Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o worze ogólnym 1, w którym R1, R2, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub R1 razem z R2 i R8 razem z R4 oznaczaja do¬ datkowe wiazania wegiel-wegiel, n oznacza liczbe 0 lub 1, R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alki¬ lowa, a X oznacza grupe 2-pirydylowa ewentualnie jednopodstawiona nizsza grupa alkilowa, grupe 2-imidazolilowa, 2-imidazolinylowa, 2-tiazolilowa, 2-tiazolinylowa lub ewentualnie jednopodstawiona nizsza grupa alkilowa grupe 4(5)-imidazolilowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wyrazenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza prosta lub rozgaleziona, nasycona, alifatyczna grupe we¬ glowodorowa zawierajaca do 7, korzystnie do 4 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa.Sposród zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wyrózniaja sie te, w których X oznacza ewentualnie monopodstawiona przez nizsza grupe alkilowa grupe 2-pirydylowa. Szcze¬ gólnie korzystna jest grupa 2-pirydylowa pod¬ stawiona grupa metylowa. Sposród podstawionych grupa alkilowa grup 2-pirydylowych szczególnie korzystne sa te, które posiadaja grupe metylowa w pozycji 5 lub 6, R5 oznacza zwlaszcza wodór.Dalej sposród zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku korzystne wlasciwosci maja te, w których R1 razem z R2 i R8 razem z R4 oznaczaja 10 15 20 30 dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel i te, w których n=i0.Szczególnie korzystne wlasciwosci ma 2-{i[(5-me- tylo-2-pirydylo)-metylo]-tio}-lH-nafta[2,3-d]imi- dazol i 2-[<2-pirydylometylo)-tio]-lH-na£to[2,3-d] imidazol.Wedlug wynalazku zwiazki o worze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna wytwarzac w ten sposób, ze a) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym n oznacza liczbe 0, zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1, R8, R8 i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Y ma znaczenie podane nizej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 i X maja wyzej podane znaczenie, a Y' ma znaczenie podane nizej, przy czym jeden z symboli Yi Y' oznacza grupe mer- kapto, a drugi oznacza grupe odszczepialna, albo b) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, odpowiedni zwia¬ zek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 (utle¬ nia sie, w razie otrzymania mieszaniny diastereoizo- merów ewentualnie rozdziela sie ja na racematy diastereoizomeryczne i/lub w razie otrzymania racematu rozszczepia sie go na obydwa antypody i/lub otrzymana wolna zasade przeprowadza w sól addycyjna z kwasem i/lub otrzymana sól addy¬ cyjna z kwasem przeprowadza w wolna zasade lub w inna sól addycyjna z kwasem. 114 494114 494 Zatem wedlug pierwszego wariantu sposobu we¬ dlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2 wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, przy czym albo symbol Y we wzorze 2 oznacza grupe merkapto, a symbol Y' we wzorze 3 oznacza grupe odszczepialna albo symbol Y we wzorze 2 oznacza grupe odszczepialna, a symbol Y' we wzorze 3 oznacza grupe merkapto.Grupami odszczepialnymi sa na przyklad chloro¬ wiec, zwlaszcza chlor, brom lub jod lub grupy kwasowe, np. grupa mocnego organicznego kwasu sulfonowego, np. grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak grupa tozyloksylowa, lub grupa alkilosulfo- nyloksylowa, taka jak grupa mezyloksylowa. Dal¬ szymi przykladami grup odszczepialnych sa grupy alkilomerkapto, takie jak grupa metylomerkapto, lub grupy alkilosulfinylowe, takie jak grupa me- tylosulfinylowa.Reakcje zwiazków o wzorze 2 i 3 prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczal¬ ników i ewentualnie w obecnosci zasady. Jako za¬ sady nadaja sie tu w szczególnosci zasady nie¬ organiczne, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, wodorek sodowy lub potasowy i tym podobne albo zasady organiczne, takie jak tróje- tyloamina lub inne trzeciorzedowe aminy.Jako rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczal¬ ników stosuje sie zwlaszcza alkohole, takie jak etanol, mieszanina alkoholi i wody, etery, takie jak czterowodorofuran, chlorowcowane weglowo¬ dory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dwumetylo- formamid.Temperatura reakcji moze zmieniac sie w dosc szerokich granicach i miesci sie z reguly miedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe merkapto, najpierw przeprowadza sie w pochodna metalu alkalicznego, na przyklad za pomoca wodorotlenku sodowego, po czym przeprowadza sie reakcje ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe kwasowa zdolnego do reakcji estru.Korzystnie prowadzi sde reakcje w dwumetylofor- mamidzie w nieobecnosci zasady stosujac ogrze¬ walnie.Wedlug drugiego wariantu sposobu wedlug wy¬ nalazku zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0, utlenia sie, przy czym atom siarki zostaje przeprowadzony, w grupe sulfinylowa. Stosuje sie tu srodki utleniajace zwykle uzywane w procesach tego rodzaju, na przyklad kwasy nadtlenowe, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadtlenek wo¬ doru, nadestry, metanadjodan sodowy, dwutlenek manganu itd: Utlenianie prowadzi sie korzystnie w obojetnym w warunkach reakcji organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w chlorowcowanym weglowodorze, takim jak chlorek metylenu, chloroform, dwuchlo- roetan i tym podobne lub w weglowodorze, takim 10 15 20 25 90 35 45 50 55 jak benzen i tym podobne. Stosujac nadtlenek wo¬ doru jako srodek utleniajacy mozna równiez pro¬ wadzic reakcje w wodzie, w kwasie octowym i tym podobnych rozpuszczalnikach.Korzystne jest wprowadzanie srodka utleniaja¬ cego w malym nadmiarze w odniesieniu do utle¬ nianego produktu. Korzystnie proces prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub ponizej.W zaleznosci od budowy produktów wyjsciowych i/lub wybranego wariantu sposobu wedlug wyna¬ lazku okreslone zwiazki o wzorze 1 moga wyste¬ powac jako izomery optyczne lub jako racematy albo, jezeli zawieraja co najmniej dwa asymetrycz¬ ne centra, jako mieszaniny diastereoizomerów lub mieszaniny racematów. Otrzymane mieszaniny dia¬ stereoizomerów i mieszaniny racematów mozna rozdzielac na podstawie fizyczno-chemicznych róz¬ nic skladników; racematy mozna rozszczepiac zna¬ nymi sposobami, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje soli z optycznie czynnymi kwasami.W zaleznosci od warunków reakcji i wprowadza¬ nych produktów wyjsciowych otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 albo jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami. Wolne zasady mozna przez reakcje z organicznymi lub nieorganicznymi kwa¬ sami przeprowadzac w odpowiednie sole, przy czym korzystne jest stosowanie takich kwasów, które tworza terapeutycznie dopuszczalne sole, na przyklad chlorowodoru, bromowodoru, kwasu fos¬ forowego, kwasu siarkowego, kwasu cytrynowego, kwasu octowego, kwasu bursztynowego, kwasu ma¬ leinowego, kwdsu p-toluenosulfonowego i tym po¬ dobnych.Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w odpowied¬ nie wolne zasady lub w inne sole addycyjne z kwa¬ sami. Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, sa niezbyt trwale w wodnym roztworze.Pochodne imidazolu o wzorze 1 i ich sole hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego i powstawanie wzbudzanych stresami wrzodów zoladka.Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego mozna oznaczyc przez nastepujace badanie: psom oddziela sie metoda Heidenhain'a [opisana przez Rudick'a, L. S. i Nyhas'a, L. M., J. Surgical Research 7: 383—398 (1967)] czesc dna zoladka od pozostalego zoladka w postaci kieszeni. W kieszen wszywa sie stalowa rurke, która zostaje odprowa¬ dzona na zewnatrz przez sciane jamy brzusznej.Po zagojeniu sie rany pooperacyjnej zwierzeta pod¬ dano badaniom, które prowadzono na nieuspionych psach.Sekrecje zoladka wywolywano przez infuzje dwu- chlorowodorku 4-metylohistaminy (40 mg/kg na godzine dozylnie), selektywnego stymulatora H2-receptorów histaminy. Skoro tylko objetosc^ i pH 15 minutowych frakcji wykazywaly stale wartosci, testowana substancje podawano doustnie.Ustalono taka dawke badanej substancji, która powodowala zahamowanie wywolanego 4-metylo- histamina wydzielania kwasu w 60—80%.Dla 2-{[(5-metylo-2-pirydylo)-metylo]-tiol-lH-naf- to[2,3-d]imidazolu, który wykazywal na myszy DL^5 wiecej niz 8000 mg/kg doustnie i dla 2-[(2-pirydylo¬ rnetylo)-tio]-lH-naftoi[2,3-d]imidazolu, który wyka¬ zywal na myszy DLM 5000 mg/kg doustnie, dawka