ES2946632T3 - Moduladores de AHR - Google Patents

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ES2946632T3 ES19706135T ES19706135T ES2946632T3 ES 2946632 T3 ES2946632 T3 ES 2946632T3 ES 19706135 T ES19706135 T ES 19706135T ES 19706135 T ES19706135 T ES 19706135T ES 2946632 T3 ES2946632 T3 ES 2946632T3
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Muzaffar Alam
Hilary Beck
Michael Dillon
Marcos Gonzalez-Lopez
James Sutton
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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones y métodos de uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades moduladas, al menos en parte, por AhR. Los compuestos están representados por las fórmulas: (I) donde las letras y símbolos X1, X2, Z, R1b, R1c, R1d, R1e, R2a, R2b, R2c y R2d tienen los significados proporcionados en la memoria descriptiva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de AHR
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo 35 U.S.C § 119(e) para la Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie No. 62/626,739 presentada el 6 de febrero de 2018 y la Solicitud provisional de los Estados Unidos Serie No.
62/793,260 presentada el 16 de enero de 2019.
Antecedentes de la invención
El receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) es un factor de transcripción activado por ligando de hélice-bucle-hélice que media las respuestas biológicas a los hidrocarburos aromáticos. El AhR se localiza en el citoplasma, donde al unirse a un agonista de ligando basado en hidrocarburo tal como la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), migra al núcleo y forma un heterodímero con translocador nuclear receptor de arilo hidrocarburo (ARNT). La formación de los complejos AhR/ARNT permite posteriormente la unión y la transcripción del elemento de respuesta xenobiótico (XRE) y los genes asociados. El AhR también puede activar una ruta de interacción proteína-proteína no dependiente de XRE.
A través de su actividad independiente y dependiente de XRE, el AhR modula numerosas respuestas inmunitarias innatas y adaptativas críticas. Principal entre esas respuestas, son los agonistas de AhR que promueven el desarrollo de células T auxiliares productoras de IL-17 (Th17) y células T reguladoras (Tregs). La activación de AhR induce adicionalmente la transdiferenciación de las células Th17 a Tregs y potencia la actividad supresora de las Tregs. Los estudios también han demostrado que el agonismo de AhR da como resultado la supresión de las respuestas inflamatorias innatas mediadas por macrófagos (por ejemplo, expresión Reducida de IL-1b, IL-6, IL-12 y TNFα inducida por LPS) y células dendríticas (DC) (inhibe la activación de DC y promueve la expresión de IL-10).
Para montar una respuesta inmunitaria antitumoral efectiva, se requieren células presentadoras de antígenos (APC) para procesar, presentar y, en consecuencia, activar las células T auxiliares CD4+ (Th) y las células T CD8+ citotóxicas (Tc) que actúan en conjunto para lisar las células tumorales de manera efectiva. Las células tumorales han desarrollado varios mecanismos para evadir la lisis inmunomediada de Th y Tc. Uno de dichos mecanismos es la liberación de altas concentraciones de quinurenina y otros ligandos potenciales de AhR en el microambiente tumoral (TME). Las altas concentraciones del ligando AhR activan el AhR en el TME, lo que da como resultado la supresión de a Pc , Th y Tc directamente, así como el reclutamiento, generación y activación de Tregs y Th17 que suprimen adicionalmente la actividad de Th y Tc. A través de este mecanismo, las células tumorales son capaces de evadir las respuestas inmunitarias antitumorales. Por lo tanto, un antagonista de la ruta AhR bloquearía los mecanismos de evasión inmunitaria dependientes de AhR empleados por las células malignas y restauraría la inmunidad antitumoral efectiva.
Los conocimientos recientes en la inmunobiología tumoral han revelado que las células malignas emplean una combinación de mecanismos de evasión inmunitaria. Se ha demostrado preclínica y clínicamente que el bloqueo o la potenciación de estos mecanismos a través de una combinación de aplicaciones terapéuticas, tales como la inhibición del punto de control inmunitario y las vacunas, proporciona una restauración óptima de la respuesta inmunitaria antitumoral. Si bien se espera que el antagonismo de AhR en monoterapia restaure la inmunidad antitumoral, se predice que una combinación de un modulador de AhR con un inhibidor de punto de control y/o una vacuna funcionará junto con otras terapias para potenciar la respuesta inmunoterapéutica.
Los mecanismos inmunitarios regulados por AhR también se han asociado con enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias del intestino. Por lo tanto, la activación de AhR por agonistas podría ser beneficiosa para el tratamiento terapéutico de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Si bien los agonistas de AhR se describen en la técnica, sigue subsistiendo la necesidad de composiciones y métodos mejorados para la modulación inmunológica del tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias a través de la modulación de AhR.
Breve resumen de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para utilizar de los compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades moduladas, al menos en parte, por AhR. Los compuestos se representan por la fórmula (I’):
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en la que las letras y símbolos X1, X2 , Z, R1b, R1c, R1d, R1e, R2a, R2b, R2c y R2d tienen los significados que se proporcionan a continuación.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se describa más detalladamente la presente invención, se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones particulares establecidas en el presente documento, y también se debe entender que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir solo realizaciones particulares, y no pretende ser limitante.
Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños se pueden incluir independientemente en los rangos más pequeños, y también se abarcan dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido específicamente en el rango establecido. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Cabe señalar que tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como “únicamente”, “solo” y similares en relación con la mención de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación “negativa”.
Las publicaciones discutidas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, lo que puede requerir una confirmación independiente.
General
La presente invención se refiere, entre otras cosas, a compuestos de molécula pequeña que tienen actividad moduladora de AhR, así como a composiciones de los mismos, y métodos de uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento y prevención de las enfermedades, trastornos y afecciones descritos en el presente documento. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La presente invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se establece a continuación. Otros términos se definen en otras partes a lo largo de la especificación.
El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir. C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término “deuteroalquilo”, por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que desde uno hasta cinco átomos de hidrógeno se han reemplazado por deuterio. Un ejemplo de un grupo “deuteroalquilo” es -CD3.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente como se define en el presente documento. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, etileno y similares.
El término “alquenilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene uno o dos dobles enlaces y que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir. C2-6 significa de dos a seis carbonos). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo y similares.
El término “alquinilo”, por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple y tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C2-6 significa de dos a seis carbonos). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y estar completamente saturado o no tener más de un doble enlace entre los vértices del anillo.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo que tiene el número indicado de vértices (C3-7 se refiere a un anillo de 3 a 7 miembros) y que tiene desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, que reemplazan de uno a cinco de los vértices de carbono, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Más específicamente, el subíndice se refiere al número total de vértices del anillo, que incluyen los vértices del anillo de carbono y heteroátomo. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo heterocicloalquilo se puede adherir al resto de la molécula a través de un carbono anular o un heteroátomo.
Como se utiliza en el presente documento, una línea o nd u lad a ,'™ » ’ , que se cruza con un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de adhesión del enlace simple, doble o triple con el resto de la molécula. Adicionalmente, un enlace que se extiende hasta el centro de un anillo (por ejemplo, un anillo de fenilo) indica la adhesión a cualquiera de los vértices disponibles del anillo. Un experto en la técnica comprenderá que los múltiples sustituyentes que se muestran adheridos a un anillo ocuparán los vértices del anillo que proporcionan compuestos estables y, por lo demás, son estéricamente compatibles. Para un componente divalente, una representación debe incluir cualquier orientación (hacia adelante o hacia atrás). Por ejemplo, el grupo “-C(O)NH-” debe incluir un ligador en cualquier orientación: -C(O)NH- o -NHC(O)-, y de manera similar, “-O-CH2CH2-” pretende incluir tanto -O-CH2CH2- como -CH2CH2-O-.
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo adheridos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. El término “deuteroalcoxi” se utiliza en su sentido convencional y se refiere a deuteroalquilo, tal como se define en el presente documento, que está adherido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como “haloalquilo” incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C1-4” se entiende que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, normalmente aromático, que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o ligados covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 5 a 10 miembros (o sistema de anillos fusionados) que contiene desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno está(n) opcionalmente cuaternizado(s). Un grupo heteroarilo se puede adherir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El término “sales farmacéuticamente aceptables” pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, sales de adición de ácido se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o un ácido y aislar el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas de sal, en el presente documento se divulgan compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex-vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos destinados a estar abarcados dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. ‘Sustancialmente libre de' otro isómero indica una relación de al menos 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo se pueden definir como que varían desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como el deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a aquellas descritas en otras partes de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye, pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a mejorar la seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los términos “paciente” o “sujeto” se utilizan indistintamente para referirse a un humano o un animal no humano (por ejemplo, un mamífero). En una realización, el paciente es un humano.
El término “espiroheterocicloalquilo” significa un anillo bicíclico saturado que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo en el que uno de los átomos del anillo es nitrógeno y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)n, donde n es un número entero desde 0 hasta 2, los átomos restantes del anillo son C y los anillos están conectados a través de un solo átomo, también llamado espiroátomo, más a menudo un carbono cuaternario (“espirocarbono”). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,6-diazaspiro[3,3]heptano, 2,6-diazaspiro[3,4]octano, 2-azaspiro[3,4]octano, 2-azaspiro[3,5]-nonano, 2,7-diazaspiro[4,4]nonano, y similares.
Los términos “administración”, “administrar” y similares, cuando se aplican, por ejemplo, a un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un modulador de AhR, una composición farmacéutica que comprende mismo, o un agente de diagnóstico para el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (por ejemplo, in vitro o ex vivo) de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, donde el fluido está en contacto con la célula.
Los términos “tratar”, “que trata”, “tratamiento” y similares se refieren a un curso de acción (como administrar un modulador de AhR o una composición farmacéutica que lo comprende) iniciado después de que una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de la misma, haya aparecido ha sido diagnosticado, observado y similar para eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, ya sea temporal o permanentemente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que aflige a un sujeto, o al menos una de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno, afección que aqueja a un sujeto. Por lo tanto, el tratamiento incluye la inhibición (por ejemplo, la detención del desarrollo o desarrollo adicional de la enfermedad, trastorno o afección o síntomas clínicos asociados con la misma) de una enfermedad activa.
El término “en necesidad de tratamiento”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia del médico o del cuidador.
Los términos “prevenir”, “que previene”, “prevención” y similares se refieren a un curso de acción (tal como administrar un modulador de AhR o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado de una manera (por ejemplo, antes del inicio de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de la misma) para prevenir, suprimir, inhibir o reducir, ya sea temporal o permanentemente, el riesgo de un sujeto de desarrollar una enfermedad, trastorno, afección o similar (según lo determinado, por ejemplo, por la ausencia de síntomas clínicos) o retardar la aparición de los mismos, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a tener una determinada enfermedad, trastorno o afección. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o no deseado.
El término “en necesidad de prevención” como se utiliza en el presente documento se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de un cuidado preventivo. Este juicio se hace en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia de un médico o cuidador.
La frase “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una sola dosis o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto detectable., efecto positivo sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar al medir los efectos fisiológicos relevantes y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un modulador de AhR (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posterior a la administración puede ser indicativo de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente efectiva.
La frase “en una cantidad suficiente para efectuar un cambio” significa que existe una diferencia detectable entre el nivel de un indicador medido antes (por ejemplo, un nivel de valor inicial) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (por ejemplo, concentración sérica) o parámetro subjetivo (por ejemplo, la sensación de bienestar de un sujeto).
Los términos “inhibidores” y “antagonistas”, o “activadores” y “agonistas” se refieren a moléculas inhibidoras o activadoras, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido, u órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan al alza, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Un inhibidor también se puede definir como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un “agonista” es una molécula que interactúa con una diana para provocar o promover un aumento en la activación de la diana. Un “antagonista” es una molécula que se opone a la(s) acción(es) de un agonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista, y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de una diana, por ejemplo, un receptor diana, incluso cuando no hay un agonista identificado.
Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de una molécula (por ejemplo, un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de AhR, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede utilizar un cofactor, por ejemplo, una proteína, un ión metálico o una molécula pequeña. Los ejemplos de moduladores incluyen compuestos de molécula pequeña y otras moléculas bioorgánicas.
La “actividad” de una molécula se puede describir o referir a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de actividades de otras moléculas; y similares. El término “actividad proliferativa” abarca una actividad que promueve, que es necesaria o que se asocia específicamente con, por ejemplo, la división celular normal, así como cáncer, tumores, displasia, transformación celular, metástasis y angiogénesis.
“Sustancialmente puro” indica que un componente constituye más del 50 % del contenido total de la composición, y normalmente más del 60 % del contenido total. Más normalmente, “sustancialmente puro” se refiere a composiciones en las que al menos el 75 %, al menos el 85 %, al menos el 90 % o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el componente de interés constituirá más del 90 % aproximadamente, o más del 95% aproximadamente del contenido total de la composición.
AhR y modulación del mismo
Identificación de moduladores de AhR que poseen características deseables
La presente invención se dirige, en parte, a la identificación de moduladores de AhR con al menos una propiedad o característica que sea de relevancia terapéutica. Los moduladores de AhR candidatos se pueden identificar al utilizar, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en la técnica, cuyos ejemplos serán evidentes para el experto en la técnica. El ensayo utilizado para determinar la actividad moduladora de AhR de los compuestos descritos en el presente documento se expone en la sección Experimental.
Después de la identificación, los moduladores candidatos se pueden evaluar adicionalmente al utilizar técnicas que proporcionan datos sobre las características de los moduladores (por ejemplo, parámetros farmacocinéticos). Las comparaciones de los moduladores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el “mejor de su clase” de los moduladores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de dichos candidatos.
Los moduladores de AhR que pueden servir como compuestos de referencia o punto de referencia incluyen CH223191, StemRegenin-1, quinurenina, ITE, GNF351 y CB7993113. También se pueden utilizar otros compuestos de referencia identificados posteriormente por el experto en la técnica para evaluar la viabilidad de los moduladores de AhR candidatos.
Compuestos
Se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen la fórmula (I'):
Figure imgf000007_0001
o una sal solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
cada uno de los vértices del anillo X1 y X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C(R1a) y N; Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
en el que:
los enlaces discontinuos son enlaces simples o dobles;
n es 0 o 1;
W es -C(O)- o -SO2-;
cada uno de los vértices del anillo a, b, c, d, e, f, y g se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles; cada R1d, R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -NO2, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, y -S(O)2NRaRb; en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1-8 , o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO o SO2; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6, y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4 y ácido carboxílico;
cada R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, deuteroalcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alquileno C1-3-ORd, alquileno C1-3-CO2Rd, alquileno C1-3-NRdRe, alquileno C1-3-CONRdRe, alquileno C1-3-OC(O)NRdRe, y alquileno C1-3-NReC(O)2Rf; o dos grupos R3 se combinan para formar oxo (=O);
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -S(O)2NRdRe, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe, -Xa-ORd, -Xa-S(O)2NRdRe, y -Xa-OP(O)(OH)2 ; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6; y cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-s, y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar ya sea (i) un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, C(O), S, SO o SO2 o (ii) un anillo espiroheterocicloalquilo;
cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;
y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, benciloxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1.4, tetrazolilo, y ácido carboxílico; con la condición que el compuesto no es 2-[4-(2-quinolinil)fenil]-1H-isoindol-1,3-diona.
En una primera realización, los compuestos de la fórmula (I'), son en los que Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
en el que:
los enlaces discontinuos (es decir, — " ) son enlaces sencillos;
el vértice a se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, CH(R4) y N(R4) y cada uno de los vértices del anillo b, c, d, e, f, y g se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles (es decir, b, c, d, e, f, y g forman un anillo aromático).
En un grupo de realizaciones, los compuestos de la fórmula (I') y los compuestos de la fórmula (I') en una primera realización, son en los que Z tiene la subfórmula A' (fórmula I'A').
En otro grupo de realizaciones, los compuestos de la fórmula (I') y los compuestos de la fórmula (I') en una primera realización, son en los que Z tiene la subfórmula B' (fórmula I'B').
En aún otro grupo de realizaciones, los compuestos de la fórmula (I') y los compuestos de la fórmula (I') en una primera realización, son en los que Z tiene la subfórmula C' (fórmula I'C').
En aún otro grupo de realizaciones, los compuestos de la fórmula (I') y los compuestos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, son en los que n es 0.
En aún otro grupo de realizaciones, los compuestos de la fórmula (I') y los compuestos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, son en los que n es 1.
Dentro de los compuestos de la fórmula (I'), los compuestos de la fórmula (I') en una primera realización, y las realizaciones mencionadas anteriormente como la fórmula I'A', en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’ 1. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’2. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’3. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’4. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’5. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’6. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’7. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A’8.
Dentro de los compuestos de la fórmula (I’), los compuestos de la fórmula (I’) en una primera realización, las realizaciones mencionadas en el presente documento de la fórmula I’A’, y las realizaciones seleccionadas y seleccionadas adicionales de los mismos anteriores, en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es -C(O)-.
Dentro de los compuestos de la fórmula (I’), las realizaciones mencionadas en el presente documento de la fórmula I’A’, los compuestos de la fórmula (I’) en una primera realización, y las realizaciones seleccionadas y adicionales de los mismos anteriores, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es -SO2-.
Dentro de los compuestos de la fórmula (I’), los compuestos de la fórmula (I’) en una primera realización, y las realizaciones mencionadas anteriormente como la fórmula I’B’, en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es B’ 1. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales Z es B’2. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales Z es B’3. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales Z es B’4.
Dentro de los compuestos de las realizaciones a las que se hace referencia en el presente documento como la fórmula I’B’, y las realizaciones seleccionadas y adicionales de los mismos anteriores, en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es -C(O)-.
Dentro de los compuestos de las realizaciones a las que se hace referencia en el presente documento como la fórmula I’B’ y las realizaciones seleccionadas y adicionales de los mismos anteriores, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es -SO2-.
Dentro de los compuestos de la fórmula (I’), los compuestos de la fórmula (I’) en la primera realización, y las realizaciones mencionadas anteriormente como la fórmula I’C’; en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0003
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Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 1. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’2. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’3. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’4. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’5. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’6. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’7. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’8. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’9. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 10. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 11. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en aún otras realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 12. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 13. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 14. Dentro de las realizaciones seleccionadas anteriormente, en las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C’ 15.
Dentro de los compuestos de las realizaciones a las que se hace referencia en el presente documento como la fórmula I’C’, y las realizaciones seleccionadas y adicionales de los mismos anteriores, en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es -C(O)-.
Dentro de los compuestos de las realizaciones a las que se hace referencia en el presente documento como la fórmula I’C’ y las realizaciones seleccionadas y adicionales de los mismos anteriores, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es -SO2-.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 es N.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X2 es N.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 y X2 ambos son N.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R1b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, -O alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y -O haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R1b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, y CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R1c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y -O haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R1c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro, CH2, CF3 , -OCF2 , y -OCF3. En todavía las realizaciones seleccionadas adicionales, R1c se selecciona del grupo que consiste en H, fluoro, deuterio, y CF3. En todavía otras realizaciones seleccionadas adicionales,
R1c se selecciona del grupo que consiste en H, fluoro, deuterio, y CF3. En todavía otras realizaciones seleccionadas adicionales, R1c se selecciona del grupo que consiste en fluoro, deuterio, y CF3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R1d y R1e cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y Ohaloalquilo C1-4. En una realización adicional seleccionada, R1d y R1e son hidrógeno.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R2a se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro, metilo, o trifluorometilo.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R2b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R2b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro, metilo, o trifluorometilo.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R2c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R2c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro, metilo, o trifluorometilo.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que R2d se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R2d se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro, metilo, o trifluorometilo.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores son en la que cada uno de R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro y CH3 y R1a es hidrógeno.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe y
-Xa-ORd; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, Xa-NRdRe, y -Xa-ORd en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6. En todavía las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6. En otras realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente
H, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, cianometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-metilmorfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, 4-hidroxipiperidin-1-iletilo, 4,4-difluoropiperidin-1-iletilo, 4-oxopiperidin-1-ilmetilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1 -iletilo, 4-etilpiperazin-1 -iletilo, 3-oxo-4-metilpiperazin-1 -ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-iletilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-ilmetilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]-octan-6-iletilo, aminocarbonilo, 3-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, amino, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, carboximetilo, carboxietilo, 3-hidroxiprop-2-ilamino, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxi-propiloxi, o 2,4-dioxoimidazolidin-5-ilo.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 es N, X2 es CH, R1b es H o CH3, R1c es CF3 , R2a es H, F o CH3 , R2b y R2d son
H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I' y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 es N, X2 es N, R1b es H o CH3 , R1c es CF3, R2a es H, F o CH3 , R2b y R2d son H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 es CH, X2 es N, R1b es H o CH3, R1c es CF3, R2a es H, F o CH3, R2b y R2d son H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que X1 es CH, X2 es CH, R1b es H o CH3, R1c es c F3, R2a es H, F o CH3, R2b y R2d son H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que cada R3 es hidrógeno o alquilo C1-3.
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, son en los que dos R3 se combinan para formar oxo.
En algunas realizaciones seleccionadas, en los compuestos de la fórmula I’ y los compuestos de una cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando dos R4 están presentes, entonces uno de R4 es H, metilo, o etilo y el otro de R4 es H, bromo, ciano, metilo, etil hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, cianometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-metilmorfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, 4-hidroxipiperidin-1 -iletilo, 4,4-difluoropiperidin-1-iletilo, 4-oxopiperidin-1-ilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 4-etilpiperazin-1-iletilo, 3-oxo-4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-iletilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3,3]heptan-2-ilmetilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3,3]heptan-2-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-iletilo, aminocarbonilo, 3-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, amino, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, carboximetilo, carboxietilo, 3-hidroxiprop-2-ilamino, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, o 2,4-dioxoimidazolidin-5-ilo.
En todavía otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula I’ tiene una estructura de la fórmula (Il’a), (II’b), (ll’c), (II’d), (II’e) o (II’f):
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En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’ d). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’ e). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (II’f).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (II’a) a (II’f), en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es C(O).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (IF a) a (II’f), en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es S(O)2.
En aún otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula I’ tiene una estructura de la fórmula (IlI’a), (IlI’b), (lll’c), o (lll’d):
Figure imgf000013_0001
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lll’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lll’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lll’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lll’d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (lll’a) a (lll’d), en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es C(O). Dentro de los compuestos de las fórmulas (lll’a) a (lll’d), en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es S(O)2. En otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula l’ tiene una estructura de la fórmula (lV’a), (lV’b), (lV’c) o (lV’d):
Figure imgf000013_0002
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lV’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lV’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lV’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (lV’d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (lV’ a) a (lV’ d), en las realizaciones seleccionadas adicionales, W es C(O). Dentro de los compuestos de las fórmulas (lV’ a) a (lV’ d), en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es S(O)2. Dentro de los compuestos de las fórmulas (lV’ a) a (lV’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales contenidas en los mismos, en también las realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, preferiblemente R3 es hidrógeno o metilo.
En otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula l’ tiene una estructura de la fórmula (V’ a), (V’b), (V’ c) o (V’ d):
Figure imgf000014_0001
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (V’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (V’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (V’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (V’d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (V’a) a (V’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, W es C(O).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (V’a) a (V’d) y en otras realizaciones seleccionadas adicionales en los mismos, W es S(O)2.
Dentro de los compuestos de las fórmulas (V’a) a (V’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales contenidas en los mismos, en también las realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, preferiblemente R3 es hidrógeno o metilo.
En otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen la fórmula (Vl’a), (Vl’b), (Vl’c) o (Vl’d):
Figure imgf000014_0002
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (Vl’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (Vl’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (Vl’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (Vl’d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (Vl’a) a (Vl’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, W es C(O).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (Vl’a) a (Vl’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es S(O)2.
Dentro de los compuestos de las fórmulas (Vl’a) a (Vl’d) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en también las realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, preferiblemente R3 es hidrógeno o metilo.
En otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula I’ tiene una estructura de la fórmula (VII’ a), (VII’b), (VII’c) o (VII’ d):
Figure imgf000015_0001
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VII’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VII’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VII’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VII’ d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VII’a) a (VII’d) y las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en las realizaciones seleccionadas adicionales W es C(O).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VII’a) a (VII’d) y las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en otras realizaciones seleccionadas adicionales, W es S(O)2.
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VII’a) a (VII’d) y las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en también las realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, preferiblemente R3 es hidrógeno o metilo.
En otras realizaciones seleccionadas, el compuesto de la fórmula I’ tiene una estructura de la fórmula (VIII’a), (VIII’b), (VIII’c) o (VIII’d):
Figure imgf000015_0002
En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VIII’a). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VIII’b). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VIII’c). En las realizaciones seleccionadas adicionales, el compuesto tiene la fórmula (VIII’d).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VlII'a) a (VlII'd) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, W es C(O).
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VIII'a) a (VIII'd) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos,
W es S(O)z.
Dentro de los compuestos de las fórmulas (VIII'a) a (VIII'd) y en las realizaciones seleccionadas adicionales de los mismos, en también las realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, preferiblemente R3 es hidrógeno o metilo.
Dentro de los compuestos de las fórmulas (II'a) a (II'e), (III'a) a (III'd), (IV' a) a (IV' d), (V' a) a (V' d), (VI'a) a (VI'd), (VII' a) a (VII'd), y (VIII'a) a (VIII'd) y las realizaciones adicionales contenidas de los mismos, en las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe y -Xa-ORd; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, Xa-NRdRe, y -Xa-ORd en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En otras realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6. En todavía otras realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, cianometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-metilmorfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, 4-hidroxipiperidin-1 -iletilo, 4,4-difluoropiperidin-1-iletilo, 4-oxopiperidin-1-ilmetilo, 4-fluoropiperidin-1-ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 4-etilpiperazin-1 -iletilo, 3-oxo-4-metilpiperazin-1- ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-iletilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-ilmetilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-iletilo, aminocarbonilo, 3-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, amino, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, carboximetilo, carboxietilo, 3-hidroxiprop-2- ilamino, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, o 2,4-dioxoimidazolidin-5-ilo.
