (ja) 2009-03-09 2012-08-30 サーフェイス ロジックス，インコーポレイティド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
BR112013007850A2 (pt) * 2010-10-14 2016-06-07 Immunahr Ab 1,2-diidro-4-hidróxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como ativadores de ahr
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
CA2858069C (en) 2011-12-08 2020-02-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
WO2016210292A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
EP3445170A4 (en) 2016-04-18 2019-11-20 New York University CHINOLINE COMPOUNDS AS RAGE ACTIVITY MODULATORS AND USES THEREOF
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TW201835070A (zh) 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
MX2019012431A (es) 2017-04-21 2020-08-03 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) de indol y usos de los mismos.
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
EP3749669B1 (en) 2018-02-06 2023-03-08 Ideaya Biosciences, Inc. Ahr modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010148350A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cornell University Photoproducts of tryptophan, their synthesis and uses thereof
WO2015197861A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 Nogra Pharma Limited Aryl receptor modulators and methods of making and using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN857834-18-5", 《REGISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023020512A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 成都奥睿药业有限公司 取代的吡啶类似物、其制备方法及作为ahr调节剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US10815250B2 (en) 2020-10-27
EP3749669A1 (en) 2020-12-16
EP4219495A1 (en) 2023-08-02
WO2019156987A1 (en) 2019-08-15
EP3749669B1 (en) 2023-03-08
US20210002297A1 (en) 2021-01-07
JP2021512954A (ja) 2021-05-20
CA3090150A1 (en) 2019-08-15
FI3749669T3 (fi) 2023-05-26
TW201945362A (zh) 2019-12-01
US11407764B2 (en) 2022-08-09
DK3749669T3 (da) 2023-06-06
ES2946632T3 (es) 2023-07-21
JP7382348B2 (ja) 2023-11-16
US20190270754A1 (en) 2019-09-05
CN111683950B (zh) 2024-04-16
US20230039955A1 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111683950B (zh) AhR调节剂
AU2019227607B2 (en) Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
CN111902415A (zh) 药学化合物
CN113423703A (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TWI820209B (zh) 三唑并－嘧啶化合物及其用途
CN113166153A (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
KR20220100879A (ko) Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
JP2021504481A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
TW201605866A (zh) 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
CN110099901A (zh) 作为PDE1抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪
CN115956080A (zh) 双环化合物，包含其的组合物及其应用
JP2024510207A (ja) Ｋｒａｓ阻害剤
WO2019156989A1 (en) COMPOUNDS AND METHODS FOR THE MODULATION OF AhR
EP4284804A1 (en) Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN114945571A (zh) 环状化合物及其使用方法
TWI840343B (zh) AhR調節劑
CN115215862A (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
CN113966336A (zh) 三环类化合物及其用途
WO2024046512A2 (zh) 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023093728A1 (zh) Brm选择性降解剂化合物及其应用
CN117120442A (zh) 用于治疗癌症、自身免疫性病症和炎性病症的三环化合物
CN117120447A (zh) 环状化合物和其使用方法
TW202300150A (zh) 環狀化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant