TW201418250A - 含有雜環的５－羥基吲哚類衍生物及其用途 - Google Patents

含有雜環的５－羥基吲哚類衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201418250A
TW201418250A TW102140944A TW102140944A TW201418250A TW 201418250 A TW201418250 A TW 201418250A TW 102140944 A TW102140944 A TW 102140944A TW 102140944 A TW102140944 A TW 102140944A TW 201418250 A TW201418250 A TW 201418250A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
hydroxy
indole
bromo
group
Prior art date
Application number
TW102140944A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI609015B (zh
Inventor
Ping Gong
yan-fang Zhao
ya-jing Liu
Xin Zhai
Qi-Dong Tang
Original Assignee
Univ Shenyang Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Shenyang Pharmaceutical filed Critical Univ Shenyang Pharmaceutical
Publication of TW201418250A publication Critical patent/TW201418250A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI609015B publication Critical patent/TWI609015B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本發明涉及通式I所示的含有雜環的5-羥基吲哚類衍生物，包括其消旋體、旋光異構體及其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中取代基R1、R2、X、Y、Z具有在說明書中給出的含義。式I的化合物可用於製備治療和/或預防病毒性感染藥物，尤其是用於製備抗乙肝病毒藥物和抗流感病毒藥物。

Description

含有雜環的5-羥基吲哚類衍生物及其用途
本發明涉及一系列含有雜環的5-羥基吲哚類衍生物及其用途，以及以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及其在製備用於治療和/或預防病毒性感染特別是乙型肝炎病毒、流感病毒感染藥物中的用途。
病毒感染可引起多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。迄今全世界已發現的病毒超過3000種，而且新的病毒仍不斷被發現。據統計，60-65%的流行性傳染病由病毒感染引起。由於病毒與宿主相互作用的複雜性，因此大多數抗病毒藥物在發揮治療作用時，對人體產生毒性或抗病毒的作用較低。這也是抗病毒藥物發展較慢的原因。就目前的抗病毒藥物品種結構而言，可供臨床使用的藥物仍十分匱乏，遠遠不能滿足預防和治療病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒機制、抗病毒活性強且毒性低的抗病毒藥物具有重要意義。
5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物起始是作為新型抗流感病毒藥物進行研究的。Grinev A.H.,et al.Khim-Farm Zh,1987,21(1),52；Parisheva E.K.et al.Khim Farm Zh,1988,22(5),565；Mezentseva M.V.et al.Khim Farm Zh,1990,24(10),52；Otova S.A.,et al.Khim Farm Zh,1992,26(1),52；Zotova S.A.et al.Khim Farm Zh,1995,29(1),51等文獻報導了一些5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物的合成及其藥理活性研究，實驗表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，並且具有誘導干擾素產生，增強人體免疫力的藥理作用。
1993年，由前蘇聯VNIKhFI公司開發的該類結構衍生物-1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol，PCT Int Appl.WO 9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄羅斯上市，用於治療和預防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
本課題組，以阿比朵爾為先導化合物，對其結構進行進一步改造和優化，先後得到了一系列結構新穎的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生 物，並先後對其申請了相關專利。
2003年，CN1482118公開了新穎的5-羥基-3-羧酸酯吲哚類 衍生物及其製備方法，描述了5-羥基-3-羧酸酯吲哚類化合物或其藥學上所接受的鹽，對流感病毒和呼吸道病毒具有顯著的抑制作用，提供了一種新型高效的抗流感病毒藥物。
2004年，CN1706827公開了5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物 及其用途，描述了另外一種結構的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物或其藥學上所接受的鹽，可用於製備治療和/或預防病毒性感染藥物，尤其是用於製備抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒藥物。
在HBV的病毒學指標中，HBeAg是HBV複製明顯和傳染 性強的重要標誌。在HBV感染過程中，HBeAg可與人白細胞抗原協同調節宿主的免疫應答，抑制宿主T細胞的細胞毒活性，形成對HBV感染的免疫耐受性，使HBV逃避免疫清除，得以在無症狀攜帶者群體中長期貯存。 在抗病毒治療後所出現的HBeAg血清學轉換與HBV-DNA水準降低相比則具有更重要的意義：患者可獲得持續應答，預後改善，對HBV的免疫力提高；表明HBV複製被持續控制。
在前期基礎上，對5-羥基吲哚類化合物繼續進行深入研 究，發現在吲哚環的2位上引入含硫雜環如噻二唑基、噻唑基、噻唑烷酮基團，可以大幅度提高化合物對乙肝病毒HBeAg分泌的活性。
本發明涉及通式I含有雜環的5-羥基吲哚類衍生物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，
其中R1為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基； R2為(C1-C6)烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基，任選被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，任選1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基任選1~3個相同或不同的R8取代；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為 m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為氫、(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、鹵代、(C1-C4)烷基醯基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基醯氨基或被單或二[(C1-C6)烷基)]取代的氨基；或者R5為(C6-C10)芳基或5-10元雜芳基，它們任選被1-3個相同或不同的R9取代，其中，所述雜芳基和雜環基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨 基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基，任選被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，任選1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基任選1~3個相同或不同的R8取代；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、任選被(羥基、氨基或鹵素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游離的、成鹽的、酯化的或醯胺化的)羧基、鹵代、(C1-C4)烷基醯基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基醯胺基或被單或二(C1-C6)烷基取代的氨基；或者R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代； R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R1為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基，任選被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，任選1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基任選1~3個相同或不同的R8取代；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為
R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、溴、氟；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、任選被(羥基、氨基或鹵素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的)羧基、鹵代、(C1-C4)烷基醯基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基醯胺基或被單或二(C1-C6)烷基取代的氨基；或者R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明特別優選涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、溴、氟；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2； n為0-4之間的整數； Q為
R5為氫、(C1-C4)烷基、被1-3個相同或不同的R9任選取代的苯基；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、溴；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為
R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、溴；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為
m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基，並且R5被1-3個相同或不同的R9任選取代； R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、溴；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為 m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為呋喃-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙 基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
本發明非常特別優選的下列通式I衍生物，包括其消旋體或旋光異構體，及其藥學上可接受的鹽和/或水合物：1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(四氫吡咯-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥 基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
1-甲基-4-[(四氫吡咯-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-甲基呱嗪-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-甲基呱嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二乙氨基)甲基]-2-[[2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3- 基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-[2-(吡啶-4-基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的通式I的含有雜環的5-羥基吲哚類衍生物可以與酸生成它的藥學上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或對甲苯磺酸等。
本發明化合物可以以立體異構體形式存在，這些立體異構形式可以是對映體或非對映體。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，像非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構的單一組分。
此外，本發明還包括本發明化合物的前藥。依據本發明，前藥是通式I化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
除非另外指出，本發明所用的術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“環烷基”是指取代或未取 代的環烷基；“烯基”是指直鏈或支鏈的烯基；“炔基”是指直鏈或支鏈的炔基；“芳基”是指除去芳烴中的一個氫原子而得的有機基團，如苯基、萘基；5-10元雜芳基包括含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，環狀體系是芳香性的，一共含有5-10個原子，可以舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元雜環基包括含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，但是是非芳香性的，環狀體系一共含有5-10個原子，可以任選包括1或2個碳碳雙鍵或碳碳三鍵，可以舉出例如吡咯烷基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、噻唑啉基等。
本發明的特定化合物可具有不對稱的中心，因此以不同的 對映體和非對映體的形式存在。本發明涉及本發明化合物的所有旋光異構體、消旋體及其混合物。“消旋體”是指含有等量的一對對映異構體的混合物。
由於按照本發明的上式通I的5-羥基吲哚類化合物具有抗 病毒作用，特別是抗HBV和抗流感病毒的活性，因此，它可以用作製備治療和/或預防病毒性感染的藥物，特別是由下述病毒如HBV、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的感染。
根據本發明的化合物可作為活性成分用於製備治療和/或預 防乙型肝炎、流感、急性病毒性呼吸道感染和流感，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明包括藥物組合物，該組合物含有通式I的5-羥基吲 哚類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的賦型劑。所述藥學上可接受的賦型劑是指任何可用於藥學領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應。
本發明的藥物組合物可配製成若干種劑型，其中含有藥學 領域中常用的一些賦形劑；例如，口服製劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部製劑(例如軟膏或溶液)。
用於本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見 類型，包括：口服製劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射製劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部製劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物製劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配製成腸衣片劑。
而且，通式I的5-羥基吲哚類化合物用於患者的臨床劑量 可以根據：活性成分在體內的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排泄速率和患者的年齡、性別、疾病期來進行適當調整，不過成人的每日劑量一般應當為10-500mg，優選為50-300mg。因此，當本發明的藥物組合物被製成單位劑型時，考慮到上述有效劑量，每單位制劑應當含有10-500mg上式通I的5-羥基吲哚類化合物，優選為50-300mg。按照醫生或藥師的指導，這些製劑可以以一定間隔分若干次給藥(優選為一至六次)。
下面合成路線A-C描述了本發明的通式I化合物的製備， 所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備的或者可商購。本發明的全部最終化合物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法製備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。
按照本發明的式I或式Ⅱ化合物，在路線A中，Y為-NR3R4，其中，R3、R4相同或不同，分別選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個R8任選取代；或者R3、R4與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或三 鍵，所述雜環基可以被1-3個R8任選取代；Q為 取代基R1、R2和R5如發明內容部分所定義。
按照本發明的通式I化合物，在路線B中，取代基X、R1、R2如權利要求中所定義；Q、R3和R4如路線A中化合物取代基所定義。
化合物B-1可按照路線A所提供的合成方法製得，化合物B-1在冰乙酸中以過硼酸鈉(NaBO3)為氧化劑，40℃~60℃反應，通過改變氧化劑的配比和反應時間，可得到單氧化物B-2和雙氧化物B-3，再進行Mannich反應即製得式I或式Ⅱ的化合物B-4和B-5。
按照本發明的式I或式Ⅱ化合物，在路線C中，Y為-NR3R4，-S(CH2)rR8，r為1-4之間的整數，R1、R2和Z如權利要求中式Ⅱ化合物所定義，R3、R4和與和它們所連接的氮原子一起形成胍基或5-10元雜芳基，所述雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜芳基可以被1-3個相同或不同的R8任選取代； 其他取代基如權利要求式Ⅱ化合物所定義。
化合物C-1可按照路線A和B所提供的合成方法製得，將 化合物C-1與化合物HNR3R4或HS(CH2)mR8反應，反應使用的有機溶劑為乙醇-水(1：1)溶劑，反應溫度為60-80℃，反應時間為4-12h，反應畢，濃縮反應液，二氯甲烷提取，合併，乾燥，蒸乾，以乙醇或甲醇重結晶或經柱層析，得到式I或式Ⅱ的化合物C-2。
硫醇或硫酚中間體的製備
部分硫醇或硫酚可在市場上購得；其他硫醇或硫酚的製備方法如下： 方法1：的製備
將二硫化碳100mL(1.6mole)加入三頸瓶中，降溫至-5℃，滴加15%的氨氣-乙醇溶液300mL，滴畢，繼續於-5℃攪拌4h。抽濾，乙醚洗，乾燥，得黃色晶體二硫代氨基甲酸銨152g，收率86%。
將苯乙酮100mL(0.85mol)加入150mL乙醇中，保持溫度不高於-5℃分批加入三溴化苯基三甲基銨(phenyl trimethylammonium tribromide,PTT)320g(0.85mol)，加畢，繼續攪拌30min，抽濾，濾液減壓濃縮，得無色液體α-溴代苯乙酮164g，含量95%，收率92%。
將40%氯乙醛100mL(0.61mol)加入100mL水中，控制溫度低於5℃，分批加入二硫代氨基甲酸銨67g(0.61mol)，加畢，升至室 溫繼續攪拌2h，析出白色固體，抽濾，分別用少量乙醇和水洗滌濾餅，乾燥，得白色固體噻唑-2-硫醇66.2g，收率93%。
按照噻唑-2-硫醇的製備方法，以氯丙酮和二硫代氨基甲酸銨為原料，以乙醇為溶劑，製得白色固體4-甲基噻唑-2-硫醇，收率87%。
按照4-甲基噻唑-2-硫醇的製備方法，以α-溴代苯乙酮和二硫代氨基甲酸銨為原料，製得白色固體4-苯基噻唑-2-硫醇，收率91%。
製備通法1(路線A)：步驟A：3-烴基胺基-2-丁烯酸酯(A-1)的製備