En todavía otras realizaciones seleccionadas adicionales, en los compuestos donde están presentes dos R4, luego uno de R4 es H, metilo, o etilo y el otro de R4 es H, bromo, ciano, metilo, etil hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, cianometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-metilmorfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, 4-hidroxipiperidin-1-iletilo, 4,4-difluoropiperidin-1-iletilo, 4-oxopiperidin-1 -ilmetilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 4-etilpiperazin-1-iletilo, 3-oxo-4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-iletilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-ilmetilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-iletilo, aminocarbonilo, 3-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, amino, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, carboximetilo, carboxietilo, 3-hidroxiprop-2-ilamino, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, o 2,4-dioxoimidazolidin-5-ilo;
R2a es H, F o CH3; y
R2c es H o CH3.
También, se proporcionan en el presente documento los compuestos que tienen la fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada uno de los vértices del anillo X1 y X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C(R1a) y N;
Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
en el que los enlaces discontinuos son enlaces simples o dobles, cada uno de los vértices del anillo a, b, c, d, e y f se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles;
cada R1d, R1b, R1c, R1dy R1e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -NOz, -Rc, -CO2 Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2 Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, y -S(O)2NRaRb; en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1-8, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO o SO2; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6, y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4 y ácido carboxílico;
cada R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, deuteroalcoxi C1 -3 y haloalcoxi C1-3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alquileno C1-3-ORd, alquileno C1-3-CO2Rd, alquileno C1-3-NRdRe, alquileno C1-3-CONRdRe, alquileno C1-3-OC(O)NRdRe, y alquileno C1-3-NReC(O)2Rf; o dos grupos R3 se combinan para formar oxo (=O);
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -S(O)2NRdRe, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2 Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe, -Xa-ORd, y -Xa-S(O)2NRdRe; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6; y
cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO o SO2 ;
cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, deuteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;
y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4y ácido carboxílico.
En un grupo de realizaciones, los compuestos de las fórmulas (I), son aquellos en los que Z tiene la subfórmula A (fórmula IA).
En otro grupo de realizaciones, los compuestos de las fórmulas (I), son aquellos en los que Z tiene la subfórmula B (fórmula IB).
En aún otro grupo de realizaciones, los compuestos de las fórmulas (I), son aquellos en los que Z tiene la subfórmula C (fórmula IC).
En aquellas realizaciones referidas en el presente documento como la fórmula IA; en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A1. En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A2. En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es A5.
En aquellas realizaciones referidas en el presente documento como la fórmula IB; en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0002
En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es B1. En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es B2.
En aquellas realizaciones referidas en el presente documento como la fórmula IC; en las realizaciones seleccionadas, Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0003
En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C1. En las realizaciones seleccionadas adicionales, Z es C5.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 es N.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X2 es N.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 y X2 ambos son N.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R1b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R1b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio y CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R1c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, R1c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio y CF3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R1d y R1e cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4y haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R2b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4y haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R2c se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4y haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que R2d se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1 -4y haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que cada uno de R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, fluoro y CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen fórmula IC, en la que dos R3 se combinan para formar oxo.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Rf, -CO2 Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe y -Xa-ORd; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-4. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 es N, X2 es CH, R1b es H o CH3 , R1c es CF3 , R2a es H, F o CH3 , R2b es H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 es N, X2 es N, R1b es H o CH3, R1c es CF3, R2a es H, F o CH3 , R2b es H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 es CH, X2 es N, R1b es H o CH3, R1c es CF3, R2a es H, F o CH3 , R2b es H, y R2c es H o CH3.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IB1, IB2, IB3, IB4, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, o IC7, en las que X1 es CH, X2 es CH, R1b es H o CH3 , R1c es CF3 , R2a es H, F o CH3 , R2b es H, y R2c es H o CH3.
En todavía otras realizaciones seleccionadas, la fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (Ilf):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6.
En aún otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen la fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId):
Figure imgf000020_0002
En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6.
En otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan los compuestos que tienen la fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd):
Figure imgf000020_0003
En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, o Rf. En las realizaciones seleccionadas adicionales, cada R4 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, deuteroalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan en el presente documento los compuestos en la Tabla 1 que tiene actividad ++ o +++.
En algunas realizaciones seleccionadas, el compuesto tiene la fórmula 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona-6,6,7,7-d4.
Intermedios:
También se proporcionan en el presente documento intermedios de la fórmula (X):
Figure imgf000021_0002
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
Q es CHO, halo, -B(OH)2, o
Figure imgf000021_0001
y
Z, R2a, R2b, R2c, R2d son como se define en los compuestos de la Fórmula (I’) y las realizaciones de los mismos descritas anteriormente.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un intermedio que tiene la fórmula
Figure imgf000021_0003
Usos terapéuticos y profilácticos
La presente invención contempla el uso de los moduladores de AhR descritos en el presente documento en el tratamiento o prevención de un amplio rango de enfermedades, trastornos y/o afecciones, y/o los síntomas de las mismas. Si bien los usos particulares se describen en detalle a continuación, se debe entender que la presente invención no está limitada. Además, aunque las categorías generales de enfermedades, trastornos y afecciones particulares se establecen a continuación, algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones pueden ser miembros de más de una categoría, y otras pueden no ser miembros de ninguna de las categorías divulgadas.
Trastornos relacionados con la oncología. De acuerdo con la presente invención, un modulador de AhR se puede utilizar para tratar o prevenir una afección o trastorno proliferativo, que incluye un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, glándula suprarrenal, tiroides, cerebro (por ejemplo, gliomas), ganglios, sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (por ejemplo, bazo o timo). La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con el cáncer, que incluyen, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (por ejemplo, cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células epidermoides y virus del papiloma), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La invención contempla la reducción de la tolerancia a una célula tumoral o al antígeno de una célula cancerosa, por ejemplo, al modular la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (véase, por ejemplo, Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; y Sawaya, et al. (2003) New Engl. J.Med. 349:1501-09). En realizaciones particulares, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. En otras realizaciones particulares, el tumor o cáncer es melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma o mieloma múltiple. El uso de lo(s) término(s) enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el cáncer pretende referirse en general a afecciones que están asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer e incluye, por ejemplo, angiogénesis y afecciones precancerosas tales como displasia.
En ciertas realizaciones, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, que incluyen los cánceres de la sangre o la médula ósea (por ejemplo, leucemia). En algunas realizaciones adicionales, los compuestos de la invención se pueden utilizar para superar la tolerancia de las células T.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un modulador de AhR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, cuyos ejemplos se exponen en otra parte del presente documento.
Trastornos relacionados con la inmunidad y trastornos con un componente inflamatorio. Como se utiliza en el presente documento, términos tales como “enfermedad inmunitaria”, “afección inmunitaria”, “trastorno inmunitario”, “enfermedad inflamatoria”, “afección inflamatoria”, “trastorno inflamatorio” y similares pretenden abarcar ampliamente cualquier afección relacionada con la inmunidad (por ejemplo, una enfermedad autoinmunitaria) o un trastorno con un componente inflamatorio que se puede tratar con los moduladores de AhR descritos en el presente documento de modo que se obtenga algún beneficio terapéutico. Dichas condiciones con frecuencia están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y afecciones. A modo de ejemplo, una “condición inmunitaria” puede referirse a condiciones proliferativas, tales como cáncer, tumores y angiogénesis; que incluyen infecciones (agudas y crónicas), tumores y cánceres que resisten la erradicación por parte del sistema inmunitario.
Los moduladores de AhR proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria; mejorar la inmunización, que incluyen el aumento de la eficacia de la vacuna; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas con enfermedades de inmunodeficiencia, tratamiento médico inmunosupresor, infección aguda y/o crónica y envejecimiento se pueden tratar utilizando los compuestos divulgados en el presente documento. Los moduladores de AhR también se pueden utilizar para estimular el sistema inmunitario de pacientes que sufren inmunosupresión inducida por iatrogenia, que incluyen aquellos que se han sometido a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.
En realizaciones particulares de la presente divulgación, los moduladores de AhR se utilizan para aumentar o potenciar una respuesta inmunitaria a un antígeno al proporcionar actividad adyuvante. En una realización particular, al menos un antígeno o vacuna se administra a un sujeto en combinación con al menos un modulador de AhR como se proporciona en el presente documento para prolongar una respuesta inmunitaria al antígeno o vacuna. También se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen al menos un agente antigénico o componente de vacuna, que incluyen, pero no se limitan a, virus, bacterias y hongos, o porciones de los mismos, proteínas, péptidos, antígenos específicos de tumores y vacunas de ácido nucleico, en combinación con al menos un modulador de AhR como se proporciona en el presente documento.
Trastornos relacionados con microbios. Al inhibir la actividad inmunosupresora y antiinflamatoria de AhR, la presente divulgación contempla el uso de los moduladores de AhR descritos en el presente documento en el tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección viral, bacteriana, fúngica, parasitaria u otra infecciosa para la cual el tratamiento con un modulador de AhR puede ser beneficioso. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen VIH y SIDA, infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (por ejemplo, Staphylococcus aureus y streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, trichomonas, giardia, candida albicans, bacillus anthracis y pseudomonas aeruginosa. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la sepsis, disminuir o inhibir el crecimiento bacteriano y reducir o inhibir las citoquinas inflamatorias.
Trastornos neurológicos y relacionados con el SNC. La inhibición de AhR también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades, trastornos y afecciones neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas u otras que tienen alguna asociación con el sistema nervioso central, que incluyen los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y la función motora. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Parkinson, síndrome extrapiramidal (EPS), distonía, acatisia, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas (RLS), epilepsia, movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (PLMS), trastornos por déficit de atención, depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea y lesión cerebral traumática.
Otros trastornos. Las realizaciones proporcionadas en el presente documento también contemplan la administración de los moduladores de AhR descritos en el presente documento a un sujeto para el tratamiento o prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos algún nivel de modulación de AhR. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, isquemia cardíaca), gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn), metabólicas (por ejemplo, diabetes), hepáticas (por ejemplo, fibrosis hepática, NASH y NAFLD), pulmonares (por ejemplo, COPD y asma), oftalmológicos (por ejemplo, retinopatía diabética) y renales (por ejemplo, insuficiencia renal).
En algunas realizaciones, los moduladores de AhR proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para inhibir la producción de adenosina inducida por estatinas, o reducir o disminuir los aumentos de glucosa en sangre causados por una estatina en un sujeto que toma una estatina (por ejemplo, lovastatina y pravastatina) Composiciones farmacéuticas
Los moduladores de AhR proporcionados en el presente documento pueden estar en forma de composiciones adecuadas para la administración a un sujeto. En general, dichas composiciones son “composiciones farmacéuticas” que comprenden uno o más modulador(es) de AhR y uno o más diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas realizaciones, el modulador de AhR está presente en una cantidad terapéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en los métodos de la presente invención; por lo tanto, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar ex vivo o in vivo a un sujeto para practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos descritos en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular para que sean compatibles con el método o ruta de administración previstos; las rutas de administración de ejemplo se exponen en el presente documento. Además, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos como se describe en el presente documento para tratar o prevenir las enfermedades, trastornos y afecciones contempladas por la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo (por ejemplo, un modulador de la función de AhR) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microesferas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos, cápsulas y similares contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral se pueden recubrir o recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas conocidas en la materia para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Los agentes adicionales incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica como poliésteres, poliaminoácidos, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de lactida/glicolida, copolímeros de polilactida/glicolida, o copolímeros de etilenvinilacetato para controlar el suministro de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente, o en un sistema de suministro de fármacos coloidal. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microgránulos y sistemas basados en lípidos, incluidas emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones anteriormente mencionadas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para su fabricación. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, para heptadecaetilenoxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.
Se pueden agregar agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto; fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietileno.
Las composiciones farmacéuticas normalmente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de AhR como se proporciona en el presente documento y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y bisulfato de sodio), conservantes (por ejemplo, alcohol bencílico, metilparabenos, etil o n-propilo, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, solventes, rellenos, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser solución salina fisiológica o solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina sérica son vehículos de ejemplo adicionales. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de tampones que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en el presente documento. Los tampones típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. Como un ejemplo, los componentes del tampón pueden ser materiales solubles en agua tales como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Los agentes amortiguadores aceptables incluyen, por ejemplo, un amortiguador Tris, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal de sodio del ácido 2-( N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).
Después de formulada una composición farmacéutica, se puede almacenar en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones se pueden almacenar en una forma lista para uso, una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de uso, una forma líquida que requiera dilución antes de uso u otra forma aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en un recipiente de un solo uso (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar a, por ejemplo, un EpiPen®)), mientras que en otras realizaciones se proporciona un recipiente de usos múltiples (por ejemplo, un vial de usos múltiples).
Las formulaciones también pueden incluir portadores para proteger la composición contra la rápida degradación o eliminación del cuerpo, como tal una formulación de liberación controlada, que incluye liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de suministro microencapsulados. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo solo o en combinación con una cera. Se puede utilizar cualquier aparato de suministro de fármacos para suministrar un modulador de AhR, que incluye implantes (por ejemplo, bombas implantables) y sistemas de catéteres, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos los cuales son bien conocidos por aquellos expertos en la materia.
Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los moduladores de AhR divulgados en el presente documento durante un período de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen ser sólidas o basadas en aceite y generalmente comprenden al menos uno de los componentes de la formulación establecidos en el presente documento. Un experto con conocimientos básicos en la técnica está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en el presente documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los diluyentes, solventes y medios de dispersión aceptables que se pueden emplear incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Más aún, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de formulaciones inyectables particulares se puede lograr al incluir un agente que retarde la absorción (por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina).
La presente invención contempla la administración de los moduladores de AhR en forma de supositorios para administración rectal. Los supositorios se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los moduladores de AhR contemplados por la presente invención pueden estar en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (por ejemplo, aerosoles para uso nasal o inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.
Rutas de administración
La presente invención contempla la administración de uno o más moduladores de AhR como se proporciona en el presente documento, y composiciones de los mismos, de cualquier manera apropiada. Las rutas de administración adecuadas incluyen oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea (por ejemplo, inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (por ejemplo, transdérmica), bucal e inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden utilizar para liberar los moduladores de AhR divulgados en el presente documento durante un período de tiempo definido.
Realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.
Terapia de combinación
La presente invención contempla el uso de moduladores de AhR en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) u otras modalidades profilácticas o terapéuticas (por ejemplo, radiación). En dicha terapia de combinación, los diversos agentes activos frecuentemente tienen diferentes mecanismos de acción complementarios. Dicha terapia de combinación puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando así los efectos adversos asociados con uno o más de los agentes. Además, dicha terapia de combinación puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o afección subyacente.
Como se utiliza en el presente documento, “combinación” incluye terapias que se pueden administrar por separado, por ejemplo, formuladas por separado para administración separada (por ejemplo, como se puede proporcionar en un kit) y terapias que se pueden administrar juntas en una única formulación (es decir, una “coformulación”).
En ciertas realizaciones, los moduladores de AhR se administran o aplican secuencialmente, por ejemplo, cuando un agente se administra antes que uno o más agentes. En otras realizaciones, los moduladores de AhR se administran simultáneamente, por ejemplo, cuando se administran dos o más agentes al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo; los dos o más agentes pueden estar presentes en dos o más formulaciones separadas o combinados en una única formulación (es decir, una coformulación). Independientemente de si los dos o más agentes se administran secuencial o simultáneamente, se considera que se administran en combinación para los fines de la presente invención.
Los moduladores de AhR de la presente invención se pueden utilizar en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. En una realización, el tratamiento con al menos un agente activo y al menos un modulador de AhR de la presente invención se mantiene durante un período de tiempo. En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o se interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un modulador de AhR de la presente invención se mantiene en un régimen de dosificación constante. En una realización adicional, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o se interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un modulador de AhR de la presente invención se reduce (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En aún otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o se interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto está estable) y se aumenta el tratamiento con el modulador de AhR de la presente invención (por ejemplo, dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más largo). En aún otra realización, se mantiene el tratamiento con al menos un agente activo y se reduce o interrumpe el tratamiento con el modulador de AhR de la presente invención (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En aún otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo y el tratamiento con el modulador de AhR de la presente invención se reducen o interrumpen (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto).
Trastornos relacionados con la oncología. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir una afección proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad precancerosa, trastorno o afección con un modulador de AhR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para la supresión tumoral del crecimiento tumoral que comprende la administración de un modulador de AhR descrito en el presente documento en combinación con un inhibidor de la transducción de señales (STI) para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Como se utiliza en el presente documento, el término “ inhibidor de la transducción de señales” se refiere a un agente que inhibe selectivamente una o más etapas en una ruta de señalización. Los ejemplos de inhibidores de la transducción de señales (STI) útiles en los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: (i) inhibidores de quinasa bcr/abl (por ejemplo, GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que incluyen inhibidores de quinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (por ejemplo, HERCEPTIN); (iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la ruta de Akt (por ejemplo, rapamicina); (v) inhibidores de la cinasa del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol quinasa. Los agentes implicados en la inmunomodulación también se pueden utilizar en combinación con uno o más moduladores de AhR descritos en el presente documento para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamima; mostazas de nitrógeno tales como chiorambucilo, clormafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomicina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel y doxetaxel; abraxano; clorambucilo; gemcitabina 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino y complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inhibidores de topoisomerasa; difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; inhibidores de VEGF tales como bevacizumab; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos, que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, onapristona, y toremifeno; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de abiraterona, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones, la terapia de combinación comprende la administración de una hormona o un agente hormonal relacionado.
Las modalidades de tratamiento adicionales que se pueden utilizar en combinación con un modulador de AhR incluyen radioterapia, un anticuerpo monoclonal contra un antígeno tumoral, un complejo de anticuerpo monoclonal y toxina, un adyuvante de células T, trasplante de médula ósea o células presentadoras de antígenos (por ejemplo, terapia con células dendríticas).
Inhibidores de puntos de control inmunitarios. La presente invención contempla el uso de los moduladores de la función de AhR descritos en el presente documento en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
La enorme cantidad de alteraciones genéticas y epigenéticas que son características de todos los cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las células tumorales de sus contrapartes normales. En el caso de las células T, la amplitud final (por ejemplo, los niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (por ejemplo, el tipo de respuesta inmunitaria generada, tal como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia mediante el reconocimiento de antígenos por el receptor de células T (TCR), está regulada por un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitarios). Bajo condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunitarios son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y también para la protección de los tejidos contra daños cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. Los tumores pueden desregular la expresión de las proteínas del punto de control inmunitario como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria.
Los ejemplos de puntos de control inmunitarios incluyen, pero no se limitan a, CTLA-4, PD-1/L1, BTLA, TIM3, LAG3, OX40, 41BB, VISTA, CD96, TGFp, CD73, CD39, A2AR, A2BR, IDO1, TDO2, Arginasa, B7-H3, B7-H4. También se contemplan los moduladores basados en células de la inmunidad contra el cáncer. Los ejemplos de dichos moduladores incluyen, pero no se limitan a, células T receptoras de antígenos quiméricos, células T infiltrantes de tumores y células dendríticas.
La presente invención contempla el uso de los moduladores de AhR descritos en el presente documento en combinación con inhibidores de los ligandos y receptores de puntos de control inmunitarios mencionados anteriormente, así como ligandos y receptores de puntos de control inmunitarios aún por describir. Ciertos moduladores de los puntos de control inmunitarios están actualmente disponibles, mientras que otros se encuentran en una etapa avanzada de desarrollo. Para ilustrar, cuando se aprobó para el tratamiento del melanoma en 2011, el anticuerpo monoclonal CTLA4 totalmente humanizado ipilimumab (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) se convirtió en el primer inhibidor del punto de control inmunitario en recibir la aprobación regulatoria en los EE. UU. Las proteínas de fusión que comprenden CTLA4 y un anticuerpo (CTLA4-Ig; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se ha mostrado que otras proteínas de fusión son eficaces en pacientes con trasplante renal que están sensibilizados a Virus de Epstein Barr. Los inhibidores de PD1/PDL1 incluyen lambrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab y durvalumab. Los inhibidores de PD1 en desarrollo incluyen pidilizumab (Cure Tech), AMP-224 y AMP-514 (GSK), PDr OoI (Novartis) y cemiplimab (Regeneron y Sanofi) y los anticuerpos anti-PDL1 en desarrollo incluyen BMS-936559 (BMS) y CK-301 (Checkpoint Therapeutics). Nivolumab se ha mostrado prometedor en pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y riñón.
La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Enfermedades Metabólicas y Cardiovasculares. También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, métodos para tratar y/o prevenir ciertas enfermedades, trastornos y afecciones cardiovasculares y/o relacionados con el metabolismo, así como trastornos asociados con los mismos, con un modulador de AhR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia de combinación para el tratamiento de hipercolesterolemia (y también de aterosclerosis) incluyen estatinas (por ejemplo, CRESTOR, LEs Co L, LIPITOR, MEVAc Or , PRAVACOL y ZOCOR), que inhiben la síntesis enzimática de colesterol; resinas de ácidos biliares (por ejemplo, COLESTID, LO-CHOLEST, pREVALITE, QLTESTRAN y WELCHOL), que secuestran el colesterol y evitan su absorción; ezetimiba (ZETIA), que bloquea la absorción de colesterol; ácido fíbrico (por ejemplo, TRICOR), que reduce los triglicéridos y puede aumentar modestamente el HDL; niacina (por ejemplo, NIACOR), que reduce modestamente el colesterol LDL y los triglicéridos; y/o una combinación de los mencionados anteriormente (por ejemplo, VYTORIN (ezetimiba con simvastatina). Los tratamientos de colesterol alternativos que pueden ser candidatos para su uso en combinación con los moduladores de AhR descritos en el presente documento incluyen varios suplementos y hierbas (por ejemplo, ajo, policosanol y guggul).
La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Trastornos relacionados con el sistema inmunitario y trastornos que tienen un componente inflamatorio. También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; y enfermedades, trastornos y afecciones que tienen un componente inflamatorio; con un modulador de AhR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia de combinación son específicos de la enfermedad, trastorno o afección subyacente y son conocidos por el experto en la técnica.
Enfermedades microbianas. También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como trastornos asociados con los mismos, con un modulador de AhR y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional (por ejemplo, uno o más agentes antivirales y/o uno o más agentes no asociados con la terapia viral).
Dicha terapia de combinación incluye agentes antivirales dirigidos a varios estadios del ciclo de vida viral y que tienen diferentes mecanismos de acción, que incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: inhibidores de la eliminación del recubrimiento viral (por ejemplo, amantadina y rimantidina); inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, aciclovir, zidovudina y lamivudina); agentes que se dirigen a la integrasa; agentes que bloquean la unión de factores de transcripción al ADN viral; agentes (por ejemplo, moléculas antisentido) que impactan en la traducción (por ejemplo, fomivirsen); agentes que modulan la función de traducción/ribozima; Inhibidores de la proteasa; moduladores del ensamblaje viral (por ejemplo, rifampicina); antirretrovirales tales como, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (por ejemplo, azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (por ejemplo, efavirenz, nevirapina); inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos; y agentes que evitan la liberación de partículas virales (por ejemplo, zanamivir y oseltamivir). El tratamiento y/o la prevención de ciertas infecciones víricas (por ejemplo, VIH) implican con frecuencia un grupo (“cóctel”) de agentes antivíricos.
Otros agentes antivirales contemplados para uso en combinación con un modulador de AhR incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, boceprevirertet, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, diversos interferones (por ejemplo, peginterferón alfa-2a), lopinavir, loviride, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, estavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina y zalcitabina.
La presente invención contempla el uso de los moduladores de AhR en el presente documento descritos en combinación con agentes antiparasitarios. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, praziquantel, niclosamida, bitionol, oxamniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflornitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox y nitroimidazol. El experto en la técnica conoce otros agentes que pueden resultar útiles para el tratamiento de trastornos parasitarios.
Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los moduladores de AhR descritos en el presente documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos bacterianos. Los agentes antibacterianos se pueden clasificar de varias maneras, que incluyen en base al mecanismo de acción, en base a la estructura química y en base al espectro de actividad. Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen aquellos dirigidos a la pared celular bacteriana (por ejemplo, cefalosporinas y penicilinas) o la membrana celular (por ejemplo, polimixinas), o interfieren con las enzimas bacterianas esenciales (por ejemplo, sulfonamidas, rifamicinas y quinolinas). La mayoría de los agentes antibacterianos que se dirigen a la síntesis de proteínas (por ejemplo, tetraciclinas y macrólidos) son bacteriostáticos, mientras que los agentes tales como el aminoglucósido son bactericidas. Otro medio de categorizar los agentes antibacterianos se basa en su especificidad diana; los agentes de “espectro reducido” se dirigen a tipos específicos de bacterias (por ejemplo, bacterias grampositivas tales como Streptococcus), mientras que los agentes de “amplio espectro” tienen actividad contra un rango más amplio de bacterias. El experto en la técnica conoce los tipos de agentes antibacterianos que son apropiados para uso en infecciones bacterianas específicas.
Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los moduladores de AhR descritos en el presente documento en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fúngicos. Los agentes antifúngicos incluyen polienos (por ejemplo, anfotericina, nistatina y pimaricina); azoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol y ketoconazol); alilaminas (por ejemplo, naftifina y terbinafina) y morfolinas (por ejemplo, amorolfina); y antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorocitosina).
La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes (y miembros de las clases de agentes) expuestos anteriormente.
Dosificación
Los moduladores de AhR proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un sujeto en una cantidad que depende, por ejemplo, del objetivo de la administración (por ejemplo, el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y la salud y el estado físico del sujeto al que se administra la formulación; la ruta de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma del mismo. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto adverso asociado con el(los) agente(s) que se está(n) administrando. Las cantidades de dosificación eficaces y los regímenes de dosificación se pueden determinar fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y aumento de dosis, estudios in vivo (por ejemplo, modelos animales) y otros métodos conocidos por el experto en la técnica.
En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea menor que una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no menor que la cantidad requerida para producir un efecto medible en el sujeto. Dichas cantidades están determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con ADME, teniendo en cuenta la ruta de administración y otros factores.
Una dosis efectiva (ED) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que lo toman. La “dosis efectiva media” o ED50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en el 50 % de la población a la que se administra. Aunque la ED50 se utiliza comúnmente como una medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un médico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Por lo tanto, en algunas situaciones, la cantidad efectiva es mayor que la ED50 calculada, en otras situaciones la cantidad efectiva es menor que la ED50 calculada, y en otras situaciones la cantidad efectiva es la misma que la ED50 calculada.
Además, una dosis efectiva de un modulador de AhR, como se proporciona en el presente documento, puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno particular, una dosis efectiva puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, o más del 90 %, donde 100 % se define como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.
En ciertas realizaciones, los moduladores de AhR contemplados por la presente invención pueden administrarse (por ejemplo, por vía oral) a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Para la administración de un agente oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos, cápsulas y similares que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo.
En ciertas realizaciones, la dosificación del modulador de AhR deseado está contenida en una “forma de dosificación unitaria”. La frase “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del modulador de AhR, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente particular y del efecto que se va a lograr.
Kits
La presente invención también contempla kits que comprenden un modulador de AhR y composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga varios componentes, como se describe a continuación, y se pueden utilizar, por ejemplo, en la práctica de los métodos descritos anteriormente.
Un kit puede incluir uno o más de los moduladores de AhR divulgados en el presente documento (proporcionados, por ejemplo, en un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración a un sujeto. Los moduladores de AhR se pueden proporcionar en una forma lista para utilizar (por ejemplo, un comprimido o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (por ejemplo, un polvo) antes de la administración. Cuando los moduladores de AhR están en una forma que necesita ser reconstituidos o diluidos por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (por ejemplo, agua estéril), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables y similares, empaquetados con o por separado de los moduladores de AhR. Cuando se contempla la terapia de combinación, el kit puede contener varios agentes por separado o pueden estar ya combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un contenedor individual, y todos los diversos contenedores pueden estar dentro de un solo paquete. Un kit de la presente invención puede diseñarse para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (por ejemplo, refrigeración o congelación).
Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información de identificación de los componentes e instrucciones para su uso (por ejemplo, parámetros de dosificación, farmacología clínica del(los) ingrediente(s) activo(s), que incluyen el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, tales como números de lote y fechas de vencimiento. La etiqueta o el prospecto puede estar, por ejemplo, integrado en la estructura física que aloja los componentes, contenido por separado dentro de la estructura física o adherido a un componente del kit (por ejemplo, una ampolla, un tubo o un vial).
Las etiquetas o insertos también pueden incluir, o incorporarse a, un medio legible por ordenador, tal como un disco (por ejemplo, disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico tal como CD o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico, tal como RAM y ROM, o híbridos de estos, como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones desde una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y una descripción completas de cómo fabricar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención, ni pretenden representar que los experimentos a continuación se realizaron o que son todos los experimentos que se pueden realizar. Se debe entender que las descripciones de ejemplo escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones se pueden realizar para generar datos y similares de la naturaleza descrita en ellos. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio ponderado, la temperatura está en grados Celsius (°C) y la presión es la atmosférica o cercana a ella. Se utilizan abreviaturas estándar, que incluyen las siguientes: |jg = microgramo; j l o jL = microlitro; mM = milimolar; jM = micromolar; aa = aminoácido(s); Ac2O = anhídrido acético; AcCl = cloruro de acetilo; ACN = acetonitrilo; AIBN = 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); BID = dos veces al día; BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc2O o (Boc)2O = dicarbonato de di-tert-butilo; pb = par(es) de bases; BSA = albúmina de suero bovino; PC = peso corporal; d = doblete; dd = doblete de dobletes; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DIEA = N,N-diisopropiletilamina; DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; dl o dL = decilitro; DMA = dimetilacetamida; DMAP = dimetilaminopiridina; DME = 1,2-dimetoxietano; d Me M = Modificación de Dulbeco del Medio de Eagle; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; DTT = ditiotreitol; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético; ES = electropulverización; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; g = gramo; h o h = hora(s); HATU = hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; HEPES = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetilanosulfónico; HOAc = ácido acético; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; HPLC = cromatografía líquida de alta presión; i.m. = intramuscular(mente); i.p. = intraperitoneal(mente); IHC = inmunohistoquímica; IPA = alcohol isopropílico; kb = kilobase(s); kDa = kilodalton; kg = kilogramo; l o L = litro; LC = cromatografía líquida; LCMS = cromatografía líquida y espectrometría de masas; m/z = relación masa a carga; M = molares; m = multiplete; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; MeSO2Cl = cloruro de metanosulfonilo; mg = miligramo; min = minuto(s); min = minutos; ml o mL = mililitro; mM = milimolar; MS = espectrometría de masas; MsCl = cloruro de metanosulfonilo; N = normales; NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina; NBS = N-bromosuccinamida; ng = nanogramo; nm = nanómetro; nM = nanomolar; NMP = N-metilpirrolidona; RMN = resonancia magnética nuclear; ns = no estadísticamente significativo; nt = nucleótido(s); PBS = solución salina tamponada con fosfato; Pd/C = paladio sobre carbono; PD2(dba)3 = Tris(desbencilidenactona) dipaladio; Pd(dppf)Cl2 = dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II); PE = éter de petróleo; QD = diario; QM = mensual; QW = semanal; rac = racémico; Rt = tiempo de retención; s = singlete; s o seg = segundo(s); sat. = saturado; SC o SQ = subcutáneo(mente); t = triplete; TBAB = bromuro de tetra-n-butilamonio; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TLC = cromatografía en capa fina; TMSCl = cloruro de trimetilsililo; TsOH = ácido ptoluenosulfónico; U = unidad; wt = tipo silvestre.
Ejemplo 1
Síntesis de 1 -metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000030_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 15 l, se colocó 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (200 g, 1.23 mol, 1 equiv) y se agregó ACN (8 l) NBS (219.6 g, 1.23 mol, 1 equiv) en porciones. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla de reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar (146 g, 48.99 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+241
Etapa 2: Síntesis de 3-amino-6-(trifluorometil)picolinonitrilo
Figure imgf000030_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l bajo atmósfera de N2 , se colocó 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (146 g, 605.7 mmol, 1 equiv), CuCN (271 g, 3029.5 mmol, 5 equiv), y DMSO (1400 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 120 °C. La reacción luego se apagó con agua y los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar 85 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z):
[M+H]+187
Etapa 3: Síntesis de 6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000031_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l, se colocó 3-amino-6-(trifluorometil)picolinonitrilo (30 g, 160.32 mmol, 1 equiv), DMF (300 ml), y DBU (73.2 g, 480.96 mmol, 3 equiv) bajo atmósfera de Coz. La solución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C. La mezcla de reacción se apagó con agua. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l) y los sólidos se filtraron para dar (15 g, 40.54%) del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS: (ES, m/z):
[M+H]+231.
Etapa 4: Síntesis de 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)piridor32-dlpirimidina
Figure imgf000031_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó 6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (15 g, 64.91 mmol, 1 equiv), POCl3 (75 ml), y PCl5 (67.5 g, 325.05 mmol, 5 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 a 105 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, se apagó con agua/hielo, y se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) para dar (9.5 g, 54.59 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 5: Síntesis de 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina
Figure imgf000031_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 2,4-dicloro-6-(trifluorometil) pirido[3,2-d]pirimidina (9.5 g, 35.58 mmol, 1 equiv), THF (100 ml), PPh3 (13.93 g, 53.37 mmol, 1.5 equiv), SnBu3H (10.29 g, 35.48 mmol, 1.1 equiv), y Pd(PPh3)4 (4.09 g, 3.54 mmol, 0.1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y luego se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) para dar (4.5 g, 54.28 %) del compuesto del título como un sólido rojo.
Etapa 6: Síntesis de ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000031_0004
A una mezcla agitada de ácido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (60 g, 292.67 mmol, 1 equiv) en 2-(benciloxi) etan-1-ol (300 ml) se agregaron CS2CO3 (286.1 g, 878.00 mmol, 3.00 equiv) y CuCl2 (3.9 g, 29.27 mmol, 0.10 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 130 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl conc. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa bajo las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN es agua, 0 % a 35 % de gradiente en 25 min; detector, UV 254 nm para dar (19.2 g, 23.74 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+277.
Etapa 7: Síntesis de cloruro de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000032_0001
A una solución agitada de ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (10 g, 36.19 mmol, 1 equiv) y DMF (0.3 g, 3.62 mmol, 0.10 equiv) en Dc M (200 ml) se agregó (COCl)2 (6.9 g, 54.29 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y luego se concentró bajo vacío para dar (11.5 g, crudo) del compuesto del título como un sólido blanco. Etapa 8: Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-l-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000032_0002
A una solución agitada de 4-bromo-2-metilanilina (6.2 g, 33.59 mmol, 1.1 equiv) y Et3N (4.6 g, 45.80 mmol, 1.5 equiv) en DCM (200 ml) se agregó cloruro de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (9 g, 30.54 mmol, 1 equiv) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH (50 ml) para producir (13 g, 95.82 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 444, 446
Etapa 9: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000032_0003
A una solución agitada de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (13 g, 29.26 mmol, 1 equiv) en DCM (130 ml) se agregó BCl3 (44 ml, 561.38 mmol, 19.19 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NaHCO3(ac.) (300 ml), se extrajo con CH2O 2, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar 10.5 g (crudo) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+354, 356.
Etapa 10: Síntesis de metanosulfonato de 2-((5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)etilo
Figure imgf000032_0004
A una solución agitada de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (10.5 g, 29.64 mmol, 1 equiv) y Et3N (9.0 g, 88.93 mmol, 3 equiv) en DCM (100 ml) se agregó MsCI (6 .8 g, 59.29 mmol, 2 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua y la mezcla resultante se extrajo con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar (13.4 g, 104.57 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+432, 434.
Etapa 11: Síntesis de 7-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]-oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de metanosulfonato de 2-((5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-oxi)etilo (13.4 g, 31.00 mmol, 1 equiv) en DMF (200 ml, 2584.35 mmol, 83.37 equiv) se agregaron NaH (1.86 g, 77.51 mmol, 2.50 equiv) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4Cl sat. (ac.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (5/1) como eluyente para producir ( 8 g, 76.77 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+336, 338.
Etapa 12: Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000033_0002
A una mezcla agitada de 7-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f]-[1,4]oxazepin- 8 (SH)-ona ( 8 g, 23.80 mmol, 1 equiv) y B2Pin2 (7.3 g, 28.56 mmol, 1.2 equiv) en dioxano (160 ml) se agregaron KOAc (4.7 g, 47.59 mmol, 2 equiv) y Pd(dppf)Cl2 (1.7 g, 2.38 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (3/1) como eluyente para producir (7.1 g, 77.85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 384.
Etapa 13: Síntesis de 1 -metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)piridor3,2-d1pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000033_0003
A una solución agitada de 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (140 mg, 0.37 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2- djpirimidina (140 mg, 0.60 mmol, 1.64 equiv) en t-BuOH (3 ml) se agregaron H2O (0.33 ml), K2CO3 (151.5 mg, 1.10 mmol, 3 equiv) y AMPhosPdCh (77.4 mg, 0.11 mmol, 0.3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH = 50/1) para producir (33.5 mg, 20.18 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 455; 11H-RMN: (300 MHz, CD3Cl, ppm): 8 2.44(s, 3H), 4.00-4.02 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.53-4.55 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H), 8.14-8.17 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8 .6 6 (s, 1H), 9.83(s, 1H).
Ejemplo 2
S ín te s is d e 3 -m e til-5 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e t i l)q u in a z o lin -2 - i l) fe n il) -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in - 4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000034_0002
A una solución agitada de 2-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo (30 g, 161.17 mmol, 1 equiv) en DMF (900 ml) se agregó DBU (73.6 g, 483.46 mmol, 3.00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de dióxido de carbono y luego se diluyó con agua. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con HCl (ac.), se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua. El sólido resultante se secó en un horno bajo presión reducida para dar (32 g, 86.27 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+230
Etapa 2: Síntesis de 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)quinazolina
Figure imgf000034_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se agregaron 6-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1:1) (57.8 g, 256.36 mmol, 1 equiv), PCl5 (266.9 g, 1281.80 mmol, 5.00 equiv) y POCh (295 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 120 °C y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua/hielo a 0 °C y la mezcla resultante se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE como eluyente para producir (50.0 g, 74.79 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. GCMS: (ES, m/z): [M] 266
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina
Figure imgf000034_0004
A una solución agitada de 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)quinazolina (58 g, 218.05 mmol, 1 equiv) y estanano de tributilo (74.7 g, 256.64 mmol, 1.10 equiv) en THF (623 ml) se agregaron Pd(PPh3)4 (27.0 g, 23.33 mmol, 0.1 equiv) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (10/1) como eluyente para producir el compuesto del título (28 g, 55.36 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 233.
Etapa 4: Síntesis de l-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2 g, 12.97 mmol, 1 equiv), 2-(benciloxi)etan-1-ol (2.0 g, 13.14 mmol, 1.01 equiv), DIAD (3.9 g, 19.46 mmol, 1.5 equiv), y PPh3 (5.1 g, 19.46 mmol, 1.5 equiv) en THF (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo vacío, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) para dar (3 g, 80.20 %) del compuesto del título como aceite incoloro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 288
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000035_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de etilo (2.9 g, 10.06 mmol, 1 equiv), NaOH (4 M, 2 equiv), y EtOH (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C y luego se diluyó con HzO. La mezcla resultante se concentró para eliminar EtOH. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con HCl (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar (2.1 g, 80.22 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 260
Etapa 6: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000035_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (1.2 g, 4.61 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2-metilanilina (1.3 g, 6.99 mmol, 1.52 equiv), Ha TU (2.6 g, 6.92 mmol, 1.5 equiv), DIEA (1.2 g, 9.22 mmol, 2 equiv), y DMF 15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con HzO. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar (1.6 g, 81.03 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 428, 430
Etapa 7: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000035_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1 g, 1 equiv), y se agregó BCl3 (1 mol/ ml, 5 ml) en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 a 0 °C y luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con HzO, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar (512 mg, 67.65 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 338, 340.
Etapa 8: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo
Figure imgf000036_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml, se colocó N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metiMH-pirazol-5-carboxamida (312 mg, 0.92 mmol, 1 equiv), DCM (5 ml), y se agregó MsCl (158.5 mg, 1.38 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con HzO, se secó, se filtró y se concentró para dar (416 mg) del compuesto del título como un producto crudo. LC-MS:(ES, m/z): [M+H]+ 416, 418.
Etapa 9: Síntesis de 5-(4-bromo-2-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000036_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-metilfenil) carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo (416 mg, 1.00 mmol, 1 equiv), DMF (5 ml, 64.61 mmol, 64.65 equiv), y se agregó NaH (36.0 mg, 1.50 mmol, 1.5 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción luego se apagó al agregarle 20 ml de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una prep-TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar (300 mg, 93.76 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 320, 322
Etapa 10: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000036_0003
En un tubo sellado de 8 ml purgado bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 5-(4-bromo-2-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (280 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (333.1 mg, 1.31 mmol, 1.5 equiv), Pd(dppf)Cl2 (96.0 mg, 0.13 mmol, 0.15 equiv), y KOAc (171.6 mg, 1.75 mmol, 2 equiv), en dioxano (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar (204 mg, 63.52 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 367.
E ta p a 11: S ín te s is d e 2 -m e til-5 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e t i l)q u in a z o lin -2 - i l) fe n il) -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000037_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (180 mg, 0.49 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6 -(trifluorometil)-quinazolina (114.0 mg, 0.49 mmol, 1 .0 0 equiv), Pd(PPh3)4 (85.0 mg, 0.07 mmol, 0.15 equiv), y K2CO3 (203.2 mg, 1.47 mmol, 3.00 equiv) en tolueno (5.4 ml) y EtOH (2.7 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La solución resultante se diluyó con H2O, se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 /2 ) para dar (31.8 mg, 14.83 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+438; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Ejemplo 3
Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: Síntesis de cloruro de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000037_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2, se colocó ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (6.4 g, 24.59 mmol, 1 equiv), preparado como se describió en el Ejemplo 2 anterior, DCM (60 ml, 943.80 mmol, 38.39 equiv), DMF (0.2 g, 2.74 mmol, 0.11 equiv.), y (COCl)2 (3.4 g, 27.05 mmol, 1.1 equiv) se agregó en forma de gotas a la solución anterior a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. y luego se concentró bajo vacío para dar 6.9 g del compuesto del título como un producto crudo.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000037_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se agregó 4-bromo-2,5-dimetilanilina (3.3 g, 16.50 mmol, 1 equiv), DCM (50 ml), y Et3N (3.3 g, 32.61 mmol, 1.98 equiv). A la mezcla anterior cloruro de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (4.6 g, 16.50 mmol, 1 equiv) en 20 ml de DCM se agregó en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH (50 ml) para producir (5.4 g, 73.97 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 442.
Etapa 3: Síntesis de N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000038_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de nitrógeno se colocó 1 -(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2, 5-dimetilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (5.4 g, 1 equiv), DCM (50 ml), y BCl3(18.3 ml, 1 M en DCM, 1.5 equiv) se agregó en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. Después de apagar con NaHCO3(ac.), la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con HzO, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar (4.1 g, 95.35 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 352.
Etapa 4: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2,5-dimetilfenil)carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo
Figure imgf000038_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (4.1 g, 11.64 mmol, 1 equiv), DCM (40 ml), Et3N (2.4 g, 23.72 mmol, 2.04 equiv), y MsCl (2.0 g, 17.46 mmol, 1.50 equiv) se agregó en forma de gotas a la mezcla anterior a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. La mezcla de reacción luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con HzO, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar 4.75 g del compuesto del título como un producto crudo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 430.
Etapa 5: Síntesis de 5-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000038_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2,5-dimetilfenil) carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo (4.75 g, 11.04 mmol, 1 equiv), y DMF (50 ml), y NaH (0.4 g, 16.67 mmol, 1.51 equiv) se agregó a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. y luego se apagó con NH4Cl(ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con H2O y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (3.1 g, 84.03 %) del compuesto del título como un sólido blanco. l C-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 334.
E ta p a 6: S ín te s is d e 5 -(2 ,5 -d im e t il-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il) -3 -m e t i l-6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000039_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 5-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (3.1 g, 9.28 mmol, 1 equiv), B2Pin2 (3.54 g,13.92 mmol, 1.5 equiv), dioxano (30 ml), KOAc (1.8 g, 18.34 mmol, 1.98 equiv), y Pd(dppf)Cl2 (2.0 g, 2.78 mmol, 0.3 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (3 g, 84.83 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 382
Etapa 7: Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-alpirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000039_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocó 5-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1 g, 2.62 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6 -(trifluorometil)quinazolina (0.7 g, 2.89 mmol, 1.1 equiv), K2CO3 (1.1 g, 7.87 mmol, 3 equiv), tolueno (14 ml), EtOH (7 ml), y Pd(PPh3)4 (0.5 g, 0.39 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar (307.1 mg, 25.94 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+452; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 89.91 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.51-4.54 (t, 2H), 4.26­ 4.32 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
Ejemplo 4
Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000039_0003
Etapa 1: Síntesis de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0004
A una solución agitada de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (100 g, 456.54 mmol, 1 equiv) y tributil(prop-2-en-1-il)estanano (166.3 g, 502.20 mmol, 1.1 equiv) en DMF (1000 ml) se agregó Pd(PPh3)4 (26.4 g, 22.83 mmol, 0.05 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno y luego se apagó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (50/1) como eluyente para producir (80 g, 97.24 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+181.
Etapa 2. Síntesis de ácido 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000040_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l, se colocó 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (84 g, 466.13 mmol, 1 equiv), MeOH (840 ml, 20747.08 mmol, 44.51 equiv), NaOH (37.3 g, 932.57 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C y luego se diluyó con H2O. La mezcla resultante se concentró bajo vacío para eliminar CH3OH. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para dar (61 g, 78.75 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+167.
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000040_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocó ácido 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (20 g, 120.35 mmol, 1 equiv) en DCM (200 ml, 3146.01 mmol, 26.14 equiv), y DMF (0.9 g, 12.04 mmol, 0.1 equiv). Se agregó cloruro de oxalilo (22.9 g, 180.42 mmol, 1.50 equiv) en forma de gotas durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se concentró para dar (21 g, 94.51 %) del compuesto del título como un producto crudo.
Etapa 4: Síntesis de 4-alil-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000040_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó 4-bromo-2-metilanilina (25.4 g, 136.52 mmol, 1.20 equiv), Et3N (17.3 g, 170.62 mmol, 1.5 equiv), y DCM. Se agregó cloruro de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (21 g, 113.75 mmol, 1 equiv) en forma de gotas con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a T.Amb. y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de CH3OH para dar (33 g, 86.81 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+ 334.
Etapa 5: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000041_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se colocó 4-alil-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida (21 g, 62.83 mmol, 1 equiv), NMO (22.1 g, 188.50 mmol, 3 equiv), THF (210 ml, 2.91 mmol, 0.05 equiv), H2O (21 ml, 1165.68 mmol, 18.55 equiv), y OsO4 (0.8 g, 3.15 mmol, 0.05 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con 300 ml de NaS2O4. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, agua y luego se concentró para dar (37 g, 159.92 %) del compuesto del título como un producto crudo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+368.
Etapa 6: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000041_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (37 g, 100.48 mmol, 1 equiv), MeOH (370 ml), H2O (37 ml), y NaIO4 (43.0 g, 201.04 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se diluyó con 370 ml de H2O, y la mezcla resultante se concentró. Los sólidos se filtraron, se lavaron con H2O y se secaron para dar 35 g (crudo) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 336.
Etapa 7: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000041_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocó N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35 g, 104.11 mmol, 1 equiv) en MeOH (350 ml). Se agregó NaBH4 (4.7 g, 124.23 mmol, 1.19 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a T.Amb. y luego se apagó con solución de NH4Cl (350 ml). La mezcla resultante se concentró y los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron con H2O, se secaron para dar (30 g, 85.20 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+338.
Etapa 8: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo
Figure imgf000041_0004
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se colocó N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida (30 g, 88.70 mmol, 1 equiv), DCM (300 ml), y EtsN (13.5 g, 133.41 mmol, 1.50 equiv). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (15.2 g, 132.69 mmol, 1.50 equiv) en forma de gotas con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a T.Amb. y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y se concentró para dar (42 g, 113.74 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+416.
Etapa 9: Síntesis de 6-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000042_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocó metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo (42 g, 100.89 mmol, 1 equiv), y DMF (420 ml, 5427.14 mmol, 53.79 equiv). Se agregó NaH (3.6 g, 150.01 mmol, 1.49 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se apagó con NH4CL Los sólidos se recolectaron mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de PE para dar (23 g, 71.20 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+.
Etapa 10: Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000042_0002
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 500 ml bajo atmósfera de N2, se colocó B2Pin2 (23.8 g, 93.72 mmol, 1.50 equiv), 6-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (20 g, 62.46 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (2.3 g, 3.12 mmol, 0.05 equiv), y KOAc (12.3 g, 124.93 mmol, 2 equiv) en dioxina (400 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar (13 g, 56.67 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 368.
Etapa 11: Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro- 7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000042_0003
A una mezcla agitada de 1-metil-6-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro- 7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (2 g, 5.45 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina (1.5 g, 6.53 mmol, 1.2 equiv), preparado como se describió en el Ejemplo 1 anterior, en dioxano (200 ml) se agregaron H2O (40 ml), K3PO4 (2.3 g, 10.89 mmol, 2 equiv) y AMPhosPdCh (1.2 g, 1.63 mmol, 0.3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno y luego se diluyó con agua. Los orgánicos se extrajeron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (3/1) para dar el producto crudo el cual se volvió a cristalizar a partir de MeOH (50 ml) para producir (706.7 mg, 29.60 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+439; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.35(s, 3H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.95 (s, 1H).
Ejemplo 5
Síntesis de 7-(2,5-dimetil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-metil-5-nitro-2-(trifluorometil)piridina
Figure imgf000043_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l bajo atmosfera de N2 , se coloco 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina (100 g, 460.79 mmol, 1 equiv), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (177.0 g, 921.57 mmol, 2 equiv), y CuI (70.2 g, 368.60 mmol, 0.800 equiv) en DMF (1 l). La solución resultante se agitó durante 14 h a 120 °C y luego se diluyó con NH4Cl (3 l), NH4OH (0.5 l). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo para dar (40 g, 41.94 %) del compuesto del título como un aceite de color rojo. GC-MS: (ES, m/z): [M]+206.
Etapa 2: Síntesis de 4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000043_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocó 4-metil-5-nitro-2-(trifluorometil)piridina (60 g, 291.26 mmol, 1 equiv), Fe (48.9 g, 873.79 mmol, 3 equiv), NH4Cl (77.2 g, 1456.31 mmol, 5 equiv), y H2O (500 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 a 80 °C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar (27 g, 60.76 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Lc -MS: (ES, m/z): [M+H]+177.
Etapa 3: Síntesis de 2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000043_0004
A una solución agitada 4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (27 g, 153.41 mmol, 1 equiv) en DCM (270 ml) se agregó NBS (27.1 g, 153.41 mmol, 1 equiv) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó con agua a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (30/1) como eluyente para producir (36.4 g, 96.45 %) del compuesto del título como un sólido rojo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 255.
Etapa 4: Síntesis de 3-(3-amino-4-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilato de etilo
Figure imgf000043_0005
A una mezcla agitada de 2-bromo-4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina 36 g, 141.16 mmol, 1 equiv) y prop-2-enoato de etilo (28.3 g, 282.67 mmol, 2.00 equiv) en DMF (720 ml) se agregaron P(o-tol)3 (8.6 g, 28.23 mmol, 0.2 equiv), Et3N (42.9 g, 423.47 mmol, 3 equiv) y Pd(OAc)2 (3.2 g, 14.12 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (ac.). La capa orgánica resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (20/1) para producir (23.9 g, 61.74 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 275.
Etapa 5: Síntesis de 8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000044_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó 3-(3-amino-4-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilato de etilo (23.9 g, 87.23 mmol, 1 equiv), 1,4-dioxano (120 ml), y HCl (6 M) (120 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua y los sólidos se recolectaron mediante filtración para dar (18.8 g, 94.52 %) del compuesto del título como un sólido gris. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+229.
Etapa 6: Síntesis de 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina
Figure imgf000044_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó 8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (18.75 g, 82.24 mmol, 1 equiv), oxicloruro de benceno fósforo (95 ml). La solución resultante se calentó a reflujo para 3 h y luego se diluyó con agua. Los sólidos se recolectaron mediante filtración para dar (15.7123 g, 77.67 %) del compuesto del título como un sólido gris. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 247.
Etapa 7. Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000044_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 4-bromo-2,5-dimetilanilina (2.5 g, 12.72 mmol, 1.5 equiv), Et3N (1.3 g, 12.72 mmol, 1.5 equiv), DCM (25 ml). Se agregó cloruro de 4-(2-(Benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (2.5 g, 8.48 mmol, 1 equiv), preparado como se describió en el Ejemplo 1, en 25 ml de DCM en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar (3.78 g,97.23 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+458.
Etapa 8: Síntesis de N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000044_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 4-(2-(benciloxi)-etoxi)-N-(4- bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (3.78 g, 8.25 mmol, 1 equiv), DCM (40 ml), y se agregó BCh (1.4 g, 12.07 mmol, 1.46 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y luego se apagó con 50 ml de NaHCO3(ac.). La solución resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar (3 g, 98.79 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. (ES, m/z): [M+H]+ 368
Etapa 9: Síntesis de metanosulfonato de 2-((5-((-4-bromo-2,5-dimetilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol 4-il)oxi)etilo
Figure imgf000045_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (3 g, 8.15 mmol, 1 equiv), Et3N (1.2 g, 12.22 mmol, 1.5 equiv), DCM (30 ml), y se agregó MsCl (1.4 g, 12.22 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar (3.5 g, 96.25 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+446.
Etapa 10: Síntesis de 7-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000045_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó metanosulfonato de 2-((5-((4-bromo-2,5-dimetilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)etilo (3.7 g, 8.29 mmol, 1 equiv), DMF (40 ml), y se agregó NaH (0.3 g, 12.50 mmol, 1.51 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se apagó con NH4Cl(ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar (2 g, 68.89 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. l C-MS: (ES, m/z): [M+H]+350.
Etapa 11: Síntesis de 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000045_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 7-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]-oxazepin-8(5H)-ona (2 g, 5.71 mmol, 1 equiv), B2Pin2 (2.18 g, 8.60 mmol, 1.5 equiv), KOAc (1.7 g, 17.13 mmol, 3 equiv), dioxano (20 ml), y Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.86 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar (2.2 g, 96.97 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+398.
E ta p a 12: S ín te s is d e 7 -(2 ,5 -d im e t il-4 -(8 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e t i l) -1 ,5 -n a f t ir id in -2 - i l) fe n il) -1 -m e t i l-6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000046_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (800 mg, 2.01 mmol, 1 equiv), 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina (595.9 mg, 2.42 mmol, 1.2 equiv), Na2CO3 (640.3 mg, 6.04 mmol, 3 equiv), DME (14 ml), H2O (3.5 ml), y Pd(PPh3)4 (349.0 mg, 0.30 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (50:1) para dar (529.9 mg, 54.65 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 482. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 8.65 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 6
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-amina
Figure imgf000046_0003
A una solución agitada de 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (5 g, 30.84 mmol, 1 equiv) en acetonitrilo (200 ml) se agregaron NBS (5.49 g, 30.84 mmol, 1 equiv) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 mins y luego se apagó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc / PE (1/10) para producir (3.14 g, 42.24 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+241.
Etapa 2: Síntesis de 3-(3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilato de etilo
Figure imgf000046_0004
A una solución agitada de 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (3.14 g, 13.03 mmol, 1 equiv) y prop-2-enoato de etilo (2.61 g, 26.06 mmol, 2 equiv) en d Mf (60 ml) se agregaron Et3N (3.95 g, 39.09 mmol, 3 equiv), P(o-tol)3 (0.40 g, 1.30 mmol, 0.1 equiv) y Pd(OAc)2 (0.15 g, 0.65 mmol, 0.05 equiv). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/PE (1/5) para producir (3.3 g, 97.34 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+ 261.
E ta p a 3: S ín te s is d e 6 -( t r if lu o ro m e t i l) -1 ,5 -n a f t ir id in -2 (1 H ) -o n a
Figure imgf000047_0001
A una solución agitada de 3-(3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)acrilato de etilo (1.5 g, 5.76 mmol, 1 equiv) en 1,4-dioxano (15 ml) se agregó HCl (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.1 g, 89.11 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+215.
Etapa 4: Síntesis de 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina
Figure imgf000047_0002
Una solución de 6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (1.18 g, 5.51 mmol, 1 equiv) en POCh (12 ml, 128.74 mmol, 23.364 equiv) se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con agua/hielo y luego se basificó a pH 8 con NaHCO3 saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar (900 mg, 70.22 %) del compuesto del título como un sólido gris.
Etapa 5: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000047_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina (500 mg, 2.15 mmol, 1 equiv), 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (789.5 mg, 2.15 mmol, 1.00 equiv), preparado como se describió en el Ejemplo 2 anterior, Na2CO3 (683.5 mg, 6.45 mmol, 3 equiv), DME (10 ml, 103.32 mmol, 48.06 equiv), H2O (2.5 ml, 138.77 mmol, 64.55 equiv), y Pd(PPh3)4 (372.6 mg, 0.32 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración de la capa orgánica, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (20/1) para dar (601.5 mg, 63.97 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+438; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 82.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.26-4.35(m, 1H), 4.51-4.55 (t, 2H), 7.48(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.33(s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 7
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000047_0004
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000048_0001
A una solución agitada de 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (50 g, 324.32 mmol, 1 equiv), DIAD (137.7 g, 681.07 mmol, 2.1 equiv) y 2-(benciloxi)etan-1-ol (49.4 g, 324.59 mmol, 1 equiv) en THF (500 ml) se agregó PPh3 (221.2 g, 843.23 mmol, 2.6 equiv) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (50/1) como eluyente para producir el compuesto del título (73 g, 78.06 %) como un aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+289. Se convirtió 1-(2-(benciloxi) etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en ácido 1 -(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 5 anterior.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000048_0002
A una solución agitada de ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (15 g, 57.63 mmol, 1 equiv) y DMF (0.4 g, 5.76 mmol, 0.1 equiv) en DCM (300 ml) se agregó (COCl)2 (11.0 g, 86.44 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (17 g, crudo) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000048_0003
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina (18.4 g, 90.41 mmol, 1.2 equiv) y Et3N (15.2 g, 150.68 mmol, 2 equiv) en DCM (200 ml) se agregó cloruro de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (21 g, 75.34 mmol, 1 equiv) en forma de gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a T.Amb. bajo atmósfera de nitrógeno y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH para producir (26 g, 77.32 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+h ]+ 446.
Etapa 4: Síntesis de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000048_0004
Al proceder de forma análoga como se describió en el Ejemplo 3, Etapa 3 anterior, pero sustituyendo 1-(2-(benciloxi) etil)-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (26 g, 58.25 mmol, 1 equiv) por 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida, (19.1 g, 95.82%) del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+356.
Etapa 5: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (19.1 g, 53.62 mmol, 1 equiv) y Et3N (10.9 g, 107.24 mmol, 2 equiv) en DCM (190 ml) se agregó MsCl (9.2 g, 80.43 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de EA para producir (20.5 g, 88.03 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 434.
Etapa 6: Síntesis de 5-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazol[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000049_0002
A una solución agitada de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo (20.9 g, 48.13 mmol, 1 equiv) en DMF (209 ml) se agregó NaH (60 %)(2.9 g, 72.19 mmol, 1.5 equiv) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 0.5 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de NH4Cl (ac.) sat. (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (16.2 g, 99.54%) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+338.
Etapa 7: Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000049_0003
A una solución agitada de 5-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona (16.1 g, 47.61 mmol, 1 equiv) y B2Pin2 (18.1 g, 71.41 mmol, 1.5 equiv) en dioxano (161 ml) se agregaron KOAc (9.3 g, 95.22 mmol, 2 equiv) y Pd(dppf)Cl2 (3.5 g, 4.76 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (5/1) como eluyente para producir el compuesto del título (15.8 g, 86.15 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+386.
E ta p a 8: S ín te s is d e 5 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e t i l) -1 ,5 -n a f t ir id in -2 - i l) fe n il) -3 -m e t i l-6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000050_0001
A una solución agitada de 2-doro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina (500 mg, 2.15 mmol, 1 equiv) y 5-(2- fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (828.2 mg, 2.15 mmol, 1 equiv) en DME (10 ml) y H2O (2.5 ml) se agregó Na2CO3 (683.5 mg, 6.45 mmol, 3 equiv) y Pd(PPh3)4 (248.4 mg, 0.21 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1/2) para producir el compuesto del título (701.3 mg, 71.63 %) como un sólido gris. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+456. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): (400 MHz, DMSO, ppm): 82.27(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 8
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo-[1,5 -a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)acrilato de etilo
Figure imgf000050_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 6, Etapa 2 anterior, pero sustituyendo 2-bromo-6-(trifluorometil) piridin-3-amina con la 2-bromo-4-trifluorometilanilina proporcionada (34 g, 92.27 %) del compuesto del título como un sólido amarillo LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 260.
Etapa 2: Síntesis de 6-(trifluorometil)quinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000050_0004
En un matraz de fondo redondo de 2 l, se colocó 3-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-acrilato de etilo (34 g, 131.27 mmol, 1.00 equiv), dioxano (340 ml), y HCl (4 M) (340 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C y luego se apagó con H2O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de PE/EA (10/1) para dar (27 g, 96.57 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+214.
E ta p a 3: S ín te s is d e 2 -c lo ro -6 -( t r i f lu o ro m e t i l)q u in o lin a
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se coloco 6-(trifluorometil)quinolin-2(1H)-ona (31 g, 145.54 mmol, 1.00 equiv), y POCh (155 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 120 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo luego se apagó con agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar (28 g, 83.28 %) del compuesto del título como un sólido de color tostado. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+232.
Etapa 4: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)fenM)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000051_0002
A una mezcla agitada de 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1 g, 2.72 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina (632 mg, 2.72 mmol, 1.00 equiv) en DME (12.64 ml) se agregaron Na2CO3 (866.5 mg, 8.18 mmol, 3.00 equiv), Pd(PPh3)4 (314.4 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv) y H2O (3.16 ml, 175.41 mmol, 64.42 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (5/1) como eluyente para producir el compuesto del título (0.7792 g, 65.57 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+437.
1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.51-4.54 (t, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.54(s, 1H), 8.69 (d, 1H).
Ejemplo 9
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000051_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-metil-4-(trifluorometil)anilina
Figure imgf000051_0004
A una mezcla agitada de 2-bromo-4-(trifluorometil)anilina (100 g, 416.63 mmol, 1 equiv) y trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (210.2 g, 1674.50 mmol, 4.02 equiv) en DMF se agregaron Pd(PPh3)4 (24.2 g, 20.94 mmol, 0.05 equiv) y K2CO3 (144.4 g, 1044.82 mmol, 2.51 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (10:1) como eluyente para producir el compuesto del título (60 g, 81.94 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+176.
E ta p a 2: S ín te s is d e 2 -b ro m o -6 -m e t i l-4 -( t r i f lu o ro m e t i l)a n il in a
Figure imgf000052_0001
A una solución agitada de 2-metil-4-(trifluorometil)anilina (60 g, 342.86 mol, 1 equiv) en DCM (1200 ml) se agregó NBS (60.7 g, 342.86 mmol, 1 equiv) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (30/1) como eluyente para producir el compuesto del título (49 g, 67.57 %) as aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 254.
Etapa 3: Síntesis de 2-amino-3-metil-5-(trifluorometil)benzonitrilo
Figure imgf000052_0002
A una solución agitada de 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)anilina (49 g, 193.68 mol, 1 equiv) y Zn(CN)2 (44.9 g, 141.34 mmol, 2.00 equiv) en DMF (1000 ml) se agregó Pd(PPhi3)4 (11.2 g, 9.68 mmol, 0.05 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con agua a temperatura ambiente y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (10/1) como eluyente para producir el compuesto del título (37.6 g, 97.16 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 201.
Etapa 4: Síntesis de 8-metil-6-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000052_0003
A una mezcla agitada de 2-amino-3-metil-5-(trifluorometil)benzonitrilo (37.6 g, 188.00 mmol, 1 equiv) en DMF (1200 ml) se agregaron DBU (139.3 g, 564.00 mmol, 3.00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de CO2. La reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl (5 M). Los sólidos precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua. El sólido resultante se secó bajo luz infrarroja para dar el compuesto del título (40 g, 87.20 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 245.
Etapa 5: Síntesis de 2,4-dicloro-8-metil-6-(trifluorometil)quinazolina
Figure imgf000052_0004
A una mezcla agitada de 8-metil-6-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (29 g, 118.85 mmol, 1 equiv) en POCh (150 ml) se agregó PCl5 (123.6 g, 594.26 mmol, 5 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se apagó con agua/hielo a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con MTBE y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O. La fase orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (100/1) como eluyente para producir el compuesto del título (15.5 g, 46.57 %) como un sólido blanco. GC-MS: (ES, m/z): [M]+ 280.
E ta p a 6: S ín te s is d e 2 -d o r o -8 - m e t i l- 6 -( t r i f lu o ro m e t i l) q u in a z o lin a
Figure imgf000053_0001
A una mezcla agitada de 2,4-didoro-8-metil-6-(trifluorometil)quinazolina (34.8 g, 124.28 mmol, 1 equiv) en THF (350 ml) se agregó BnaSnH (39.9 g, 136.93 mmol, 1.10 equiv). Pd(PPh3)4 (14.4 g, 12.43 mmol, 0.10 equiv) se agregó a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (100/1) para producir el compuesto del título (15.1308 g, 49.49 %) como un sólido amarillo claro. GC-MS: (ES, m/z): [M]+ 246.
Etapa 7: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000053_0002
A una solución agitada de 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1.2 g, 3.27 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-8-metil-6-(trifluorometil)quinazolina (0.8 g, 3.27 mol, 1.00 equiv) en tolueno (24 ml) se agregó EtOH (12 ml), K2CO3 (1.4 g, 9.80 mmol, 3 equiv) y Pd(PPh3)4 (0.4 g, 0.33 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (1/1) como eluyente al compuesto del título (661 mg, 44.81 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 452. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.90-3.93 (m,1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.50-8.60 (m, 3H), 9.86 (s, 1H).
Ejemplo 10
Síntesis de 6-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000053_0003
Etapa 1: Síntesis de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000053_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 4-bromo-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxilato de metilo (5 g, 22.83 mmol, 1 equiv), tributil(prop-2-en-1-il)estanano (8.3 g, 25.07 mmol, 1.10 equiv), DMF (50 ml), Pd(PPh3)4 (2.6 g, 2.25 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para dar (3.2 g, 77.79 %) del compuesto del título as aceite amarillo. LC-m S: (ES, m/z): [M+H]+181.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000054_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (3.2 g, 17.76 mmol, 1 equiv), THF (15 ml, 185.14 mmol, 10.43 equiv), y LiOH (0.9 g, 37.58 mmol, 2.12 equiv) en H2O (7 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con H2O. La mezcla resultante se concentró y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 4 con HCl (1 mol/l) y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar (2.1 g,71.16 %) del compuesto del título como un sólido blanco. GC-MS: (ES, m/z): [M ]+166.
Etapa 3: Síntesis de 4-alil-N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000054_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2, se colocó ácido 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0.843 g, 5.07 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2,5-dimetilanilina (1.0 g, 5.00 mmol, 0.99 equiv), HATU (2.9 g, 7.63 mmol, 1.50 equiv), DIEA (1.3 g, 10.15 mmol, 2 equiv) y DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para dar 1.2 g (67.93 %) de compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 348.
Etapa 4: Síntesis de N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000054_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 4-alil-N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1.2 g, 3.45 mmol, 1 equiv), THF (12 ml, 148.12 mmol, 42.98 equiv), NMO (1.2 g, 10.24 mmol, 2.97 equiv), H2O (6 ml), y OsO4 (43.8 mg, 0.17 mmol, 0.05 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 a temperatura ambiente y luego se apagó con 50 ml NaS2Os (ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar 1.41 g del compuesto del título como un producto crudo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 382.
Etapa 5: Síntesis de N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000055_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado se colocó N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1.41 g, 3.69 mmol, 1 equiv), MeOH (15 ml), H2O (1.5 ml), y NaIO4 (1.6 g, 7.48 mmol, 2.03 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se apagó con H2O. La mezcla resultante se concentró para eliminar MeOH y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar (1.2 g, 92.89 %) el compuesto del título como un sólido. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 350.
Etapa 6: Síntesis de N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000055_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2, se colocó N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-4-(2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxamida (1.2 g, 3.43 mmol, 1 equiv), MeOH (12 ml, 296.39 mmol, 86.50 equiv). NaBH4 (0.2 g, 5.29 mmol, 1.54 equiv) se agregó a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a T.Amb. y luego se apagó con NH4Cl(ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar (1.22 g) el compuesto del título como producto crudo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 352.
Etapa 7: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2,5-dimetilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo
Figure imgf000055_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2, se colocó N-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-4-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1.3 g, 3.69 mmol, 1 equiv), DCM (15 ml), Et3N (0.7 g, 6.92 mmol, 1.87 equiv). MsCl (0.6 g, 5.24 mmol, 1.42 equiv) se agregó en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó con 50 ml de NaHCO3 (acu.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con H2O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar 1.41 g del compuesto del título como un producto crudo. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 430.
Etapa 8: Síntesis de 6-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000055_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2,5-dimetilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo (1.41 g, 3.28 mmol, 1 equiv), DMF (15 ml). Se agregó NaH (0.1 g, 4.17 mmol, 1.27 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl(ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con H2O. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (843 mg, 76.98 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 334.
Etapa 9: Síntesis de 1-metil-6-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro- 7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 6-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (843 mg, 2.52 mmol, 1 equiv), dioxano (10 ml), KOAc (742.6 mg, 7.57 mmol, 3 equiv), y Pd(dppf)Cl2 (553.7 mg, 0.76 mmol, 0.30 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (520 mg, 54.07 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 382.
Etapa 10: Síntesis de 6-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazol[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000056_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 7, Etapa 8 anterior, pero sustituyendo 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 1- metil-6-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona se dio (300 mg, 63.34 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+452; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 88.77 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.01-4.09 (m, 4H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 11
Síntesis de 6-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000056_0003
Etapa 1: Síntesis de ácido 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000056_0004
A una solución agitada de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (5.5 g, 30.52 mmol, 1 equiv) en CH3OH (55 ml) se agregó NaOH (2.45 g, 61.25 mmol, 2.01 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se acidificó a pH 6 con HCl (ac.). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.5 g, 88.72 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+167.
Se convirtió 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo en cloruro de 4-alil-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo como se describió en el Ejemplo 4, Etapa 3 anterior.
Etapa 2: Síntesis de 4-alil-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000057_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 4, Etapa 4, pero sustituyendo 4-bromo-2-metilanilina con 4- bromo-2-fluoro-5-metilanilina se proporciona el compuesto del título (68.49 % de rendimiento) como un sólido de color rosa. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 352, 354.
Etapa 3: Síntesis de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000057_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se agregaron 4-alil-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (3.92 g, 11.13 mmol, 1 equiv), THF (39.2 ml), H2O (3.92 ml), NMO (3.9 g, 33.39 mmol, 3.00 equiv) y OsO4 (0.1 g, 0.39 mmol, 0.04 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se apagó con Na2S2O4 (ac.). La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.5 g, 104.69 %) como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 386, 388.
Etapa 4: Síntesis de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-oxoetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000057_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se agregaron N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (4.5 g, 11.65 mmol, 1 equiv), MeOH (41 ml), H2O (41 ml) y NaIO4 (5.0 g, 23.38 mmol, 2.01 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título (2.83 g, 68.58 %) como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 354, 356.
E ta p a 5: S ín te s is d e N -(4 -b ro m o -2 - f lu o ro -5 -m e t i l fe n il) -4 -(2 -h id ro x ie t i l) -1 -m e t i l-1 H -p ira z o l-5 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000058_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se agregaron N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-oxoetil)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxamida (2.83 g, 7.99 mmol, 1 equiv), MeOH (28.3 ml) y se agregó NaBH4 (0.4 g, 10.57 mmol, 1.32 equiv) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó mediante la adición de NH4Cl sat. (ac.) (40 ml) y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (1:1) como eluyente para producir el compuesto del título (1.3 g, 45.68 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 356, 358.
Etapa 6. Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo
Figure imgf000058_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml que contiene N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1.3 g, 3.65 mmol, 1 equiv), y DCM (26 ml), se agregó Et3N (0.6 g, 5.47 mmol, 1.50 equiv) MsCl (0.6 g, 5.24 mmol, 1.44 equiv) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2 y la capa orgánica se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título (1.75 g, 110.41 %) como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 434, 436.
Etapa 7: Síntesis de 6-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolol3,4-c1piridin-7-ona
Figure imgf000058_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 4, Etapa 9, pero sustituyendo metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo por metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)etilo, el compuesto del título se obtuvo (1.0 g, 73.38 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+ 338, 340.
Etapa 8: Síntesis de 6-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro- 7H-pirazolo[3,4-c]piiridin-7-ona
Figure imgf000058_0004
Procediendo como se describió en el Ejemplo 4, Etapa 10 anterior, pero sustituyendo 6-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona por 6-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro- 7H pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (1.01 g, 98.51 %) del compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 386.
Etapa 9: Síntesis de 6-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro- 7H-pirazolo[3,4-c]piiridin-7-ona
Figure imgf000059_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se agregaron 6-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (1 g, 2.60 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina (0.6 g, 2.58 mmol, 0.99 equiv), Na2CÜ3 (0.8 g, 7.79 mmol, 3 equiv), DME(20 ml), H2O (5 ml) y Pd(PPh3)4 (0.3 g, 0.26 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE/EtOAc (1:1) para producir el compuesto del título (596.1 mg, 50.43%) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 456; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 82.5(s, 3H), 2.9(t, 2H), 3.9(t, 2H), 4.09(s, 3H), 7.5(m, 2H), 7.6(m, 1H), 8.2(d, 1H), 8.3(d, 1H), 8.7(d, 1H),8.8(d, 1H).
Ejemplo 12
Síntesis de 7-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000059_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000059_0003
A una solución agitada de cloruro de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (0.9 g, 3.05 mmol, 1 equiv) y 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina (0.6 g, 3.05 mmol, 1 equiv) en DCM se agregó Et3N (0.5 g, 4.58 mmol, 1.5 equiv) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 30 min. La reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 g, 70.84 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+462.
Etapa 2. Síntesis de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000059_0004
A una solución agitada de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (1 g, 2.16 mmol, 1 equiv) en DCM se agregó BCh (0.5 g, 4.27 mmol, 1.98 equiv) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h. La reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con DCM y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.8 g, 99.37 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+372.
E ta p a 3: S ín te s is d e m e ta n o s u lfo n a to d e 2 -( (5 -( (4 -b ro m o -2 - f lu o ro -5 -m e t i l fe n il)c a rb a m o il) -1 -m e t i l-1 H -p ira z o l-4 - i l) o x i)e t i lo
Figure imgf000060_0001
A una solución agitada de N-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (800 mg, 2.15 mmol, 1 equiv) en DCM se agregó Et3N (327 mg, 3.23 mmol, 1.50 equiv) y se agregó MsCl (369 mg, 3.22 mmol, 1.50 equiv) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (950 mg, 98.16 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+450.
Etapa 4: Síntesis de 7-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-fl[1,4]oxazepin)- 8(5H)-ona
Figure imgf000060_0002
A una solución agitada de metanosulfonato de 2-((5-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil)-1-metiMH-pirazol-4-il)oxi)etilo_(950 mg, 2.11 mmol, 1 equiv) en DMF (19 ml) se agregó NaH (127 mg, 5.29 mmol, 1.5 equiv) a 0 °C. La reacción se apagó con NH4Cl(ac.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (618 mg, 82.70 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+354.
Etapa 5: Síntesis de 1-metil-7-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-fl[1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000060_0003
A una solución agitada de 7-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona (618 mg, 1.74 mmol, 1 equiv) en dioxano se agregó KOAc(342 mg, 3.48 mmol, 2.00 equiv), B2Pin2 (665 mg, 2.62 mmol, 1.50 equiv) y Pd(dppf)Ch(128 mg, 0.17 mmol, 0.10 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc(10:1) como eluyente para producir el compuesto del título (714 mg, 101.98 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+402.