ta wynosila 3 mg/kg doustnie.Zahamowanie powstawania indukowanych stre- 5 sem wrzodów zoladka mozna stwierdzic przez na¬ stepujace badanie: bezposrednio po aplikowaniu badanej substancji samicom szczura (ciezar 140—160 g) zwierzeta (10 szczurów na dawke) umieszcza sie w lazni wodnej (22,5°C, 7 cm wysokosci). Po uply- i* wie 6 godzin ta stresowa sytuacja prowadzi u kazdego nietraktowanego zwierzecia do powsta¬ wania wrzodów zoladka.Po okreslonym czasie traktowane szczury zostaja zabite i liczy sie te, u których nie powitaly 15 wrzody zoladka. EDM oznacza dawke, przy której $0% zwierzat zabezpieczono przed indukowanym stresem wrzodem zoladka. Dawke te oznacza sie metoda Probitfa. W tescie tym 2-{(5-metylo-2-piry- dylo)-metylo]-tio)-lH-nafto[2,3-d]-imidazol wyka- 2t zuje EDM wynoszace 31 mg/kg doustnie i 2-[(2-pi- rydylometylo)-tio]-lH-nafto[2,3-d]imidazol wykazuje EDM wynoszace 12 mg/kg doustnie.Zwiazki o wzorze 1 moga przeto znalezc zastoso¬ wanie jako srodki lecznicze, np. do traktowania tfi wrzodów zoladka, w postaci farmaceutycznych pre¬ paratów zawierajacych te zwiazki lub ich tera¬ peutycznie dopuszczalne sole w mieszaninie z od¬ powiednimi do stosowania dojelitowego, podskór¬ nego lub pozajelitowego, farmaceutycznymi, orga- so nicznymi lub nieorganicznymi obojetnymi nosni¬ kami, takimi jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, glikole polialkilenowe, wazelina itd.Farmaceutyczne preparaty moga wystepowac w 35 postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, w postaci pólstalej, np. jako masci, lub tez w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak 40 srodki konserwujace, srodki stabilizujace, srodki zwilzajace lub srodki emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one rów¬ niez zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartos¬ ciowe substancje. 45 Dawkowanie nastepuje zgodnie z indywidualnymi wymaganiami, przy stosowaniu doustnym z reguly dawka dzienna wynosi 100—400 mg, a przy stoso¬ waniu dozylnym dawka dzienna wynosi korzystnie 5—20mg. 50 Produkty wyjsciowe o wzorach 2 i 3 sa znane, o ile poszczególne zwiazki nie sa jeszcze opisane, mozna je wytwarzac bez trudnosci sposobami ana¬ logicznymi do opisanych metod wytwarzania zna¬ nychzwiazków. 55 W nastepujacych przykladach wyjasniajacych wynalazek, lecz w zadnej mierze nie ograniczaja¬ cych jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w 0°C.Przyklad I. W 250 ml kolbie do sulfonowania, 00 zaopatrzonej w mieszadlo, termometr, chlodnice i wkraplacz zawieszono 10,1 g lH-nafto[2,3-d]imi- dazolotiolu-2 w 100 ml alkoholu. Nastepnie wkrop- lono roztwór 4,0 g wodorotlenku sodowego w 50 ml wody, przy czym powstal przezroczysty roztwór. es 6 Nastepnie ogrzewano do temperatury wrzenia, dodano 8,2 g chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny i ogrzewano przez noc do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano, po¬ zostalosc rozpuszczono w 600 ml octanu etylu i 200 ml wody i faze octanu etylu przemyto dwu¬ krotnie 200 ml wody, osuszono siarczanem sodowym i odparowano w prózni. Pozostalosc przekrystalizo- wano raz z ukladu octan etylu/eter naftowy i otrzymano 2-[(2-pirydylometylo)-tio]-lH-nafto- [2,3-d]-imidazol o temperaturze topnienia 165—167WC, chlorowodorek topnieje w temperaturze 230—231°.Wytwarzanie produktów wyjsciowych. 125,0 g 2,3-dwuhydroksynaftalenu zawieszono w 3,5 litra NHS (25%) i wytrzasano w temperaturze 240°/30 barów N2 przez 60 godzin. Zawiesine odsa¬ czono na nuczy, przemyto 1,5 literm wody, po czym rozpuszczono w 7 litrach octanu etylu. Roztwór octanu etylu ekstrahowano dwukrotnie 1 litrem 3n NaOH i dwukrotnie 1 litrem HjO, osuszono siar¬ czanem sodowym, przesaczono przez wegiel i od¬ barwiony roztwór odparowano w prózni w tempe¬ raturze 40*. Pozostalosc mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej w 400 ml acetonitrylu, odsaczono na nuczy i wysuszono. 128 g tak otrzymanego 2,3-dwuaminonaftalenu zawieszono w 900 ml etanolu. Intensywnie miesza¬ jac wkroplono roztwór 51,0 g KOH w 160 ml wody.Po 10 minutach mieszania w temperaturze pokojo¬ wej wkroplono 71,6 g dwusiarczku wegla. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano przez 1 godzine w tempe¬ raturze okolo 20°, nastepnie przez noc dalej w tem¬ peraturze wrzenia. Po dodaniu 91,0 g KOH w 370 ml wody calosc przechodzi do roztworu. Prze¬ saczono przez 50 g wegla i przesacz rozcienczono 900 ml wody. W temperaturze wewnetrznej 60— —70 mieszajac wkroplono 295 ml lodowatego kwasu octowego w 295 ml wody.Nastepnie zawiesine mieszano jeszcze przez 1 godzine w takiej samej temperaturze, po czym oziebiono w kapieli z lodem i odsaczono na nuczy.Pozostalosc przemyto 300 ml wody i nastepnie 100 ml etanolu. Po wysuszeniu w prózni w tem¬ peraturze 60° otrzymano 158,0 g surowego produktu, który zawieszono w 600 ml dioksanu, w tempera¬ turze okolo 20° mieszano przez 1 godzine, po czym odsaczono na nuczy. Osad przemyto kolejno 100 ml dioksanu i 300 ml eteru. Po osuszeniu w prózni w temperaturze 60° otrzymano 148,1 g lH-nafto(2,3-d]- imidazolo-tiazolu-2. Temperatura topnienia wynosi 303—305°. 120 g 2-hySroksymetylopirydyny mieszano w 2 litrach absolutnego benzenu. W temperaturze 0—5° wkroplono powoli 100 ml chlorku tionylu i mieszanine reakcyjna mieszano przez noc w temperaturze okolo 20°. Oziebiono do temperatury 0—5° i odsaczono na nuczy. Osad rozpuszczono na goraco w 1000 ml etanolu, przesaczono przez wegiel i odparowano w temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpuszczono w 400 ml acetonitrylu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzine i 2-chloro- metylopirydyne-HCI odsaczono na nuczy. Tempera¬ tura topnienia wynosi 121—123°.Przyklad II. W 1-litrowej czteroszyjnej kolbie114 494 8 okraglodennej, zaopatrzonej w mieszadlo, termo¬ metr, wkraplacz i rurke z chlorkiem wapnia za¬ wieszono 9,4 g 2-[(2-pirydylometylo)-tio]-lH-nafto- [2,3-d]imidazolu w 250 ml chlorku metylenu. Pod¬ czas energicznego mieszania wkraplano oziebiajac mieszanina lodu i metanolu roztwór 6,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 150 ml chlorku mety¬ lenu i nastepnie mieszano mieszanine jeszcze przez 5—7 godzin w temperaturze 0—5°.Nastepnie przemyto trzykrotnie 100 ml roztworu wodoroweglanu sodowego, przemyto dwukrotnie 200 tml roztworu soli kuchennej do odczynu obojet¬ nego, osuszono siarczanem sodowym i odparowano w prózni. Pozostalosc przekrystalizowano z 500 ml toluenu i otrzymano 2-[(2-pirydylometylo)-sul- £inylo]-lH-nafto[2,3-d]-imidazol o temperaturze top¬ nienia 145—146°.Przyklad III. 0,92 g 2-chloro-lH-nafto[2,3-d]- -imidazolu i 0,57 g 2-merkaptometylopirydyny ogrze¬ wano w 15 ml etanolu i 4,5 ml 1 n lugu sodowego przez 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny zadano 50 ml wody i dwa razy ekstraho¬ wano w sumie 50 ml estru etylowego kwasu octo¬ wego. Faze organiczna przemywano nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono siarczanem magnezowym i zatezono do sucha w wyparce obro¬ towej. W wyniku krystalizacji z 50 ml acetonitrylu otrzymuje sie 0,68 g 2-[(2-pirydylometylo)-tio]-lH- -nafto[2,3-d]-imidazol o temperaturze topnienia 169—170°.Wytwarzanie produktu wyjsciowego 16,2 g 2-hydroksy-lH-nafto([2,3-d]imidazolu w 170 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny zatezono, rozlozono woda i zalkalizowano amoniakiem. Od¬ saczona na nuczy pozostalosc chromatografowano na 500 g zelu krzemionkowego. Ester etylowy kwasu octowego eluowal 2,5 g 2-chloro-lH-nafto[2,3-d]- -imidazolu. W wyniku krystalizacji z metanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 300°.Przyklad IV. 0,45 g 2-metylotio-lH-nafto- -[2,3-d]imidazolu i 0,65 g 2-merkaptometylopirydyny ogrzewano w 10 ml etanolu przez 40 godzin pod chlodnica zwrotna. Do jednorodnego roztworu do¬ dano 10 ml wody i odsaczono powstaly osad. Otrzy¬ mano 0,50 g 2-i[(2-pirydylometylo)-tio]-lH-naftoi[2,3- -d]imidazolu o temperaturze topnienia 170°.Wytwarzanie produktu wyjsciowego 20*0 g. lH-nafto[2,3-d]irnidazolotiolu-2 i 4,0 g wodorotlenku sodowego ogrzewano w 150 ml eta- f nolu z 6,5 g jodku metylu przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny rozcienczono 500 ml wody i wytracony produkt odsaczono na nuczy. W wyniku krystalizacji z dioksanu otrzy¬ muje sie 12,0 g 2-metylotio-l H-nafto[2,3-d]imidazo- lu o temperaturze topnienia 242—244°.Przyklad V. 0,165 g 2-(metylosulfinylo)-l H- -nafto1[2,3-]imidazolu i 0,090 g 2-merkaptometylo¬ pirydyny ogrzewano w 5 ml etanolu i 0,72 ml 1 n • lugu sodowego przez 1 godzine pod chlodnica zwrot¬ na. Roztwór reakcyjny zatezono i chromatografo- wano na zelu krzemionkowym. Estrem etylowym kwasu octowego eluowano 0*050 g 2n[(2-pirydylo- metylo)-tio]-1 -nafto[2,3-d]imidazolu.Wytwarzanie produktu wyjsciowego 4,3 g 2-(metylotio)-l H-nafto[2,3-d]imidazolu w 50 ml chlorku metylenu zadano kroplami w tempera¬ turze 0—5° roztworem 4,2 g kwasu m-chloronad- 5 benzoesowego w 100 ml chlorku metylenu. Roztwór reakcyjny mieszano przez 90 minut w temperaturze 0°, przemywano dwa razy wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego i raz nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, wysuszono siarczanem 10 magnezowym i zatezono w wyparce obrotowej.W wyniku krystalizacji z acetonitrylu otrzymuje sie 2,3 g 2-(metylosulfinylo)-l H-nafto[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 194°.Przyklad VI. 90,0 g lH-nafto[2,3-d]imidazo- 15 tiolu-2 w 200 ml dwumetyloformamidu ogrzewano do temperatury 95°. Do jednorodnego roztworu do¬ dano 80,1 g chlorowodorku 2-chlorometylo-5-me- tylopirydyny i utrzymywano przez 10 minut w temperaturze 95°. Po oziebieniu do temperatury 20 pokojowej dodano 1 litr eteru i odsaczono na nuczy.Pozostalosc rozpuszczono w 2 n roztworze wodo¬ roweglanu potasowego i ekstrahowano w sumie 2 litrami chlorku metylenu. Organiczne fazy prze- 25 myto nasyconym roztworem soli kuchennej, osu¬ szono siarczanem magnezowym i nastepnie zatezono w wyparce obrotowej. Tozostalosc przekrystalizo^ wano z 2 litrów alkoholu. Otrzymano 106 g 2-{[(5rmetylo-2-pirydylo)-metylo]-tio}-l H-nafto- 0C -[2,3d]imidazolu o temperaturze topnienia 185—186°.Wytwarzanie chlorowodorku 2-chlorometylo-5- -metylopirydyny 11,5 g N-tlenku 2,5-dwumetylopirydyny w 5 ml kwasu octowego wkroplano do ogrzewanych do 35 temperatury 120° 18 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego. Roztwór reakcyjny ogrzewano jeszcze przez 45 minut do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, zatezono w wyparce obrotowej i destylo¬ wano przy 8 mm Hg/115°. Otrzymano 14,0 g 2-ace- 40 toksymetylo-5-metylopirydyny. 14,0 g 2-acetoksymetylo-5-metylopirydyny w roz¬ tworze 4,5 g wodorotlenku sodowego w 150 ml wody ogrzewano przez 90 minut pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór nasycono chlorkiem 45 sodowym i ekstrahowano w sumie 100 ml chloro¬ formu. Fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono siarcza¬ nem magnezowym i zatezono w temperaturze 40716 tor. Otrzymany olej destylowano w tempera- 50 turze 1278 mm Hg. Otrzymano 8,7 g 2-hydroksy- metylo-5-metylopirydyny. 8,7 g 2-hydroksymetylo-5-metylopirydyny wkrop- lono w temperaturze 0-10° do 18 ml chlorku tio- nylu. Roztwór reakcyjny mieszano nastepnie przez 55 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym za¬ tezono w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc trakto¬ wano w alkoholu weglem aktywnym i przekrysta¬ lizowano z ukladu alkohol-eter. Otrzymano 11,5 g chlorowodorku 2-chlorometylo-5-metylopirydyny o 60 temperaturze topnienia 145—146°.Przyklad VII 8,1 g 1 H-nafta[2,3-d]imidazolo- tiolu-2 w 80 ml etanolu i 40 ml wody zadano 3,2 g wodorotlenku sodowego i 7,2 g chlorowodorku 2-chkrometylo-4-metylopirydyny i ogrzewano w 55 ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór re-9 akcyjny zatezono i rozdzielono pomiedzy wode i mieszanine estru etylowego kwasu octowego i czterowodorofuranu. Fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono siarczanem magnezowym i zatezono do sucha w wyparce obrotowej. Olejowa pozostalosc wykrysta¬ lizowano z toluenu. Otrzymano 6,5 g 2-{[(4-metylo- -2-pirydylo)-metylo]-tio}-lH-naftO[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 170—172°.Analogicznie wytworzono 2-{[(6-metylo-2-pirydy- lo)-metylo]-tio}-lH-nafto[2,3-d]imidazol o tempera¬ turze topnienia 119—120°.Przyklad VIII. Do 8 g 1 H-naftO[2,3-d]imida- zolo-tiolu-2 w 80 ml etanolu dodano 6,4 g NaOH w 40 ml wody w temperaturze 0° i nastepnie wkra¬ plano, mieszajac 8,72 g racemicznej 2-(l-chloroety- lo)-pirydyny w 40 ml etanolu. Po 12 godzinach ogrzewania pod chlodnica zwrotna roztwór zatezono w prózni, a pozostalosc powtórnie potraktowano mieszanina octanu etylu i wody.Z 11,5 g 5urowego produktu otrzymano po oczysz¬ czeniu za pomoca zelu krzemionkowego i krystali¬ zacji z octanu etylu 6,0 g racemicznego 2-{[l-(2- -pirydylo)-etylo]-tio}-l H-nafto[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 129—133°. Optyczne roz¬ szczepienie racematu przeprowadzono za pomoca kwasu (+) lub (—)-dwu-0,0'-p-toluilowinowego (DITTA) w ukladzie octan etylu/toluen (1:1).(-)(RR) DITTA-sól z (+) zasada, temperatura topnienia 142—143°, f[a]D = +93,7° (w metanolu, c = 1,0) (+) zasada, temperatura topnienia: 136—137°, [a]D = +413,8° (+ (SS) sól DITTA z (—) zasada, temperatura topnienia 136—137°C '[a]D = -92,1° (—) zasada, temperatura topnienia 135,5—136,5°, Md = -408,6°.Przyklad IX. 10,0 g lH-nafto[2,3-d]imidazolo- tiolu-2 i 9,6 g chlorowodorku 2-chlorometylo-5- -etylopirydyny ogrzewano w 200 ml etanolu i 100 ml 1 n lugu sodowego przez 2 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór reakcyjny zatezono w wy¬ parce obrotowej, rozpuszczono w 250 ml wody i trzy razy ekstrahowano 100 ml estru etylowego kwasu octowego. Faze organiczna przemyto na¬ syconym roztworem soli kuchennej, osuszono siar¬ czanem magnezowym i zatezono do sucha. W wy¬ niku krystalizacji z acetonitrylu otrzymuje sie 8,2 g 2-{[(5-etylo-2-pirydylo)-metylo]-tio}-l-H-naf- tot[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 156— —157°.Przyklad X. Do 4,09 g 5,6,7,8-czterowodoro- -1 H-naftoi[2,3-d]imidazolu-2 w 50 ml etanolu do¬ dano 2,24 g KOH w 10 ml wody, nastepnie 3,29 g chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny w 20 ml etanolu. Po 12 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna odparowano roztwór w prózni, a pozostalosc przerabiano normalnie ukla¬ dem octan etylu/woda.Zatezona do okolo 50 ml i oziebiona do tempera¬ tury 0° faza octanu etylu dala 4,8 g krysztalów o temperaturze topnienia 95—97°C, które zostaly przekrystalizowane z 50 ml acetonitrylu. Otrzymano 4,15 g 5,6,7,8-czterowodoro-2[(2-pirydylometylo)- 4 494 10 -tio]-l H-nafta[2,3-d]imidazolu o temperaturze top¬ nienia 98—101°C.Wytwarzanie produktu wyjsciowego.Do roztworu 16,2 g 5,6,7,8-czterowodoro-2,3-dwu- 5 aminonaftalenu w 100 ml izopropanolu i 20 ml eta¬ nolu wkraplano najpierw w temperaturze 0° 6,16 g KOH rozpuszczonego w 20 ml wody, po czym 7,3 ml dwusiarczku wegla. Po 2 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna nastawiono war- 10 tosc pH na 3—4 lodowatym kwasem octowym i wy¬ tracono biale krysztaly odsaczono na nuczy w tem¬ peraturze 0°.Krysztaly rozpuszczono w 200 ml izopropanolu, roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodnica 15 zwrotna przez pól godziny i odsaczono na nuczy w temperaturze 0°. Otrzymano 17,8 g 5,6,7,8-cztero- wodoro-1 H-nafto[2,3-d]imidazotiolu-2 o tempera¬ turze topnienia 282—289°.Przyklad XI. Do 3,2 g 2-{[(5-etylo-2-pirydylo)- 20 -metylo]-tio}-lH-naftoi[2,3-d]imidazolu w 200 ml chlorku metylenu wkraplano w temperaturze 0—5° roztwór 1,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 50 ml chlorku metylenu. Roztwór reakcyjny mie¬ szano w temperaturze 0° przez 3 godziny, nastepnie 25 przemyto dwa razy wodnym roztworem wodoro¬ weglanu potasowego, raz nasyconym roztworem soli kuchennej i nastepnie zatezono do sucha. Zielo¬ na pozostalosc traktowano weglem aktywnym w ukladzie acetonitryl/metanol i z tej samej miesza- 30 niny rozpuszczalników krystalizowano. Otrzymano 2,1 g 2-{[(5-etylo-2-pirydylo)-metylo]-sulfinylo}-l H- -nafto[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 117°.Przyklad XII. 1,1 g 2-hydroksymetylotiazolu 35 rozpuszczono w 50 ml chloroformu i mieszano z 0,82 ml chlorku tionylu przez 2 godziny w tempera¬ turze 20°, po czym ogrzewano do wrzenia przez 30 minut pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu w prózni w temperaturze 40° rozpuszczono pozo- 40 stalosc w 20 ml etanolu i znowu odparowano roz¬ twór.Otrzymane krysztaly chlorowodorku chlorome- tylotiazolu zadano roztworem 1,91 g 1 H-nafto- -[2,3-d]imidazotiolu-2 w 50 ml etanolu, 2,14 g KOH 45 i 10 ml wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna do wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usu¬ nieto w prózni, a pozostalosc poddano obróbce ukladem octan etylu/woda. Po dwukrotnej krystali¬ zacji z acetonitrylu otrzymano 1,3 g 2-[(2-tiazoli^ 50 lornetylo)-tio]-l H-nafto[2,3-d]imidazolu, o tempera¬ turze topnienia 153—157°.Przyklad XIII. 1,0 g lH-nafto[2,3-d]imida- zolotiolu-2 i 0,8 g chlorowodorku 2-chlorometylo- imidazolu ogrzewan w 20 ml dwumetyloformamidu 55 przez 1,5 godziny do temperatury 90°. Utworzony osad odsaczono, przemyto mala iloscia acetonitrylu i rozpuszczono w 2n roztworze wodoroweglanu so¬ dowego. Faze wodna ekstrahowano trzykrotnie 30 ml estru etylowego kwasu octowego. Fazy organicz- 60 ne przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono siarczanem magnezowym i nastepnie zatezono. Pozostalosc przekrystalizowano z 150 ml acetonitrylu. Otrzymano 150 mg 2-[(imidazolilo-2- -metylo)-tio]-l H-nafto[2,3-d]imidazolu o tempera- 45 turze topnienia 172°. /114 4 11 Przyklad XIV. 10,0 g l-nafto[2,3-d]imidazo- lotiolu-2 i 8,0 g chlorowodorku 2-chlorometyloimi- dazoliny w 50 ml dwumetyloformamidu ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 90°. Po oziebieniu do temperatury pokojowej rozcienczono 200 ml 5 toluenu. Pozostalosc odsaczono na^ nuczy, dobrze przemyto toluenem i wykrystalizowano z 700 ml metanolu z dodatkiem 300 ml eteru. Otrzymano 10,3 g dwuchlorowodorku 2-[(2-imidazolinylo-2- -metylo)-tio]-l H-naftop^-dlimidazolu o tempera- 10 turze topnienia 227—228*.Przyklad XV. 2,5 g 2-(l-hydroksyetylo)-tiazolu zadano w 50 ml absolutnego chloroformu 2,38 g chlorku tionylu w 10 ml chloroformu w tempera¬ turze 0° i mieszano przez 1 godzine w temperaturze ^ 15 0°, 30 minut w temperaturze 20° i 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Po usunieciu rozpuszczalnika prózni pozostalosc rozpuszczono w 20 ml etanolu i znowu odparowano roztwór.Do pozostalego oleju dodano mieszanine z 4,0 g 1 H-nafto([2,3-d}imidazolotiolu-2, 80 ml etanolu, 4,48 g KOH i 40 ml wody i ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu w prózni pozostalosc rozpuszczono w 300 ml wo¬ dy i ekstrahowano trzykrotnie 200 ml chlorku me¬ tylenu. Odparowane do sucha organiczne fazy krys¬ talizowano z benzenu. Po dwukrotnym przekrysta- lizowaniu z benzenu otrzymano 1,8 g 2-{[l-(2-tiazo- Uk)-etylo]-Uo}-lH-riaftol2,3-d]-imidazolu o tempe¬ raturze topnienia 184—186°.Przyklad XVI. 2,85 g 5,6,7,8-czterowodoro-lH- -nafto[2,3-d]-imidazolotiolu-2 ogrzewano do wrzenia z 50 ml etanolu, 2,24 g KOH, 10 ml wody i 2,5 g 2-chkrometylo-5-metylopirydyny przez 12 godzin 35 pod chlodnica zwrotna, po czym odparowano w prózni i poddano obróbce ukladem chlorek mety¬ lenu/woda.Z 4,8 g pozostalosci otrzymano po przekrystalizo- waniu z 80 ml acetonitrylu 3,78 g 5,6,7,8-czterowo- «o doro-2-t[<5-metylo-2-pirydylo -metylo]-tio-l H-naf- to[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 135— —136°.Analagicznie wytworzono 5,6,7,8-czterowodoro-2- -{|l-2-pirydyk))-etylo]-tio}-,liH-nafto[2,3-d]imidazol o tó temperaturze topnienia 124—125°.Przyklad XVII. 3,05 g 2-{[(5-metylo-2-piry- dylo)-metylo]-tio}-l H-nafto{2,3-d]imidazolu i 3,0 g weglanu potasowego zadano w 300 ml chlorku me¬ tylenu w temperaturze 0—6° roztworem 1,725 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 50 ml chlorku metylenu.Nastepnie mieszano w temperaturze 0°przez 30 minut, po czym przemyto wodnym roztworem wo- M doroweglanu potasowego i nasyconym roztworem soli kuchennej, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano w temperaturze 40°/16 tor. Pozosta¬ losc przekrystalizowano dwukrotnie z acetonitrylu.Otrzymano 1,6 g 2-{f(5-metylo-2-pirydylo)-metylo]- ^ -sulfinylo}-l H-nafto[2,3-d]-imidazolu o tempera¬ turze topnienia 181°. ~.Analogicznie wytworzono 5,&,7,8-czterowodoro-2- [(2-piiydylornetylo)-sulfinylo] -1 H-naftdt[2,3-d]imi- dazol o temperaturze topnienia 155—156°. «$ 12 Przyklad XVIIII. 8,0 g lH-nafto[2,3-d]imida- zolotiolu-2 zadano w 20 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 90° 6,7 g chlorowodorku 4-chloro- metylo-5-metyloimidazolu. Po 10 minutach oziebiono do temperatury pokojowej i zadano eterem. Osad odsaczono na nuczy i przekrystalizowano z ukladu woda/etanol. Otrzymano 6,5 g dwuchlorowodorku 2-{[(5-metyloimidazolilo-4)-metylo]-tio}-lH-nafto- -[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 265—267° Przyklad XIX. Do 6,2 g 5,6,7,8-czterowodoro-2- -{[l-(2-pirydylo)-etylo]-tio}-l H-naftd[2,3^]imida- zolu w 50 ml chlorku metylenu wkroplono w tem¬ peraturze 0° 35 ml 10% roztworu kwasu m-chloro¬ nadbenzoesowego. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 0° wytracony produkt odsaczono na nuczy, wylugowano acetonitrylem, znowu odsaczono i przemyto eterem, a nastepnie eterem naftowym.Otrzymano 2,7 g 5,6,7,8-czterowodoro-2-{[l-(2-piry- dylo)-etylo]-sulfinylo}-lH-nafto[2,3-d]imidazolu o temperaturze topnienia 152—153°.Analogicznie wytworzono: 5,6,7,8-czterowodoro-2-{[(5-metylo-2-pirydylo)- -metylol-sulfinylo}-lH-naftolt2,3-d]imidazol o tem¬ peraturze topnienia 188—189°, 2-{[l-(2-pirydylo)-etylo]-sulfinylo}-lH-nafto-{2^- -djimidazol o temperaturze topnienia 172—173°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R* i R4 oznaczaja atomy wodoru lub R1 razem z R* i R* razem z R4 oznaczaja dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel, n oznacza liczbe 0 lub 1, R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a X oznacza grupe 2-pirydylowa ewentualnie jednopodstawiona nizsza grupa alkilowa, grupe 2-imidazolilowa, 2-imidazoli- nylowa, 2-tiazolilowa lub 2-tiazolinylowa, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o worze ogólnym 2, w którym R1, R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y ma znaczenie podane nizej wprowadza sie w re¬ akcje ze zwiazkiem o worze ogólnym 3, w którym RMX maja wyzej podane znaczenie, a Y' ma zna¬ czenie podane nizej, przy czym Jeden z symboli Y i Y' oznacza grupe merkapto, a drugi oznacza grupe odszczepialna, a otrzymany zwiazek o worze 1, w którym n oznacza liczbe 0, a R1 — R5 i X maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie utlenia sie w znany sposób, w razie otrzymania mieszaniny dia- stereoizomerów ewentualnie rodziela sie ja na ra- cematy diastereoizomeryczne i/lub w razie otrzy¬ mania racematu rozszczepia sie go na obydwa antypody i/lub otrzymana wolna zasade przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem i/lub otrzy¬ mana sól addycyjna z kwasem przeprowadza w wolna zasade lub w inna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o worze 3, w którym X oznacza grupe ^pirydylowa podstawiona grupa metylowa w pozycji 5 lub 6 a R5 i Y' maja wyzej podane znaczenie.114 494 13 14 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[(2-pirydylornetylo)-tio]- -lH-nafto[2,3-d]imidazolu lub jego soli addycyjnych z kwasem, zwiazek o worze 2, w którym R1 wraz z R* i R8 wraz z R4 oznaczaja dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o worze 3, w którym R5 oznacza wodór, a X ozna¬ cza grupe 2-pirydylowa, a otrzymany zwiazek wy¬ odrebnia sie w postaci wolnej zasady lub w postaci soli. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-{[(5-metylo-2-pirydylo)- -metylo]-tio}-lH-nafto[2,3-d]imidazolu lub jego soli addycyjnych z kwasem, zwiazek o wzorze 2, w którym R1 wraz z R* i R8 wraz z R4 oznaczaja do¬ datkowe wiazanie wegiel-wegiel, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru, a X oznacza grupe 5-metylo-2- -pirydylowa, a otrzymany zwiazek wyodrebnia w postaci wolnej zasady lub w postaci soli. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub R1 razem z R2 i R8 10 15 razem z R4 oznaczaja dodatkowe wiazanie wegiel- -wegiel, n oznacza liczbe 0 lub 1, R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a X oznacza ewentual¬ nie jednopodstawiona nizsza grupa alkilowa grupe 4(5)-imidazolilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y ma znaczenie podane nizej wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 i X maja wyzej podane znaczenie, a Y' ma znaczenie podane nizej, przy czym jeden z symboli Yi Y' oznacza grupe merkapto, a drugi oznacza grupe odszczepialna, a otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0, a R* — R5 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie utlenia sie w znany sposób, w razie otrzymania mieszaniny diastereoizomerów ewentualnie rozdziela sie ja na racematy diastereo- izomteryczne i/lub w razie otrzymania racematu rozszczepia sie go na obydwa antypody i/lub otrzy¬ mana wolna zasade przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem i/lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza w wolna zasade lub w inna sól addycyjna z kwasem.WZÓR 1 WZÓR 2 V— CH'—X WZÓR 3 PL PL PL PL PL PL PL