安裝氣體發生裝置，在三頸瓶中加入50%氫氧化鈉溶液300mL，在攪拌微熱下，滴加甲胺溶液或乙胺水溶液(1.4mol)，將發生的甲胺或乙胺氣體導入乙醯乙酸酯(1.3mol)中，反應放熱，攪拌，水浴冷卻反應液，反應溫度維持在35-40℃，通氣完畢後，室溫攪拌17h。向反應液中加入乙醚300mL，分出有機層，有機層水洗至pH為8，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾，得3-甲胺基(乙胺基)-2-丁烯酸酯，收率70~90%，所得濃縮液直接用於下步反應。
對於烴基為C3~C6烷基、C3-C7環烷基及取代的烷基、環烷基的3-烴基胺基-2-丁烯酸酯，不需氣體發生裝置，可直接將烴基取代的胺滴入乙醯乙酸酯中，按照上法製備。
步驟B：1-烴基-2-甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-2)的製備
將對苯醌(0.096mol)溶於1,2-二氯乙烷100mL中，加熱至60℃，攪拌至溶解完全，滴加化合物A-1，滴畢，回流反應8h，將反應液自然冷卻至室溫，放置過夜，析出固體，抽濾，冷丙酮洗，乾燥，丙酮重結晶得化合物A-2，收率：40~60%。
步驟C：1-烴基-2-甲基-5-乙醯氧基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-3)
將化合物A-2(0.05mol)加入到丙酮80mL中，加入吡啶10mL(0.1mol)，攪拌至全溶，滴加乙醯氯5.5mL(0.075mol)，控制反應溫度低於30℃，滴畢，室溫攪拌反應4h，攪拌下將反應液傾入冰水中，放置過夜，析出固體，抽濾，水洗，乾燥，得化合物A-3，收率75-90%。
步驟D：1-烴基-2-溴甲基-5-乙醯氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸 酯(A-4)的製備
將化合物A-3(0.04mol)加入到四氯化碳50mL中，加熱回流至固體全溶。加入催化量的過氧化苯甲醯，加熱回流下向反應液滴加乾燥的溴5.1mL(0.1mol)，滴畢，回流5h，反應畢，靜置，冷卻，抽濾，水洗，甲醇洗，得化合物V，收率為65%-85%。
步驟E：1-烴基-2-(取代的硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-5)的製備
在甲醇40mL中，加入氫氧化鉀5g(0.09mol)和取代的硫酚或硫醇(0.03mol)，室溫攪拌2h後，分次加入化合物A-4(0.03mol)，室溫攪拌6-8h，稀鹽酸中和反應液至中性，析出大量固體，抽濾，水洗，甲醇洗，乙酸乙酯洗，乙醇重結晶，得白色固體，乾燥得化合物A-5，收率：60%-90%。
步驟H：1-烴基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-6)的製備
將脂肪胺(0.032mol)、37%甲醛溶液1.1mL(0.014mol)和化合物A-5(0.013mol)依次加入冰醋酸50mL中，於50-55℃反應6~8h，減壓蒸除醋酸，將濃縮液倒入水20mL中，加入20%氫氧化鈉溶液調pH至10，二氯甲烷提取水層，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾，得油狀物。
將所得油狀物溶於丙酮30mL中，滴加適量乙醚，靜置析晶，過濾，以少量丙酮洗、乙醚洗，得A-6，收率為40~70%；或將油狀物溶於丙酮30mL中，滴加鹽酸乙醇溶液至pH 1-2，滴加少量乙醚至混濁，靜置，過夜，析晶得A-6鹽酸鹽，收率為40~70%。
按照製備通法1，分別製得實施例1-27化合物(見表一)。
製備通法2
步驟A：1-烴基-2-取代的硫甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-1)的製備
化合物B-1的製備可按照製備通法1和2的合成方法製備得到。
步驟B：1-烴基-2-取代的亞磺醯甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-2)的製備
在冰乙酸50mL中，加入化合物B-1(0.01mol)和過硼酸鈉四水合物(NaBO3.4H2O)1.85g(0.012mol)，攪拌，將反應液升溫至40-60℃，反應1-2h，薄層色譜監測反應時間。反應畢，蒸乾，加入水25mL，用NaOH(10%)溶液調pH值至10，二氯甲烷提取，合併提取液，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸乾，加入乙醚，析出固體，以乙醚/丙酮重結晶，得化合物B-2，收率60-80%。
步驟C：1-烴基-2-取代的磺醯甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B-3)的製備
在冰乙酸50mL中，加入化合物B-1(0.01mol)和過硼酸鈉四水合物(NaBO3.4H2O)3.85g(0.025mol)，攪拌，將反應液升溫至40-60℃，反應24-36h，薄層色譜監測反應時間。反應畢，蒸乾，加入水25mL，用NaOH(10%)溶液調pH值至10，二氯甲烷提取，合併提取液，飽和氯化鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，蒸乾，甲醇重結晶，得化合物B-3，收率50-80%。
步驟D：1-烴基-4-取代的胺甲基-2-取代的亞磺醯甲基(取代的磺醯甲基)-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(B4或B-5)的製備
按照製備通法1步驟H操作，化合物B-2或B-3與適合的脂肪胺、37%甲醛溶液反應製備得到目標產物B-4或B-5。
按照製備通法2，分別製得實施例29-34化合物(見表二)。
製備通法3：化合物C-1的製備：化合物C-1可按照製備通法1或2製得。
化合物C-2的製備
將化合物C-1(0.02mol)加至乙醇：水(1：1)80mL中，加入HNR3R4(胍、芳香胺或含氮芳雜環)或HS(CH2)rR8(0.05mol)，將反應液升溫至80℃，反應6-8h，減壓濃縮，二氯甲烷提取，合併，乾燥，蒸乾，以適合溶劑重結晶，或者以矽膠柱層析分離，得到化合物C-2，收率：50-80%。
按照製備通法3，分別製得實施例35~65化合物(見表三)。
本發明產物的藥理研究
下面，對按照本發明的上式I或式Ⅱ的噻唑-5-羥基吲哚類衍生物進行了體外抗乙型肝炎病毒活性篩選和抗HIV-1蛋白酶活性篩選。
一、體外抗乙型肝炎病毒活性篩選
以2.2.15細胞為乙型肝炎病毒載體，測定樣品抑制乙型肝炎病毒進行DNA複製和產生HBsAg、HBeAg的能力。
測試材料和方法：
1、細胞株：2.2.15細胞；
2、樣品處理：將樣品溶于DMSO配成適當濃度，各樣品用培養液作3倍稀釋，共8個稀釋度。
3、陽性對照藥：拉米夫定(3TC)，由葛蘭素威康公司生產。
4、主要試劑：乙肝病毒e抗原及s抗原放免檢測試劑盒，北京北方生物技術研究所提供；α32PdCTP，中國福瑞生物工程有限公司提供。
5、測試方法：2.2.15細胞種96孔培養板，36小時後按以上稀釋度分別加入樣品及陽性對照藥，同時設細胞對照孔，96小時後分別更換含不同稀釋濃度的樣品培養液，於種板第8天分別收集細胞上清及2.2.15細胞，採用RIA法檢測細胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，點雜交方法檢測細胞中HBV DNA複製程度，分別計算IC50及SI。
測試結果如表四。
二、抗流感病毒活性篩選
以MDCK(地鼠腎)細胞為病毒宿主，測定樣品抑制流感病毒甲型引起MDCK細胞病變程度。
測試材料和方法：
1、病毒株：甲3型病毒90-15株。
2、樣品處理：樣品臨用前溶于DMSO配成適當濃度，檢測時用培養液作2倍稀釋，共8個稀釋度。