Etapa 6: Síntesis de 7-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000060_0004
A una solución agitada de 1-metil-7-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (714 mg, 1.78 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)- 1,5-naftiridina(415 mg, 1.78 mmol, 1.00 equiv) en d Me (14.3 ml) se agregaron Pd(PPh3)4 (205.8 mg, 0.18 mmol, 0.10 equiv), Na2CO3 (566 mg, 5.34 mmol, 3.00 equiv) y H2O (3.6 ml) a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó mediante la adición de agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, con PE/EtOAc (5/1) como eluyente para producir el compuesto del título (0.4245 g, 50.60 %) como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z):
[M+H]+472; 1H-RMN: (300 MHz, CDCla, ppm): 82.43 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.51-4.53 (t, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.40-7.44 (d, 1H), 7.87-7.90 (d, 1H), 8.02-8.04 (d, 1H), 8.60-8.65 (m, 2H).
Ejemplo 13
Síntesis de 5-(2-fluoro-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000061_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000061_0004
A una solución agitada de 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (50 g, 324.32 mmol, 1 equiv) y 2-(benciloxi) etan-1-ol (49.4 g, 324.59 mmol, 1.00 equiv) en THF (500 ml) se agregaron DIAD (137.7 g, 681.07 mmol, 2.1 equiv) y PPh3 (221.2 g, 843.23 mmol, 2.6 equiv) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (50/1) como eluyente para producir el compuesto del título (73 g, 78.06 %) como un aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+289.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000061_0001
A una solución agitada de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (36.7 g, 127.28 mmol, 1 equiv) en EtOH (367 ml) se agregó NaOH (4 M) (63.64 ml, 2 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 40 °C y luego se apagó con agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 con HCl (2 M) (ac.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (30 g, 90.55 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+261.
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000061_0002
A una solución agitada de ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (15 g, 57.63 mmol, 1 equiv) y DMF (0.4 g, 5.76 mmol, 0.1 equiv) en DCM (300 ml) se agregó (COCl)2 (11.0 g, 86.44 mmol, 1.5 equiv) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (17 g, crudo) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(2-fluoro-4-bromol)henil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000062_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó cloruro de 1 -(2-(benciloxi)etil)-4-metiMH-pirazol-5-carbonilo (2 g, 7.18 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2-fluoroanilina (1.6 g, 8.61 mmol, 1.2 equiv), Et3N (1.1 g, 10.76 mmol, 1.5 equiv), y DCM (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de CH3OH para dar (2.5 g,80.60 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+432, 434.
Etapa 5: Síntesis de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000062_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 1-(2-(benciloxi)etil)-N-(2-fluoro-4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (2.5 g, 5.78 mmol, 1 equiv), DCM (25 ml), y BCh (1 M) (8.7 ml, 1.5 equiv) se agregó a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar (1.8 g, 94.85 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+342, 344.
Etapa 6: Síntesis de metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo
Figure imgf000062_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó N-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1.8 g, 5.26 mmol, 1 equiv), Et3N (0.8 g, 7.89 mmol, 1.5 equiv), y DCM (40 ml), y se agregó MsCl (0.9 g, 7.89 mmol, 1.5 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar (2.2 g, 99.51 %) el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+420, 422.
Etapa 7: Síntesis de 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolor[1.5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000062_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó metanosulfonato de 2-(5-((4-bromo-2-fluorofenil) carbamoil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)etilo (2.2 g, 5.23 mmol, 1 equiv), DMF (45 ml), y se agregó NaH (0.33 g, 13.75 mmol, 2.63 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción luego se apagó con NH4Cl, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (50/1) para dar (1.65 g,97.23 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+324, 326.
Etapa 8: Síntesis de 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000063_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1.65 g, 5.09 mmol, 1 equiv), B2Pin2(1.9 g, 7.64 mmol, 1.5 equiv), KOAc (1.0 g, 10.18 mmol, 2 equiv), dioxano (20 ml), y Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.76 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar (1.85 g, 97.91 %) el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+372.
Etapa 9: Síntesis de 5-(2-fluoro-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000063_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1 g, 2.69 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (0.8 g, 3.23 mmol, 1.2 equiv), K2CO3 (1.1 g, 8.08 mmol, 3 equiv), tolueno (16 ml), EtOH (8 ml), y Pd(PPh3)4 (0.5 g, 0.40 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se concentraron y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar (554.4 mg, (46.63 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+442. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 82.27(s, 3H), 4.21-4.25 (dd, 2H), 4.51-4.55(dd, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 8.38-8.43 (dd, 1H), 8.49-8.52 (dd, 1H), 8.75(s, 1H), 9.92(s, 1H).
Ejemplo 14
Síntesis de 1-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona
Figure imgf000063_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 4-bromo-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxilato de metilo (1 g, 4.57 mmol, 1 equiv), tributil(etenil)estanano (1.4 g, 4.41 mmol, 0.97 equiv), Pd(PPh3)4 (0.5 g, 0.43 mmol, 0.09 equiv) en DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La solución resultante se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con ENPE (1:1) para dar el compuesto del título (580 mg 76.45 %) como aceite incoloro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+167.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000064_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (560 mg, 3.37 mmol, 1 equiv), LiOH (96.8 mg, 4.04 mmol, 1.20 equiv), THF (5 ml, 61.71 mmol, 18.31 equiv), y H2O (5 ml, 277.54 mmol, 82.36 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con H2O. La mezcla resultante se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar (380 mg, 74.11 %) el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 153.
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 1-metil-4-vinil-1H-1)pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000064_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se agregaron ácido 1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxílico (1.92 g, 12.62 mmol, 1 equiv), DCM (40 ml), DMF (0.1 g, 1.26 mmol, 0.1 equiv) y (COCl)2(2.4 g, 18.91 mmol, 1.50 equiv) se agregó a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.3 g, 106.84 %) como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000064_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se agregaron 4-bromo-2-metilanilina (2.4 g, 12.97 mmol, 1.02 equiv), DCM (40 ml), EtaN (1.9 g, 18.78 mmol, 1.48 equiv) y cloruro de 4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo (2.16 g, 12.66 mmol, 1 equiv) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y los orgánicos se separaron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH (20 ml) para dar el compuesto del título (3.8 g, 93.73 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 320, 322.
Etapa 5: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(1,2-dihidroxietil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000065_0001
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), NMO (219.5 mg, 1.87 mmol, 3.00 equiv), THF (2 ml), H2O (0.2 ml) y OsO4 (7.9 mg, 0.03 mmol, 0.05 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con Na2S2O4 (ac.) a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (208 mg, 94.01 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 354, 356.
Etapa 6 : Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-formil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000065_0002
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(1,2-dihidroxietil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida (208 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), MeOH (2 ml),H2O (0.2 ml) y NaIO4 (251.2 mg, 1.17 mmol, 2.00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la mezcla resultante se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título (180 mg, 95.15 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 322, 324.
Etapa 7: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000065_0003
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-formil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (180 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), MeOH (1.8 ml) y NaBH4 (25.4 mg, 0.67 mmol, 1.20 equiv) se agregó a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con NH4Cl sat. (ac.). La mezcla resultante se concentró bajo vacío y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo vacío para el compuesto del título (161 mg, 88.89 %) como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 324, 326.
Etapa 8 : Síntesis de metanosulfonato de (5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)metilo
Figure imgf000065_0004
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (161 mg, 0.50 mmol, 1 equiv), DCM (3.22 ml), y Et3N (75.4 mg, 0.74 mmol, 1.50 equiv) y se agregó MsCl (87.6 mg, 0.76 mmol, 1.54 equiv) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (230 mg, 115.13%) como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 9: Síntesis de 5-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona
Figure imgf000066_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml se agregaron metanosulfonato de (5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)metilo (220 mg, 0.55 mmol, 1 equiv), y DMF (4.4 ml) y NaH (19.7 mg, 0.82 mmol, 1.50 equiv) se agregó a 0 °C en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con NH4Cl sat. (ac.). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (PE/EtOAc 2:1) para producir el compuesto del título (110 mg, 65.69 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+h ]+ 306, 308
Etapa 10: Síntesis de 1-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona
Figure imgf000066_0002
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron 5-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona (110 mg, 0.36 mmol, 1 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (100.4 mg, 0.40 mmol, 1.10 equiv), KOAc (70.5 mg, 0.72 mmol, 2 equiv), dioxano (2.2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (26.3 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 8 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (1:1) para producir el compuesto del título (120 mg, 94.55 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 354.
Etapa 11: Síntesis de 1-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona
Figure imgf000066_0003
En un tubo sellado de 8 ml se agregaron 1-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona (110 mg, 0.31 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (72.4 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), K2CO3 (129.1 mg, 0.93 mmol, 3 equiv), tolueno (2.2 ml), EtOH (1.1 ml) y Pd(PPh3)4 (36.0 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1) para producir el compuesto del título (57.8 mg, 43.84 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 424; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.35 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000067_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 1-metil-6-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (1 g, 2.72 mmol, 1 equiv), 2­ cloro-6 -(trifluorometil)quinazolina (633.3 mg, 2.72 mmol, 1 equiv), K2CO3 (1128.9 mg, 8.17 mmol, 3.00 equiv), tolueno (10 ml), EtOH (5 ml), y Pd(PPh3)4 (314.6 mg, 0.27 mmol, 0.1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C, se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar (516.6 mg, 43.37 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+438; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54-8.55 (d, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 1H), 2.91­ 3.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 16
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000067_0002
A una solución agitada de 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (1.5 g, 6.42 mmol, 1 equiv) y 3-metil-5-(2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (2.4 g, 6.42 mmol, 1 equiv) en t-BuOH (27 ml) y H2O (3 ml) se agregaron K2CO3 (2.7 g, 19.27 mmol, 3 equiv) y AMPhosPdCh (1.4 g, 1.93 mmol, 0.3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, al eluir con PE/EtOAc (1/2) para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18 gel; fase móvil, ACN y agua (10 mmol/l de NH4HCO3), 0 % a 65 % de gradiente en 40 min; detector, UV 254 nm para dar el compuesto del título (535.6 mg, 19.02%) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+439; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.51-4.55 (t, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.57-7.60 (d, 1H), 8.46-8.57(m, 3H), 8.81-8.84 (d, 1H), 9.97(s, 1H).
Ejemplo 17
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000067_0003
A una solución agitada de 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina (500 mg, 2.03 mmol, 1 equiv) y 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona (744.6 mg, 2.03 mmol, 1.00 equiv) en DME (10 ml) y H2O (2.5 ml) se agregaron Na2CO3 (429.8 mg, 4.05 mmol, 2 equiv) y Pd(PPh3)4 (234.3 mg, 0.20 mmol, 0.1 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con PE/EtOAc (1:2) para producir producto crudo. El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH (10 ml) para producir el compuesto del título (652 mg, 71.23 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 452; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.26 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 8.62 (q, 2H).
Ejemplo 18
Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000068_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina y 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1 / 1 ) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco en 51.79 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+452; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.19 (s, 6 H), 2.40 (s, 3H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.50-4.54 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).
Ejemplo 19
Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000068_0002
A una solución agitada de 5-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (3.5 g, 9.18 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina (2.6 g, 11.02 mmol, 1.2 equiv) en dioxano (260 ml) se agregaron K3PO4 (3.9 g, 18.36 mmol, 2 equiv), H2O (50 ml) y AMPhosPdCh (1.5 g, 2.12 mmol, 0.23 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, al eluir con PE/EtOAc (3/1). El producto crudo se volvió a cristalizar a partir de MeOH para producir el compuesto del título (501.0 mg, 12.06 %) como un sólido amarillo.LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+453; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),8.49 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).
Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000069_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido amarillo en 53.48 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+466; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.26 (s, 6 H), 2.46 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.23-4.31(m, 1H), 4.51­ 4.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.64 (d, 1H).
Ejemplo 21
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000069_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 19 anterior pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (2 g, 5.19 mmol, 1 equiv) en dioxano(150 ml) se dio el compuesto del título como un sólido amarillo después de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando PE/EtOAc (1:1) como un eluyente. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 457; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO ppm) 8 10.00 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 22
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000069_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y 2-cloro-6-trifluorometil)-1,5-naftiridina 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido amarillo en 59.39 % de rendimiento. LC-MS: (e S, m/z). [M+H]+470; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.27 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.91(s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.67 (d, 1H).
Ejemplo 23
Síntesis de 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)fenM)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000070_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y 6 - doro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) como eluyente, seguida por recristalización a partir de metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo en 63.90 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 451; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 8 2.25 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.92 (d,1H)., 8.05 (dd,1H), 8.26 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8 . 6 8 (d, 1H).
Ejemplo 24
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000070_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1 :') como eluyente, seguida por recristalización a partir de PE/EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco en 53.70 % de rendimiento. LC-MS:(ES, m/z):[M+H]+455; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.27 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.52(t, 2H), 7.49­ 7.57 (m, 3H), 7.95(d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
Ejemplo 25
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000070_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 anterior, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el compuesto del título. La recristalización a partir de metanol dio el producto puro como un sólido blanco en 56.68 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 456; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 52.27(s, 3H), 2.73(s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.27-8.35 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
Ejemplo 26
Síntesis de 5-(2-fluoro-5-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000071_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 anterior pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 5-(2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y 2- cloro-6 -(trifluorometil)-quinazolina con 2 -cloro-8 -metil-6 -(trifluorometil)-quinazolina se dio el compuesto del título como un sólido blanco en 71.50 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+470; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 52.27 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (s 1H), 8.56 (s, 1H), 9.88 (s,1H).
Ejemplo 27
Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000071_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-metil-6-(2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona y 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco en 49% de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 438; 1H-r Mn : (400 MHz, Dm SO, ppm): 5 2.34(s, 3H), 2.91-3.05(m, 2H), 3.72-3.77(m, 1H), 4.05-4.12(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H), 8.24-8.26(d, 2H), 8.33(s, 1H), 8.60-8.62(d, 1H), 8.68-8.80(d, 1H), 8.79-8.80(d, 1H).
Ejemplo 28
Síntesis de 1-metil-6-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona
Figure imgf000071_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-metil-6-(2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco en 72.20 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+452; 1H-RMN:(400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 8.64(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 5H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 29
Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000072_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 anterior pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, al eluir con PE/EtOAc (3/1), seguida por recristalización a partir de PE/ EtOAc (10/1, 50 ml) proporciona el compuesto del título como un sólido blancuzco en 48.59 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+454; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 8 2.34 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 5H), 4.46-4.58 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 30
Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000072_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-metil-7-(2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona y 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente, seguida por recristalización a partir de PE/EtOAc (10:1) dio el compuesto del título como un sólido blancuzco en 69.10% de rendimiento. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+454; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.34 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 5H), 4.46­ 4.59 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 31
Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000072_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-metil-7-(2- metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente, seguida por recristalización a partir de PE/EtOAc (10:1) dio el compuesto del título como un sólido blancuzco en 82 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+468; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.34 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 5H), 4.46-4.59 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
Ejemplo 32
Síntesis de 7-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000073_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 anterior, pero sustituyendo 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 6-cloro-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 0 ) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco en 77.20 % de rendimiento. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+468; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 8 2.24 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 5H), 4.46-4.58 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).
Ejemplo 33
Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000073_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000073_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 4-bromo-1H-pirazol- 5-carboxilato de metilo (7 g, 34.14 mmol, 1 equiv), 3,4-dihidro-2H-pirano (5.7 g, 68.29 mmol, 2 equiv), EA (70 ml), y PTSA (0.9 g, 5.12 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar (7.1 g, 71.92 %) del compuesto del título como un líquido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+289
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000074_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (7 g, 24.21 mmol, 1 equiv), 2-(benciloxi)etan-1-ol (25 ml), Cs2CO3 (23.7 g, 72.63 mmol, 3 equiv), CuCh (0.3 g, 2.42 mmol, 0.1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 130 °C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HOAc. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar (3.1 g, 36.97 %) del compuesto del título como un líquido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+347.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- carboxamida
Figure imgf000074_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (3.07 g, 8 . 8 6 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2-metilanilina (2.0 g, 10.64 mmol, 1.2 equiv), DIEA (2.3 g, 17.73 mmol, 2 equiv), DMF (30 ml), y HATU (5.1 g, 13.29 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar (2 . 8 8 g, 63.17 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+514.
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000074_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4- bromo-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (2.88 g, 5.60 mmol, 1 equiv), B2Pin2 (2.1 g, 8.27 mmol, 1.48 equiv), k Oac (1.1 g, 11.20 mmol, 2 equiv), dioxano (30 ml), y Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.84 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y la mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (2.5 g, 81.57 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+562.
Etapa 5: Síntesis de 4-(2-hidroxietoxi)-N-(2-metil-4-(4A5,5-tetrametil-L3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000075_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-15-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (2.46 g, 4.49 mmol, 1 equiv), MeOH (100 ml), y Pd/C (0.5 g,), H2 (g) se pasó a través de la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a 70 °C bajo la atmósfera de H2. Los sólidos se filtraron out y el filtrado se concentró para dar (1.7 g, 80.26 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-0575-5: (ES, m/z): [M+H]+472.
Etapa 6 : Síntesis de metanosulfonato de 2-((5-((2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-. il)fenil)carbamoil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)etilo
Figure imgf000075_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 4-(2-hidroxietoxi)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1.68 g, 3.56 mmol, 1 equiv), Et3N (0.7 g, 7.13 mmol, 2 equiv), y d Cm (40 ml), y se agregó MsCl (0.8 g, 7.13 mmol, 2 equiv) en forma de gotas. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante La recristalización a partir de MeOH para dar (1.85 g, 94.47 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+550.
Etapa 7: Síntesis de 7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000075_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó metanosulfonato de 2-((5-((2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-15-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)etilo (1.84 g, 3.35 mmol, 1 equiv) y DMF (40 ml), y se agregó NaH (60 %) (0.27 g, 11.25 mmol, 3.36 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se apagó con NH4Cl (ac.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (50:1) para dar (1.45 g, 95.51 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=454.
E ta p a 8: S ín te s is d e 7 -(2 -m e til-4 -(6 -( tr if lu o ro m e tM )q u in a z o M n -2 - il) fe n M )-1 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - i l) -6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 - f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000076_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2, se colocó 7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona (1.42 g, 3.13 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (0.9 g, 3.76 mmol, 1.2 equiv), K2CO3 (1.3 g, 9.40 mmol, 3 equiv), tolueno (20 ml), EtOH (10 ml), y Pd(PPh3)4 (0.5 g, 0.47 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y luego se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar (1.4 g, 85.38 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+524.
Etapa 9: Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000076_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (1.4 g, 2.67 mmol, 1 equiv) en HCl/dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C y luego se apagó mediante la adición de 20 ml de NaHCO3(ac.). La solución resultante se extrajo con diclorometano. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) para dar (0 . 8 g, 68.08 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+440. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.27 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.41-4.61(m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.47 (dd, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 13.13-13.20 (s, 1H).
Ejemplo 34
Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000076_0003
E ta p a 1: S ín te s is d e 1 -(2 -(b e n c ilo x i)e t i l) -7 -(2 -m e til-4 -(6 -( tM flu o ro m e tM )q u in a z o M n -2 - il) fe n M )-6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000077_0001
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazoNn-2-N)fenN)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (200 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), [(2-bromoetoxi)metil]benzeno (107.7 mg, 0.50 mmol, 1.1 equiv), y K2CO3 (125.8 mg, 0.91 mmol, 2 equiv) en DMF ( 2 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar (100 mg, 38.30 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS-PH: (ES, m/z): [M+H]+574.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000077_0002
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 1-(2-(benciloxi)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (100 mg, 0.17 mmol, 1 equiv), DCM (2 ml), y BCh(0.26 ml, 0.26 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción luego se apagó con 2 0 ml de NaHCO3 y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (20:1) para dar (48.2 mg, 57.19 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+484. 1H-RMN -PH-IDE-0578-0: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.33 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.64 (q, 2H), 4.3 7 -4 . 4 4 (m, 1H), 4.46-4.63 (m, 3H), 4.75-4.78 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 35
Síntesis de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2 -il)acetonitrilo
Figure imgf000077_0003
A una mezcla agitada de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (240 mg, 0.55 mmol, 1 equiv) y 2-bromoacetonitrilo (131.0 mg, 1.09 mmol, 2 equiv) en d Mf (4.8 ml) se agregaron K2CO3 (226.5 mg, 1.64 mmol, 3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 30/1) para producir el compuesto del título (50 mg, 19.13 %) como un sólido gris. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+479. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.32 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 2H), 4.44-4.58 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91(s, 1H).
empo
Síntesis de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1 -il)acetonitrilo
Figure imgf000078_0001
A una mezcla agitada de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (240 mg, 0.55 mmol, 1 equiv) y 2-bromoacetonitrilo (131.0 mg, 1.09 mmol, 2 equiv) en DMF (4.8 ml) se agregó K2CO3 (226.5 mg, 1.64 mmol, 3 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La reacción se apagó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 30/1) para producir el compuesto del título (80 mg, 30.61 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+479. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.35 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 2H), 5.55-5.68 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 37
Síntesis de 2-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000078_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-(benciloxi)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000078_0003
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (200 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), [(2-bromoetoxi)-metil] benzeno (107.7 mg, 0.50 mmol, 1.1 equiv), y K2CO3 (125.8 mg, 0.91 mmol, 2 equiv) en DMF (2 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar (100 mg, 38.30 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+574.
E ta p a 2: S ín te s is d e 2 -(2 -h id ro x ie t i l) -7 -(2 -m e tM -4 -(6 -( tr if lu o ro m e tM )q u in a z o M n -2 - il) fe n M )-6 ,7 -d ih id ro -2 H -p ira z o lo [3 ,4 -f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000079_0001
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 2-(2-(benciloxi)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (100 mg, 0.17 mmol, 1 equiv) en DCM (2 ml) y se agregó BCÍ3 (30.3 mg, 0.26 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción luego se apagó con NaHCO3 y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (20:1) para dar (19.7 mg, 23.37 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+484. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.35 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.76-3.97 (m, 2H), 4.15­ 4.25 (m, 2H), 4.43-4.68 (m, 2H), 4.88-5.10 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
Ejemplo 38
Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1.4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000079_0003
Procediendo de forma analoga como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 7-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-ona y 2 - cloro-6 -(trifluorometil)-quinazolina con 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina se dio (650 mg, 37.45 %) del compuesto del título como un sólido rojo.
Etapa 2: Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000079_0004
En un vial de 8 ml, se colocó 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)μmdo[3,2-d]pinmidin-2-il)fenM)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (600 mg, 1.14 mmol, 1 equiv), dioxano (1 ml), HCl ( 1 2 M) (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se apagó mediante la adición de solución de Na2CO3 y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (30:1). El producto crudo (70 mg) se purificó mediante Prep-HPLC bajo las siguientes condiciones (2# SHIMADZU (HμLC-01)): Columna, XBridge Prep OBD C18 Columna, 30 150 mm 5 um; fase móvil, Agua (0.05 % de NH3H2O) y Ac N (42 % Fase B hasta 52 % en 7 min); Detector, UV) para dar (13.9 mg, 2.76 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 441.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 13.24 (s,1H),9.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 39
Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-na1tiridin-2-il)fenM)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000080_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron propanodioato de 1-(azidometil)-4-metoxibenzeno (20 g, 122.56 mmol, 1 equiv), 1,3-dietilo (29.4 g, 183.85 mmol, 1.5 equiv), EA (200 ml), y PTSA (3.2 g, 18.38 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar (30 g, 88.28 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure imgf000080_0003
En un fondo redondo de 3 cuellos de 1000 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (30 g, 108.19 mmol, 1 equiv), NaOH (4.8 g, 119.01 mmol, 1.1 equiv), H2O (150 ml), y MeOH (300 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C y luego se concentró bajo vacío. Después de agregar agua, el valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se concentró para dar (20 g, 74.17 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000080_0004
En un fondo redondo de 3 cuellos de 500 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (20 g, 80.25 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2-metilanilina (22.4 g, 120.37 mmol, 1.5 equiv), T3P (38.3 g, 120.37 mmol, 1.5 equiv), DIEA (20.7 g, 160.50 mmol, 2 equiv), y THF (200 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 60 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar (25 g, 74.66 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 7-(4-bromo-2-metilfenil)-3-(4-metoxibencil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000081_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron N-(4-bromo-2-metilfenil)- 5-hidroxi-1 -(4-metoxi-bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (10 g, 23.97 mmol, 1 equiv), DMF (100 ml), 1,2- dibromoetano (5.4 g, 28.76 mmol, 1.2 equiv), y K2CO3 (6 . 6 g, 47.93 mmol, 2 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (30:1) para dar (4 g, 37.65 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 5: Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000081_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 12 pero sustituyendo 7-(4-bromo-2-metilfenil)-1 - metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f]-[1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 7-(4-bromo-2-metilfenil)-3-(4-metoxibencil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó (2.6 g, 58.76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 6 : Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000081_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12, pero sustituyendo 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)- 1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina y 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 3-(4-metoxibencil)- 7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5- f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona se proporcionó el producto crudo que se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar (450 mg, 65.27 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 7: Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000081_0004
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 3-(4-metoxibencil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)- 1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,S-f] [1,4]oxazepin-8(SH)-ona (400 mg, 0.71 mmol, 1 equiv) y TFA (4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar (197.9 mg, 62.97 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+441.3H; RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.34 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.61­ 4.67 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 40
Síntesis de 7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]fenil]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-[(4-metoxifenil)metil]-7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il]fenM]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona
Figure imgf000082_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 13 pero sustituyendo 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 3-(4-metoxibencil)- 7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona se proporcionó (250 mg, 19.94%) del compuesto del título después de cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ).
