JPH058183B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH058183B2
JPH058183B2 JP59112746A JP11274684A JPH058183B2 JP H058183 B2 JPH058183 B2 JP H058183B2 JP 59112746 A JP59112746 A JP 59112746A JP 11274684 A JP11274684 A JP 11274684A JP H058183 B2 JPH058183 B2 JP H058183B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenoxy
butenylamino
piperidinomethyl
cis
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59112746A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60255756A (ja
Inventor
Fujio Nohara
Tomoaki Fujinawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IKEDA MOHANDO CO
Original Assignee
IKEDA MOHANDO CO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IKEDA MOHANDO CO filed Critical IKEDA MOHANDO CO
Priority to JP59112746A priority Critical patent/JPS60255756A/ja
Priority to US06/737,489 priority patent/US4639523A/en
Priority to CA000482629A priority patent/CA1286669C/en
Priority to ES543732A priority patent/ES8703860A1/es
Priority to DK243985A priority patent/DK243985A/da
Priority to EP85106836A priority patent/EP0163324B1/en
Priority to AU43254/85A priority patent/AU583511B2/en
Priority to DE8585106836T priority patent/DE3579625D1/de
Priority to DE198585106836T priority patent/DE163324T1/de
Priority to US06/804,148 priority patent/US4673747A/en
Publication of JPS60255756A publication Critical patent/JPS60255756A/ja
Publication of JPH058183B2 publication Critical patent/JPH058183B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は置換アミノアルキルフエノキシ誘導体
に関し、更に詳しくは消化性潰瘍の治療に有用で
あるヒスタミンH2受容体拮抗作用を有するアミ
ノアルキルフエノキシ誘導体及びその医薬的に許
容される塩、水和物並びに溶媒和物に関するもの
である。 〔従来技術〕 ヒスタミンH2受容体におけるヒスタミン作用
を遮断することによつて胃酸の分泌が抑制され、
さらにこのヒスタミンH2受容体の拮抗作用を有
する物質を用いて動物及び人の胃酸分泌を抑制で
きることは従来から良く知られている。〔プライ
ブルコール等、J.Int.Med.Res.，3861975〕 このヒスタミンH2受容体の拮抗物質の中でも
シメチジンが初めて消化性潰瘍治療剤として商品
化されたものとして特に知られている。 さらにシメチジンより優れたヒスタミンH2受
容体の拮抗作用を有する物質が活発に研究され各
種の複素環化合物が合成され、そのH2受容体拮
抗作用が検討されて来た（特開昭57−165348、特
開昭59−7177）。 〔発明の目的〕 本発明は、従来のH2受容体拮抗作用物質より、
よりすぐれたH2受容体拮抗作用を有し、動物に
対する顕著な胃酸分泌抑制効果を有すると共に、
さらに防御作用として粘膜保護作用や粘液分泌促
進作用をも有する新規な置換アミノアルキルフエ
ノキシ誘導体を提供するものである。 すなわち本発明の化合物は、 一般式 （式中、R1，R2はそれぞれ独立に水素原子又
は炭素数１〜４の低級アルキル基であるか、或い
はR1及びR2はそれぞれ結合している窒素原子と
共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
環を形成し、Ａは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキレン基を示し、Ｚは式
【式】
【式】
【式】
【式】
（式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，
R11及びR12は、それぞれ独立に水素原子又は炭
素数１〜４のアルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基であるか、或いはR3及びR4，R5及び
R6，R7及びR8，R9及びR10，R11及びR12は、そ
れぞれ結合している窒素原子と共に４〜８員異項
環を形成し、ｐは０又は１を示す。）である。）の
アミノアルキルフエノキシ誘導体である。 R1及びR2に関し、炭素数１〜４の低級アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチ
ル等が例示できる。 R1及びR2が結合している窒素原子と共に形成
する異項環式基としては、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、パーヒドロアゼピノの各基が挙
げられる。 これらの異項環式基は、例えばヒドロキシル
基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数１〜６の低
級アルキル基等の置換基でもよい。 Ａのアルキレン基の例としては、メチレン、エ
チレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチ
レン基等が挙げられる。 Ｚにて表わされた各式中のR3〜R12に関し、炭
素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル等を例示でき、アルケ
ニル基としては、エチレン、２−プロピニル、２
−ブテニル、３−ブテニル、アルキニル基として
は、２−プロパギル、をそれぞれ例示できる。 R3及びR4，R5及びR6，R7及びR8，R9及びR10，
R11及びR12がそれぞれ結合している窒素原子と
共に形成する異項環としては、アゼチジノ、ピロ
リジノ、ピペリジノが好ましい。 一般式(1)において、二重結合部分の幾何異性と
してはcis及びtransのいずれをも取り得る。 本発明により提供される一般式(1)の化合物の代
表例としては、後記実施例に掲げたもののほかに
次のものを挙げることができる。 １−アミノ−２−〔４−＜３−（１−ピロリジノ
−メチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニルア
ミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−（１−ピロ
リジノ−メチル）−フエノキシ＞−cis−２−ブテ
ニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン； １−（２−プロピニルアミノ）−２−〔４−＜３
−（１−ピロリジノメチル）フエノキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン； １−アミノ−２−〔４−＜３−（ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミ
ノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオン； １−アミノ−２−〔４−＜３−（１−ピペリジノ
メチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニルア
ミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−（１−ピペ
リジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテ
ニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン； １−アミノ−２−〔４−＜３−〔１−（１−ピペ
リジノ）エチル〕フエノキシ＞−cis−２−ブテ
ニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−〔１−（１
−ピペリジノ）エチル〕−フエノキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４
−ジオン； １−アミノ−２−〔４−＜３−（３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニルメチル）−フエノキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−（１−パー
ヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４，−ジオン； ６−アミノ−５−〔４−＜３−（１−ピペリジノ
メチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニルア
ミノ−１，２，４−トリアジン−３−オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピペ
リジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテ
ニルアミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オ
ン； ６−アミノ−５−〔４−＜３−（１−ピロリジノ
メチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミ
ノ−１，２，４−トリアジン−３−オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピロ
リジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニ
ルアミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オ
ン； ６−エチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピペ
リジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニ
ルアミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オ
ン； ６−アミノ−５−〔４−＜３−（３−ヒドロキシ
−１−ピペリジノメチル）フエノキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，４−トリアジン
−３−オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−（３−ジメチルア
ミノメチルフエノキシ）−cis−２−ブテニルアミ
ノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−（３−ジメチルア
ミノメチルフエノキシ）−trans−２−ブテニルア
ミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オン； ６−アミノ−５−〔４−＜３−（１−パーヒドロ
アゼピニルメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−
オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−パー
ヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，４−トリアジン
−３−オン； ４−アミノ−６−〔４−＜３−（１−ピペリジノ
メチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニルア
ミノ〕−（1H）−ピリミジン−２−オン； ４−メチルアミノ−６−〔４−＜３−（１−ピペ
リジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニ
ルアミノ〕−（1H）−ピリミジン−２−オン； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−４
−アミノ−１，２，５−チアジアゾール； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trns−２−ブテニルアミノ〕−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−４−
アミノ−１，２，５−チアジアゾール； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール； ３−Ｎ−〔４−＜３−（ジメチルアミノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ−４
−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キサイド； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキサイド； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−４
−プロパギルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド； ３−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド； ３−Ｎ−〔４−＜３−（ジメチルアミノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−４−
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（ジメチルアミノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（ジメチルアミノメチル）
フエノキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−５−
メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−５
−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−５
−エチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール； ２−Ｎ−〔４−＜３−（１−ピロリジノメチル）
フエノキシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−５
−ｎ−プロピルアミノ−１，３，４−チアジアゾ
ール； 本発明の一般式(1)で示される化合物又はその塩
は、置換基Ｚの種類により、以下に述べる各種製
造法により製造することが出来る。 (A) Ｚが式
【式】の基を表わす場 合； 上記の各式において、R1，R2，R3，R4は前記
の通りであり、R20は低級アルキル、好ましくは
メチルであり、Ｅは−Ｏ−又−Ｓ−、好ましくは
−Ｏ−である。 上記の各工程は別々に実施してもよいが、連続
して実施する方が好ましい。第一工程では両原料
を当モルで使用することが好ましく、次の第二工
程ではアミン
【式】を過剰量、即ち２〜５ 倍のモル数で使用することが好ましい。 両工程共無溶媒の状態で実施でき、溶媒を使用
するときは、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、アセトニトリル、クロロホルム等の不活性
有機溶媒が使用出来る。反応温度は０℃から各溶
媒の沸点下（一般的には50°〜150℃）で行い、室
温下から80℃で実施するのが好ましい。反応時間
は温度によつて異なるが、両工程共30分から24時
間で完結する。 第一工程の原料の例として下記の公知物質が挙
げられる。 例えば、式 の化合物は特開昭57−165348号公報記載の方法
で、又その誘導体は該方法に類似の方法を利用し
て製造し得る。 一方、式
【式】として表わされる
【式】はシドニーコーヘン （Sidney Cohen）等、J.Am.Chem.Soc.，88(7)，
1533（1966）に記載の方法で製造出来る。 (B) Ｚが
【式】の場合： （式中、R1，R2，R5，R6，Ａは、前記の通り
であり、ＢはR30Ｓ−（R30はアルキル、好ましく
はメチル）又はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）
原子である）。 上記の反応は、無溶媒又は不活性有機溶媒中
で、50°〜150°で実施出来る。不活性溶媒としア
ルコール、好ましくはメタノール、エタノール、
プロパノールの還流下で実施出来る。 上記の
【式】はC.C.ツイング （Tzeng）等、J.Org.Chem.，26，1118（1961）に
記載の方法、または当業者に自明の該方法の変法
によつて製造できる。 (C) Ｚが
【式】の場合： （式中、R1，R2，R7及びR8は前記の通りであ
り、Ｄはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原子、
低級アルキルチオ基である）。 上記の反応において使用する
【式】は例えば６−アミノ−４− クロル−２（1H）ピリミドン塩酸塩はウオルフガ
ング フライデレン（Wolfgang Pfleiderane）
等、Ann.，657，149（1962）に記載の方法に従つ
て製造出来る。本反応は無溶媒中又は溶媒中で行
う。溶媒としてメタノール、エタノール、水、
DMF、DMSO、等を使用することもできる。反
応は、50°〜150℃で５分間から24時間攪拌するこ
とにより行う。 (D) Ｚが
【式】の場合： （式中R1，R2，R9，R10，及びｐは前記の通り
であり、R40は低級アルキル、好ましくはメチル
を、Ｆは硫黄（−Ｓ−）又は酸素（−Ｏ−）を表
わす）。 上記の第一工程で用いる
【式】は公知物質として、例え ば３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール
【式】（ｐ＝０）はA.P. コミン（Komin）等、J.Org.Chem.，40，2749
（1975）に、又、３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール−１−オキサイド
【式】（Ｐ＝１）は特開昭56 −40675号公報に記載の方法及びそれらの改良法
で製造できる。 上記第一工程は、例えば、４−（３−ジアルキ
ルアミノアルキルフエノキシメチル−２−ブチル
アミン誘導体に、１〜３倍のモル数の３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール又は３，
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキサイドを無溶媒又は不活性な有機溶媒
（低級アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールが好ましい）中で、反応温度−
10℃〜100℃で、好ましくは0°〜30℃で攪拌する。
反応は30分〜24時間で終了し、T.L.C.薄層クロマ
トグラフイー等の手段で反応の終点をチエツク出
来る。 第二工程の反応は第一工程から連続して行うこ
とが出来る。第一工程終了後カラムクロマトグラ
フイー等により反応成績体を精製した後に第二工
程を行うことも出来る。 第二工程は、第一工程の成績体を不活性有機溶
媒に溶解し、アミン化合物
【式】を加える ことにより行う。アミンは第一工程の反応成績体
に対し２〜10倍のモル数を使用し、反応温度は−
10℃〜100℃で、好ましくは0°〜30℃が一般的で
ある。反応は、30分から12時間で終結する。又
R9，R10は水素原子の場合、第二工程で得られた
例えば３−〔４−（３−ジアルキルアミノアルキル
フエノキシ）−２−ブテニルアミノ〕−４−アミノ
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド を鉱酸で処理することによりＮ−〔４−（３−ジア
ルキルアミノアルキルフエノキシ）−２−ブテニ
ル〕エタンジイミダミド又はその鉱酸塩が得ら
れ、次いで該生成物を１〜10倍のモル数の一塩化
硫黄又はＮ，N′−チオビスフタルイミドと反応
させることにより３−〔４−（３−ジアルキルアミ
ノアルキルフエノキシ）−２−ブテニルアミノ〕−
４−アミノ１，２，５−チアジアゾールに変換す
ることが出来る。 又上記の方法によらず、以下の一連の反応によ
り上記方法によつて製造できる生成物を製造する
こともできる。 (E) Ｚが式
【式】の基を表わ す場合： （式中R1，R2，Ａ，R11，R12，Ｘは前述と同
じ意味を示す。） 各反応式に示す方法で製造出来る。 一般に２工程を要する後者の方が工程数は多い
が、副生物が少く、収率的にも有利であつた。
又、一般式（）の化合物の他の製造法として （式中、R1，R2，Ａ及びＺは前記の通り、Ｍ
はアルカリ金属、（ナトリウム、カリウムが好ま
しい）を、Ｘはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）
原子を表す）。の反応を利用するか、或いは （式中R1，R2，Ａ，Ｘ，Ｍ，Ｚは前記と同様
の意味を示す）。の反応を利用することも出来る。 本発明による化合物の薬理効果 本発明の化合物のいくつかを、前記ヒスタミン
H2受容体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤として臨
床上広く用いられているシメチジン
（Cimetidine）と、種々の試験を行ない比較し
た。 Ａ 幽門結紮ラツトにおけるヒスタミンの胃酸分
泌亢進に対する抑制効果 本試験は渡辺等、応用薬理、1969年３(1)巻、７
〜14頁の方法を改良して実施した。 24時間絶食した体重160ｇ前後のウイスター
（Wistar）系雄性ラツトにウレタン1.2ｇ／Kgを腹
腔内注射し、麻酔した。次いで食道および胃の幽
門部を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポ
リエチレンカニユーレを装着した。30分間毎に５
mlの生理食塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含ま
れる胃酸の量を適定により測定した。 先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、本発明の
化合物を0.5mg／Kgを皮下注射し、更に30分後に
ヒスタミンを３mg／Kg皮下注射した。 その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。各時
間帯で最も高い酸分泌増加を示す時点を３点選
び、その平均値を各検体群の酸分泌増加量とし、
対照群の酸分泌増加量と比較して対照群に対する
抑制率を算出した。 酸分泌抑制率（％）＝｛１−
検体群の酸分泌増加／対照群の酸分泌増加｝×100 （実験値は５例の平均値を示す。） なお、酸分泌抑制効果の強い化合物について検
体をラツトの十二指腸内にヒスタミン皮下注射の
30分前に投与し、ヒスタミンによる胃酸分泌亢進
を50％抑制する用量（ED50）を求めた。その結
果は表２に示す。 Ｂ 摘出モルモツト右心房標本によるヒスタミン
H2受容体阻害効果の測定 体重400ｇ前後のハートレイ（Hartley）系雄
性モルモツトを瀉血致死させ、右心房を摘出し
た。モデフアイド・リンゲル液（Modified
Ringer solution）を含む50mlのオーガンバス
（organ bath）に懸垂させ、１ｇの張力を負荷し
て心拍数をポリグラフに用いて記録した。 先ずヒスタミンを１×10-7モルから３×10-4モ
ルまで累積的に作用させ、用量反応曲線を描い
た。次に３分前に注入した検体５×10-7〜１×
10-6モル存在下で同様にヒスタミンの用量反応曲
線を描き、ヒスタミン単独の曲線を右に２倍濃度
平行移動させるに要する検体のモル濃度の負の対
数（pA2）値を算出した。 それらの結果を表１に示す。 Ｃ 急性毒性試験 ８時間絶食した体重22ｇ前後のddY系雄性マウ
スに検体を経口投与し、投与直後から14日間に渡
り一般症状および生死を観察した。 50％致死用量（LD50）はリツチフイールド・
ウイルコクソン（Litchfield and Wilcoxon）法
により算出した。 その結果を表３に示す。
【表】 意な差あり
【表】
【表】 表１に示す様に、皮下注射した実施例の化合物
のヒスタミン胃酸分泌亢進に対する抑制作用は、
シメチジンよりも明らかに強かつた。又モルモツ
トの摘出右心房標本によるヒスタミンH2受容体
拮抗作用はシメチジンに匹敵するかそれ以上の強
い効力を示した。 本発明の化合物のもう一つの特徴である経口投
与に類似する十二指腸内投与によるラツトのヒス
タミン胃酸分泌亢進抑制作用は、極めて強力であ
つた。すなわち、表２に示すように、実施例２，
３，８，９の各化合物のED50値はシメチジンの
ED50値と比べてそれぞれ約157，200，110，180
倍強力であつた。特に実施例８及び９の本願の化
合物はシメチジンに対する活性化は110及び180倍
を示し、実施例８，９に対応する類似の化合物で
ある参考例１及び２の活性比36倍及び16倍よりも
明らかに強力な活性を示した。（表２） マウスにおける経口投与による急性毒性試験で
は、試験した化合物のほとんどのLD50値が1500
mg／Kg以上であり、毒性の低い化合物であつた
（表３）。 従つて本発明の化合物は強力なヒスタミンH2
受容体阻害作用、胃酸分泌抑制作用を有し、しか
も毒性が低いことから、抗潰瘍剤として極めて有
用な化合物である。 実施例 １ １−メトキシ−２−〔４−＜３−（１−ピペリ
ジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニ
ルアミン〕−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン ４−〔３−（１−ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニルアミン１ｇ（0.00344モ
ル）を無水エタノール25mlに溶解し、ジメチルス
クアレート（シドニイ・コーヘン等、J.Amer.
Chem.Soc.，Vol88，1533，1966記載の方法にて
製造した。）0.55ｇ（0.00387モル）を加えて室温
で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付して精製し、酢酸エチルエステル：
メタノール＝４：１の混合液で溶出させた。淡黄
色油状物として題記化合物1.15ｇ（収率810％）
を得た。 IR（neat，cm-1）：2950，1805，1718，1610，
1280，1120，1020，1000，870，750，700，
660 NMR（CDcl3，ppm）：1.2〜1.9（6H，Ｍ），2.1〜
2.6（4H，Ｍ），3.35（3H，Ｓ），3.40（2H，Ｓ），
4.3〜4.5（2H，Ｍ），5.5〜5.7（2H，Ｍ），6.5〜7.3
（4H，Ｍ），7.9（1H，Ｂ重水で消失） 実施例 ２ １−アミノ−２−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチルフエノキシ＞−cis−２−ブテニルア
ミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオン 実施例１の製造法で得た１−メトキシ−２−
〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）フエノキシ
＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオン1.15ｇ（0.0031モル）を無水
エタノール23mlに溶解し、室温にて乾燥アンモニ
アガスを20分間通じ、更に室温下２時間攪拌し
た。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
て精製し、酢酸エチルエステル：メタノール＝
４：１の混合液で溶出させ、題記の化合物を無色
の結晶とし、0.87ｇ（収率789％）（融点223〜225
℃）を得た。 IR（KBr，cm-1）：3340，3150，2950，1815，
1650，1570，1540，1450，1260，1150，
1040，780，700，600 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.1〜1.8（6H，Ｍ），
2.0〜2.2（4H，Ｍ），3.35（2H，Ｓ），3.9〜4.4
（3H，Ｍ，重水処理で消失），4.5〜4.7（2H，
Ｄ），5.5〜5.9（2H，Ｍ），6.5〜7.2（4H，Ｍ），
7.2〜7.6（2H，Ｍ，重水処理で消失） 実施例 ３ １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−
ジオン 実施例１で製造した１−メトキシ−２−〔４−
＜３−（１−ピペリジノ−メチル）フエノキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン
−３，４−ジオン1.28ｇ（0.00346モル）をメタ
ノール12.8mlに溶解し、メチルアミン40％メタノ
ール溶液10mlを加え室温で２時間攪拌した。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフイーに付して精製
し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１の
混合液で溶出させた。題記の化合物を無色の結晶
として1.08ｇ（収率84.6％）を得た。 融点214〜217℃（分解） IR（KBr，cm-1）：3190，2950，1805，1665，
1570，1400，1280，1040，775，685，600 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.1〜1.6（6H，Ｍ），
2.0〜2.5（4H，Ｍ），2.95（3H，Ｓ），3.2（2H，
Ｓ），4.0〜4.5（2H，Ｍ），4.35〜4.7（2H，
Ｍ），5.4〜5.7（2H，Ｍ），6.5〜7.5（4H，Ｍ） 実施例 ４−１ １−（２−プロパギルアミノ）−２−〔４−＜
３−（１−ピペリジノメチル）フエノキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン
−３，４−ジオン 実施例３のメチルアミン40％メタノール溶液の
代りに２−プロパギルアミン1.0mlを使用して、
題記化合物を淡黄色結晶として、0.95ｇ（収率
69.9％）を得た。 融点114〜119℃ IR（KBr，cm-1）：3300，2950，1620，1490，
1450，1340，1260，1030 NMR（CDcl3，ppm）：1.1〜1.6（6H，Ｍ），2.1〜
2.7（4H，Ｍ），3.5（2H，Ｓ），4.0〜4.3（2H，
Ｍ），4.3〜4.8（2H，Ｍ），5.4〜6.0（2H，Ｍ），
6.5〜7.5（4H，Ｍ） 実施例 ４−２ １−メトキシ−２−〔４−＜３−（１−ピペリ
ジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテ
ニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン 実施例１の４−〔３−（１−ピペリジノメチル）
フエノキシ〕−cis−２−ブテニルアミンを４−
〔３−（１−ピペリジノメチル）フエノキシ〕−
trans−２−ブテニルアミンに代えた他は同様に
操作して、淡黄色油状物として題記化合物1.05ｇ
（収率74.0％）を得た。 IR（neat，cm-1）：3210，2950，1810，1720，
1610，1380，1350，1260，1160，1040，800 NMR（CDcl3，ppm）：1.2〜1.7（ｍ，6H），2.1〜
2.5（ｍ，4H），3.4（ｓ，2H），3.8〜4.2（ｍ，
2H），4.3（ｓ，3H），4.3〜4.6（ｍ，2H），5.7
〜5.95（ｍ，2H），6.5〜7.3（ｍ，4H） 実施例 ４−３ １−アミノ−２−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニ
ルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジオ
ン 実施例４−２で得た１−メトキシ−２−〔４−
＜３−（１−ピペリジノメチル）フエノキシ＞−
trans−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン
−３，４−ジオンを原料にして、実施例２と同様
に操作して題記の化合物を無色の結晶として得
た。 融点220〜227℃ IR（KBr，cm-1）：3320，3150，2950，1810，
1650，1570，1340，1260，1150，960，860，
770，690 NMR（DMSO−d6−CDcl3，ppm）：1.2〜1.9（ｍ，
6H），2.1〜2.6（ｍ，4H），3.35（ｓ，2H），
4.0〜4.3（ｍ，2H），4.35〜4.6（ｍ，2H），5.7
〜6.0（ｍ，2H），6.5〜7.2（ｍ，4H），7.15〜
7.3（ｍ，2H，重水処理で消失） 実施例 ４−４ １−メチルアミノ−２−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４
−ジオン 実施例４−２で得た１−メトキシ−２−〔４−
＜３−（１−ピペリジノメチル）フエノキシ＞−
trans−２−ブテニルアミン〕−１−シクロブテン
−３，４−ジオンを原料にして、実施例３と同様
に操作して題記の化合物を無色の結晶として得
た。融点216〜８℃ IR（KBr，cm-1）：3200，2950，1810，1660，
1570，1390，1260，1150，1020 NMR（DMSO−d6−CDcl3，ppm）：1.0〜1.7（ｍ，
6H），1.9〜2.6（ｍ，4H），3.1（ｓ，3H），3.3
（ｓ，2H），3.9〜4.3（ｍ，2H），4.3〜4.6（ｍ，
2H），5.6〜6.0（ｍ，2H），6.5〜7.3（ｍ，
4H），8.1（ｓ，1H，重水処理で消失） 実施例 ５ ６−アミノ−５−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−cis−２−フテニル
アミノ〕−１，２，４−トリアジン−３−オン ４−〔３−（１−ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕−cis−２−ブテニルアミン1.2ｇ（0.0046モ
ル）及び６−アミノ−５−メルカプト−１，２，
４−トリアジン−３−オンC.C.ツイング
（Tzeng）らJ.Org.，Chem.，Vol.48，１ 273
（1983）記載の方法で製造した。）0.6ｇ（0.0046
モル）を、エタノール30ml中で１時間還流した。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量
のエタノールを加えて冷却した。析出した結晶を
エタノールから再結晶して、無色の結晶1.3ｇ
（収率76.0％）を得た。 融点212〜214℃（分解） IR（KBr，cm-1）：3250，2950，1640，1460，
1260，1040 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.2〜1.8（6H，Ｍ），
2.0〜2.5（4H，Ｍ），3.33（2H，Ｓ），3.8〜4.3
（2H，Ｍ），4.62（2H，Ｄ），5.49（2H，Ｍ），
5.3〜5.9（2H，Ｍ），6.5〜7.3（4H，Ｍ），7.82
（1H，bro.重水で消失），11.46（1H，bro.，
重水で消失） 実施例 ６ ６−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブ
テニル−アミノ〕−１，２，４−トリアジン−
３−オン 実施例５で用いた６−アミノ−５−メルカプト
−１，２，４−トリアジン−３−オンの代りに、
６−メチルアミノ−５−メルカプト−１，２，４
−トリアジン−３−オン0.8ｇ（0.005モル）を使
用して反応を行い、反応粗成績体を得た。該粗成
績体をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付して精製し、酢酸エチルエステル：メタノー
ル＝４：１の混合液で溶出させて、題記の化合物
を無色の結晶とし、1.4ｇ（収率74％）を得た。
融点73〜75℃ IR（KBr，cm-1）：3350，2950，1600，1430，
1280，1050，790 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.1〜1.8（6H，Ｍ），
2.1〜2.5（4H，Ｍ），2.69（3H，Ｄ），3.33
（2H，Ｓ），3.8〜4.3（2H，Ｍ），4.60（2H，
Ｄ），5.2〜6.1（2H，Ｍ），5.95（1H，bro.重水
で消失），6.4〜7.3（4H，Ｍ） 実施例 ７ ４−アミノ−６−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニル
アミノ〕−（1H）−ピリミジン−２−オン ４−〔３−（１−ピペリジノメチル）フエノキ
シ〕−２−ブテニルアミン１ｇ（0.0038モル）及
び６−アミノ−４−クロル−（1H）−ピリミジン
−２−オン塩酸塩（ウオルフガング フライデレ
ン（Wolfgang Pfleiderene）等、Ann.，657，
149（1962）記載の方法にて製造した。） 0.23ｇ（0.0013モル）を水1.5mlで50分間加熱還
流した。反応終了後、析出した結晶を取し、乾
燥後メタノールから再結晶して題記の化合物0.38
ｇ（収率81.3％）を得た。 融点225〜227℃ IR（KBr，cm-1）：3500，3170，2950、1680，
1650，1620，1545，1525，1450 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.2〜1.6（6H，Ｍ），
2.1〜2.4（4H，Ｍ），2.3（2H，Ｓ），3.6〜4.0
（2H，Ｍ），4.45〜4.7（2H，Ｍ），4.65（1H，
Ｓ），5.45〜5.7（2H，Ｍ），6.5〜7.1（8H，Ｍ，
重水処理で4H消失）。 実施例 ８ ３−アミノ−４−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニル
−アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド ４−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）フエ
ノキシ＞−cis−２−ブテニルアミン1.3ｇ（0.005
モル）を無水エタノール25mlに溶解し、３，４−
ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキサイド（特開昭56−40675記載の方法で製造
した）0.81ｇ（0.005モル）を加えて室温で１時
間攪拌した。次いで乾燥アンモニアガスを20分間
通し、更に室温で１時間攪拌して反応を終了し
た。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフイーに付して精製し、酢酸
エチルエステル：メタノール＝４：１の混合液で
溶出させて、題記の化合物を無色の結晶として
1.1ｇ（収率58.7％）を得た。 融点134〜137℃ IR（KBr，cm-1）：3310，3150，3050，2950，
1620，1260，1160，1040，850，695，520 NMR（CDcl3，ppm）：1.2〜1.9（6H，Ｍ），2.2〜
2.7（4H，Ｍ），2.9（3H，Ｓ），3.5（2H，Ｓ），
3.8〜4.2（2H，Ｍ），4.4〜4.7（2H，Ｍ），5.5
〜5.8（2H，Ｍ），6.5〜7.3（4H，Ｍ） 実施例 ９ ３−メチルアミノ−４−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキサイド アンモニアガスの反応をメチルアミン40％含有
メタノール２mlに代えた以外は実施例８と同様に
操作し、淡黄色油状物として題記の化合物0.89ｇ
（収率46％）を得た。 IR（neat，cm-1）：3300，3150，3050，2950，
1620，1260，1160，1040，850，695，520 NMR（CDcl3，ppm）：1.2〜1.9（6H，Ｍ），2.2〜
2.7（4H，Ｍ），2.9（3H，Ｓ），3.5（2H，Ｓ），
3.8〜4.2（2H，Ｍ），4.4〜4.7（2H，Ｍ），5.5
〜5.8（2H，Ｍ），6.5〜7.3（4H，Ｍ）。 実施例 10 ３−アミノ−４−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニル
アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）−
フエノキシ＞−cis−２−ブテニル〕−エタンジ
イミダミド・３塩酸塩 実施例８で製造した３−アミノ−４−〔４−＜
３−（１−ピペリジノメチル）−フエノキシ＞−
cis−２−ブデニルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキサイド4.2ｇ（0.0112モル）
をメタノール100mlに溶解し、冷やしながら濃塩
酸7.99mlを加え、室温下で４時間攪拌した。 反応終了後、減圧下に濃縮し、残渣に２−プロ
パノール10mlを加え減圧下に濃縮した。本操作に
更に２回繰返して、水を共沸除去した。結晶性残
渣に無水エタノール３mlを加え、よくすりつぶし
て、冷却後取して題記化合物を無色の粉末晶と
して、3.3ｇ（収率71.8％）を得た。 融点180〜188℃（分解）。 IR（KBr，cm-1）：2950，1700，1500，1455，
1270，1170，1050，980，770，700 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.2〜2.2（6H，Ｍ），
2.2〜3.8（4H，Ｍ），4.2（2H，Ｓ），4.5〜4.9
（2H，Ｍ），5.5〜6.0（2H，Ｍ），6.7〜7.5
（4H，Ｍ），9.5〜11.00（4H，Ｂ）。 Ｂ ３−アミノ−４−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニル
アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−〔４−＜３−（１−ピペリジノメチル）−フ
エノキシ＞−cis−２−ブテニル〕−エタンジイミ
ダミド・３塩酸塩（実施例10のＡ）の方法に従つ
て製造した。）1.0ｇ（0.00228モル）、CH2cl210ml
およびトリエチルアミン0.69ｇ（0.00684モル）
の混合物に、Ｎ，N′−チオビスフタルイミド
（M.V.カルニンス（Kalnins）Canadian journal
of Chem.，44，2111（1966）記載の方法で製造し
た。）2.216ｇ（0.00684モル）を攪拌下、室温に
て少量づつ加え、更に室温で２時間攪拌した。 反応終了後、20％KOH水溶液10mlを加え、よ
く震盪し、その後有機層を分離し、MgSO4で乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフイーに付して精製
し、酢酸エチルエステル：エタノール：アンモニ
ア＝６：１：１の混合液で溶出させ、題記の化合
物を淡黄色油状物として0.35ｇ（収率40.0％）を
得た。 IR（neat，cm-1）：3400，2950，1640，1570，
1450，1250，1120，1040，990，775，700，
620 NMR（CDcl3，ppm）：1.15〜1.85（6H，Ｍ），2.1
〜2.6（4H，Ｍ），3.37（2H，Ｓ），3.7〜4.3
（2H，Ｍ），4.3〜4.65（2H，Ｄ），4.5〜5.2
（2H，Ｂ，重水処理で消失），5.4〜6.0（2H，
Ｍ），6.5〜7.3（4H，Ｍ） 実施例 11 ２−アミノ−５−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニ
ルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾール ４−＜３−（１−ピペリジノメチル）フエノキ
シ＞−trans−２−ブテニルアミン0.65ｇ（0.0025
モル）及び２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４
−チアジアゾール0.37ｇ（0.0025モル）
（Rathgeb，Paul et al.Ger.Offen2156672に記載
の方法で製造した。）をエタノール10mlに溶解し、
ボンベンロール封管中、100〜110℃で８時間攪拌
した。 反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付して
精製し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：
１の混合溶媒で溶出させて題記の化合物を無色の
結晶として0.55ｇ（収率64.0％）を得た。 融点133〜134℃（イソプロパノール） IR（KBr，cm-1）：3300，2950，1620，1584，
1520，1455，1340，1300，1260，1160，
1140，1035，960，875，770，695 NMR（CDcl3：ppm）：1.1〜1.9（ｍ，6H），2.1〜
2.7（ｍ，4H），3.5（ｓ，2H），3.65〜4.0（ｍ，
2H），4.2〜4.6（ｍ，2H），5.2〜6.1（ｍ，４〜
5H，D2Ｏ処理で、Ｈ：消失） 実施例 12 ２−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾー
ル Ａ ２−ブロモ−５−〔４−＜３−（１−ピペリジ
ノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブテニル
アミノ〕−１，３，４−チアジアゾール ４−＜３−（１−ピペリジノメチル）フエノキ
シ＞−trans−２−ブテニルアミン0.7ｇ（0.002モ
ル）をエタノール10mlに溶解し、２，５−ジブロ
ム−１，３，４−チアジアゾール（R.Stolle and
K.Fehrenbach.J.Prakt.Chem.，122，289〜318
（1929）記載の方法にて製造した。）0.66ｇ
（0.0027モル）を加え、８時間還流下に攪拌した。 反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフイーに付して精
製し、酢酸エチルエステル：メタノール＝９：１
の混合液で溶出させて題記の化合物を淡黄色油状
物（0.7ｇ、収率61.0％）として得た。 IR（neat，cm-1）：3300，2950，1440，1350，
1260，1160，1030，770，700 NMR（CDcl3，ppm）：1.3〜1.8（ｍ，6H），2.15〜
2.6（ｍ，4H），3.4（ｓ，2H），3.8〜4.1（ｍ，
2H），4.3〜4.6（ｍ，2H），5.75〜6.0（ｍ，
2H），6.5〜7.3（ｍ，4H）。 Ｂ ２−メチルアミノ−５−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−trans−２−ブ
テニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾール 実施例11のＡで得たブロム体0.5ｇ（0.00118モ
ル）をメチルアミン40％含有メタノール溶液10ml
に溶解し、ボンベンロール封管中、100℃で３時
間攪拌した。 反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフイーに付して精製し、
酢酸エチルエステル：メタノール＝９：１の混合
液で溶出させて題記の化合物を無色の結晶（0.2
ｇ、収率50％）として得た。 融点87〜92℃。 IR（KBr，cm-1）：3200，2950，1615，1500，
1260 NMR（CDcl3，ppm）：1.2〜1.8（ｍ，6H），2.15〜
2.6（ｍ，4H），3.3（ｓ，3H），3.4（ｓ，2H），
3.6〜4.0（ｍ，2H），4.2〜4.5（ｍ，2H），4.6
〜5.1（ｂ，1H，重水処理で消失），5.65〜5.9
（ｍ，2H），6.5〜7.2（ｍ，4H） 参考例 １ ３−アミノ−４−〔４−＜３（１−ピペリジノ
メチル）フエノキシ＞−cis−２−ブテニルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−１，１
−ジオキサイド ３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキサイドに代えて、３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジ
オキサイドを用いた他は実施例８と同様に反応を
行い、題記の化合物を得た。 IR（KBr，cm-1）：3310，2950，1640，1610，
1450，1300，1150，870，650，540。 NMR（DMSO−d6−CDcl3，ppm）：1.0〜1.7
（6H，Ｍ），2.0〜2.6（4H，Ｍ），3.35（2H，
Ｓ），3.6〜4.2（2H，Ｍ），4.3〜4.7（2H，Ｍ），
5.4〜5.7（2H，Ｍ），6.6〜7.2（4H，Ｍ） 参考例 ２ ３−メチルアミノ−４−〔４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）フエノキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
−１，１−ジオキサイド アンモニアガス導入の代りにメチルアミン40％
含有メタノール溶液を使用した以外は参考例１と
同様に操作し、題記の化合物を得た。 IR（neat，cm-1）：3350，2900，1630，1450，
1270，1150，1030，910，770，640，540， NMR（DMSO−d6−CDcl3，ppm）：1.1〜1.7
（6H，Ｍ），2.0〜2.6（4H，Ｍ），2.95（3H，
Ｓ），3.4（2H，Ｓ），3.9〜4.3（2H，Ｍ），4.4
〜4.8（2H，Ｍ），5.5〜6.0（2H，Ｍ），6.6〜
7.4（4H，Ｍ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2はそれぞれ独立に水素原子又
    は炭素数１〜４の低級アルキル基であるか、或い
    はR1及びR2はそれぞれ結合している窒素原子と
    共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
    環を形成し、Ａは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
    のアルキレン基を示し、Ｚは式
    【式】【式】 【式】 【式】 （式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，
    R11及びR12は、それぞれ独立に水素原子又は炭
    素数１〜４のアルキル基、アルケニル基又はアル
    キニル基であるか、或いはR3及びR4、R5及び
    R6、R7及びR8、R9及びR10、R11及びR12は、そ
    れぞれ結合している窒素原子と共に４〜８員異項
    環を形成し、ｐは０又は１を示す。）である。）の
    アミノアルキルフエノキシ誘導体。
JP59112746A 1984-06-01 1984-06-01 アミノアルキルフエノキシ誘導体 Granted JPS60255756A (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59112746A JPS60255756A (ja) 1984-06-01 1984-06-01 アミノアルキルフエノキシ誘導体
US06/737,489 US4639523A (en) 1984-06-01 1985-05-24 Aminoalkylphenoxy derivatives
CA000482629A CA1286669C (en) 1984-06-01 1985-05-28 Aminoalkylphenoxy derivatives
ES543732A ES8703860A1 (es) 1984-06-01 1985-05-31 Un procedimiento para preparar derivados de aminoalquilfenaxi.
DK243985A DK243985A (da) 1984-06-01 1985-05-31 Aminoalkylphenoxyderivater
EP85106836A EP0163324B1 (en) 1984-06-01 1985-06-03 Aminoalkylphenoxy derivatives
AU43254/85A AU583511B2 (en) 1984-06-01 1985-06-03 Aminoalkylphenoxy derivatives
DE8585106836T DE3579625D1 (de) 1984-06-01 1985-06-03 Aminoalkylphenoxyderivate.
DE198585106836T DE163324T1 (de) 1984-06-01 1985-06-03 Aminoalkylphenoxyderivate.
US06/804,148 US4673747A (en) 1984-06-01 1985-12-03 Aminoalkylphenoxy derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59112746A JPS60255756A (ja) 1984-06-01 1984-06-01 アミノアルキルフエノキシ誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60255756A JPS60255756A (ja) 1985-12-17
JPH058183B2 true JPH058183B2 (ja) 1993-02-01

Family

ID=14594512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59112746A Granted JPS60255756A (ja) 1984-06-01 1984-06-01 アミノアルキルフエノキシ誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4639523A (ja)
EP (1) EP0163324B1 (ja)
JP (1) JPS60255756A (ja)
AU (1) AU583511B2 (ja)
CA (1) CA1286669C (ja)
DE (2) DE163324T1 (ja)
DK (1) DK243985A (ja)
ES (1) ES8703860A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08135866A (ja) * 1994-11-15 1996-05-31 Osaka Gas Co Ltd 柔軟管接続継手

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3441086A1 (de) * 1984-11-09 1986-05-15 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0613486B2 (ja) * 1987-12-07 1994-02-23 株式会社池田模範堂 ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩
US4831040A (en) * 1988-02-01 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of prevention and treatment of peptic ulcers
US5219578A (en) * 1991-02-25 1993-06-15 Innovet, Inc. Composition and method for immunostimulation in mammals
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
AU727217B2 (en) * 1996-06-17 2000-12-07 American Home Products Corporation Heterocyclylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4- diones as potassium channel modulators
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) * 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
CN1599734A (zh) * 2001-10-12 2005-03-23 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
US6878709B2 (en) * 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
PE20040570A1 (es) * 2002-10-09 2004-08-30 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos del receptor de cxc- y cc-quimiocina
US7338968B2 (en) * 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
TW200530231A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
WO2007005403A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
CN101253165A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
WO2008005570A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US10975021B2 (en) 2017-09-11 2021-04-13 Hanwha Solutions Corporation Method for preparing aliphatic isocyanate
JP7324778B2 (ja) 2018-05-04 2023-08-10 ポートラ ファーマシューティカルズ， エルエルシー セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）の固体形態
JP7343526B2 (ja) 2018-05-04 2023-09-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， エルエルシー セルデュラチニブの合成
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166857A (en) * 1975-07-03 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited N-Hetero substituted cyclobutenones
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
US4120973A (en) * 1975-07-31 1978-10-17 Smithkline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylaminocyclobutenediones
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4380638A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
JPS57165348A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel aminoalkylbenzene derivative
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4503051A (en) * 1981-05-18 1985-03-05 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4411899A (en) * 1981-12-21 1983-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted derivatives of amino alkane diols as gastric secretion inhibitors
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS597177A (ja) * 1982-07-06 1984-01-14 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 新規な置換ベンジルアミン誘導体
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
JPS59167586A (ja) * 1983-03-14 1984-09-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チオフエン誘導体
JPS6067474A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08135866A (ja) * 1994-11-15 1996-05-31 Osaka Gas Co Ltd 柔軟管接続継手

Also Published As

Publication number Publication date
DK243985D0 (da) 1985-05-31
AU583511B2 (en) 1989-05-04
EP0163324B1 (en) 1990-09-12
DE163324T1 (de) 1986-08-14
EP0163324A3 (en) 1986-11-12
ES8703860A1 (es) 1987-03-01
US4673747A (en) 1987-06-16
AU4325485A (en) 1985-12-05
US4639523A (en) 1987-01-27
ES543732A0 (es) 1987-03-01
CA1286669C (en) 1991-07-23
DE3579625D1 (de) 1990-10-18
EP0163324A2 (en) 1985-12-04
JPS60255756A (ja) 1985-12-17
DK243985A (da) 1985-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH058183B2 (ja)
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
HU194186B (en) Process for producing 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyridine derivatives
EP0067436B1 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
EP0135177A2 (en) Benzocycloalkane derivatives
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100199356B1 (ko) 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도
US4710498A (en) Pyridyloxy derivatives
KR840001615B1 (ko) 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
EP0139270A2 (en) Thiatriazine dioxides and pharmaceutical compositions containing them
US4732980A (en) Intermediates for 3-amino-1,2,5-thiadiazole-1-oxides
FI69069B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
EP1748994B1 (en) Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
JPH0141150B2 (ja)
US5171860A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and 1,1 dioxides as gastric secretion inhibitors
DD234005A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazacycloalkadienderivate
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
JPH025755B2 (ja)
JPH0576468B2 (ja)
CA1201436A (en) Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1- dioxides as gastric secretion inhibitors