3、陽性對照藥：利巴韋林(RBV)，由湖北科益製藥廠生產。
4、測試方法：MDCK細胞種96孔培養板，24小時後感染 A/濟防/90-15株10-3，吸附3小時，棄病毒液，按以上稀釋度加入樣品及陽性對照藥，同時設細胞對照孔和病毒對照孔，30小時觀察細胞病變程度(CPE)，用Reed-Muench法分別計算樣品對流感病毒甲型的半數抑制濃度(IC50)。
測定結果見表五。

Claims (11)

  1. 通式I的化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/ 或水合物， 其中，R1為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基；R2為(C1-C6)烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基，任選被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，任選1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基任選1~3個相同或不同的R8取代；R8代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基、硝基； Z為 m為0、1、2；n為0-4之間的整數； Q為 R5為氫、(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的或醯胺化的羧基、鹵代、(C1-C4)烷基醯基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基醯氨基或被單或二[(C1-C6)烷基)]取代的氨基；或者R5為(C6-C10)芳基或5-10元雜芳基，它們任選被1-3個相同或不同的R9取代，其中，所述雜芳基和雜環基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子；R9為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、巰基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷硫基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(2-甲基)-2-烯丁基、(C1-C4)烷基醯氨基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基醯基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基磺醯基、N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺醯基和(C1-C3)亞烷基二氧基。
  2. 申請專利範圍第1項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中 Q為 R5為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、任選被(羥基、氨基或鹵素)取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(游離的、成鹽的、 酯化的或醯胺化的)羧基、鹵代、(C1-C4)烷基醯基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基醯胺基或被單或二(C1-C6)烷基取代的氨基；或者R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代。
  3. 申請專利範圍第2項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；X為氫、溴、氟；Y為-NR3R4；R3和R4相同或不同，分別選自(C1-C4)烷基、環丙基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-呱嗪基、1-呱啶基、1-吡咯烷基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基； Q為
  4. 申請專利範圍第3項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R5為氫、(C1-C4)烷基、被1-3個相同或不同的R9任選取代的苯基。
  5. 申請專利範圍第3項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， X為氫、溴； Q為 R5為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基任選含有1-3個選自N、O或S的雜原子，並且R5任選被1-3個相同或不同的R9取代。
  6. 申請專利範圍第5項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R5為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基，並且R5被1-3個相同或不同的R9任選取代。
  7. 申請專利範圍第6項的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，R5為呋喃-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基。
  8. 下列通式I衍生物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物：1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯； 1-環丙基-4-[(四氫吡咯-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯； 1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)亞磺醯甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。1-甲基-4-[(四氫吡咯-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-甲基呱嗪-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-甲基呱嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二乙氨基)甲基]-2-[[2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯； 1-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-[2-(吡啶-4-基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺醯基]甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
  9. 一種藥用組合物，包含申請專利範圍第1~8項中任何一項的化合物或其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