Etapa 2: Síntesis de 7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]fenil]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona
Figure imgf000082_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 39, Etapa 7 pero sustituyendo 3-(4-metoxibencil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-6, 7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-[(4-metoxifenil)-metil]-7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]fenil]- 1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-HPLC bajo las siguientes condiciones: (2#s H iMADZU (HPLC-01)): Columna, XBridge Prep OBD C18 Columna, 19*250 mm, 5 um; fase móvil, Agua (10 mmol/l NH4HCO3+ 0.1 % de NH3.H2O) y ACN (25 % de Fase B hasta 37 % en 8 min); Detector, UV; dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+442.1; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.96 (s, 1H), 8.81-8.83 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.83-4.62 (m,2H), 4.31 (s, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 41
Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)-fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000082_0004
E ta p a 1: S ín te s is d e 7 -(4 -b ro m o -2 -m e t i l fe n il) -2 -m e t i l-6 ,7 -d ih id ro -2 H -[1 ,2 ,3 ] t r ia z o lo -[4 ,5 - f ] [1 ,4 ]o x a z e p in - 8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000083_0001
A una solución agitada de 7-(4-bromo-2-metilfenil)-3H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo-[4,5-f]-[1,4]oxazepin-8-ona (6.2 g, 19.19 mmol, 1 equiv) en DMF ( 1 2 0 ml) se agregaron K2CO3 (5.3 g, 38.37 mmol, 2 equiv) y Mel (3.0 g, 2 1 . 1 0 mmol, 1.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando PE/EtOAc (1:1) como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000083_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 12 pero sustituyendo 7-(4-bromo-2-metilfenil)-1 - metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f]-[1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 7-(4-bromo-2-metilfenil)-2-metil-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo-[4,5-f][1,4]-oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La columna de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (1:2) produjo (1.1 g, 50.80 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiiidin-2-il)-fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000083_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona con 2-metil- 7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona y 6 -cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con 2-cloro-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridina se proporciona (58.3 mg, 19.72 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (Es , m/z): [M+H]+ 455.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 8.79 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.51 (d, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.29 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 42
Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000083_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-metil-7-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona (400 mg, 1.041 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina (364.74 mg, 1.562 mmol, 1.5 equiv), K2CO3 (431.62 mg, 3.123 mmol, 3 equiv), t-BuOH (2.7 ml), H2O (0.3 ml), y PdAMPHOS (368.56 mg, 0.521 mmol, 0.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla de reacción luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (10:1). El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH. Esto resultó en 52.7 mg (11.12%) del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+456. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.47­ 8.51 (m, 3H), 8.83 (d, 1H), 9.97 (s, 1H).
Ejemplo 43
Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5- f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000084_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-metil-7-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8-ona (400 mg, 1.041 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (363.19 mg, 1.562 mmol, 1.5 equiv), K2CO3 (431.62 mg, 3.123 mmol, 3 equiv), tolueno (3 ml), EtOH (1.5 ml), y Pd(PPh3)4 (180.44 mg, 0.156 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/ metanol (20:1). El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de MeOH para dar el compuesto del título (1 1 1 . 8 mg, 23.63 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+455. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.33 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
Ejemplo 44
Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000084_0003
A una solución agitada/mezcla de 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (100 g, 487.78 mmol, 1 equiv) y 3,4-dihidro-2H-pirano (53.3 g, 633.63 mmol, 1.30 equiv) en DCM (1000 ml) se agregó CF3COOH (83.4 g, 731.43 mmol, 1.50 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y luego se apagó con NaHCO3 (ac.) sat. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2 y la mezcla resultante se lavó con H2O y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (15:1) para producir el compuesto del título (137 g, 97.14 %) como un líquido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000085_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (22 g, 76.09 mmol, 1 equiv), fenilmetanol (110 ml), Cs2CO3 (74.4 g, 228.35 mmol, 3.00 equiv), y CuCh (1.0 g, 7.61 mmol, 0.1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 130 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con CH3COOH (2 mol/l) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se eliminaron y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar (5.1 g, 22.17 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 4-(benciloxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000085_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron ácido 4-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (5.1 g, 16.87 mmol, 1 equiv), 4-bromo-2-metilanilina (3.1 g, 16.87 mmol, 1 equiv), HATU (9.6 g, 25.30 mmol, 1.5 equiv), DMF (50.0 ml), y DIEA (4.4 g, 33.74 mmol, 2 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 40 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y luego se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (5.2 g, 65.54 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000085_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido bajo atmósfera de H2 , se colocaron 4-(benciloxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (5.2 g, 10.4 mmol, 1 equiv), THF (100 ml), y Pd/C (520 mg). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla para eliminar Pd/C y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3.8 g, 90.48 %) como un sólido blanco.
Etapa 5: Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-oxopropoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000085_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (3.8 g, 9.99 mmol, 1 equiv), 1-bromopropan-2-ona (1.4 g, 10.2 mmol, 1 equiv), Na2CO3 (3.2 g, 30.19 mmol, 3.02 equiv), y DMF (40 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con EA:PE (1:5) para dar el compuesto del título (3.3 g, 75.68 %) como un sólido.
Etapa 6 : Síntesis de N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxipropoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- carboxamida
Figure imgf000086_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-oxopropoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (3.1 g, 7.11 mmol, 1 equiv), y MeOH (30 ml, 740.97 mmol, 104.29 equiv), y NaBH4 (0.3 g, 7.93 mmol, 1.12 equiv) se agregó a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se apagó con NH4CL La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para dar 3.1 g del compuesto del título como un producto crudo.
Etapa 7: Síntesis de metanosulfonato de 1-((5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)propan-2 -ilo
Figure imgf000086_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron N-(4-bromo-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-propoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (3 g, 6.84 mmol, 1 equiv), DCM (30 ml, 471.90 mmol, 68.95 equiv), y Et3N (1.0 g, 9.88 mmol, 1.44 equiv), y MsCl (1.2 g, 10.27 mmol, 1.50 equiv) se agregó en forma de gotas a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar 3.7 g del compuesto del título como un producto crudo.
Etapa 8 : Síntesis de 7-(4-bromo-2-metilfenil)-6-metiM-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000086_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocaron metanosulfonato de 1-((5-((4-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)propan-2-ilo (3.7 g, 7.16 mmol, 1 equiv), EtOH (40 ml), y t-BuOK (1.6 g, 14.26 mmol, 1.99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La reacción luego se apagó con NH4Cl y la mezcla resultante se concentró para eliminar EtOH. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar (2.1 g, 69.73 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
E ta p a 9: S ín te s is d e 6 -m e t i l-7 -(2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il) -1 -( te t ra h id ro -2 H -p ira n -2 - i l) -6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo r [3 ,4 - f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000087_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 11 pero sustituyendo 7-(4-bromo-2,5-dimetilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]-oxazepin-8(5H)-ona con 7-(4-bromo-2-metilfenil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) produjo (1.3 g, 55.41 %) del compuesto del título como un sólido gris.
Etapa 10: Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000087_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 6-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante prep-TLC con diclorometano /metanol (20:1) como eluyente dio (212 mg, 61.73 %) el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 11: Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f] [1,4]oxazepin-8(SH)-ona
Figure imgf000087_0003
En un tubo sellado de 8 ml, se colocaron 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (210 mg, 0.39 mmol, 1 equiv), dioxano (2 ml, 23.61 mmol, 60.43 equiv), y HCl (2 ml, 65.82 mmol, 168.49 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar los orgánicos, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (2 0 :1 ) para dar ( 8 6 mg, 48.55 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 454.3; 1H-RMN:(300 MHz, DMSO-d6): 8 13.15-13.31 (m, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45- 8.56 (m, 2H), 8.26 (t, 2H), 7.24 - 7.52 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H),4.29-4.49 (m, 1H) 4.18 -4.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 2H).
Ejemplo 45
Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000087_0004
E ta p a 1: S ín te s is d e 6 -m e til-7 -(2 -m e t il-4 -(6 -( t r if lu o ro m e til)q u in a z o lin -2 -M ) fe n il) -1 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -M )-6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 - f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000088_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 6-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3-dioxolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante pre-TLC al eluir con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) proporciona el compuesto del título (210 mg, 91.72 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-N)fenN)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000088_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 44, Etapa 11 pero sustituyendo 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el compuesto del título (105 mg, 59.28 %) como un sólido blanco. LC-MS: (Es , m/z): [m 1]+454.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 13.17 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 - 8.30 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 4.55-4.59 (m,1H), 4.22-4.42 (m, 1H), 3.89- 4.19 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 1.32-1.37 (d, 2H), 1.25 (d, 2H).
Ejemplo 46
Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000088_0003
Etapa 1: Síntesis de 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000088_0004
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 6-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante pre-TLC al eluir cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) proporciona el compuesto del título (110 mg, 19.18 %) como un sólido blanco.
E ta p a 2: S ín te s is d e 6 -m e til-7 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e ti l)p ir id o [3 ,2 -d ]p ir im id in -2 - i l) fe n M )-6 ,7 -d ih id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -f ] [1 ,4 ]o x a z e p in -8 (5 H ) -o n a
Figure imgf000089_0001
Procediendo como se describió en el Ejemplo 44, Etapa 11 pero sustituyendo 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el compuesto del título (22.9 mg, 24.67 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+1]+ 455.1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6): 8 13.18-13.25 (m, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.47- 8.44 (m, 3H), 7.44 -7.58 (m, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.26-4.59 (m, 1H), 3.93-4.23 (m, 1H), 2.32 (d, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H).
Ejemplo 47
Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000089_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 6 a 13 pero sustituyendo el ácido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico con 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 455.1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
Ejemplo 48
Síntesis de 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona
Figure imgf000089_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 2-metil-7-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1 0 :1 ) como eluyente, seguida por recristalización a partir de MeOH dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 454.1; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.39-4.54 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
Ejemplo 49
Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina
Figure imgf000089_0004
Etapa 1: Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolol3,4-f][1,4]oxazepina
Figure imgf000090_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona (500 mg, 1.305 mmol, 1 equiv) y THF (SmL). Se agregó LiAlH4 (54.47 mg, 1.435 mmol, 1.10 equiv) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se apagó con NaOH (1 M). El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1;1) para dar el compuesto del título (63 mg, 13.08 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-N)fenN)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina
Figure imgf000090_0002
En un vial de 8 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-fJ[1,4]oxazepina (63 mg, 0.171 mmol, 1 equiv), 2-cloro-6-(trifluorometil) pirido[3,2-d]pirimidina (59.78 mg, 0.256 mmol, 1.5 equiv), K3PO4 (72.43 mg, 0.341 mmol, 2 equiv), dioxano (0.5 ml), H2O (0.1 ml), y Pd(DtBPF)Cl2 (11.12 mg, 0.017 mmol, 0.1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y luego se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron en vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título (37.6 mg, 50.04 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 441; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 ppm): 8 9.88 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
Ejemplo 50
Síntesis de 1-metil-7-(4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000090_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-metil-7-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN)-6,7-dihidro-1h-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5h)-ona
Figure imgf000090_0004
Procediendo como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 6 a 12 a pero sustituyendo 4-bromo-2-metilanilina con 4-bromoanilina en la Etapa 8 se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. Etapa 2: Síntesis de 1-metil-7-(4-(6-(trifluorometil) piridor3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f] [1,4]oxazepin-8(SH)-ona
Figure imgf000091_0001
A una solución agitada/mezcla de 1-metil-7-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7- dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (300 mg, 0.815 mmol, 1 equiv) y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2- d]pirimidina (209.32 mg, 0.896 mmol, 1.1 equiv) en dioxano (3 ml) se agregaron K3PO4 (345.86 mg, 1.629 mmol, 2 equiv), H2O (0.6 ml) y Pd(DtBPF)Cl2 (106.19 mg, 0.163 mmol, 0.20 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2O 2/ MeOH 80:1) para producir el compuesto del título (141.3 mg, 39.47 %) como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z):[M+H]+441; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.96-9.96 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.63 -8.67 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 7.59 -7.64 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.14-4.15 (t, 2H), 4.02 (s, 3H).
Ejemplo 51
Síntesis de 7-(4-(6-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000091_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-6-fluoropiridin-3-amina
Figure imgf000091_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 6-fluoropiridin-3-amina (24.5 g, 218.541 mmol, 1 equiv) y EA (1200 ml, 12258.087 mmol, 56.09 equiv) y se agregó NBS (40.84 g, 229.468 mmol, 1.05 equiv) a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -10 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título ( 2 0 g, 47.91 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 3-amino-6-fluoropicolinonitrilo
Figure imgf000091_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-bromo-6-fluoropiridin-3- amina (10 g, 52.355 mmol, 1 equiv), CuCN (14.07 g, 157.066 mmol, 3 equiv), y DMSO (200 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 120 °C y luego se apagó con agua. Los sólidos se filtraron out y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar el compuesto del título (7 g, 97.51 %) de como sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 2-(aminometil)-6-fluoropiridin-3-amina
Figure imgf000091_0005
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 3-amino-6-fluoropicolinonitrilo (200 mg), BH3-THF (1 M) (3 ml), y THF (1 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 10 °C y luego se apagó con MeOH. La mezcla resultante se concentró y el residuo se aplicó sobre Prep -TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (10:1) para dar el compuesto del título ( 1 0 0 mg) como sólido amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 7-(4-(6-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilfenM)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f] [1,4]oxazepin-8(SH)-ona
Figure imgf000092_0001
En un tubo sellado de 20 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 3-metil-4-[1-metil-8-oxo-1H,SH,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-fJ[1,4]oxazepin-7-il]benzaldehído (200 mg, 0.701 mmol, 1 equiv), 2-(aminometil)-6-fluoropiridin-3- amina (98.95 mg, 0.701 mmol, 1 equiv), y MeOH (7 ml PhI(OAc)2 (451.45 mg, 1.402 mmol, 2 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (30:1) para dar el compuesto del título (144.8 mg, 51.08 %) como un sólido blanco. Lc -MS: (ES, m/z): [M+H]+405; 1H-RMN: (400 Mh z , DMSO-da, ppm): 8 2.32 (s, 3H), 3.98 (s, 5H), 4.45-4.56 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.68-8.72 (m, 1H), 9.64 (s, 1H).
Ejemplo 52
Síntesis de 7-(4-(6-fluoro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000092_0002
Etapa 1: Síntesis de (E)-3-(3-amino-6-fluoropiridin-2-il)acrilato de etilo
Figure imgf000092_0003
A una mezcla agitada de 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (1.00 g, 4.149 mmol, 1.00 equiv) y prop-2-enoato de etilo (0.83 g, 8.298 mmol, 2.00 equiv) en DMF (20.00 ml) se agregaron P(o-tol)3 (0.25 g, 0.830 mmol, 0.20 equiv), Et3N (1.26 g, 12.448 mmol, 3.00 equiv) y Pd(OAc)2 (0.09 g, 0.415 mmol, 0.10 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó con agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (ac.) y luego se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (20:1) como eluyente para producir el compuesto del título (550 mg, 50.94 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000092_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocaron (E)-3-(3-amino-6-fluoropiridin-2-il)acrilato de etilo (550.00 mg, 2.114 mmol, 1.00 equiv), dioxano (3.00 ml), y HCl (3.00 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua y los sólidos se recolectaron mediante filtración para dar el compuesto del título (400 mg, 88.37 %) como un sólido gris.
E ta p a 3: S ín te s is d e t r if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to d e 6 - f lu o ro -1 ,5 -n a ft ir id in -2 - i lo
Figure imgf000093_0001
Una solución enfriada en baño de agua con hielo de 6-fluoro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (350 mg, 2.132 mmol, 1 equiv) y TEA (431.54 mg, 4.265 mmol, 2 equiv) en DCM (17.5 ml) se mezcló con una solución de trifluorometanosulfonato de trifluorometanosulfonilo (721.92 mg, 2.559 mmol, 1.20 equiv) en DCM (4 ml) durante 20 mins. La mezcla resultante luego se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se apagó con NaHCO3 (ac.) sat. a temperatura ambiente y la mezcla resultante se extrajo con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de 7-(4-(6-fluoro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000093_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 5, Etapa 12 pero sustituyendo 7-(2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 7-[2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-fj[1,4]oxazepin-8-y 6-cloro-4-metil-2-(trifluorometil)-1,5-naftiridina con trifluorometanosulfonato de 6-fluoro-1,5-naftiridin-2-ilo se dio el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/EtOAc (2:1) como eluyente, seguida por H2Cl2/MeOH 40:1) y la recristalización a partir de MeOH (3 ml) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z):[M+H]+404; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 8.67 (t, 1H), 8.34-8.48 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.63­ 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 4.0 (d, 5H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 53
Síntesis de 7-(4-(6-fluoroquinazolin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Síntesis de 6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000093_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con CO2, se colocaron 2-amino-5-fluorobenzonitrilo (3 g, 22.038 mmol, 1 equiv), DMF (90 ml, 1162.958 mmol, 52.77 equiv), y DBU (10.06 g, 66.081 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y luego se diluyó con H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/l) y la mezcla resultante se filtró, Los sólidos se lavaron con H2O y se secaron para dar (3.6 g, 90.68 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
E ta p a 2: S ín te s is d e 2 ,4 -d id o ro - 6 - f lu o ro q u in a z o lin a
Figure imgf000094_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (3.6 g, 19.985 mmol, 1 equiv), POCh (36.01 ml), y PCl5 (20.81 g, 99.933 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 120 °C y luego se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con H2O y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con K3PO4. La mezcla se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (2.6 g, 72.22 %) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-6-fluoroquinazolina
Figure imgf000094_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2,4-dicloro-6-fluoroquinazolina (2.6 g, 11.980 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)4 (1.38 g, 1.198 mmol, 0.1 equiv), PPh3 (4.71 g, 17.971 mmol, 1.5 equiv), THF (26.00 ml), y Bu3SnH (3.85 g, 13.179 mmol, 1.1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para dar el compuesto del título (1.2 g, 54.86 %) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 7-(4-(6-fluoroquinazolin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona
Figure imgf000094_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 50, Etapa 2, pero sustituyendo 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina con 2-cloro-6-fluoroquinazolina (200 mg, 1.095 mmol, 1 equiv) y 1-metil-7-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 1-metil-7-[2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]-oxazepin-8-ona se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 404.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.70 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 4.46-4.56 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 5H), 2.49-2.51 (m, 3H).
Ejemplo 54
Síntesis de 4-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000094_0004
Etapa 1: Síntesis de ácido 3-(2-(benciloxi)etoxi)picolínico
Figure imgf000094_0005
A una solución agitada de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (9.4 g, 43.512 mmol, 1 equiv) en 2-(benciloxi) etan-1-ol (50 ml) se agregó t-BuOLi (17.42 g, 217.558 mmol, 5 equiv) y Cu(OAc)2 (1.58 g, 8.702 mmol, 0.2 equiv) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 130 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar por debajo de temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se recolectó y se acidificó a pH 4 con HCl (ac.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recolectó y concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con CH2O 2 /MeOH (20:1) para producir el compuesto del título (5 g, 42 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)picolinamida
Figure imgf000095_0001
A una solución agitada de ácido 3-(2-(benciloxi)etoxi)picolínico (4.4 g, 16.100 mmol, 1 equiv) y 4-bromo-2- metilanilina (3.00 g, 16.100 mmol, 1 equiv) en Dc M (44 ml, 692.122 mmol, 42.99 equiv) se agregaron DIEA (4.16 g, 32.200 mmol, 2 equiv) y HATU (9.18 g, 24.150 mmol, 1.5 equiv) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y luego se extrajo con EtOAc. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con CH2Cl2/MeOH (50:1) para producir el compuesto del título (4.3 g, 61 %) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000095_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 9 a 12 pero sustituyendo 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4- bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida con 3-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil) picolinamida se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin- 5(2H)-ona
Figure imgf000095_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 2, Etapa 11 pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante TLC con CH2Cl2/MeOH (20:1) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+451.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.51(m, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
Ejemplo 55
Síntesis de 8-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-7,8-dihidro-pirimido[4,5-f][1,4]oxazepin- 9(6H)-ona
Figure imgf000095_0004
E ta p a 1: S ín te s is d e á c id o 5 -(2 -(b e n c ilo x i)e to x i)p ir im id in a -4 -c a rb o x íl ic o
Figure imgf000096_0001
A una solución agitada de ácido 5-bromopirimidina-4-carboxílico (4.3 g, 21.183 mmol, 1 equiv) y 2-(benciloxi) etan-1-ol (25 ml) se agregaron K2CO3 (8.78 g, 63.548 mmol, 3 equiv) y CuBr2 (0.95 g, 4.237 mmol, 0.2 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl (ac.) y se extrajo con EA. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con CH2Ch/MeoH (10:1) para producir PH-IDE-0637-1 (1.0 g, 17 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 5-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000096_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 54, Etapa 2 pero sustituyendo el ácido 3-(2-(benciloxi)etoxi)picolínico con ácido 5-(2-(benciloxi)etoxi)pirimidina-4-carboxílico y 4-bromo-2-metilanilina se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (10:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 8-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-E3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-7,8-dihidropirimido[4,5-f][1,4]oxazepin-9(6H)-ona
Figure imgf000096_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 9 a 12 pero sustituyendo 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4- bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida con 5-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil) pirimidina-4-carboxamida a una solución agitada de 8-(4-bromo-2-metilfenil)-7,8-dihidropirimido[4,5-f][1,4]oxazepin- 9(6H)-ona se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 8-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-vl)fenil)-7,8-dihidro-pirimido[4,5-f][1,4]oxazepin- 9(6H)-ona
Figure imgf000096_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 50, Etapa 2, pero sustituyendo 1-metil-7-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7- dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 8-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-7,8-dihidropirimido[4,5-f][1,4]oxazepin-9(6H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 20:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 452.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.30 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 56
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000097_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000097_0002
A una solución agitada de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)feml)-6,7-dimdropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (200 mg, 0.457 mmol, 1 equiv) en AcOH (2 ml) se agregó Br2 (511 mg, 3.201 mmol, 7 equiv) en forma de gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (127 mg, 54 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2 -carboxilato de etilo
Figure imgf000097_0003
A una solución agitada de 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)-feml)-6,7-diriidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (3.1 g, 6.004 mmol, 1 equiv) y Pd(dppf)Ch (0 . 8 8 g, 1.201 mmol, 0 . 2 equiv) en EtOH (31 ml) se agregó t Ea (1.82 g, 18.012 mmol, 3 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de CO. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de CO y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con PE/Ea (1 :1 ) para producir el compuesto del título (1 . 2 g, 39 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 510.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.58-7.56 (d, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.34-4.29 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
Ejemplo 57
Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000097_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (396 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv), oxolano ( 8 mg), y NaBHEt3 (1 M) (3.11 ml, 4.00 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 h a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido y luego se apagó con agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título (12.0 mg) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 468.2; 1H-RMN -PH-IDE-0645-0: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.54 (d,1H), 5.02 (t, 1H), 4.44 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
Ejemplo 58
Síntesis de 2-(1 -hidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000098_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-vinil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000098_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-bromo-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)- quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), tributil(etenil)estanano (79 mg, 0.25 mmol, 2.50 equiv), tetrakis(trifenilfosfano) paladio (23 mg, 0.02 mmol, 0.20 equiv), y tolueno (0.50 ml). El matraz se envolvió con una lámina de aluminio y la solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C en un baño de aceite. La reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se diluyó con EA. Los sólidos se filtraron y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después de concentración, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título (38 mg) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-(1.2-dihidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000098_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)- quinazolin-2-il)-fenil)-2-vinil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (38.00 mg, 0.082 mmol, 1.00 equiv), THF (0.60 ml, 1.00 equiv), H2O (0.20 ml), NMO (38.00 mg, 0.330 mmol, 4.00 equiv), y OsO4 (8.00 mg, 0.033 mmol, 0.40 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución salina. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (36 mg, 80 %) como un sólido blanco.
tapa : ntes s e -met - - -met - - - tr uoromet qunazo n- - en - -oxo- , , , -tetra roprazoo , -a]pirazina-2 -carbaldehído
Figure imgf000099_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 se colocaron 2-(1,2-dihidroxietil)-3-metil- 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (38.00 mg, 0.082 mmol, 1.00 equiv), dioxano (0.40 ml), H2O (0.20 ml), y NaIO4 (35.00 mg, 0.164 mmol, 2.0 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (28 mg, 90 %) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 2-(1 -hidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000099_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carbaldehído (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) y se agregó THF (0.5 ml) a 0 °C. Se agregó cloro(metil)magnesio (0.30 ml, 0.30 mmol, 3.00 equiv) y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La reacción luego se apagó con agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título (24.2 mg) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 482; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 5.02-4.84 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
Ejemplo 59
Síntesis de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000099_0003
A una solución agitada de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0.393 mmol, 1 equiv) en THF (2 ml) se agregó TEA (119.17 mg, 1.178 mmol, 3 equiv). Se agregó MeMgCl (0.39 ml, 1 mol/l, 1 equiv) en forma de gotas a -78 °C con agitación durante 30 min. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 20:1) para producir el compuesto del título (54.8 mg, 28 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 496.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.48 (s, 6 H).
Ejemplo 60
Síntesis de ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2 -carboxílico
Figure imgf000100_0001
En un tubo sellado de 8 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocaron 3-metil- 5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0.404 mmol, 1 equiv), MeOH (2 ml), H2O (0.3 ml), y NaOH (48.43 mg, 1.211 mmol, 3 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 50 °C en un baño de aceite y luego se concentró bajo vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl (1.0 mol/l). El producto crudo se purificó mediante recristalización a partir de EA para dar el compuesto del título (140 mg, 73.46 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+482.0; H-HRMN (300 MHz, DMSO, ppm): 8 2.34 (s,3H), 2.49 (s,3H), 3.93-3.97 (m,1H), 4.30-4.34 (m,1H), 4.60 (t,2H), 7.55 (d,1H), 8.28 (t, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), (m, 2H), 8.72 (s,1H), 9.90 (s,1H), 12.73 (bs,1H).
Ejemplo 61
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000100_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), oxolano (1 ml), morfolina (87 mg, 1.00 mmol, 10.00 equiv), ácido acético (3 mg), y NaBHaCN (19 mg, 0.30 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el compuesto del título (28.2 mg) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 537.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm 8 9.91(s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (s,2H), 7.54 (d,1H), 4.47 (m,2H), 4.27 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.55 (m,4H), 3.47 (s, 2H), 2.39 (d, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 62
Síntesis de (3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)(morfolino)metanona
Figure imgf000100_0003
En un tubo sellado de 8 ml purgado y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0.150 mmol, 1 equiv), morfolina (15.66 mg, 0.180 mmol, 1.20 equiv), DMF (1.0 ml), DIeA (38.71 mg, 0.299 mmol, 2 equiv), y HATU (85.41 mg, 0.225 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (55 mg, 68.45 %) como un sólido amarillo claro. LCMS: (ES, m/z) [M+H]+551.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.30 (s, 6 H), 3.58-3.64 (m, 8 H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.55 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.90(s, 1H).
Ejemplo 63
Síntesis de 2-((dimetilamino)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000101_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml purgado y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carbaldehído (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv), oxolano (1.50 ml), dimetilamina (0.50 mg, 10.0 mmol, 10.0 equiv), ácido acético (3 mg), y NaBHaCN (19 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar (39.2 mg) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 495.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6 H).
Ejemplo 64
Síntesis de 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000101_0002
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000101_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 4-bromo-1H-pirazol- 5-carboxilato de metilo (20 g, 97.556 mmol, 1 equiv), 2-(benciloxi)etan-1-ol (29.69 g, 195.111 mmol, 2 equiv), DIa D (39.45 g, 195.111 mmol, 2 equiv), y THF (200 ml, 2468.598 mmol, 25.30 equiv), y se agregó PPh3 (51.17 g, 195.111 mmol, 2 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/éter de petróleo (1:10) para dar el compuesto del título (25 g, 75.55 %) como un líquido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-bromo-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000102_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 1-(2-(benciloxi)etil)-4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (25 g, 73.705 mmol, 1 equiv), EtOH (200 ml), H2O (100 ml), y NaOH (8.84 g, 221.116 mmol, 3 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (15 g, 62.59 %) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 3-bromo-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000102_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 6 a 12, pero sustituyendo ácido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxílico con ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-4-bromo-1H-pirazol-5-carboxílico se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-alpirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000102_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 49, Etapa 2, pero sustituyendo 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepano con 3-bromo-5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina con 2-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+503.9; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO, ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (t, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 65
Síntesis de ácido 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico
Figure imgf000102_0004
E ta p a 1: S ín te s is d e 5 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e ti l)q u in a z o lin -2 - i l) fe n il) -4 -o x o -4 ,5 ,6 ,7 - te tra h id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in a -3 -c a rb o x ila to d e e tilo
Figure imgf000103_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 56, Etapa 2, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de ácido 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazololl,5-a1pirazina-3- carboxílico
Figure imgf000103_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 60 pero sustituyendo 3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil) quinazolin-2-il]fenil]-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo con 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato de etilo se proporcionó el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante Prep-TLC (C^Ch/MeOH 1: 1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+468.0; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 6 14.00 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.73 (dd, 2H), 4.45 (dt, 1H), 4.12 (dt, 1H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 6 6
Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina- 3-carboxamida
Figure imgf000103_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 62 pero sustituyendo ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico con ácido 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico y morfolina con NH4Cl se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 12:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 467.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 6 9.90 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.04 (q, 1H), 2.37 (s, 3H).
Ejemplo 67
Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina- 3-carbonitrilo
Figure imgf000104_0001
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (150 mg, 0.299 mmol, 1 equiv), Zn(CN)2 (70.14 mg, 0.597 mmol, 2 equiv), DMF (3 ml), y Pd(PPh3)4 (51.76 mg, 0.045 mmol, 0.15 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C y luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (40:1) para dar el compuesto del título (69.4 mg, 51.83 %) como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+449.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.38 (s, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.68-4.71 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.29 (d, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 6 8
Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-morfolino-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona
Figure imgf000104_0002
A una solución agitada/mezcla de 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (100 mg, 0.199 mmol, 1 equiv) y morfolina (86.72 mg, 0.995 mmol, 5.00 equiv) en dioxano (2 ml) se agregó t-BuONa (47.83 mg, 0.498 mmol, 2.5 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 80:1) para producir el compuesto del título (51.5 mg, 50.87 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 509.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.33 (s, 3H), 3.13 (d, 4H), 3.68 (t, 4H), 3.92 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 69
Síntesis de 4-(5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)morfolin-3-ona
Figure imgf000104_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocaron 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (150.00 mg, 0.299 mmol, 1.00 equiv), morfolin-3-ona (36.23 mg, 0.358 mmol, 1.20 equiv), dioxano (2.00 ml), K2CO3 (82.54 mg, 0.597 mmol, 2.00 equiv), (1S,2S)-ciclohexano-1,2- diamina (6.82 mg, 0.060 mmol, 0.20 equiv), y Cul (5.69 mg, 0.030 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 durante la noche a 110 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título (6.2 mg, 3.97 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): 523.3; 1H-r Mn : (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.36 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H), 7.58 (d, 1H),7.71 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
Ejemplo 70
Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000105_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído con 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3- se proporcionó el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 40:1), seguida por Prep-HPLC utilizando las siguientes condiciones (Columna: XSelect CSH Prep C18 Ob D Columna, 5 um,19D150 mm; Fase móvil A: Agua (0.1 %FA), Fase móvil B: ACN; Índice de fluidez: 20 ml/min; Gradiente: 30 % de B a 37 % de B en 7 min; 254;220 nm; Rt: 5.08 min) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M-H]+ 523.4; 1H-RMN: (DMSO, 400 Mh z , ppm): 8 9.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 88.27 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.98-4.56(m, 3H), 3.70-3.95 (m, 5H), 2.40 (s, 4H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 71
Síntesis de 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000105_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapa 1, pero sustituyendo 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 60:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 553.2; 1H-RMN: (300 MHz, CDCla, ppm): 8 9.56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21(d, 2H), 8.09 (dd, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.73 (t, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H), 3.99­ 4.03 (m, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.81 (bs, 2H), 2.53 (bs, 4H), 2.41 (s, 3H).
Ejemplo 72
Síntesis de 1-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000105_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(benciloxi)piperidin-1 -il)etan-1 -ol
Figure imgf000106_0001
A una solución agitada/mezcla de 4-(benciloxi)piperidina (500 mg, 2.614 mmol, 1 equiv) y 2-bromoetan-1- ol(392.00 mg, 3.137 mmol, 1.20 equiv) en CH3CN (0.4 ml) se agregó K2CO3 (1083.83 mg, 7.842 mmol, 3.00 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C y luego se apagó con NH4Cl sat. (ac.). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa bajo las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm. La mezcla resultante se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (340 mg, 55.27 %) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(4-(benciloxi)piperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluoro-metil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000106_0002
Procediendo de forma análoga como se describe en el ejemplo 64, Etapa 1, pero sustituyendo 4-bromo-1h-pirazol-5-carboxilato de metilo con 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona y 2-(benciloxi)etan-1-ol con 2-(4-(benciloxi)piperidin-1 -il)etan-1 -ol se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante prep-TLC (CH2Ch/MeOH 100:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 1 -(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7- dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000106_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 9, pero sustituyendo 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida con 1-(2-(4-(benciloxi)piperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante prep-TLC (CH2Ch/MeOH 50:1), seguida por cromatografía flash inversa bajo las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 567.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.53 (s, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.59-2.67 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.32 (d, 2H).
Ejemplo 73
Síntesis de 1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etan-1 -ol
Figure imgf000107_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 72, Etapa 1, pero sustituyendo 4-(benciloxi)piperidina con 4,4- difluoropiperidina se proporcionó el producto crudo que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de 1 -(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7- dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000107_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapa 1, pero sustituyendo 2-(benciloxi)etan-1-ol con 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ol y 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (C^Ch/MeOH 80: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 587.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.47-4.59 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50-2.51 (t, 4H), 2..34 (s, 3H), 1.85-1.92 (m, 4H).
Ejemplo 74
Síntesis de 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000107_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapa 1, pero sustituyendo 2-(bencil-oxi)etan-1-ol con 2-(dimetilamino)etan-1-ol y 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 60:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 511.2; 1H-RMN: (300 M H z , D M S O -d a , p p m ): 8 9.92 (s, 1H ), 8.74 (s , 2 H ), 8.56 (d , 1H ), 8.49 (d d , 1H ), 8.30 (t, 2 H ), 7.49 (d, 1H ), 7.40 (s, 1H ), 4.47 ­ 4.61 (m , 4 H ), 4.00 (s , 2 H ), 2.50 -2.60 (m , 2 H ), 2.34 (s, 3 H ), 2.16 (s, 6 H ).
Ejemplo 75
Síntesis de 7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-1-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]- 1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-ona
Figure imgf000108_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acetamida
Figure imgf000108_0002
A una solución agitada de acido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)qumazohn-2-il)fenM)-8-oxo-5,6,7,8-tetramdro-1H-pirazolo[3,4-fJ[1,4]oxazepin-1-il)acético (350.00 mg, 0.704 mmol, 1.00 equiv) y NH4O (150.55 mg, 2.814 mmol, 4.00 equiv) en DMF (5.00 ml) se agregaron DIEA (181.87 mg, 1.407 mmol, 2.00 equiv) y HATU (668.83 mg, 1.759 mmol, 2.50 equiv) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm, para dar el compuesto del título (220 mg, 62.98 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-1-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]- 1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-ona
Figure imgf000108_0003
Una solución de SiCU (102.67 mg, 0.604 mmol, 3 equiv) en dioxano (2 ml) se trató con NaN3 (39.28 mg, 0.604 mmol, 3.00 equiv) durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-fJ[1,4]oxazepin-1-il)acetamida (100 mg, 0.201 mmol, 1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30X150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (0.05 % de NH3 en H2O), Fase móvil B: ACN; Índice de fluidez:60 ml/min; Gradiente:26 %B a 38 %B en 7 min; 254;220 nm; T.Amb.:5.62 min.) para producir el compuesto del título (46.9 mg, 44.65 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 522.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
S ín te s is d e á c id o 2 -(7 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e t i l)q u in a z o lin -2 - i l) fe n il) -8 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro -1 H -p ira z o lo [3 ,4 -f] [1 ,4 ]o x a z e p in -1 - i l)a c é t ic o
Figure imgf000109_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acetato de tert-butilo
Figure imgf000109_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapa 1, pero sustituyendo 2-(benciloxi)etan-1-ol con 2-hidroxiacetato de tert-butilo y 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con PE/EtOAc (10:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acético
Figure imgf000109_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 71, Etapa 2, pero sustituyendo 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acetato de tert-butilo se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash inversa bajo las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, (NH^COa en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm, dio el compuesto del título. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+498.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.02-5.06 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
Síntesis de 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000110_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acetamida
Figure imgf000110_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 62, Etapa 1, pero sustituyendo ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico con ácido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acético y morfolina con NH4Cl se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (C^Ch/MeOH 10: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000110_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 75, Etapa 2, pero sustituyendo de 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acetamida con 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2- il)acetamida se dio el producto crudo que se purificó mediante Prep-HPLC para producir el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 522.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
Ejemplo 78
Síntesis de ácido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acético
Figure imgf000110_0004
A 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acetato de tert-butilo (770 mg, 1.391 mmol, 1 equiv) se agregó cloruro de hidrógeno en solución de 1, 4-dioxano (5 ml) y la solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC bajo las siguientes condiciones (CH3CN: NH4HCO3, 40:60) para producir el compuesto del título (660 mg, 95% ) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+498.2; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 79
Síntesis de 3-(hidroximetil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000111_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbaldehído
Figure imgf000111_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapas 1-3, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona con 3-bromo-5-(2- metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 3-(hidroximetil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000111_0003
En un tubo sellado de 8 ml purgado bajo atmósfera de N2, se colocaron 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbaldehído (100 mg, 0.222 mmol, 1 equiv), THF (2 ml), y 1­ boranilpirrolidina litio (19.91 mg, 0.222 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a -78 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (15:1) para dar el compuesto del título (40.7 mg, 40.52 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+454.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.35 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 4H), 4.65 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.27 (t, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Síntesis de (R)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo- 4,5,6,7 tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0001
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (40 mg, 0.083 mmol, 1 equiv), (2R)-2-aminopropan-1-ol (9.36 mg, 0.125 mmol, 1.50 equiv), DMF (1.2 ml), EDCI (19.11 mg, 0.100 mmol, 1.2 equiv),y HOBT (13.47 mg, 0.100 mmol, 1.2 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 20:1) para producir el compuesto del título (4.32 mg, 9.65 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.13 (d, 3H).
Ejemplo 81
Síntesis de (S)-3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000112_0002
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 3-bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (100 mg, 0.199 mmol, 1 equiv), (2S)-2-aminopropan-1-ol (149.54 mg, 1.991 mmol, 10 equiv), ácido picolínico (244.88 mg, 1.991 mmol, 10 equiv), K2CO3 (137.57 mg, 0.995 mmol, 5 equiv), CuSO4 (317.76 mg, 1.991 mmol, 10 equiv), y DMF (2 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (20:1) para dar el compuesto del título (36.1 mg, 36.52 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+497.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 1.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.25 (t, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
Ejemplo 82
Síntesis de 3-(hidroximetil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000112_0003
Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)piridor32-d]-pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000113_0001
A una solución agitada de 1 -metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona (2.00 g, 4.401 mmol, 1.00 equiv) en EtOH (40.00 ml) y H2O (8.00 ml) se agregaron NaOAc (0.72 g, 8.803 mmol, 2 equiv) y Br2 (1.41 g, 8.823 mmol, 2.00 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con PE/EtOAc (5:1) al compuesto del título (1.2 g, 51.12 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 1 -metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carbaldehído
Figure imgf000113_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapas 1-3, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona con 3-bromo-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 3-(hidroximetil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000113_0003
A una solución agitada de 1 -metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carbaldehído (100 mg, 0.207 mmol, 1 equiv) en THF (4 ml) se agregó NaBHaCN (39.08 mg, 0.622 mmol, 3.00 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4Cl sat. (ac.) a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 510 ml). El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 40:1) para producir el compuesto del título (21.9 mg, 21.81 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+485.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 6 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44-8.49 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.44-4.60 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.97-3.99 (m, 5H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 83
Síntesis de 3-(1-hidroxietil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000113_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carbaldehído (50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv), oxolano (0.50 mg), y cloro-(metil)magnesio (0.33 ml, 0.30 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se apagó con agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 / 1 ) para dar el compuesto del título (21.0 mg) como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): [M+H]+499.2; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.95 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.88-5.01 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.95 (s, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
Ejemplo 84
Síntesis de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(SH)-ona
Figure imgf000114_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 59, Etapa 1, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo con 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carboxilato de etilo se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante prep-TLC (PE/EtOAc 60: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 513.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.95 (t, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 6 H).
Ejemplo 85
Síntesis de 3-((dimetilamino)metil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona
Figure imgf000114_0002
Procediendo como se describió en el Ejemplo 63 pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído con 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-fJ[1,4]oxazepina-3-carbaldehído se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z):[M+H]+ 512.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.54-8.54 (d, 1H), 8.44-8.49 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 3.97 (s, 5H), 3.28-3.33 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 6 H).
Ejemplo 8 6
Síntesis de 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000114_0003
Procediendo como se describió en el Ejemplo 56, Etapa 2, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 3-bromo-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 60:1) y una segunda Prep-HPLC bajo las siguientes condiciones (Columna: XBridge Prep OBD C18 Columna, 19*250 mm, 5 um; Fase móvil A: agua (0.05 % de N H a^O ), Fase móvil B: ACN; Índice de fluidez: 20 ml/min; Gradiente: 49 B a 49 B en 11.5 min; 254;220 nm; T.Amb.:10.83 min) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 527.2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.45-8.55 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 2H), 4.05 (d, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.21-1.30 (m, 3H).
Ejemplo 87
Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000115_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000115_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 56, Etapa 1, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/Ea 5: 1 ) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de 2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000115_0003
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)- 1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (300 mg, 0.581 mmol, 1 equiv), BuaSnCHaOTBS (380.00 mg, 0.872 mmol, 1.50 equiv), tolueno (3.5 ml, 0.038 mmol, 0.07 equiv), y Pd(PPh3)4 (134.28 mg, 0.116 mmol, 0.2 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción luego se apagó con agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (PE/EtOAc 1:1) para producir el compuesto del título (130 mg, 38.46 %) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000115_0004
En un tubo sellado de 8 ml, se colocaron 2-(((tert-butildimetilsilM)oxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)- 1,5-naftiridin-2-il)fenM)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (130 mg, 0.223 mmol, 1 equiv), THF (2.5 ml), y TBAF (175.29 mg, 0.670 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se apagó con NH4CL La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (hexano/ EtOAc 1: 1) para producir el compuesto del título (51 mg, 48.82 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+468.2; 1H-RMN: (400 MHz; d6-DMSO, ppm): 8 8.81 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (dd, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.48 (dd, 4H), 4.30 (dt, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 8 8
Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000116_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)piridor3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000116_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 56, Etapa 1, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante prep-TLC (CH2Ch/MeOH 60: 1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000116_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 87, Etapa 2, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 100:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000116_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 87, Etapa 3, pero sustituyendo 2-(((tertbutildimetilsilil)oxi)metil)- 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona con 2-(((tert-butildimetil-silil)oxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el compuesto del título como un producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 469.2; 1H-RMN: (400 MHz, CDCla, ppm): 8 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 2.40-2.43 (d, 6 H).
Ejemplo 89
Síntesis de 2-(2-hidroxietoxi)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000117_0001
En un tubo sellado de 5 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (200.00 mg, 0.387 mmol, 1.00 equiv), etano- 1,2-diol (3.00 ml), t-BuOLi (93.03 mg, 1.162 mmol, 3.00 equiv), y Cu(OAc)2 (14.07 mg, 0.077 mmol, 0.20 equiv). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 2 h a 150 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una Prep TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título (41.8 mg, 21.69 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+498.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 5H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
Ejemplo 90
Síntesis de 7-((benciloxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000117_0002
Etapa 1: Síntesis de ácido 1-(1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000117_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapas 1 y 2, pero sustituyendo 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo y 2-(benciloxi)etan-1-ol con 1,3-bis(benciloxi) propan-2-ol se dio el producto crudo. La purificación mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) dio el compuesto del título como un líquido marrón claro.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo
Figure imgf000117_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 7, pero sustituyendo ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico con ácido 1-(1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico se dio el compuesto del título como un sólido marrón.
Etapa 3: Síntesis de 1-(1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000118_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 8 , pero sustituyendo cloruro de 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonilo con cloruro de 1-(1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-1H-pirazol-5-carbonilo y 4-bromo-2-metilanilina con 2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]anilina se dio el producto crudo. El producto crudo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :2 ) para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
Etapa 4: Síntesis de 7-((benciloxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000118_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 9-11, pero sustituyendo 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4- bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida con (1,3-bis(benciloxi)propan-2-il)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida se dio el producto crudo. El producto crudo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 558.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 2.19-2.34 (m, 6 H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.09-4024 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 3H), 4.82-4.95 (m, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H), 7.54 (s, 1H) 7.58 (d, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.42-8.60 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 91
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000118_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61 pero sustituyendo morfolina con 2-metilmorfolina proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 40:1), seguida por cromatografía flash inversa [columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm] dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 551.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97-2.11 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.02 (d, 3H).
Ejemplo 92
Síntesis de 2-(1-hidroxietil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000119_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo
Figure imgf000119_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 64, Etapas 1 y 2, pero sustituyendo 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 5-(4-bromo-2-metilfenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-alpirazina-2-carboxílico
Figure imgf000119_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapas 7-11, pero sustituyendo ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1- metil-1H-pirazol-5-carboxílico con ácido 1-(2-(benciloxi)etil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirazol-5-carboxílico se proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 5-(4-bromo-2-metilfenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-alpirazina-2-carbonilo
Figure imgf000119_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 7, pero sustituyendo el ácido 4-(2-(benciloxi)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico con 5-(4-bromo-2-metilfenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico se dio el compuesto del título como un líquido amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 5-(4-bromo-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000119_0005
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron cloruro de 5-(4-bromo-2-metilfenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonilo (2.50 g, 6.782 mmol, 1.00 equiv), Et3N (1.03 g, 10.173 mmol, 1.50 equiv), DCM (50 ml), y metoxi(metil)amina (0.50 g, 8.138 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol (80:1) para dar el compuesto del título (1.3 g, 48.74 %) como un sólido amarillo.
tapa : ntess e -metox - -met - - -met - - , , , -tetramet - , , - oxa oroan- - en - -oxo- , , , -tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 12, pero sustituyendo 7-(4-bromo-2-metilfenil)-1 - metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f]-[1,4]oxazepin-8(5H)-ona con 5-(4-bromo-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida se dio el producto crudo. La purificación mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo /éter de petróleo (1 :1 ) dio el compuesto del título como un líquido amarillo.
Etapa 6 : Síntesis de N-metoxi-N-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000120_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 49, Etapa 2, pero sustituyendo 1-metil-7-(2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepano N-metoxi-N-metil- 5-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida y K3PO4 con K2CO3 se dio el producto crudo. La purificación mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2 :1 ) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 7: Síntesis de 2-acetil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000120_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapa 4, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído con N-metoxi- N-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC con diclorometano/metanol (30:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 8 : Síntesis de 2-(1-hidroxietil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000120_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 79, Etapa 2, pero sustituyendo 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbaldehído con 2-acetil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC con diclorometano/metanol (40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+468.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 1.40 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.97-3.98 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
E je m p lo 93
Síntesis de 8-metil-2-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-e][1,2,5]tiadiazina 1,1-dióxido
Figure imgf000121_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol
Figure imgf000121_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 4-metiMH-pirazol (5.00 g, 60.897 mmol, 1.00 equiv), DMF (100.00 ml), y NIS (14.39 g, 63.942 mmol, 1.05 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C y luego se apagó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se concentró en vacío. El residuo estuvo en cromatografía flash para dar el compuesto del título (4 g, 31.58 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 5-(benciltio)-4-metil-1H-pirazol
Figure imgf000121_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (2.00 g, 9.615 mmol, 1.00 equiv), CuSO4 (3.07 g, 19.231 mmol, 2.00 equiv), K2CO3 (2.66 g, 19.231 mmol, 2.00 equiv), DMF (50.00 ml), (2.37 g, 19.231 mmol, 2.00 equiv), y ácido picolínico (5.96 g, 48.076 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C. La reacción luego se apagó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (50:1) para dar (2.5 g, 127.27 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-5-(benciltio)-4-metil-1H-pirazol
Figure imgf000121_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 5-(benciltio)-4-metil-1H-pirazol (2.30 g, 11.259 mmol, 1.00 equiv), 2-(benciloxi)etan-1-ol (3.43 g, 22.517 mmol, 2.00 equiv), DIAD (4.55 g, 22.517 mmol, 2.00 equiv), THF (50.00 ml), y PPh3 (5.91 g, 22.517 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para dar el compuesto del título (1.2 g, 31.49 %) como un líquido amarillo.
E ta p a 4: S ín te s is d e c lo ru ro d e 1 -(2 -(b e n c ilo x i)e tM )-4 -m e tM -1 H -p ira z o l-5 -s u lfo n M o
Figure imgf000122_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron 1-(2-(benciloxi)etil)-5-(bencNtio)-4-metil-1H-pirazol (1.20 g, 3.545 mmol, 1.00 equiv), MeCN (40.00 ml), AcOH (0.50 ml), H2O (1.00 ml), y DCDMH (1.39 g, 7.091 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C y luego se concentró para dar el compuesto del título (2.5 g, 116.88 %) como un líquido amarillo.
Etapa 5: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 5-sulfonamida
Figure imgf000122_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocaron cloruro de 1 -(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-pirazol-5-sulfonilo (2.50 g, 7.942 mmol, 1.00 equiv), 2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]anilina (3.61 g, 11.913 mmol, 1.50 equiv), y piridina (50.00 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Flash para dar (200 mg, 4.33 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 6 : Síntesis de 1 -(2-hidroxietil)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 5-sulfonamida
Figure imgf000122_0003
En un tubo sellado de 8 ml purgado y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 1-(2-(benciloxi) etil)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (190.00 mg, 0.327 mmol, 1.00 equiv), DCM (5.00 ml), y BCh (1 M) (0.33 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (20:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 62.28 %) como un sólido amarillo.
Etapa 7: Síntesis de 8-metil-2-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-e][1,2,5]tiadiazina 1,1 -dióxido
Figure imgf000122_0004
En un tubo sellado de 20 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (90.00 mg, 0.183 mmol, 1.00 equiv), THF (9.00 ml), PPh3 (96.06 mg, 0.366 mmol, 2.00 equiv), y DIAD (74.06 mg, 0.366 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC y se eluyó con diclorometano/ metanol (30:1) para dar el compuesto del título (44.2 mg, 50.98 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+474.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 2.25 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
E je m p lo 94
Síntesis de 5-(5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)imidazolidina-2,4-diona
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-alpirazina- 3-carbaldehído
Figure imgf000123_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapas 1-3, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona con 3-bromo-5-(2- metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 5-(5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)imidazolidina-2,4-diona
Figure imgf000123_0003
En un tubo sellado de 8 ml bajo atmósfera de N2, se colocaron 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2- il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbaldehído (100 mg, 0.229 mmol, 1 equiv), Kc N (29.78 mg, 0.457 mmol, 2 equiv), (NH4)2CO3 (131.81 mg, 1.372 mmol, 6 equiv), y EtOH (50 %) ( 2 ml). La solución resultante se agitó durante 6 h a 60 °C y luego se apagó con NaHCO3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC con cloroformo/metanol (10:1) para dar el compuesto del título (16.9 mg, 14.18 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 522.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6 2.34 (d, 3H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 1H), 4.53-4.68 (m, 2H), 5.52 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.28 (t, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.91(s, 1H), 10.71(s, 1H).
Ejemplo 95
Síntesis de (R)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000123_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61 pero sustituyendo morfolina con (2R)-2-metilmorfolina se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (C^C^/M eO H 40: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 551.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-D6, ppm): 6 9.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.54-7.56(d, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.48 (bs, 4H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99-2.07 (bs, 1H), 1.76-1.82 (bs, 1H), 1.05 (d, 3H).
Síntesis de (S)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000124_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61 pero sustituyendo morfolina con (2S)-2-metilmorfolina se dio el producto crudo. La purificación mediante prep-tlc (CH2Ch/MeOH 30:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 551.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.46 (s, 4H). 2.68 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (t, 1H), 1.76 (t, 1H), 1.04 (d, 3H).
Ejemplo 97
Síntesis de dihidrógeno fosfato de (3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)metilo
Figure imgf000124_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(clorometil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000124_0003
A una solución agitada/mezcla de 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2- il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (170.00 mg, 0.364 mmol, 1.00 equiv) y TEA (110.40 mg, 1.091 mmol, 3 eq) en DCM (5 ml) y en un vial de 8 ml, se agregó MsCl (124.98 mg, 1.091 mmol, 3.00 equiv) en forma de gotas en grados C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a T.Amb. bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc(4 x 20 ml). La fase eA se concentró bajo vacío. El residuo purificado mediante Prep-TLC (CH2Cl2:MeOH=50:1) dio el compuesto del título (50 mg, 96.2 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ((3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2 -il)metil) fosfato de di-tert-butilo
Figure imgf000124_0004
A una solución agitada de 2-(clorometil)-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (220.00 mg, 0.453 mmol, 1.00 equiv) en d Mf (8.00 ml) en a 20 ml vial, fosfato de di-tert-butil de potasio (1124.22 mg, 4.528 mmol, 10.00 equiv) a temperatura ambiente.
L a m e z c la re s u lta n te s e a g itó d u ra n te 3 d ía s 50 g ra d o s C b a jo a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . L a m e z c la re s u lta n te se d ilu y ó co n a g u a (30 m l) .L a c a p a a c u o s a s e e x tra jo c o n E tO A c (4 x 30 m l).
La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Cl2 :Me- OH=120:1) para producir (3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-4-oxo- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)metil fosfato de di-tert-butilo (150 mg, 50.22 %) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de dihidrógeno de fosfato de (3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)henil)-4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)metilo
Figure imgf000125_0001
A una solución agitada de (3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil) quinazolin-2-il]fenil]-4-oxo- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)metil fosfato de di-tert-butilo (140.00 mg, 0.212 mmol, 1 equiv) en DCM (4.00 ml) en un vial de 8 ml, se agregó TFA (2.00 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con DMF (4 ml) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones (C18 gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm) dio el compuesto del título (31.1 mg) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):
[M+H]+ 548.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.27-4.34 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Ejemplo 98
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((4-oxopiperidin-1-il)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000125_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con clorhidrato de piperidin-4-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash inversa (condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, uv 254 nm) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 549.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49-8.55 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.30-2.50 (m, 10H).
Ejemplo 99
Síntesis de 2-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000125_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 4-fluoropiperidina se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (C^Ch/MeOH 40: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+ 553.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (m , 2 H ), 7.56 (d, 1 H ), 4.47 -4.51 (m ,3 H ), 4.28 -4.32 (m , 1 H ), 3.89 -3.93 (m , 1 H ), 3.48 (b s , 2 H ), 2.50 -2.51 (s , 2 H ). 2.26 ­ 2.34 (m , 8 H ), 1.60 -1.88 (m , 4 H ).
Ejemplo 100
Síntesis de 2-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000126_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 4-hidroxipiperidina se dio el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash inversa (Condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10% a 50% de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS:(ES, m/z):[M+H]+ 551.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H) (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.47-4.50 (m, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.36 (d, 2H).
Ejemplo 101
Síntesis de 2-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000126_0002
En un vial de 8 ml se agregaron 3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-4-oxo- 4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído (50.00 mg, 0.107 mmol, 1.00 equiv) y THF (1.00 ml) a temperatura ambiente. Se agregó tiomorfolina-1,1-diona (72.61 mg, 0.537 mmol, 5.00 equiv) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. A la mezcla anterior se agregó ácido acético (0.01 ml) a temperatura ambiente y NaBHaCN (13.50 mg, 0.215 mmol, 2 equiv) a 0 °C. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 40:1) para producir el compuesto del título (20.7 mg, 16.48 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+585.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.49-4.53 (m,3H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.89­ 3.93 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 4H), 2.93 (s, 4H). 2.36 (m,3H), 2.29 (m,3H), 2.08(m,1H)
Ejemplo 102
Síntesis de 2-((2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2- il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000126_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonato se dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash inversa (Condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 577.4; 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): 8 9.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.44 (s, 4H), 4.26 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.45 (s, 9H), 1.95 (s, 4H), 1.65 (s, 2H)
E je m p lo 103
S ín te s is d e 3 -m e ti l-5 -(2 -m e til-4 -(6 -( tr if lu o ro m e til)q u in a z o lin -2 - il) fe n M )-2 -((4 -m e til-p ip e ra z in -1 -M )m e tM )-6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000127_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 1-metilpiperazina se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2 /MeOH 40: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS:(ES, m/z): [M+H]+ 550; 1H-RMN: (,300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.50 (d,1H), 8.28 (t, 2H), 7.56 (d,1H), 4.48 (t, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.32-3.34 (s, 1H), 2.34 (s, 7H), 2.30 (s, 6 H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 104
Síntesis de 3-metil-2-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000127_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 1-metilpiperazin-2-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep TLC (C^Ch/MeOH 40: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 564.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.91(s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.50 (s,1H), 8.50 (d,1H), 8.29 (t, 2H), 7.56 (d,1H), 4.50-4.51 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.58­ 3.62 (m, 2H), 3.28-3.35 (d, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
Ejemplo 105
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000127_0003
Etapa 1: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído
Figure imgf000127_0004
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapas 1 a 3, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-[2- metil-4-[6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona con 2-bromo- 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 60: 1) dio el compuesto del título como un sólido.
E ta p a 2: S ín te s is d e 3 -m e til-5 -(2 -m e ti l-4 -(6 -( t r i f lu o ro m e ti l)p ir id o [3.2 -d ]p ir im id in -2 - i l) fe n M )-2 -(m o r fo l in o m e ti l) -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000128_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil) quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído con 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash inversa (Condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, 10 % a 50 % de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 538.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-da, ppm): 8 9.97 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.57(s, 1H), 8.50 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.31-2.39 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 106
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000128_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2 -carbaldehído
Figure imgf000128_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 58, Etapas 1-3, pero sustituyendo 2-bromo-3-metil-5-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il]fenil]-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona con 2-bromo-3-metil- 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000128_0004
Procediendo de forma análoga como en el Ejemplo 61, pero sustituyendo 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído con 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)- 1,5naftiridin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLc (CH2Cl2/MeOH 40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: [M+H]+ 537; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 88.80 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24-8.27(m, 2H), 7.55 (s,1H), 4.47­ 4.51 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.31-3.57 (m, 6H). 2.08-2.52 (m, 10H).
Ejemplo 107
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000129_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 62, Etapa 1, pero sustituyendo morfolina1- se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 30: 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z):[M+H]+ 564.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 89.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.26 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.56-4.59 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 4H), 2.45­ 2.50 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Ejemplo 108
Síntesis de 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000129_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 4,4-difluoropiperidina se proporcionó el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH
40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-m S: (ES, m/z): [M-H]+ 571.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 89.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.48 (d,1H), 8.28 (t,1H), 7.55 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.25­ 4.28 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.31-3.33 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 4H).
Ejemplo 109
Síntesis de 2-((6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2- d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000129_0003
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 2­ azaspiro[3.3]heptan-6-ol (182.35 mg, 1.611 mmol, 5 equiv) se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30x 150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (0.05 % de N H a^O ), Fase móvil B: ACN; Índice de fluidez: 60 ml/min; Gradiente: 41 % de B a 56 % de B en 7 min; 254;220 nm; T.Amb.: 6.25 min) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 563.4; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 89.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.28-2.32 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (t, 2H).
e m p o
S ín te s is d e 2 -( (2 -o x a -6 -a z a s p iro [3.5 ]n o n a n -6 - i l)m e t i l) -3 -m e t i l-5 -(2 -m e t i l-4 -(6 -( t r i f lu o ro -m e t i l)q u in a z o lin -2 - il) fe n il) -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a
Figure imgf000130_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con ácido 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonano oxálico se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-HPLC (Condiciones: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, XBridge Prep OBD C18 Columna, 19*250 mm, 5 um; fase móvil, y (60 % de Fase B hasta 70 % en 8 min); Detector, UV) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 577.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 8 1.40 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 2.25-2.35 (m, 8H), 2.49 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.16­ 4.34 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
Ejemplo 111
Síntesis de 2-((2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2- il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000130_0002
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 61, pero sustituyendo morfolina con 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octano se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep-TLC (CH2Ch/MeOH 40:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 563.4; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8 9.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s,1H), 8.50 (d,1H), 8.28 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 4.47-4.65 (m, 6H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.92­ 3.97 (m, 2H), 3.44-3.47 (s, 2H), 3.16-3.18 (s, 1H), 2.35-2.51 (m, 8H), 1.55 (s, 1H).
Ejemplo 112
Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(1-morfolinoetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000130_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-hidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000130_0004
En un vial de 8 ml purgado bajo atmósfera de N2, se colocaron 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbaldehído (100.00 mg, 0.215 mmol, 1.00 equiv), y THF (1.00 ml, 12.343 mmol, 57.45 equiv). Se agregó CHaMgBr (128.10 mg, 1.074 Mmol, equiv) a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. Después de apagar la mezcla de reacción con agua, el producto se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró. El residuo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título (60 mg, 58.00 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-cloroetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000131_0001
En un vial de 8 ml purgado bajo atmósfera de N2 , se colocaron 2-(1 -hidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (60.00 mg, 0.125 mmol, 1.00 equiv), DCM (1.00 ml, 15.730 mmol, 126.23 equiv), y Et3N (25.22 mg, 0.249 mmol, 2.00 equiv). MsCl (21.41 mg, 0.187 mmol, 1.50 equiv) se agregó a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción luego se apagó con agua y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se eliminaron en vacío y el residuo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar el compuesto del título (50 mg, 80.26 %) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(1-morfolinoetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000131_0002
En un vial de 8 ml, se colocaron 2-(1-cloroetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (50.00 mg, 0.100 mmol, 1.00 equiv), morfolina (13.07 mg, 0.150 mmol, 1.50 equiv), acetona (1.00 ml, 13.602 mmol, 136.00 equiv), K2CO3 (41.47 mg, 0.300 mmol, 3.00 equiv), y KI (33.21 mg, 0.200 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó a 25 °C. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con diclorometano. El residuo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título (6.9 mg, 12.53 %) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 551.4; 1H-RMN: (400 MHz, CDCl3 , ppm): 8 1.25 (s, 3H), 1.41-1.52 (m, 2H), 2.45-2.80 (m, 8H), 3.67-3.98 (m, 6H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
Ejemplo 113
Síntesis de 2-amino-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000131_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 2-bromo-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (200.00 mg, 0.387 mmol, 1.00 equiv), difenilmetanimina (210.61 mg, 1.162 mmol, 3.00 equiv), tolueno (5.00 ml, 46.995 mmol, 121.32 equiv), t-BuONa (74.45 mg, 0.775 mmol, 2.00 equiv), Xphos (73.86 mg, 0.155 mmol, 0.40 equiv), y Pd(dba)3CHCl3 (80.18 mg, 0.077 mmol, 0.20 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Luego se agregaron THF (2 ml) y HOAc (2 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. Después de apagar con agua, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una Prep TLC y se eluyó con diclorometano/metanol (30:1) para dar el compuesto del título (90 mg, 51.35 %) 0 como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+453.3; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 82.08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 8.29 (t, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 114
Síntesis de 7-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000132_0001
Procediendo de forma análoga como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 9, pero sustituyendo 4-(2-(benciloxi)etoxi)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida con 7-((benciloxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona se dio el producto crudo. La purificación mediante Prep TLC con diclorometano/metanol (50:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS: (ES, m/z):
[M+H]+468.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 82.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.37-4.62 (m, 2H), 5.19-5.31 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 8.27 (t, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.87­ 9.91 (s, 1H).
Ejemplo 115
Síntesis de 5-(4-(4-hidroxi-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
Figure imgf000132_0002
A una mezcla agitada de 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (100.00 mg, 0.230 mmol, 1.00 equiv) en HCl (1 M) (5.00 ml) se agregó KMnO4 (90.00 mg, 0.570 mmol, 2.50 equiv) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se neutralizó a pH 7 con NaHCO3 saturado (ac.). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (PE/EtOAc 5:1) para producir el compuesto del título (10 mg) como un sólido blanco. LC-MS: ES, m/z): [M+H]+454.3; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-da, ppm): 82.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.87-3.92(m, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H), 8.08-8.20 (m, 3H), 8.41 (s, 1H).
Ejemplo biológico
Las células HEPG2 y HEPA1C1C7 se mantuvieron en MEM y aMEM sin nucleósidos suplementados con FBS al 10 % inactivado por calor, respectivamente. Se generaron estirpes celulares de DRE-luciferasa integradas de forma estable mediante la transducción de ambas estirpes celulares con partículas lentivirales del indicador de luciferasa Cignal XRE (Qiagen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Para ambas estirpes celulares, se seleccionaron estirpes celulares informadoras establemente integradas por la presencia de 2 μg/ml de puromicina. Después de la selección de las agrupaciones de estirpes celulares integradas de forma estable, las estirpes celulares clonales se aislaron mediante dilución limitante en placas de 96 pocillos. Los ensayos de transcripción se realizaron al sembrar 100 μl de células a una densidad de 250,000 o 100,000 células/ml, para células HEPG2 y HEPA1C1C7 DRE-Luc respectivamente, en placas de cultivo celular de 96 pocillos en OptiMEM suplementado con FBS inactivado por calor al 0.5 % y se dejó unir durante la noche. Para los ensayos de moduladores, los compuestos se agregaron en una respuesta de dosis semilogarítmica utilizando un Dispensador Digital D300e (Tecan) seguido de la normalización con vehículo (DMSO). Inmediatamente después de la adición del compuesto, se agregaron a las células 10 μl de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) hasta una concentración final de 3 nM o 0.3 nM para las células HEPG2 y HEPA1C1C7 DRE-Luc, respectivamente. Después de 24 horas de incubación, se retiró el medio y se lisaron las células en 25 μl de Tampón de Lisis Indicador (Promega). La actividad de luciferasa de luciérnaga se midió inmediatamente después de la adición de 50 μl de Reactivo de Ensayo de Luciferasa (Promega). El porcentaje de actividad máxima para cada punto se determinó utilizando la siguiente ecuación: (URLmuestra-URLvehículo-TCDD)/(URLvehículo+TCDD RLUvehículo-TCDü)D 100. La IC50 relativa, definida como la concentración de compuesto requerida para reducir a la mitad la respuesta inducida por TCDD entre la meseta superior e inferior de cada curva de respuesta de dosis individual, para cada compuesto se determinó utilizando Prism 7 (GraphPad Software).
Tabla 1
Figure imgf000133_0001

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I'):
Figure imgf000134_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada uno de los vértices del anillo X1 y X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N y C(R1a);
Z se selecciona del grupo ue consiste en:
Figure imgf000134_0003
en el que:
los enlaces discontinuos son enlaces simples o dobles;
n es 0 o 1;
W es -C(O)- o -SO2-;
cada uno de los vértices del anillo a, b, c, d, e, f, y g se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S,
N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles;
cada R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -Rc, deuterio, halógeno, -CN, -NO2, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, y -S(O)2NRaRb; en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-s, cicloalquilo
C3-6 y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO o SO2; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo Ci-s, alquilo Ci-s, deuteroalquilo Ci-s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6, y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4 y ácido carboxílico;
cada R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, deuteroalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, deuteroalcoxi C1-3 y haloalcoxi C1.3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1.3, alquileno C1-3-ORd, alquileno C1-3-CO2Rd, alquileno C1-3-NRdRe, alquileno C1-3-CONRdRe, alquileno C1-3-OC(O)NRdRe, y alquileno C1-3-NReC(O)2Rf; o dos grupos R3 se combinan para formar oxo (=O);
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -S(O)2NRdRe, -Xa-CN, -Xa-CO2 Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe, -Xa-ORd, -Xa-S(O)2NRdRe, y -Xa-OP(O)(OH)2; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6; y
cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-s, y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar ya sea (i) un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O,
C(O), S, SO o SO2 o (ii) un anillo espiroheterocicloalquilo;
cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, deuteroalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;
y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, benciloxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4, tetrazolilo, y ácido carboxílico; con la condición que el compuesto no es
Figure imgf000134_0002
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:
los enlaces discontinuos son enlaces sencillos;
el vértice a se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, CH(R4) y N(R4) y cada uno de los vértices del anillo b, c, d, e, f, y g se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que Z se selecciona del Grupo A, Grupo B, Grupo C, Grupo D, Grupo E y Grupo F:
Grupo A: Z tiene la subfórmula C'; o
Grupo B: Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000135_0001
; opcionalmente en el que Z se selecciona del grupo que consiste en C'1, C'3, C'5, C'7, C'8, C'9, C'10, C'12, y C'15, por ejemplo, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en C' 1 y C'5; o
Grupo C: Z tiene la subfórmula A'; o
Grupo D: Z tiene la subfórmula B'; o
Grupo E: Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000135_0002
opcionalmente en el que Z se selecciona del grupo que consiste en A' 1, A'2 y A'3; o
Grupo F: Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000136_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que n es 0.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que n es 1.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que W es -C(O)-.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que W es -SO2-.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que X1 es N.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que X2 es N.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que X1 y X2 ambos son N.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que:
(i) R1b se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, -O alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; y/o
(ii) R1c se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo C1-4, H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, y -Ohaloalquilo C1-4; y/o
(iii) R1d y R1e cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y Ohaloalquilo C1-4.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que:
cada uno de R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, fluoro y CH3 y R1a es hidrógeno.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que:
(i) cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-N RdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe y -Xa-ORd; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-4; o
(ii) cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, Xa-NRdRe, y -Xa-ORd en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6; o
(iii) cada R4 es independientemente H, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, cianometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, 2-metilmorfolin-4-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, 4-hidroxipiperidin-1-iletilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -iletilo, 4-oxopiperidin-1-ilmetilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-etilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 4-etilpiperazin-1-iletilo, 3-oxo-4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilo, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-iletilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-ilmetilo, 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-iletilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilmetilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-iletilo, aminocarbonilo, 3-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, amino, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, carboximetilo, carboxietilo, 3-hidroxiprop-2-ilamino, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, o 2,4-dioxoimidazolidin-5-ilo.
14. Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000137_0001
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada uno de los vértices del anillo X1 y X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en N y C(R1a);
Z se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000137_0002
en el que los enlaces discontinuos son enlaces simples o dobles, cada uno de los vértices del anillo a, b, c, d, e y f se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, N, C(R4) y N(R4), y los enlaces que unen los vértices del anillo son independientemente enlaces sencillos o dobles;
cada R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -Rc, deuterio, halógeno, -CN, -NO2, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, y -S(O)2NRaRb; en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-s, cicloalquilo
C3-6 y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO o SO2; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en haloalquilo Ci-s, alquilo Ci-s, deuteroalquilo Ci-s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6, y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4 y ácido carboxílico;
cada R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, deuteroalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, deuteroalcoxi C1-3 y haloalcoxi C1.3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-3, deuteroalquilo C1-3, alquileno C1.3- ORd, alquileno C1-3-CO2Rd, alquileno C1-3-NRdRe, alquileno C1-3-CONRdRe, alquileno C-i-3-OC(O)NRdRe, y alquileno C1-3-NReC(O)2Rf; o dos grupos R3 se combinan para formar oxo (=O);
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -S(O)2NRdRe, -Xa-CN, -Xa-CO2 Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe, -Xa-ORd, y
-Xa-S(O)2NRdRe; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-6; y
cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-s, y haloalquilo Ci-s, o cuando se adhiere al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que tiene desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O, S, SO
o SO2 ;
cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, deuteroalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;
y en el que las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se pueden sustituir adicionalmente con desde uno hasta tres grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di alquilamino C1-4 y ácido carboxílico; opcionalmente en el que:
(i) cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, -Xa-CN, -Xa-CO2Rd, -Xa-CONRdRe, -Xa-C(O)Rd, -Xa-OC(O)NRdRe, -Xa-NReC(O)Rd, -Xa-NReC(O)2Rf, -Xa-NRdC(O)NRdRe, -Xa-NRdRe y -Xa-ORd; en el que cada Xa es independientemente alquileno C1-4; o
(ii) el compuesto es de la fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd):
Figure imgf000138_0001
; o
(iii) el compuesto es de la fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf):
Figure imgf000138_0002
o
(iv) el compuesto es de la fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), o (IIId):
Figure imgf000138_0003
15. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazoMn-2-il)fenM)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
5-(2, 5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona;
7-(2,5-dimetil-4-(8-irietil-6-(trifluoroiTietil)-1,5-naftindin-2-il)feml)-1-iTietil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
5- (2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
6- (2, 5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona;
6- (2-fluoro- 5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-l-1,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; 7- (2-fluoro- 5-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
5-(2-fluoro-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
1-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4,5-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-6(1H)-ona;
1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin- 7-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- metil-5-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(2, 5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(2,5-dimetil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 5-(2-fluoro-5-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 5-(2,5-dimetil-4-(6-(trifluoroirietii)quinolin-2-il)feml)-3-iTietil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluoroiTietil)qumolin-2-il)feml)-3-iTietil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
5-(2-fluoro-5-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
5- (2-fluoro-5-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 1-metil-6-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona;
1-metil-6-(2-metil-4-(8-metil-6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-1,4, 5,6-tetrahidro-7H-pirazoio[3,4-c]piridin-7-ona; 1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-6, 7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4] oxazepin-8(5H)-ona;
1-metil-7-(2-metil-4-(8 -metil-6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
7-(2, 5-dimetil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
1- (2-hidroxietil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 2- (7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acetonitrilo;
2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acetonitrilo;
2-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-fj[1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]fenil]-1H,5H,6H,7H,8H-[1,2,3]triazolo[4,5- f][1,4]oxazepin-8-ona; 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)-fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5- f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona; 6- metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
6-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
6- metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 2-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 2- metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1, 5-naftiridin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona; 1- metil-7-(4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
7- (4-(6-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
7-(4-(6-fluoro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
7- (4-(6-fluoroquinazolin-2-il)-2-metilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin- 8(5H)-ona;
4- (2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona;
8- (2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-7,8-dihidro-pirimido[4,5-f][1,4]oxazepin-9(6H)-ona;
3- metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etilo;
2- (hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 2-(1-hidroxietil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 2-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
ácido 3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 2- ((dimetilamino)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- bromo-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
ácido 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico; 5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3- carboxamida;
5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirazina-3- carbonitrilo;
5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-morfolino-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
4- (5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)morfolin-3-ona; 5- (2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
1-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
1- (2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
7-[2-metil-4-[6-(trifluorometil)quinazolin-2-il]fenil]-1-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]-1H,5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-ona;
ácido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-1-il)acético;
2- ((1H-tetrazol-5-il)metil)-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
ácido 2-(7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)acético;
3- (hidroximetil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(R) -N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida;
(S) -3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-(hidroximetil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
3-(1-hidroxietil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
3-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
3-((dimetilamino)metil)-1-metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidro-1h-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-ona;
1- metil-7-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-f][1,4]oxazepina-3-carboxilato de etilo;
2- (hidroximetil)-3 -metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 2-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-pirido-[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2- (2-hidroxietoxi)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 7-((benciloxi)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 3- metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2- (1-hidroxietil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
1,1 -dióxido de 8-metil-2-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-e][1,2,5]tiadiazina; 5-(5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)imidazolidina-2,4-diona;
(R) -3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(S) -3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((2-metilmorfolino)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
dihidrógeno fosfato de (3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)metilo;
3- metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((4-oxopiperidin-1-il)metil)-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2- ((2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-((4-metil-piperazin-1-il)metil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-2-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)-1,5-naftiridin-2-il)fenil)-2-(morfolinometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2-((2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluoro-metil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
2- ((2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluoro-metil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-2-(1-morfolinoetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 2-amino-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(hidroximetil)-3-metil-5-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)fenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; y 5-(4-(4-hidroxi-6-(trifluorometil)quinazolin-2-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000141_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000141_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000141_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto que tiene la fórmula
Figure imgf000142_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del compuesto; opcionalmente en el que:
(i) el cáncer es melanoma, cáncer de pulmón, mieloma múltiple, cáncer pancreático, o glioblastoma; y/o
(ii) en el que el compuesto se administra en combinación con al menos una terapia adicional contra el cáncer.
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