  10. 申請專利範圍第1~8項中任何一項的化合物或其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物或申請專利範圍第9項所述的藥物組合物在製備治療和/或預防病毒性感染的藥物中的應用。
  11. 申請專利範圍第10項的用途，其中所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒。
TW102140944A 2012-11-15 2013-11-11 5-Hydroxyindan derivatives containing heterocyclic rings and uses thereof TWI609015B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210459223.5A CN102924443B (zh) 2012-11-15 2012-11-15 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201418250A true TW201418250A (zh) 2014-05-16
TWI609015B TWI609015B (zh) 2017-12-21

Family

ID=47639402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102140944A TWI609015B (zh) 2012-11-15 2013-11-11 5-Hydroxyindan derivatives containing heterocyclic rings and uses thereof

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN102924443B (zh)
TW (1) TWI609015B (zh)
WO (1) WO2014075618A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924443B (zh) * 2012-11-15 2015-03-25 沈阳药科大学 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途
CN106608874B (zh) * 2015-10-22 2019-04-12 湖南大学 2-[5-(氮唑-1-基)噻唑-2-亚氨基]噻唑啉酮及其制备方法与应用
WO2018112128A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 The Scripps Research Institute Arbidol analogs with improved influenza hemagglutinin potency
CN112972466B (zh) * 2019-12-16 2022-09-09 沈阳药科大学 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物在抑制外周炎症及中枢神经系统炎症方面的用途
CN111358786A (zh) * 2020-05-15 2020-07-03 淮安市厚沐医疗技术咨询中心 一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用
CN111529525A (zh) * 2020-05-15 2020-08-14 淮安市厚沐医疗技术咨询中心 一种Gab1抑制剂用于治疗胆管癌的用途
CN114380770B (zh) * 2021-12-24 2022-12-09 山东艾孚特科技有限公司 利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100361975C (zh) * 2003-01-04 2008-01-16 沈阳药科大学 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN100519523C (zh) * 2004-03-12 2009-07-29 沈阳药科大学 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途
CN101190913A (zh) * 2006-12-01 2008-06-04 黄振华 具有抗病毒活性的新化合物
CN102924443B (zh) * 2012-11-15 2015-03-25 沈阳药科大学 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
TWI609015B (zh) 2017-12-21
WO2014075618A1 (zh) 2014-05-22
CN102924443B (zh) 2015-03-25
CN102924443A (zh) 2013-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI609015B (zh) 5-Hydroxyindan derivatives containing heterocyclic rings and uses thereof
JP4792025B2 (ja) ５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途
CN107108556B (zh) 药用化合物
AU2011227398B2 (en) Modulators of Hec1 activity and methods therefor
KR20080034436A (ko) 암 치료에 사용되는 티아졸 유도체 및 유사체
JP2021176847A (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
ES2782357T3 (es) Inhibidores de IRE 1 alfa
US20220306592A1 (en) N-substituted oseltamivir derivatives with antimicrobial activity
EP3259256B1 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
JPH1087490A (ja) インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
KR20010103775A (ko) 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한폴리사이클릭 티아졸 시스템의 용도
JP5932827B2 (ja) チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用
JP4538072B2 (ja) 新規フェニル酢酸誘導体
JPH11209284A (ja) 骨形成促進剤
CN100519523C (zh) 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途
WO2023272571A1 (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
JP6474808B2 (ja) 新規インダゾール化合物とその調製方法
JPS59167588A (ja) チアジアゾ−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees