MX2010011095A - Derivados de sulfonamidas sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de sulfonamidas sustituidos, métodos para su producción, medicamentos conteniendo estos compuestos y el uso de derivados de sulfonamida sustituidos para la producción de medicamentos.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDAS SUSTITUIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de sulfonamidas sustituidos, métodos para la producción de estos, medicamentos conteniendo estos compuestos y el uso de derivados de sulfonamidas sustituidos para la producción de medicamentos .

A diferencia con la expresión constitutiva del receptor de bradiquinina 2 (B2R) , el receptor de bradiquinina 1 (B1R) no es expresado en la mayoría de los tejidos, o sólo poco. Pero la expresión del B1R puede inducirse en varias células. Por ejemplo, en el curso de reacciones inflamatorias se presenta una inducción rápida y marcada del B1R en células neuronales, pero también en diferentes células periféricas como fibroblastos, células endoteliales, granulocitos, macrófagos y linfocitos. Se presenta entonces en el curso de reacciones inflamatorias un cambio de un predominio de B2R a B1R en las células involucradas. En esta regulación al alta de BlR participan sustancialmente las citoquinas Interleucina-1 (ILK-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF ) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Después de la activación con ligandos específicos, las células que expresan BlR pueden segregar a continuación ellas mismas citoquinas que favorecen la inflamación como IL-6 e IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Esto produce la inmigración de células inflamatorias adicionales, v. gr., granulocitos neutrófilos (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145) . Mediante estos mecanismos, el sistema de bradiquinina B1R puede contribuir a volver crónicas muchas enfermedades. Esto lo comprueban una multiplicidad de investigaciones con experimentos animales (Resumen en Leeb- Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 y Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). También en el hombre se muestra una expresión incrementada del B1R, v. gr., en enterocitos y macrófagos en el tejido afectado de pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol. 2005, 289, G361- 366) o en linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple (Prat et al., Neurology. 1999; 53, 2087-2092) o una activación del sistema bradiquinina B2R-B1R en el curso de infecciones con Staphylococcus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063) . Infecciones con Staphylococcus aureus son responsables de cuadros clínicos como infecciones superficiales de la piel hasta choque séptico.

Basado en el contexto patofisiologico descrito se presenta para la aplicación de antagonistas de B1R un potencial terapéutico importante en enfermedades inflamatorias agudas y en particular crónicas. Entre ellos figuran enfermedades de las vías respiratorias (asma bronquial, alergias, COPD/enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, etc.), enfermedades intestinales inflamatorias (colitis ulcerativa, CD/enfermedad de Crohn, etc.), enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, neurodegeneración, etc.) y mucosas (M Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.), enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, osteoartritis, etc.), choque séptico y síndrome de reperfusión (después de un infarto cardiaco, accidente vascular cerebral) .

Además, el sistema (del receptor) de bradiquinina participa también en la regulación de la angiogénesis (potencial como inhibidor de angiogénesis en cáncer y degeneración de mácula en el ojo) y ratones con noqueo de B1R están protegidos de la inducción de sobrepeso por una alimentación particularmente rica en grasas (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Antagonistas de B1R, por lo tanto, son apropiados también para el tratamiento de obesidad.

Antagonistas de B1R son particularmente apropiados para el tratamiento de dolor, en particular de dolor inflamatorio y dolor neuropático (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), en esto en particular de neuropatía diabética (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143) . Son apropiados además para el tratamiento de migraña.

Pero en el desarrollo de moduladores de B1R existe el problema de que el receptor de B1R humano y de rata son tan diferentes que muchos compuestos que son buenos moduladores de B1R en el receptor humano, sólo tienen una afinidad mala o ninguna al receptor de rata. Esto dificulta considerablemente las investigaciones farmacológicas con animales, porque muchas investigaciones se hacen usualmente en la rata. Pero si no hay actividad en el receptor de la rata, no es posible analizar ni el efecto ni el efecto secundario en la rata. Esto ya ha tenido por consecuencia de que se produjeron animales transgénicos con receptores Bl humanos para investigaciones farmacológicas con animales (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195- 201) . El trabajo con animales transgénicos, sin embargo, es más caro que el trabajo con animales no alterados. Pero a causa de que en el desarrollo de medicamentos juntamente las investigaciones de toxicidad a largo plazo en la rata forman parte de las investigaciones estándar, falta para el desarrollo de semejantes compuestos un instrumento importante, establecido, para verificar la seguridad. Existe, por lo tanto, un requerimiento de nuevos moduladores B1R que ligan tanto en el receptor de la rata como también en el receptor humano, ofrecen ventajas particulares .

Un objetivo de la presente invención consistía, por lo tanto, en ofrecer compuestos nuevos que son apropiados en particular como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de disfunciones o enfermedades que son mediados al menos en parte por receptores BIR.

Este objetivo se logra por los derivados de sulfonamidas sustituidos inventivos.

Objeto de la invención son derivados de sulfonamida sustituidos de la fórmula general I en que m denota 0, 1 o 2; n denota 1 o 2; o denota 0, 1 o 2; p denota 0, 1 o 2; q denota 0, 1, 2 o 3; r denota O, 1 o 2, con la salvedad, de que q + r no sea mayor que 3; v denota 0 o 1; w denota 0 o 1; con la salvedad, de que, si v denota 0, entonces w denota 0; An" denota un anión de halogenuro, Q denota un enlace simple, -O- o -CH2-; R1 denota arilo o heteroarilo o significa arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-3; R2 y R3 están definidos según descrito en (i) o (ii) : (i) R2 denota H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8-, carbociclico, arilo o heteroarilo biciclico de 8- a 12 miembros; o significa un cicloalquilo C3-8, carbociclilo biciclico de 8- a 12 miembros, CH (arilo) 2, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-6, grupo de alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2-6 R3 denota H, alquilo Ci-6, arilo o heteroarilo; o significa un arilo o heteroarilo enlazados mediante un grupo de alquileno Cj-6, grupo de alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2-6i o (ii) R2 y R3 forman un heterociclo junto con el grupo de -N-(CH-)- que los une, el cual puede estar anelado con un radical de arilo o heteroarilo, donde el heterociclo está saturado o al menos una vez insaturado, pero no aromático, de 4-, 5-, 6- o 7-miembros; puede contener, además del heteroátomo de N, en que está ligado el radical R2, al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo consistiendo de N, NR7, 0, S, S=0 o S(=0)2; el radical R7 representa H, alquilo Ci-6, -C(=0)-R8, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o C3_8-cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-3, y R8 denota alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8/ arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno Ci_3; R4 denota arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno Ci-6; R5 y R6 denotan independientemente el uno del otro H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8 enlazado mediante un grupo de alquileno C1-3, con la salvedad de que R5 y R6 no representan simultáneamente H; o R5 y R6 denotan juntos un heteroarilo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, que puede contener, en adición al átomo N al cual están ligados, todavía al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo de N, O o S; o R5 y R6 forman juntos un grupo seleccionado de -(CH2)d_ o -(CH2)e~X- (CH2)f-; d 2, 3, 4, 5 o 6, y e y f denotan independientemente entre sí 1, 2 o 3, con la salvedad, de que e + f no sea mayor que 5; y X denota NR12, CF2, 0, S, S=0 o S(=0)2, y R12 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo denotan enlazados mediante un grupo de alquileno Ci_3; R denota alquilo Ci-6, ciclopropilo, C3-8- Cicloalquilo, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno Ci_3 u =0; con la salvedad, de que, si R20 denota =0 , denota 0; y donde los radicales referidos en lo precedente pueden ser alquilo Ci_6, alquileno Ci-6, alquenileno C2-6~, alquinileno C2-6/ cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8-, carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros, arilo y heteroarilo en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, y los radicales alquilo C1-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6 referidos en lo precedente pueden estar en cada caso ramificados o no ramificados; en forma de un enantiómero individual o de un diastereómero individual, del racemato, de los enantiómeros, de los diastereómeros, mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en cada caso en forma de sus bases y/o de las sales fisiológicamente compatibles .

En el sentido de la presente invención, el término "halógeno" denota preferentemente los radicales, F, Cl, Br e I, de particular preferencia los radicales F, Cl y Br. El término "anión de halogenuro" denota, correspondientemente, fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.

La expresión "alquilo Ci-6" comprende, en el sentido de la presente invención, radicales de hidrocarburos aciclicos saturados que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, sec-butilo, tere- butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo. Radicales de particularmente preferidos pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo.

La expresión "alquenilo C2-6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de vinilo, prop-1-enilo, alilo, 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1, 3-dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-ilo, but-l-en-2-ilo, pentenilo y hexenilo. Radicales de alquenilo pueden seleccionarse del grupo consistiendo de vinilo, prop-l-enilo, alilo, 2-metilprop-l- enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1, 3- dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-ilo y but-l-en-2- ilo.

En el sentido de la invención, la expresión "cicloalquilo C3-8" significa hidrocarburos cíclicos saturados con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que pueden estar insustituidos o en uno o varios miembros del anillo mono o polisustituidos, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Cicloalquilo C3-8 pueden estar seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

La expresión "arilo" significa en el sentido de la presente invención hidrocarburos aromáticos, entre otros, fenilos y naftilos, los radicales de arilo pueden estar también condensados con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada radical de arilo puede estar presente insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, pudiendo ser los sustituyentes de arilo iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo. El arilo es seleccionado ventajosamente del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo que pueden estar en cada caso insustituido o mono o polisustituidos .

La expresión "heteroarilo" designa en el sentido de la presente invención un radical cíclico aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, pudiendo ser los heteroátomos iguales o diferentes y el heteroarilo insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces; los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo. El heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policiclico, en particular de un sistema mono, bi o tricíclico, que puede tener entonces más de 7 miembros, preferentemente hasta 14 miembros. Los heteroátomos son seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere que el radical de heteroarilo sea seleccionado del grupo consistiendo de pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo) , benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo y oxadiazolilo, pudiéndose realizar la unión con los compuestos de la estructura general I mediante cualquier y posible miembro del anillo del radical de heteroarilo. De particular preferencia, el radical de heteroarilo puede seleccionarse del grupo consistiendo de furilo, tienilo y piridinilo.

La expresión "carbociclilo biciclico de 8-12 miembros" designa en el sentido de la presente invención compuestos de hidrocarburos en forma de anillo que consisten de dos sistemas de anillos condensados, pudiendo los dos sistemas de anillos tener juntos 8-12 miembros de anillo y ningún heteroátomo. Los dos sistemas de anillos pueden tener diferente tamaño de anillo y diferentes grados de saturación. Es decir, ambos sistemas de anillos pueden estar, cada uno por su lado, o bien aromático, saturado o parcialmente insaturado. En particular se entiende por carbociclos biciclicos de 8-12 miembros, compuestos que consisten de un sistema de anillos aromático con un sistema de anillos saturado, unido por condensación. La unión con la estructura general I puede realizarse mediante cualquier miembro del anillo arbitrario y posible del radical de carbociclilo, pero preferentemente por medio de un miembro de anillo de un anillo insaturado. De particular preferencia, el carbociclilo biciclico de 8-12 miembros puede estar seleccionado del grupo consistiendo de 2,3- dhidro-lH-indenilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo.

La expresión "grupo de alquileno Cis" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos saturados con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) , e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, o que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los grupos de alquileno pueden estar seleccionados, preferentemente, del grupo consistiendo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2)2-CH2-, -CH (CH2) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2 ) -CH2- , -CH(CH2)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3) -CH2-, -C (CH2) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -, -C(CH3) (CH2CH3) -, -CH2- (CH2)3-CH2-, -CH(CH3)- CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH (CH2) -CH2-CH2-, -CH (CH2) -CH2-CH (CH3) -, -CH(CH3)- CH(CH3) -CH2-, -C(CH2)2-CH2-CH2-, -CH2-C (CH2) 2-CH2-, CH(CH2CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2CH2) -CH2-, -C (CH2) 2-CH (CH3) -, -CH(CH2CH2) -CH (CH3) -, -C (CH3) (CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -CH2-, -C(CH2CH2CH2) -CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3) -, -C (CH3) (CH2CH2CH3) - , -C(CH2CH3)2- y -CH2- (CH2) 4-CH2- . Los grupos de alquileno pueden estar seleccionados de particular preferencia del grupo consistiendo de -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2- .

La expresión "grupo de alquenilo C2-6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, y que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, - CH=CH-CH2-CH2 - , -CH2- CH=CH-CH2- , -CH=CH-CH=CH - , -C ( CH3 ) =CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-, -C (CH2) =C (CH3) -, -C (CH2CH3) =CH-, CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2- CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-y -CH=CH2-CH-CH=CH2-.

La expresión "grupo de alquinileno C2-6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, y que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-f -CH2-C=C-CH2-, -C=C-C=C-, -C=C- C (CH2)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2-, -C=C-C=C- CH2- y -C=C-CH2-C=C-.

La expresión "arilo o heteroarilo enlazados mediante un grupo de alquilo Cx-6, grupo alquenileno C2.6 o grupo de alquinileno C2-6" significa en el sentido de la presente invención que los grupos de alquileno Ci-6, grupos de alquenileno C2_6, grupos alquinileno C2_6, y arilo o heteroarilo tienen el significado precedentemente definido y el arilo o heteroarilo están enlazados mediante un mediante un grupo de alquilo Ci-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2_6 con la estructura general superior. A guisa de ejemplo se menciona bencilo, fenetilo y fenilpropilo .

La expresión "cicloalquilo C3-8 o heterociclilo enlazados mediante un grupo de alquilo Ci-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno Cz- " significa en el sentido de la presente invención que los grupos de alquileno Ci_6f grupos de alquenileno C2_6, grupos alquinileno C2_6, y cicloalquilo C3-e o heterociclilo tienen el significado precedentemente definido y el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo están enlazados mediante un mediante un grupo de alquilo C1-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2_6 con la estructura general superior.

Con relación a "alquilo", "alquenilo", "alquileno", "alquenileno", "alquinileno" y "cicloalquilo" se entiende por el término sustituido en el sentido de la presente invención la sustitución de un radical de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo Ci_6f NH- alquilo Ci_6-OH, alquilo Ci-6, N (alquilo Ci_6-)2, N (alquilo Ci_ 6-OH)2, N02, SH, S-alquilo C:-6, S-bencilo, O-alquilo Ci-6, OH, 0- alquilo Ci_6-0H, =0, 0-bencilo, C(=0) alquilo Ci_6, C02H, C02-alquilo Ci_6 o bencilo, debiéndose entender por radicales polisustituidos aquellos radicales que están sustituidos o bien en diferentes o los mismos átomos varias veces, por ejemplo, dos o tres veces, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en diferentes lugares como en el caso de -CH(C1)-CH=CH-CHC12. La polisustitución puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes, como por ejemplo en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12.

Con relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende en el sentido de la presente invención por "sustituido" la sustitución simple o múltiple, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, de uno o de varios átomos de hidrógeno del respectivo sistema de anillos por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci_6, NH-alquileno Ci_6-0H, N (alquilo Ci-6)2, N (alquileno Ci-6-OH)2, NH-arilo1, N (arilo1) 2, N (alquilo Ci_ 6) arilo1, pirrolinilo, piperacinilo, morfolinilo, N02, SH, S-alquilo Ci-6, OH, O-alquilo Ci-6, O-alquilo Ci_6-OH, C(=0) alquilo Ci-6, NHS02alquilo Ci_6, NHCO-alquilo Ci-6, C02H, CH2S02-fenilo, C02-alquilo Ci_6, OCF3, CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2- CH2-0-, -0-C (CH3) 2-CH2-, alquilo Ci_6 insustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, - alquileno Ci_3- arilo1, bencilo, tienilo, furilo, donde arilo1 denota fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, en uno o en varios átomos, donde los sustituyentes referidos en lo precedente a menos que se diqa lo contrario - pueden estar sustituidos eventualmente a su vez con los sustituyentes referidos. La polisustitución de arilo y heteroarilo puede realizarse con los mismos o con diferentes sustituyentes. Sustituyentes preferentes de arilo y heteroarilo pueden seleccionarse del grupo consistiendo de -O-alquilo C1-3, alquilo Ci-6 insustituido, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo consistiendo de F, Cl, Br, CF3, CH3 y OCH3.

Con relación a "carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros" se entiende en el sentido de la presente invención por "sustituido" la sustitución simple o múltiple de átomos de hidrógeno de los sistemas de anillos correspondientes del carbociclilo biciclico. Los sustituyentes, que están enlazados con un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado del carbociclilo, están seleccionados independientemente entre si del grupo de sustituyentes definido en lo precedente para cicloalquilo, es decir, de F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo Ci-6, NH- alquilo Ci-6-??, alquilo Ci-6, N (alquilo Ci_6-)2, N (alquilo Ci_ 6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci-6, S-bencilo, O-alquilo Ci-6, OH, 0- alquilo Ci-6-0H, =0, 0-bencilo, C(=0) alquilo Ci_6, C02H, C02-alquilo Ci-6 o bencilo; en caso de una sustitución múltiple, varios átomos de hidrógeno de un miembro de anillo y/o de un átomo de hidrógeno están sustituidos en varios miembros del anillo. Sustituyentes que están enlazados en un sistema de anillo aromático del carbociclilo, seleccionados independientemente entre si del grupo definido en lo precedente para arilo o heteroarilo, es decir, de F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci-6, NH-alquileno Ci-6-0H, N (alquilo ^.6)2, N(alquileno Ci-6-OH)2, NH-arilo1, N (arilo1) 2, N (alquilo Ci_6) arilo1, pirrolinilo, piperacinilo, morfolinilo, N02, SH, S-alquilo Ci-6, OH, 0-alquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6-??, C(=0) alquilo Ci_6, NHS02alquilo Ci_6, NHCO-alquilo Ci_6, C02H, CH2S02-fenilo, C02-alquilo Ci-6, 0CF3, CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-C(CH3)2-CH2-, alquilo Ci-6 insustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, - alquileno bencilo, tienilo, furilo, donde arilo1 denota fenilo, furilo, tienilo o piridinilo. Sustituyentes preferentes de miembros de anillo aromático del carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros pueden seleccionarse independientemente del grupo consistiendo de -O-alquilo Ci-3 alquilo Ci- 6 insustituido, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo consistiendo de F, Cl, Br, CF3, CH3 y OCH3.

En el marco de la presente descripción, el símbolo usado en las fórmula designa un enlace de un radical correspondiente con la respectiva estructura general superior.

Por el término "sal fisiológicamente compatible" se entiende en el sentido de la presente invención preferentemente, sales de los compuestos inventivos con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, en particular en la aplicación en el hombre y/o mamífero. Ejemplos de ácidos apropiados son, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidrol 6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido monometilsebacínico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1- sulfónico, ácido nicotinico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzóico, ácido 2, 4 , 6-trimetil-benzóico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Se prefiere en particular las sales del ácido clorhídrico (clorhidratos) y del ácido cítrico (citratos) .

En modalidades preferentes de los compuestos inventivos, en la fórmula general I, v y w y r denotan O; es decir, que estos compuestos son representados por la siguiente fórmula I1: En otra modalidad también preferida de 1 presente invención, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos, el radical R1 denota fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; ' benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , bencilo o fenetilo; preferentemente denota fenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzooxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, imidazotiazolilo o dibenzofuranilo, de particular preferencia denota fenilo o naftilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente, donde los sustituyentes están seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de -O-alquilo C1-3 , alquilo C1-3 , F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo. invención, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos, el radical R1 denota fenilo o naftilo; el fenilo o naftilo puede estar insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con radicales iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistiendo de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F, Cl y Br. invención, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos, el radical R1 es seleccionado del grupo consistiendo de 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilo, 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo, 4-metoxi-2, 3, 5- trimetilfenilo, 2, 4 , 6-trimetilfenilo, 2-clor-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorfenilo, 2-clor-6- (trifluormetil) fenilo, 2,6-diclor-4-metoxifenilo, 2-metilnaftilo, 2- clornaftilo, 2-Fluornaftilo, 2-clor-4- (trifluormetoxi) fenilo, 4-clor-2,5-dimetilfenilo, 2 , 3-diclorfenilo, 3, -diclorfenilo, 2,4-diclorfenilo, 2- (trifluormetil) fenilo, 3- (trifluormetil) fenilo, 4- (trifluormetil) fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo.

En otra modalidad preferida, denota, en los derivados de sulfonamida inventivos según la fórmula general I, p y o, 1; p denota 1 y o denota 0, o p denota 2 y o denota 1.

En otra modalidad preferente, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos según la fórmula general I, Q denota un enlace simple, m denota 0 o 1, y n denota 1 o 2; o Q denota -O-, m denota 1 o 2, y n denota 1.

En otra modalidad preferente, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos según la fórmula general I, R4 denota fenilo, un fenilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci_3; 2, 3 o 4 piridinilo o 2, 3 o 4 piridinilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci-3; el fenilo puede estar mono o polisustituido en cada caso con F, Cl o CF3. En particular, el fenilo puede estar monosustituido en la posición 3 o 4, en particular con F .

En otra modalidad preferida de los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos según la fórmula general I, q significa 1 o 2.

En otra modalidad preferente, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos según la fórmula general I, R5 y R6 denotan, independientemente el uno del otro, alquilo Ci-6 insustituido, mono o polisustituido; o R5 y R6 denotan juntos un grupo seleccionado de -N=CH-CH=CH-, CH=CH-N=CH-, - CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- o -CH2 -CH2-NR9- CH2-CH2- , donde R9 denota H o un alquilo Ci_6. En particular R5 y R6 pueden representar, con inclusión del átomo de N con el cual están enlazados, un grupo seleccionado de > D:-> +o - · En otra modalidad preferente, en los compuestos inventivos, R5 y R6 forman, junto con el átomo de N con el cual están enlazados, un grupo de heteroarilo seleccionado de imidazol y, en particular IH-imidazol-l-ilo, triazolilo, en particular 1H- [1, 2, 4] triazol-l-ilo, tetrazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo o indolilo, donde todos estos grupos de heteroarilo pueden estar en cada caso insustituidos, mono o polisustituidos con grupos iguales o diferentes, que pueden estar seleccionados en particular del grupo consistiendo de F, Cl, Br, CF3/ CH3 y OCH3. En modalidades particulares de la invención, el grupo de heteroarilo, formado por R5 y R6 es seleccionado del grupo consistiendo de imidazol, en particular IH-imidazol-l-ilo, y triazolilo, en particular 1H- [1, 2, ] triazol-l-ilo] .

En otra modalidad preferente, en los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos según la fórmula general I, R2 denota H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo de 8 a 10 miembros benzoanelado, CH(fenilo) 2 / arilo o heteroarilo; o R2 denota un cicloalquilo C3-6 CH (fenilo) 2, arilo o heteroarilo enlazado mediante un grupo de alquileno C1-6, grupo de alquenileno C2- o grupo de alquinileno C2-e, donde los restos de alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, alquileno C2_6, alquenileno C2_6, alquinileno C2-6, cicloalquilo de 8 a 10 miembros benzoanelado, arilo, y heteroarilo pueden estar en cada caso insustituido o sustituido, arilo, y heteroarilo pueden estar en particular mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo consistiendo de alquilo Ci_6, alquilo C1-3-O-, F, Cl, Br, I, CF3 OCF3, OH y SH.

En otra variante de los compuestos inventivos según la fórmula general I, R3 denota H, alquilo C1-6 o arilo; o R3 denota un mediante un arilo enlazado mediante grupo de alquileno Ci-6, grupo de alquenileno C2-6 o grupo de alquinileno C2-6/ donde los restos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquileno 2-6, alquenileno C2-6, C2-6- Alquinileno o arilo pueden estar en cada caso insustituidos o sustituidos, el arilo puede estar en particular mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo consistiendo de alquilo Ci_3, alquilo Ci_6-0-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH y SH. En particular R3 puede denotar H o fenilo, donde el fenilo está en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, donde los sustituyentes están seleccionados del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo, tere-butilo, metoxi, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3 y OH.

En otra modalidad preferida de los compuestos inventivos según la fórmula general I, los radicales R2 y R3 forman junto con el grupo de -N-(CH-)- que los une un heterociclo según la fórmula general (II): en que a, b y c denotan, independientemente el uno del otro, en cada caso 0 o 1; y R9, R10, Rlla, Rllb y Rllc denotan, independientemente el uno del otro, en cada caso H o dos radicales adyacentes de R9, R10, Rlla, RUb y RUc forman un radical de arilo o de heteroarilo anelado de 5 o 6 miembros, que puede estar insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes. En particular el heterociclo (II) puede estar seleccionado de en particular los radicales R9 y R10 pueden formar juntos un grupo benzo anelado.

El especialista entiende que la estructura parcial representada por el heterociclo (II) de la fórmula general (I) (II) puede adoptar, para los respectivos valores 0 y 1 de los índices a, b y c, las siguientes formas: El especialista entiende, además, que -siempre que dos radicales vecinales (adyacentes) de R9, R10, Rlla, RUb y Rllc forman un anillo (anelado) , que es aromático o insaturado en uno o en ambos de los átomos de carbono que están enlazados con los radicales adyacentes, que esto(s) átomo (s) de carbono ya no puede (n) poseer ningún radical de hidrógeno.

Por ejemplo, se da entonces para un heterociclo según (II) en que uno de los índices a, b o c = 0, y los otros dos en cada caso = 1, y los radicales R9 y R10 forman un anillo de benceno anelado, la siguiente forma: donde R denota el radical Rlla, Rllb o Rllc correspondiente, para un heterociclo según (II) en que uno de los índices a, b o c es = 0 y los otros dos en cada caso son = 1 y dos radicales adyacentes de Rlla, Rllb y Rllc forman un anillo de benceno anelado, se da la siguiente forma: Siempre que el tamaño del anillo de los heterociclos precedentemente designados según (II) lo permita, es decir, para compuestos donde a + b + c = 2 o 3, también pueden formar respectivamente dos pares de radicales adyacentes un anillo anelado, por ejemplo: En otra modalidad preferida de los compuestos inventivos según la fórmula general I, v y w denotan 1 y R20 denota alquilo Ci-6. En particular, R20 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo o tere-butilo. Se prefiere en particular que An~ denote yoduro.

En otra modalidad preferida de los compuestos inventivos según la fórmula general I, v denota 1, w denota 0 y R20 denota =0. El especialista entiende que en este caso la representación del grupo oxo "=0" con un enlace doble sólo un formalismo simplificado de la descripción del enlace entre el átomo de N y 0, porque sabe que no es posible aquí un N de cinco valencias. Esta representación es, entonces, -apreciable para el especialista- una manera alterna de anotar un N-óxido, que es usualmente representado como grupo ilidico según se señala a continuación : En otra modalidad preferente, los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos son compuestos de la fórmula general la (la) en que X, Y o Z denotan N, C-H; C-F, C-Cl o C-CF3, con la salvedad, de que siempre sólo uno de X, Y o Z representa otra cosa que CH, donde X, Y, y Z preferentemente no representan simultáneamente C-H, y los restos An", Q, R1, R5 y R6, R9, R10, RUa, Rllb y R20 así como los variables b, m, n, o, q, r, v y pueden adoptar los respectivos significados como en las modalidades inventivas precedentes descritas. Preferentemente v, w y r denotan en cada caso 0. En otra modalidad preferente v y w denotan 0 y r denota 1.

En otra modalidad preferente, los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos son compuestos con la fórmula general Ib (Ib) donde X, Y o Z denotan N, C-H; C-F, C-Cl o C-CF3, con la salvedad, de que siempre sólo uno de X, Y o Z representa otra cosa que CH, donde X, Y, y Z preferentemente no representan simultáneamente C-H, y los restos An", Q, R1, R5 y R6, R9, R10, Rlla Rllb y R20 asi como los variables o, q, v y w pueden adoptar los respectivos significados como en las modalidades inventivas precedentes descritas. En modalidades preferentes v, w y r denotan 0. En otra modalidad preferente v y w denotan 0 y r denota 1.

En otra modalidad preferente, los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos son compuestos con las fórmulas generales Ic, Id, le, If, Ig y Ih le; donde en los compuestos según las fórmulas generales le bis lg X, Y y Z están seleccionados independientemente el uno del otro del grupo consistiendo de CH, N, C-F, C-Cl y C-CF3 bajo la condición, de que siempre sólo uno de X, Y o Z representa otra cosa que CH y Xi Y y Z no representan simultáneamente C-H; y donde los restos An~, R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, Rlla y Rllb asi como los variables p, q, r, v y w pueden adquirir los significados respectivos según las modalidades descritas en lo precedente. En esto, en los compuestos según las fórmulas generales le bis lg p denota preferentemente O o 1, en particular 1, q preferentemente denota 1 o 2, X y Z denotan preferentemente CH e Y denota N o C-F, preferentemente N. Además denotan en los compuestos según las fórmulas generales 1 c a 1 g, v y w en cada caso 0; o v denota 1, w denota 0 y R20 denota =0; o v y w denotan en cada caso 1, An" denota un anión de halogenuro, preferentemente yoduro, y R20 está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, s-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, i-butilo o t-butilo. En los compuestos según las fórmulas generales le bis lg, r preferentemente denota 0 o 1. En una modalidad determinada de los compuestos inventivos según las fórmulas generales le bis lg, v denota 0, w denota 0, r denota 1 y q denota 1. Además, en los compuestos según las fórmulas generales le bis lg, R1 denota preferentemente fenilo o naftilo, donde el fenilo o naftilo está insustituido, o mono o polisustituido, por ejemplo, 2-, 3-, 4- o 5 veces, con radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo consistiendo de metilo, metoxi, CF3, 0CF3, F, Cl y Br; en particular, R1 denota 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo, 4-clor-2, 5-dimetilfenilo, 2,3-diclorfenilo, 2, -diclorfenilo, 3, -diclorfenilo, 2-clor-6-metilfenilo, 2-metil-4-clorfenilo, 2- (trifluormetil ) fenilo, 3- (trifluormetil) fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo. En los compuestos según las fórmulas generales le a lg, R2 preferentemente está seleccionado de H, metilo, ciclopropilo, -CH(f)2, (piridin-3-il) metilo y 2,3-dihidro- lH-inden-l-ilo; en esto, el grupo benzo respectivamente los grupos de fenilo in R2 pueden estar insustituidos o sustituidos, preferentemente con un sustituyente seleccionado de metilo, metoxi, CF3, F, Cl y Br. En los compuestos según las fórmulas generales le bis lg, R3 preferentemente está seleccionado de H o fenilo, donde el grupo de fenilo puede estar insustituido o sustituido, preferentemente con un sustituyentes seleccionado de metilo, metoxi, CF3, F, Cl y Br. En los compuestos según las fórmulas generales 1 c bis lg denotan R5 y R6 preferentemente independientemente el uno del otro alquilo Ci-6 insustituido, mono o polisustituido, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o tere-butilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo seleccionado de -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH2- CH2-CH2-; -CH2-CH2 -CH2 -CH2 - , -CH2-CH2 -CH2-CH2-CH2 - o -CH2-CH2-NR9-CH2 - CH2 - , donde R9 denota H o un alquilo C1-6 , en particular metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o tere-butilo; o R5 y R6 forman junto con el átomo de N, con el cual están enlazados, un grupo de 5 o 6 miembros de heteroarilo, seleccionado de imidazol y, en particular de lH-imidazol-l-ilo, triazolilo, en particular 1H-[1 , 2, 4] triazol-l-il] , donde todos estos grupos de heteroarilo pueden estar, en cada caso, insustituidos, mono o polisustituidos con grupos iguales o diferentes, que pueden estar seleccionados en particular del grupo consistiendo de F, Cl, Br, CF3/ CH3 y OCH3.

En los compuestos según las fórmulas generales le bis lg denotan R9, R10, Rlla y Rllb, independientemente el uno del otro, en cada caso H o dos radicales adyacentes de R9, R10, Rlla y Rllb, preferentemente R9 y R10, forman un grupo benzo anelado, que puede estar insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, preferentemente con radicales que están seleccionados independientemente el uno del otro del grupo consistiendo de metilo, metoxi, CF3, F, Cl y Br.

En otras modalidades preferentes de los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos, la estructura parcial A* de la fórmula general I, denota un grupo seleccionado de donde o denota 0, I o 2 y p 0 o l, q denota 0, 1 o 2, preferentemente 1 o 2, y X, Y y Z denotan N, C-H; C-F, C-Cl o C-CF3, con la salvedad, de que siempre sólo uno de X, Y o Z representa otra cosa que CH, donde X, Y, y Z preferentemente no representan simultáneamente C-H. Se prefiere en particular, que Y o Z, en particular Z, representen N o CF. En una modalidad preferente, Y denota N, y X y Z correspondientemente denotan CH. Además en las fórmulas representadas en lo precedente R20 denota metilo, etilo, n-propilo, s-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo o t-butilo, en particular metilo; y An" denota un anión de halogenuro, en particular yoduro.

En otras modalidades preferentes de los derivados de amidas de ácido sulfónico sustituidos inventivos, la estructura parcial S* de la fórmula general I Los radicales R1, R2 y R3 pueden adoptar los respectivos significados según las modalidades inventivas descritas en lo precedente.

En otras modalidades preferentes de las sulfonamidas sustituidas inventivas, la estructura parcial S* representada en lo precedente está seleccionado del grupo consistiendo de O R'-S=0 El radical R1 puede adoptar en esto los respectivos significados según las modalidades inventivas descritas en lo precedente y el grupo benzo anelado estar insustituido o sustituido, según explicado en lo precedente en el contexto del término "arilo".

En otras modalidades preferentes de la presente invención, los derivados de sulfonamida inventivos están seleccionados del grupo consistiendo de: (1) (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2-(pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (2) 4- (1- (4 -metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) utan-l-ona; (3) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4-(piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) piperidin-1- il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (4) N-benzhidril-2, -diclor-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3 il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l- il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (5) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3-il) -4 (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) -N- (piridin-3-ilmetil) bencenosulfonamida; (6) N-benzhidril-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4 (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (7) 2, 4-diclor-N- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) -N- (2- (2-oxo-2 (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (8) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1 il) etoxi) piperidin-l-il) -4- (1- (2- ( trifluormetil ) fenilsulfonil) piperidin-2-il) butan-l-ona; (9) 4- (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil)piperidin-2-il) -1- (4 (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) butan-l-ona ; (10) 1- (4- (2- (Piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3 il) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il ) etanona; (11) N- ( 3-Oxo-l-fenil-3- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4 (piridin-3-il) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (12) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il )¦ 1- (4- (3- (piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin- l-il) propan-l-ona; (13) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) 1- (4- (2- (piperidin-1-il ) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l- il) propan-l-ona; (14) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3- il) piperidin-l-il) etanona; (15) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (2 (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l- il) etoxi) etil) -bencenosulfonamida; (16) 2-( (1- (3, -diclorfenilsulfonil) -1,2, 3, tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (17) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (3- (piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (18) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (3 (piperidin-l-il) propoxi ) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etoxi) etil) encenosulfonamida; (19) 2- ( (1- (3, -diclorfenilsulfonil) -1, 2, 3, 4 tetrahidroquinolin-2-il) metoxi) -1- (4- (3- (piperidin-l-il ) propoxi ) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; (20) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (21) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3 il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l- il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (22) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1 il) etoxi) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil ) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (23) 1- (4- (3- (Piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3 il) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (24) 2-( (l-(3,4-diclorfenilsulfonil)-l,2,3,4 tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) piperidin-l-il ) etanona; (25) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) propan-l-ona; (26) N- ( 3-0xo-l-fenil-3- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin 1-il) etoxi) piperidin-l-il ) propil ) naftalin-2-sulfonamida; (27) N- ( 3-Oxo-1-fenil-3- (4- (3- (piperidin-l-il ) propoxi ) -4 (piridin-3-il) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (28) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-i1) piperidin-l-il) etanona; (29) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2- (4- (2- (4 metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) 2-oxoetoxi) etil) benzoisulfonamida; (30) 1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3 il)piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluorraetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (31) 3- (1- (4-clor-2) 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) 1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3- il) piperidin-l-il) propan-l-ona; (32) N- (3- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3 il) piperidin-l-il) -3-oxo-l-fenilpropil) naftalin-2-sulfonamida; (33) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-i1 ) piperidin-l-iljetanona; (34) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2-(2-(4-(3-(4 metilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) -2-oxoetoxi) etil) bencenosulfonamida; (35) 1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3 il) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil ) fenilsulfonil ) piperidin-2-il ) etanona; (36) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) 1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) propan-l-ona; (37) 2- ( (1- (3, 4-diclorfenilsulfonil) -1,2, 3, 4 tetrahidroquinolin-2-il ) metoxi ) -1- (4- (3- ( 4-metilpiperazin- l-il)propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (38) 2-( (l-(3,4-diclorfenilsulfonil)-l,2,3,4 tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (2- (4-metilpiperazin- 1-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (39) N- (3- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin 3-il) piperidin-l-il) -3-oxo-l-fenilpropil) naftalin-2- sulfonamida; (40) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) iperidin-2 il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-1- iDpropoxi) piperidin-l-il) etanona; (41) 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3 il) -4- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (42) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-1 il) propoxi) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il ) etanona; (43) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi ) piperidin-l-il ) propan-l-ona; (44) N- (3-Oxo-l-fenil-3- (4- (piridin-3-il ) -4- ( 3- (pirrolidin l-il) propoxi) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (45) 2- ( (1- (3, 4-diclorfenilsulfonil) -1,2, 3, 4 tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (3-(pirrolidin-l-il) propoxi) piperidin-l-il) etanona; (46) (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6 dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin- 3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il ) etanon clorhidrato; (47) (S) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1 il) etoxi)piperidin-l-il) -2- ( (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) etanona; (48) (S) -2- ( (1- (2-clor-6-raetilfenilsulfonil)piperidin-2 il) metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -A- (2- (pirrolidin-l- il) etoxi)piperidin-l-il) etanona; (49) (S)-2-( (1- (4-metoxi-2, 6 dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin- 3-il) -4- ( (2- (pirrolidin-l-il) etoxi)metil)piperidin-l- il ) etanona; (50) 2- ( ( (S) -1- (4-metoxi-2i6 dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) -1- (3- (piridin-3-il)-3-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) pirrolidin-l-il ) etanona; (51) (S) -1- (4- (3-fluorfenil) -4- (2- (pirrolidin-?· il) etoxi) piperidin-l-il) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) iperidin-2-il) metoxi) etanona; (53) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- [2- (1-oxido-pirrolidin-l-ium-l-il) -etoxi] -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi ] -etil ] -6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (54) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] · piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-[3- (trifluormetil) fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (55) 2-[ [ (2S)-l-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] - piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin- 1-il-etoxi) -azepan-l-il] -etanona; (56) 1- [4- (3-clorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) - piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (57) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] - piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin- l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (58) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2- [4- [2- (1-metil-pirrolidin-l-ium-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amidoyoduro; (59) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- [2- ( 1 H- [1,2,4] triazol-l-il) -etoxi] -piperidin-l-il] -etanona; (60) l-[4-[2-(l H-lmidazol-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il]-2-[ [ (2S)-l-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (61) 1- [4- [2- (Azetidin-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2>6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (62) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] - 6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (64) 1- [4- (4-flúorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (65) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (66) N-ciclopropil-N- [2- [2- [4- (4-fluorfenil) -4- (2 pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi ] -etil] - 4-metoxi-2, 6-dimetil-benceno ácido sulfónico amida; (67) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4 (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (68) 2- [ [1- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2 il] -metoxi] -1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (69) 2- [ [1- [ (2-clor-6-metyi-fenil) sulfonil] -piperidin-2 il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (70) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- (4-fluorfenil) -4- (2 pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (71) 2-clor-N-cyclopropil-6-metil-N- [2- [2-oxo-2- [4- (2 pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il ] -etoxi ] -etil ] -benceno ácido sulfónico amida; (72) 1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -2- [1- [ [3- (trifluormetil) fenil] sulfonil] - piperidin-2-il] -etanona; (73) 1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) - fenil] -piperidin-l-il] -2- [1- [ [3- (trifluormetil) fenil] sulfonil] -piperidin-2-ilj -etanona; (74) 3- [1- [ (4-clor-2, 5-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2- il] -1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (75) 3- [1- [ (4-clor-2, 5-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil ) -fenil] -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (76) N- [3- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propil] -naftalin-2- ácido sulfónico amida; (77) N- [3-Oxo-l-fenil-3- [4- (2-pirroiidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil ) -fenil] -piperidin-l-il] -propil] -naftalin-2-ácido sulfónico amida; (78) 1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (79) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (80) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2-oxo-2- [ 4-piridin-3-il- 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxij-etil] - benceno ácido sulfónico amida; (81) N-[2- [2- [4- (3-fluorfenil)-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-N)2 6-trimetil- benceno ácido sulfónico amida; (82) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin- l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (83) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxij -etanona; (84) 2-[ [l-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (85) 4- [1- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (86) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -4- [1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (87) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin 2-il] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (88) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin 2-il] -1- [ 4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -butan-l-ona; (89) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -butan-l-ona; (90) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin 2-il] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -butan-l-ona; (91) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin 2-il] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) - piperidin-l-il] -butan-l-ona; (92) 4- [1- (naftalen-1-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -1- [4 piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] - butan-l-ona; (93) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -4- [1- (naftalen-1-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (94) 4 - [1- (naftalen-1-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -1- [4 piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona ; (95) 4- [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -1- [ piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (96) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -4- [1- (naftalen-2-ilsulfonil ) -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (98) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-3-il-4 (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -N- fenil-benceno ácido sulfónico amida; (99) N-[2- [2- [4- (3-fluorfenil)-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il ] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-2, 6-dimetil-N- fenil-benceno ácido sulfónico amida; (100) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-4-il-4 (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il ] -etoxi] -etil] -N- fenil-benceno ácido sulfónico amida; (101) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [ 4-piridin-3-il-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il ] -etanona; (102) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -etanona ; (103) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -1, 2, 3, tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -etanona; (104) N-benzhidril-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-3-il-4- (2 pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -metano ácido sulfónico amida; (105) N-benzhidril-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2 pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -metano ácido sulfónico amida; (106) 2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -3, 4 dihidro-2H- [1, 4 ] benzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (107) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -3, -dihidro-2H- [1, 4] benzoxazin-3-il] - metoxi] -etanona; (108) 2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -3 , 4 dihidro-2H- [1, 4 ] benzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [4-pyhdin-4-il- 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (109) 2- [ [4- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -3, 4-dihidro 2H- [1,4] benzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -etanona; (110) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- (trifIuormetil) -fenil] sulfonil] -3, -dinidro-2H- [1,4] benzoxazin-3-il] -metoxi ] -etanona; (111) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- (trifIuormetil) -fenil] sulfonil] -3, -dihidro-2H- [1,4] benzoxazin-3-il ] -metoxi] -etanona; (112) 1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- (trifIuormetil) -fenil] sulfonil] -3, -dihidro-2H- [1,4] benzoxazin-3-il ] -metoxi ] -etanona; (113) 4-metoxi-N, 2, 3, 6-tetrametil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin 3-Í1-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (114) N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-N, 2,3,6 tetrametil-benceno ácido sulfónico amida; (115) 4-metoxi-N, 2, 3, 6-tetrametil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin 4-Í1-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -etoxi] - etil] -benceno ácido sulfónico amida; (116) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifIuormetil) -fenil] sulfonil] - piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (117) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifIuormetil ) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (118) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifIuormetil ) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (119) 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (120) 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] piperidin-2-il] - metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin 1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (121) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -propan-l-ona; (122) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -propan-l-ona; (123) 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -etoxi] -1- [ -piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (124) 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] piperidin-2-il] -etoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (125) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxij -etanona; (126) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxi] -etanona; (127) N- [4- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) piperidin-l-il] -4-oxo-butil] -N-metil-3- (trifluormetil) -benceno ácido sulfónico amida; (128) 2- [4- [ (2, 4-diclorfenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H [1, ] benzoxazin-3-il] -1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (129) 2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -1,2, 3, 4-tetrahidro quinolin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (130) 2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l- il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; y (131) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -etanona; La numeración usada en lo precedente de modalidades individuales de los compuestos inventivos es preservada en las siguientes explicaciones de la presente invención, en particular en la descripción de los ejemplos.

Los compuestos inventivos exhiben preferentemente una actividad antagonista en el receptor BIR humano o del receptor BIR de la rata. En una modalidad preferida de la invención las sustancias inventivas exhiben una actividad antagonista tanto en el receptor BIR humano como también en el receptor BIR de la rata.

Se prefiere en particular las sustancias que exhiben en el ensayo FLIPR a una concentración de ??µ? en el receptor BIR humano y/o en el receptor BIR de la rata una inhibición de al menos 15%, 25%, 50%, 70%, 80% o 90%. Se prefiere muy en particular a los compuestos que exhiban en el receptor BIR humano y en el receptor BIR de la rata una inhibición de al menos 70%, en particular de al menos 80% y con particular preferencia de 90%.

La actividad agonista, respectivamente, antagonista de sustancias puede ser cuantificada en el receptor 1 de bradiquinina (BIR) de la especie hombre y rata con lineas de células de expresión ectópica (células CHO Kl) y con la ayuda de un colorante sensitivo a Ca2+ (Fluo-4) en el lector de placas de imagen fluorescentes (FLIPR, por sus siglas en inglés) . Las indicaciones en % de activación son puestas en relación a la señal de Ca2+ después de adicionar Lys-Des-Arg9-bradiquinina (0.5nM), respectivamente Des-ARg9-bradiquinina (???? ) . Los antagonistas producen una supresión del influjo de Ca2+ después de la adición del agonista. , Se indica % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable .

Las sustancias inventivas influencian, por ejemplo, en B1R que es relevante en el contexto de diferentes enfermedades, de manera que son apropiadas como sustancia activa farmacéutica en un medicamento. Otro objeto de la invención, por lo tanto, son medicamentos conteniendo al menos un derivado de sulfonamida sustituido inventivo, asi como opcionalmente coadyuvantes y/o aditivos apropiados y/u opcionalmente otros principios activos.

Los medicamentos inventivos contienen, además de al menos un derivado de sulfonamida sustituido inventivo opcionalmente coadyuvantes y aditivos apropiados, asi como también excipientes, rellenos, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglomerantes y pueden administrarse en forma de medicamento liquido, de soluciones inyectables, gotas o jarabes, como formas de medicamentos semisólidos en forma de granulados, comprimidos, pelets, adhesivos, cápsulas, parches/parches de rociado o aerosoles. La selección de los coadyuvantes etc., asi como las cantidades por usar de ellos dependen de si el medicamento debe aplicarse de manera oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitonea, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, en la piel, las mucosas o en los ojos. Apropiados para la aplicación oral son preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y sueros, mientras que formas apropiadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, preparaciones en seco de fácil reconstitución, y también atomizaciones. Derivados de heteroarilo inventivos en un depósito, en forma disuelta o en un parche, eventualmente con adición de agentes que promueven la penetración de la piel, son preparaciones de aplicación percutáneas apropiadas. Preparaciones de aplicación oral o percutánea pueden liberar los derivados de heteroarilo inventivos en forma retardada. Los derivados de heteroarilo sustituidos inventivos pueden aplicarse también en formas de depósito parenteral de largo alcance como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio es posible adicionar a los medicamentos inventivos otras sustancias activas que le son familiares al especialista.

La cantidad de sustancia activa por administrar al paciente varia en función del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y el grado de gravedad de la enfermedad. Se aplica usualmente 0.00005 a 50mg/kg, preferentemente de 0.01 a 5mg/kg de al menos un derivado de sulfonamida sustituido inventivo.

En una modalidad preferida del medicamento se tiene la presencia de un derivado de sulfonamida sustituido como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros .

El B1R fue identificado en particular con los sucesos de dolor. Correspondientemente los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos pueden ser usados para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

Otro objeto de la invención es, por lo tanto, el uso de un derivado de sulfonamida sustituido para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico .

Otro objeto de la invención es el uso de un derivado de sulfonamida sustituido inventivo para la producción de un medicamento para el tratamiento de diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo, asma bronquial, alergias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn; enfermedades neurológicas, por ejemplo, esclerosis múltiple o neurodegeneracion; inflamaciones de la piel, por ejemplo, dermatitis atópica, soriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis; choque séptico; síndrome de reperfusión, por ejemplo, después de un infarto cardiaco o un accidente vascular cerebral; obesidad; y como inhibidor de la angiogénesis .

Puede preferirse en uno de los usos precedentes si un derivado de sulfonamida sustituido inventivo está presente como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros .

Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones precedentes, de un mamífero no humano o de un hombre que requiere un tratamiento de dolores, en particular de dolores crónicos, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida sustituido, o de un medicamento inventivo.

Otro objeto de la invención es un método para la producción del derivado de sulfonamida sustituido inventivo según se explica en la siguiente descripción, los ejemplos y las reivindicaciones.

En un aspecto de la presente invención los derivados de sulfonamida sustituidos inventivos son producidos según el método descrito a continuación, donde la etapa 2 del método señalado a continuación se necesita sólo para la síntesis de los compuestos de N-óxido o alquilo-, respectivamente de arilamonio: Los arainos libres (A) y ácidos orgánicos (S) son transformados en una formación de amida en presencia de al menos un medio deshidratante y de una base orgánica en un solvente orgánico en los compuestos inventivos (P) .

Como agentes deshidratantes pueden usarse, a guisa de ejemplo, sulfato de sodio o de magnesio, óxido de fósforo o reactivos como, a guisa de ejemplo, CDI, DCC (opcionalmente en un sustrato de polímero) , TBTU, EDCI, PyBOP o PFPTFA también en presencia de HOAt o HOBt . Como bases orgánicas pueden usarse, a guisa de ejemplo, trietilamina, DIPEA o piridina y, como solventes orgánicos, THF, diclormetano, éter de dietilo, dioxano, DMF o acetonitrilo. La temperatura en la etapa de formación de amida (1) asciende preferentemente a entre 0 y 50°C.

En una variante del método es pueden desprotegerse, en una etapa previa, los derivados protegidos con PG (GP-A) (GP-A) de los bloques de amino (A) en las condiciones que conoce el especialista y adicionados al ácido, y transformarse a continuación en los productos finales (P) según descrito en lo precedente.

Los compuestos (P) obtenidos así en la etapa (1) pueden transformarse en la etapa 2 mediante alquilación con halogenuros de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo, o mediante oxidación con ácido m-clorperbenzóico, H202, dimetildioxirano, oxonio o perhidrol, en las sales de amonio o N-óxidos inventivos.

Método de síntesis general para la producción de los bloques de ácido acíclicos método IV O 0 . II R1-S=0 R1-S=0 O .NH, i NH R» G H i * método III método II O it , R*-S=0 E R» F R3 R' D ° En el método I se transforma los aminoalcoholes A racémicos (configuración R y S) o de enantiómeros puros (configuración R o S) en una sulfonilación con cloruros, bromuros o pentafluorfenolato de sulfonilo R3S02X (X = Cl, Br, OPFP) , opcionalmente en presencia de una base orgánico o inorgánica, a guisa de ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina trietilamina piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un solvente orgánico, a guisa de ejemplo, acetona, acetonitrilo, diclormetano o tetrahidrofurano, y a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, en los aminoalcoholes sulfonilados B. Los aminoalcoholes sulfonilados B son transformados en una reacción de alquilación con derivados de ésteres halogenados con uso de tetrabutilo amoniocloruro o bromuro o tetrabutilo amoniobisulfato en una reacción de transferencia de fase con uso de un solvente orgánico como THF, tolueno, benceno o xilol y de una base inorgánica como hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico o en presencia de una base orgánica o inorgánica, bases inorgánicas usuales son alcoholatos metálicos como metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butilato potásico, bases de litio o de sodio como diisopropilamida de litio, butil-litio, terc-butil- litio, metilato sódico o hidruros metálicos como hidruro potásico, hidruro de litio, hidruro sódico; usuales bases orgánicas son diisopropiletilamina trietilamina en un solvente orgánico como diclormetano, THF o éter de dietilo, a 0°C a temperatura de reflujo, en los productos de la estructura general C. En el método II se transforman los aminoalcoholes racémicos (configuración R y S) o de enantiómeros puros (configuración R o S) E en una sulfonilación con cloruros, bromuros o pentafluorfenolato R3S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo carbonato potásico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina trietilamina piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un solvente orgánico a guisa de ejemplo acetona, acetonitrilo, diclormetano o tetrahidrofurano y a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, en los aminoalcoholes sulfonilados F. Después se transforman los aminoalcoholes sulfonilados F en una reacción de alquilacion con halogenuros de alquilo (RX, X = I, Br, Cl), mesilatos o reactivos de alquilacion alternos, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo, hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, DBU o DIPEA preferentemente en un solvente orgánico a guisa de ejemplo dimetilformamida, acetona, THF, acetonitrilo, dioxano o estos solventes como mezclas, a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, en los aminoalcoholes sulfonilados B. En los métodos I-III se transforman los derivados de ésteres C en una separación de éster con uso de ácidos orgánicos como ácido trifluoracético o ácidos inorgánicos acuosos como ácido clorhídrico o uso de bases inorgánicas acuosas como hidróxido de litio, hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico en solventes orgánicos como metanol, dioxano, diclormetano, THF, éter de dietilo o estos solventes como mezclas, a 0°C a temperatura ambiente, en las etapas de ácido de la fórmula general D.

En el método III se alquilan aminas comerciales o accesibles para el especialista con 2-bromoetanol o con derivados, en solventes orgánicos como etanol, metanol, éter, THF, o diclormetano, a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, hasta 20h. El resto del método transcurre análogamente a los otros métodos.

En el método IV se transforman aminas en una sulfonilación con cloruros, bromuros o pentafluorfenolato R3S02X (X = Cl, Br, OPFP) , opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina trietilamina piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un solvente orgánico a guisa de ejemplo acetona, acetonitrilo, diclormetano o tetrahidrofurano y a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, en los derivados sulfonilados H.

A continuación se transforman las aminas sulfoniladas en una reacción de alquilación con metilo 2-bromoacetato o con derivados H en una reacción de alquilación opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, DBU o DIPEA, preferentemente en un solvente orgánico, a guisa de ejemplo, dimetilformamida, acetona, THF, acetonitrilo, dioxano o estos solventes como mezclas, en los aminoésteres sulfonilados I.

Los aminoésteres sulfonilados I son transformados en una reacción reductiva en aminoalcoholes sulfonilados B, con uso de hidruros metálicos como agentes reductivos como, a guisa de ejemplo, LiAIH4, BH3 x DMS o NaBH4 en un solvente orgánico como THF o éter de dietilo. El procedimiento restante del método IV es correspondiente a los otros métodos.

Método general de síntesis para la producción de los bloques de ácidos cíclicos método I En el método I se transforman los aminoésteres o aminoácidos racémicos (configuración R y S) o de enantiómeros puros (configuración R o S) A o L mediante reducción en un aminoalcohol Bi con uso de hidruros metálicos como agentes reductivos como, a guisa de ejemplo, LiAIH4, BF3-éterat, BH3 x D S o NaBH4 en un solvente orgánico como THF o éter de dietilo, a temperaturas de 0°C a temperatura de reflujo. Los aminoalcoholes B son transformados a continuación en una sulfonilación con cloruros, bromuros o pentafluorfenolato R3S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo carbonato potásico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina trietilamina piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un solvente orgánico a guisa de ejemplo acetona, acetonitrilo, diclormetano o tetrahidrofurano y a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, en los aminoalcoholes sulfonilados C. Los aminoalcoholes sulfonilados C son transformados en una reacción de alquilación con derivados de ésteres halogenados con uso de tetrabutilo amoniocloruro o bromuro o tetrabutilo amoniobisulfato en una reacción de transferencia de fase con uso de un solvente orgánico como THF, tolueno, benceno o xilol y base inorgánica como hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico o en presencia de una base orgánica o inorgánica; usuales bases inorgánicas son alcoholatos metálicos como metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butilato potásico, bases de litio o de sodio como diisopropilamida de litio, butil-litio, terc-butil-litio, metilato sódico o hidruros metálicos como hidruro potásico, hidruro de litio, hidruro sódico; usuales bases orgánicas son diisopropiletilamina trietilamina en un solvente orgánico como diclormetano, THF o éter de dietilo, a 0°C a temperatura de reflujo, en los productos de la estructura general D. En el método II se esteriza ácido 3- (piridin-2- il)acrilico E con uso reactivos deshidratantes, a guisa de ejemplo, ácidos inorgánicos como H2SO4 o óxidos de fósforo o reactivos orgánicos como cloruro de tionilo, en solventes orgánicos como THF, éter de dietilo, metanol, etanol o diclormetano en la etapa F, a temperaturas de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. En los métodos II y III se hidratan las etapas de éster F y G en una hidratación en condiciones familiares para el especialista en solventes orgánicos como THF, cloroformo y en presencia de catalizadores como óxidos de platino con hidrógeno bajo presión normal o sobrepresión en los productos intermedios H. En los métodos M-III se transforma la etapa H a continuación en una sulfonilación con cloruros, bromuros o pentafluorfenolato R3S02X (X = Cl, Br, OPFP) , opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a guisa de ejemplo carbonato potásico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina trietilamina piridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un solvente orgánico, a guisa de ejemplo, acetonitrilo, diclormetano o tetrahidrofurano, a 0°C a temperatura de reflujo, en los aminoésteres sulfonilados I.

En los métodos Mil se transforman los derivados de ásteres D y I en una separación de éster con uso de ácidos orgánicos como ácido trifluoracético o ácidos inorgánicos acuosos como ácido clorhídrico o uso de bases inorgánicas acuosas como hidróxido de litio, hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico en solventes orgánicos como metanol, dioxano, diclormetano, THF, éter de dietilo o estos solventes como mezclas, a 0°C a temperatura ambiente, en las etapas de ácido de la fórmula general J.

En el método IV se esterizan los aminoácidos racémicos (configuración R y S) o de enantiómeros puros (configuración R o S) K con uso reactivos deshidratantes, a guisa de ejemplo, ácidos inorgánicos como H2S04 o óxidos de fósforo o reactivos orgánicos como cloruro de tionilo, en solventes orgánicos como THF, éter de dietilo, metanol, etanol o diclormetano en los aminoésteres H. El curso posterior del método general corresponde a los métodos II- III.

Método general para la síntesis de los bloques de amino Método 1 en la etapa se transforma el compuesto de carbonilo non organom t 1 es, típicamente Li- o Mg-orgánicos (Grignard) , en solventes como, a guisa de ejemplo, tolueno, benceno, hexano, pentano, THF o éter de dietilo, opcionalmente con adición de, a guisa de ejemplo, CeCI3 en el alcohol terciario.

B: En una reacción de sustitución se disuelve el alcohol terciario en un solvente apropiado, como, a guisa de ejemplo, etanol, metanol, 2-butanón, DMSO, éter de dietilo, agua, benceno, tolueno, THF, DCM, acetonitrilo, acetona, DMF o pentano o una mezcla de estos solventes y se mezcla con una base apropiada, como, a guisa de ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico, en dado caso en solución acuosa o alcohólica, carbonato potásico, hexametil disilazano potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butilato sódico o diisopropiletilamina, en dado caso, con adición de un coadyuvante, como a guisa de ejemplo 18-corona-6, 15-corona-5, bromuro o sulfato de tetrabutilamonio, cloruro de bencilotrietilamonio, l-n-butil-3-metilimidazolio tetrafluorborato o DMAP. A continuación se transforma con el compuestos de yoduro, bromuro o cloruro correspondiente.

C: El método para separar el grupo de protección depende del tipo del grupo de protección usado. Apropiados como grupo de protección es, por ejemplo, el grupo de protección Boc, Cbz, Fmoc o bencilo.

Grupos de protección Boc separarse, a guisa de ejemplo, mediante transformación con HC1 en solventes orgánicos, como, a guisa de ejemplo, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo o acetato de etilo o mediante transformación con TFA o ácido metansulfónico en diclormetano o THF a una temperatura de 0°C a 110°C y un tiempo de reacción de 0.5-20h.

El grupo de protección Cbz puede separarse, a guisa de ejemplo, en condiciones ácidos. Esta separación ácida puede realizarse, a guisa de ejemplo, mediante transformación con una mezcla de HBr/ácido acético glacial, una mezcla de TFA en dioxano / agua o HC1 en metanol o etanol. Pero también son apropiados reactivos como, a guisa de ejemplo, Me3Sil en solventes como, a guisa de ejemplo, DCM, cloroformo o acetonitrilo, BF3-eterato con adición de etantiol respectivamente Me2S en solventes como a guisa de ejemplo DCM, una mezcla de cloruro de aluminio / anisol en una mezcla de DCM y nitrometano o trietilsilano/PdCl2 en metanol con adición de trietilamina . Otro método es la separación hidrogenolítica del grupo de protección bajo presión aumentada o sin presión con ayuda de catalizadores como, a guisa de ejemplo, Pd sobre carbón, Pd(0H)2, PdCl2, níquel de Raney o PtC>2 en solventes como, a guisa de ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, THF, ácido acético, acetato de etilo, cloroformo, opcionalmente con adición de HC1, ácido fórmico o TFA. El grupo de protección Fmoc es separado usualmente bajo condiciones alcalinas en solventes como, a guisa de ejemplo, acetonitrilo, DMF, THF, éter de dietilo, metanol, etanol, 1-octantiol, DCM o cloroformo. Como bases son apropiados, a guisa de ejemplo, dietilamina, piperidina, 4-aminometilpiperidina, pirrolidina, DBU, NaOH o LiOH. Pero también es posible usar reactivos como, a guisa de ejemplo, Ag20/Mel.

Un grupo de protección bencílico puede separarse, a guisa de ejemplo, mediante hidrogenación catalítica. Como catalizadores son apropiados, a guisa de ejemplo, Pd sobre carbón, Pt02 o Pd(OH)2. La reacción puede realizarse en solventes como, a guisa de ejemplo, etanol, metanol, 2-propanol, ácido acético, THF, o DMF, opcionalmente con adición de ácidos como, a guisa de ejemplo, formiato de amonio, ácido maléico o ácido fórmico, o en mezclas de los solventes .

Método 2 PG = grupo de protección apropiado A: el compuesto de carbonilo es transformado con organometales, típicamente Li-o Mg-orgánicos (Grignard) , en solventes como, a guisa de ejemplo, tolueno, benceno, hexano, pentano, THF o éter de dietilo, opcionalmente con adición de, a guisa de ejemplo, CeCl3 en el alcohol terciario.

B: En una reacción de sustitución se transforma el alcohol terciario en un solvente apropiado, como a guisa de ejemplo etanol, metanol, 2-butanón, DMSO, éter de dietilo, agua, benceno, tolueno, THF, DCM, acetonitrilo, acetona, DMF o pentano o una mezcla de estos solventes en presencia de una base apropiada, como, a guisa de ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato potásico, hexametil disilazano potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, metanolato sódico, etanolato sódico, terc-butilato sódico o diisopropiletilamina, en dado caso con adición de un coadyuvante, como, a guisa de ejemplo, 18-corona-6, 15-corona-5, bromuro de tetrabutilamonio o-sulfato, cloruro de bencilotrietilamonio, l-n-butil-3-metilimidazolio tetrafluorborato o DMAP, con un Halogenuro de alilo, preferentemente bromuro de alilo.

C: El alqueno es transformado en el aldehido mediante en las condiciones de ozonolisis que conoce el especialista .

D: El aldehido es transformado en al menos un Solvente, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de THF, éter de dietilo, tolueno, metanol, etanol o DCM con al menos un agente de reducción apropiado, preferentemente borhidruro sódico o Hidruro de litioaluminio, en el alcohol. Como alternativa es posible realizar la transformación también mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador apropiado. Como catalizadores pueden usarse, a guisa de ejemplo, Pt sobre carbón, paladio sobre carbón, níquel de Raney o Pt20. La hidrogenolisis se lleva a cabo en solventes como, a guisa de ejemplo, ácido acético, metanol, etanol, acetato de etilo, hexano, cloroformo o mezclas de estos solventes.

E: el alcohol es transformado en al menos un solvente, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de diclormetano, dioxano, éter de dietilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, con cloruro de metilsulfonilo en presencia de al menos una base, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato potásico, trietilamina diisopropiletilamina y piridina, en el metilsulfonato .

F: el metilsulfonato es transformado en al menos un solvente, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de diclormetano, dioxano, éter de dietilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y dimetilformamida, con un amino apropiado en presencia de una base, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, trietilamina diisopropiletilamina y piridina.

G: el método para la separación del grupo de protección depende del tipo de grupo de protección usado. Como grupos de protección son apropiados, a guisa de ejemplo, el grupo de protección Boc, Cbz, Fmoc o bencilo.

Grupos de protección pueden introducirse y separarse siguiendo los métodos de la según métodos conocidos de la literatura que conoce el especialista, como se describe, a guisa de ejemplo, en (a) Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0) [en particular las páginas 487-643] . (b) Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups en Organic Synthesis, 4t Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1) [en particular las páginas 696-932] .

Método 3 (PG = grupo de protección apropiado) (Rx = preferentemente H, Me, Et) I: El compuesto de carbonilo es transformado con organometales, típicamente Li-o Mg-orgánicos (Grignard) , en solventes como, a guisa de ejemplo, tolueno, benceno, hexano, pentano, THF o éter de dietilo, en dado caso con adición de, a guisa de ejemplo, CeCb en el alcohol terciario .

J: El alcohol es transformado con uso de trimetilclorsilano/yoduro sódico, trimetilsililo cianuro/BF3~eterato, DMF en solventes orgánicos como THF, éter, DCM, cloroformo, acetonitrilo al nitrilo.

K: la reducción del nitrilo al aldehido se realiza con uso de agentes reductivos, como a guisa de ejemplo, diisobutilaluminio hidruro en solventes orgánicos como THF, éter, tolueno o benceno.

L / Q: El aldehido transformado en al menos un solvente, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de THF, éter de dietilo, tolueno, metanol, etanol o DCM con al menos un agente de reducción apropiado, preferentemente borhidruro sódico o hidruro de litioaluminio, en el alcohol. Como alternativa puede lograrse la transformación también mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador apropiado. Como catalizadores pueden usarse, a guisa de ejemplo, Pt sobre carbón, paladio sobre carbón, níquel de Raney o Pt20. La hidrogenolisis se realiza en solventes como, a guisa de ejemplo, ácido acético, metanol, etanol, acetato de etilo, hexano, cloroformo o mezclas de estos solventes.

M: La reacción de sustitución de un compuesto de ácido con CH en el derivado de piperidina puede realizarse en solventes como, a guisa de ejemplo, metanol, etanol, /- propanol, / butanol, acetona, acetonitrilo, DMF, DME, DMSO, tolueno, benceno, THF o NH3 líquido con adición de bases como, a guisa de ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico, metanolato, etanolato, -i-propilato, -f-butilato sódico o potásico, litio o sodioamida, diisopropilamida de litio, carbonato potásico, piridina o sodio elemental y opcionalmente con adición de yoduro sódico o potásico, HMPA, l-butil-3-metilimidazolinio hexafluorfosfato o 18-corona-6.

N: la reducción del ácido carboxílico, respectivamente del éster de ácido carboxílico en el alcohol puede realizarse con ayuda de diferentes agentes de reducción. Apropiados son, a guisa de ejemplo, L1BH4 o NaBH4 en solventes como, a guisa de ejemplo, éter de dietilo, tolueno, THF, agua, metanol, etanol o mezclas de estos solventes en dado caso con adición de reactivos auxiliares como, a guisa de ejemplo, ésteres de ácido bórico. Como borhidruro adicional puede usarse también, sin embargo, el Zn(BH4)2 en, a guisa de ejemplo, DM. La reducción puede realizarse también, sin embargo, con complejo BH3-Me2S en solventes como, a guisa de ejemplo, THF o DCM. Además de los compuestos de boro son apropiados también los hidruros de aluminio complejos como, a guisa de ejemplo, DIBAH o LAH en solventes como, a guisa de ejemplo, éter de dietilo, benceno, tolueno, THF, DCM, DME, hexano o mezclas de estos solventes para la reducción de la función de éster en el alcohol . 0: el nitrilo hidrolizarse con métodos que conoce el especialista en presencia de un ácido apropiado, a guisa de ejemplo, HC1, HBr, p-tolueno ácido sulfónico, trimetilsililo cloruro o H2S04, en un solvente apropiado, a guisa de ejemplo, agua, metanol, etanol o mezclas de estos solventes, para obtener el ácido orgánico correspondiente o el éster de ácido carboxilico correspondiente. Dependiendo del grupo de amino de protección usado, es eventualmente necesario volver a introducirlo según los métodos que conoce el especialista en una reacción de Wittig con el compuesto de fosfonio correspondiente, a guisa de ejemplo (metoxiraetil) trifenil-fosfonio cloruro, y una base fuerte, a guisa de ejemplo, terc-butilato de potasio, n-butil- litio, s-butil-litio, fenil-litio, litio diisopropilamida o litio hexametildisilazida, en solventes orgánicos, a guisa de ejemplo THF, éter de dietilo, ciclohexano, tolueno o mezclas correspondientes.

El resto del método general para la síntesis de los bloques de amino se realiza análogamente al método 1 (etapas B y C) o método 2 (etapas C, Di E, F y G) partiendo de los alcoholes que son obtenidos en la etapa L, N o Q del método 3.

La invención se explica a continuación mediante ejemplos, sin restringir la idea inventiva general.

Ejemplos Las sustancias químicas y disolventes usados fueron adquiridos comercialmente con los proveedores convencionales (v. gr., Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) o sintetizados mediante los métodos que conoce el especialista .

Como fase estacionaria para la cromatografía por columna se usó materiales comerciales, por ejemplo, A1203 o gel de sílice [por ejemplo, de la empresa E. Merck, Darmstadt, Alemania] . Las investigaciones cromatográficas por capas delgadas fueron realizadas con placas prefabricadas de HPTLC comerciales (por ejemplo, gel de sílice F 254 de la empresa E. Merck, Darmstadt) . Las proporciones de mezclas de solventes, eluyentes o para los análisis cromatográficos son indicados siempre en volumen/volumen, a menos que se señale lo contrario.

El análisis se hizo mediante espectroscopia de masas (ESI-MS) .

Abreviaciones eq. equivalente ( s ) DCM diclormetano min minuto (s) TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoracético al vac. al vacío KOtBu terc-butilato potásico sat. saturado LAH hidruro de litioaluminio EDCI N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etil-carbodiimida HOBt 1-hidroxi-lH-benzotriazol DIPEA diisopropiletilamina OPFP O-pentafluorfenilo THF tetrahidrofurano DMS dimetilsulfido LAH hidruro de litioaluminio DMAP dimetilaminopiridino h hora(s) d día (a) eq equivalentes sat. saturado (s) aq. acuoso (s) conc. concentrado ( s) DMF-N, -dimetilformamida MsCI metansulfonilo cloruro HATU-O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , 1 -tetrametiluronio hexafluorofosfato Síntesis de bloques de ácido para la síntesis paralela Los bloques de ácido S1-S33 usados en la síntesis paralela, descrita a continuación, fueron producidos como sigue: S-03 3- (l-4-clor-2, 5- dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2- il) ácido propiónico S-04 2-( (-1(3,4- diclorfenilsulfonil) 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-2-il ) metoxi) ácido acético S-05 2- (2- (4-metoxi-N, 26- trimetilfenilsulfonamido) etoxi ) ácido acético S-06 3- (naftalin-2-sulfonamido) -3-fenil ácido propiónico S-07 2- [2- [ [ (4-metoxi-2, 3, 5-trimetil- fenil) sulfonil] -metil-amino] - etoxi] -ácido acético (S-07) S-10 2- [ [1- [ [2- (trifluormetil) - o¿> fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] - metoxi ] -ácido acético (S-10) S-ll 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il]- metoxi ] -ácido propiónico (S-ll) S-12 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il ] - etoxi ] -ácido acético (S-12) S-13 4- [metil- [ [3- ( trifluormetil) fenil ] sulfoni 1 ] - amino] -ácido butírico (S-13) S-14 2-[4-[(2,4- diclorfenil) sulfonil] -3, 4- dihidro-2H- [1,4] benzoxazin-3- il]-ácido acético (S-14) S-15 2- [2- (N- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -anilin) -etoxi] - ácido acético (S-15) S-16 2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2- il] -metoxi ] -ácido acético (S- 16) S-17 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro- quinilon-2-il] metoxi] -ácido acético (S-17) S-18 4- [1- (22-clor-6-metil- fenuil) sulfonil] -piperidin-2-il] - ácido butírico (S-18) ¿mr S-18 4- [1- (22-clor-6-metil- v ° fenuil) sulfonil] -piperidin-2-il ] - ácido butírico (S-18) S-19 4- [1- [ [2- (trifuluometil) - fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] - ácido butírico (S-19) S-20 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] - ácido butírico (S-20) S-21 nr 4- [1- (naftalen-1-ilsul fonil) - piperidin-2-il) -ácido butírico (S- 21) S-22 4- [1- ( naftalen-2-ilsulfonil) - piperidin-2-il ) -ácido butírico (S- 22) S-23 2- [2- (bencihidril-raetilsulfonil- amino) -etoxi] -ácido acético (S-23) S-24 2- [ [- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1,4] benzooxazin-3-il ] -metoxi ] - ácido acético (S-24) S-26 2-[ [4-[ (-clor-6-metil- fenil) sulofonil] -3, 4-dihidro-2H- [1,4] -benzoxazin-3-il] -metoxi- ácido acético (S-26) S-27 2- [4- [ [2- (trifuluometil) - fenil] sulfonil] -3, 4-dihidro-2H— [1,4] benzoxazin-3-il] -metoxi] - ácido acético (S-27) S-28 2- [2- (ciclopropil- [ (4-metoxi-2, 6- dimetil-fenil ) sulfonil] -amino] - etoxi] -ácido acético (S-28) S-29 2- [ [1- (2-clor-6-metil- 01 fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] - metoxi ] -ácido acétido (S-29) S-30 rnr 2- [2- [ [ (2-clor-6-metil- fenil ) sulfonil ] -ciclopropil-amino] - etoxi] -ácido acético (S-30) S-31 2-[l-[[3- ( trifluometil) fenil] sulfonil] - piperidin-2-il] -ácido acético (S- 31) S-32 rr 3-[l- [ (4-clor-2, 5-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] - ácido propiónico (S-32) 3- [ (naftalen-2-ilsulfonil) amino] -3- fenil-ácido propiónico 4-metoxi-2, 6-dimetilbenzol-l-sulfonil cloruro Una solución de 3, 5-dimetilanisol (102.5 g, 753 mmol) en DCM (1000 mi) se enfrió a 0aC. A esta solución se adicionó gota a gota una solución de ácido clorsulfónico (251 mi, 3763 mmol) en DCM (250 mi). Después de 10 min tiempo de reacción se colocó la solución reactiva en un baño de hielo (1000 mi), las fases fueron separadas y extraídas una vez más con DCM (250 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1000 mi) y solución saturada de cloruro sódico (1000 mi), secadas en Na2S04 y concentradas. El producto fue purificado mediante cromatografía por columnas en gel de sílice (heptano/DCM 5:1).

Rendimiento: 63.5 g, 36% Síntesis de los aminoalcoholes (1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il)metanol carboxilico éster etílico (4.75 g, 25 mmol) en THF (5 mi / mmol) se adicionó a 0°C gota a gota a una suspensión de LAH (2 eq.) en THF (50 mi) . La mezcla reactiva se agitó por 1 h a TA y a continuación se calentó por 4 h bajo reflujo. Después de adición de solución acuosa saturada de Na2S04 se filtró y se eliminó el solvente orgánico en el vacío. El producto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 3 : 7).

Rendimiento: 50% Síntesis de los ésteres de aminoácidos Etilo 2- (piperidin-2-il) acetato clorhidrato Etilo 2- (piridin-2-il) acetato (24.51 g, 148.4 mmol) se disolvió en etanol (130 mi) y se mezcló con Pt02 (3.37 g, 14.84 mmol, 0.1 eq.) y cloroformo (20 mi). La suspensión se agitó por la noche y después bajo atmósfera de H2 (8 bar) a 40°C. Después de control DC (gel de sílice, DC / metanol 95 : 5) la transformación no estaba completa, de manera que se adicionó más cloroformo (15 mi) y se agitó por otros 2 d bajo atmósfera de H2 (8 bar) a 40°C (control DC) . Después de enfriar se eliminó primeramente el catalizador mediante filtración por tierra de filtración y el filtrado concentrado en el vacio hasta sequedad. El etilo 2- (piperidin-2-il) acetato clorhidrato se usó sin más purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 31.51 g, >100% Metilo 3- (piperidin-2-il) propionato clorhidrato Etapa 1. A una solución de 3- (2-piridil) -ácido acrilico (23.88 g, 160 mmol) en metanol (750 mi) se adicionó H2S04 (12.8 mi, 240 mmol). La preparación reactiva se calentó por la noche bajo reflujo y después de enfriar a TA se vertió en solución acuosa saturada de NaHC03 (1000 mi) . El metanol fue eliminado en el evaporador rotatorio y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (400 mi). La fase orgánica fue lavada con solución saturada de NaCl (500 mi), secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto del metilo 3- (piridin-2-il) acrilato se usó sin más purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 22.19 g, 85% Etapa 2. Metilo 3- (piridin-2-il) acrilato (22.15 g, 136 mmol) se disolvió en THF (300 mi) y cloroformo (10.9 mi) y se mezcló con Pt02 (3.08 g, 13.6 mmol, 0.1 eq. ) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se lavó primeramente por 10 min con nitrógeno y se agitó a continuación por la noche bajo atmósfera de H2 (8 bar) . Después de enfriar se lavó primeramente nuevamente con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración por tierra de filtración, se lavó después con DCM y el filtrado fue concentrado en el vacio hasta sequedad. El metilo 3- (piperidin-2- il) propionato clorhidrato se usó sin más purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 27.95 g, 99% Metilo 3-amino-3-fenilpropionato A una solución, enfriada a 0°C, de 3-amino-3-fenilácido propiónico (8.9 g, 54 mmol) en metanol (150 mi) se adicionó cloruro de tionilo (19.1 g, 162 mmol) gota a gota. A continuación se calentó la preparación reactiva 12 h bajo reflujo (control DC) . El solvente se eliminó por completo y el residuo se secó en el vacio. El producto bruto se usó sin más purificación en la siguiente etapa. Sulfonilación de los aminoalcoholes respectivamente ésteres de aminoácidos Método A El aminoalcohol correspondiente respectivamente éster de aminoácidos (1.1 eq. ) se disolvió en DC (4 mi / mmol) y se mezcló con trietilamina (2.2 eq. ) . La solución fue enfriada a 0°C y se adicionó gota a gota a una solución de cloruro de ácido sulfónico correspondiente (1 eq.) disuelto en DCM (2.3 mi / mmol) y se agitó spor 1.5 h a TA. Después de concluir la reacción se adicionó HC1 (0.5 M, 2.3 mi / mmol), las fases fueron separadas, lavadas con agua, secadas en Na2S04 y concentradas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas.

Método B A una suspensión, enfriada a 0°C, del alcohol (1 eq.) en DCM (5 mi / mmol) se adicionó piridina (5 eq. ) , DMAP (0.5 eq. ) y 3, 4-diclorbencenosulfonil cloruro (1.2 eq.) disuelto en DCM (2.6 mi / mmol cloruro de ácido sulfónico) . Después de agitar a 0°C por 5 h se adicionó DCM y se lavó con solución acuosa de sulfato de cobre, agua y solución saturada de NaCl. Después de secado por Na2S04 y filtración se eliminó el solvente en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas. cloruro de aminoalcohol/ método producto purificación ácido éster de sulfónico aminoácido 4-metoxi- 2,6- o=e=o 2- 1 dimetil- * OH (metilamino) - A - benceno-1- etanol sulfonil N- (2-hidroxietil) -4- cloruro metoxi-N, 2, 6- trimetilbenceno- sulfonamida gel de sílice, naftalin-2- metil 3-amino- acetato de sulfonil 3-fenil A etilo / cloruro propionato metil 3- (naftalin-2- hexano, 3 : 7 sulfonamido) -3-fenil propionato Síntesis de los terc-butil-metoxi acetatos Método A A una solución del aminoalcohol sulfonilado correspondiente (1 eq. ) en tolueno (6 mi / mmol) se adicionó H-Bu4NCI (0.33 eq.). La solución reactiva fue enfriada a 0°C y mezclada con solución de NaOH (35%, 6 mi / mmol aminoalcohol). A esta solución se adicionó gota a gota terc-butilbromo acetato (1.5 eq.) y se agitó a continuación 3 h a TA. La fase orgánica fue separada y lavada tres veces con agua (7 mi / mmol), secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas .

Método B A una suspensión, enfriada a 0°C, de NaH (2 eq.) en THF (10 mi / mmol) se adicionó bajo agitar gota a gota una solución de la sulfonamida (1 eq.) disuelto en THF (6.3 mi / mmol) . Después de agitar por 45 min a esta temperatura se adicionó una solución de terc-butilbromoacetato (1.5 eq.) en THF (2 mi / mmol). La mezcla reactiva se calentó por 20 h a 50°C. A continuación se enfrió a 0°C ab, se adicionó hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución saturada acuosa de NaCl y secada en Na2S04. Después de filtración se eliminó el solvente en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas. aminoalcohol método producto purificación sulfonilado gel de cr* sílice, A heptano / ( l-4-metoxi-2, 6- terc-butil 2-((l-(4- acetato de dimetilfenil- metoxi-2, 6-dimietil- etilo, 3:1 sulfonil) - fenil-sulfonil ) - piperidin-2-il ) - piperidin-2-il) - metanol metoxi) acetato Saponificación de los ésteres Método A El terc-butil-metoxiacetato correspondiente fue agitado en una solución de TFA (0.7 mi / mmol) y DCM (4.7 mi / mmol) 2 h a TA. Después de concluir la reacción se eliminó el solvente en el evaporador rotatorio, el residuo se absorbió en tolueno y se concentró nuevamente.

Método B El éster correspondiente (1 eq. ) se disolvió en una mezcla de metanol (5.5 mi / mmol), dioxano (1.5 mi / mmol) y solución acuosa de NaOH (4 M, 6 eq.) y se agitó por la noche. Después de concluir la reacción (control DC) se concentró la solución. El producto bruto se absorbió en acetato de etilo (22 mi / mmol) y con solución de KHS04 (0.5 M, 22 mi / mmol). La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (500 mi), se secaron en Na2S04 y se concentraron.

Método C A una solución del éster correspondiente (1 eq.) en THF (3 mi / mmol) se adicionó solución acuosa de NaOH (6 MI 3 mi / mmol) . Después de 1 h tiempo de reacción se eliminó el solvente en el evaporador rotatorio y se enfrió a 0°C. Se adicionó HC1 (6 M, 3 mi / mmol) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue secadas en Na2S04 y concentrada .

Método D Una solución del derivado del éster de ácido acético-terc-butilo (1 eq. ) en DCM (8 mi / mmol) se mezcló primeramente con trietilsilano (1.55 eq. ) y después con TFA (0.8 mi / mmol) y se agitó 5 h a TA. A continuación se concentró la mezcla al vac, el residuo se recogió repetidas veces en tolueno y en cada caso se volvió a concentrar. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con solución de 5% de NaHC03. Las fases acuosas combinadas fueron ajustadas a pHl con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas al vac.

Método E A una solución del éster (1 eq. ) en una mezcla de metanol / agua (3 : 1, 10 mi / mmol) se adicionó a una temperatura de reacción de 0°C LÍOH.H20 (2 eq.). La preparación reactiva fue agitada 16 h a TA. El solvente se retiró a presión reducida, el residuo se recogió en agua y se lavó con DCM. A continuación se acidificó la fase acuosa cuidadosamente con HC1 (1 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución sat. de NaCl y se secó en Na2S04. Después de eliminar el solvente se obtuvo el producto en pureza suficiente.

Ester método producto E metil 3- (naftalin-2- 3- (naftal &in-2- sulfonamido) -3-fenil sulfonamido) -3-fenil propionato ácido propiónico (S6 Síntesis del bloque de ácido S-07: 2- [2- [ [ (4-metoxi-2, 3, 6- trimetil-fenil) sulfonil] -metil-amino] -etoxi] -ácido acético Etapa-1: 2-metilaminoetanol 1 (1 eq., 79.9 mmol) se disolvió en 500 mi diclormetano y se mezcló después uno tras otro con trietilamina (1.2 eq. 95.9 mmol) y el cloruro de sulfonilo 2 (1.2 eq. 95.9 mmol) disuelto en 60 mi diclormetano. Se agitó por 4 h a temperatura ambiente (control DC) . Después se mezcló la mezcla reactiva con H20 (100 mi) y solución saturada de NaHC03 (100 mi) . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa 3x con diclormetano (250 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04, filtradas y concentradas. El residuo se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, éter de dietilo/hexano 8:2 -> 9:1), para obtener el alcohol 3 (66.3 mmol, 83 % Rendimiento). 3 4 Etapa-2: Una mezcla de alcohol 3 (1 eq 74.8 mmol), terc-butilbromoacetato (2.1 eq.,157 mmol), tetrabutilo amoniobisulfato (0.1 eq., 7.48 mmol), 50 % solución acuosa de NaOH y tolueno se mezcló vigorosamente por 3,5 h a temperatura ambiente (control DC!). Las dos fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa 2x con 450 mi éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas. Se obtuvo el producto 5 (67.3 mmol, 90 %), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Etapa-3 : 5 (1 eq 67.3 mmol) se disolvió en diclormetano (110 eq., 7400 mmol) y se mezcló a continuación con TFA (20 eq., 1345 mmol). Se agitó por 4h a TA (control DC) . La mezcla reactiva fue secada por sulfato de magnesio, filtrada y concentradas por completo. El residuo se co-evaporó 2x con tolueno (300 mi) . Después se lavó el residuo 3x con éter de diisopropilo, y el éter de diisopropilo fue decantado. El residuo se recogió en diclormetano y se concentró hasta sequedad, para obtener el producto S-07 (101.9 nunol, 151 %) .

Síntesis del bloque de ácido S-10: 2- [ [ 1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] - ácido acético (S-10) 2 7 8 El alcohol 2 (4.3 g, 37.2 mmol) se suspendió en acetona (150 mi). K2C03 (10.27 g, 74.3 mmol) y 2- (trifluormetil) bencenosulfonilo cloruro (7, 10 g, 40.9 mmol) se adicionó a continuación. La mezcla fue agitada por la noche a 50°C. La mezcla reactiva se filtró después de enfriar a temperatura ambiente y el filtrado fue concentrado a presión reducida a hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1), para 8.95 g (75%) del alcohol 8. 8 4 9 A una solución del alcohol 8 (8.95 g, 27.7 mmol) en tolueno (100 mi) se adicionó n-Bu4NCl (2.54 g, 9.1 mmol). Después de enfriar a 0°C, se adicionó una solución acuosa de 35 % de NaOH (100 mi), seguido por terc- butilbromoacetato (4, 6.05 mi, 41.5 mmol) . Después de agitar por 3 h a temperatura ambiente la transformación estaba completa. La fase orgánica fue separada y se lavó tanto tiempo con agua (4x 200 mi) y solución sat. de NaCl (200 mi) hasta que se hizo neutra, se secó en Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4:1) produjo 11.57 g (96%) del éster 9. 9 (8-10) Éster 9 (11.57 g, 26.4 mmol) se agitó en 6 M NaOH acuosa (88 mi, 528 mmol), MeOH (85 mi) y THF (85 mi por 30 min a temperatura ambiente. La reacción estaba completa según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1). La solución se concentró a continuación a presión reducida. La suspensión obtenida se acidificó a 0°C con 6 M HC1 acuoso (120 mi) . Se adicionó CH2CI2 (300 mi) y después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (100 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas a hasta sequedad a presión reducida, para obtener 9.89 g (98%) del ácido S-10.

Síntesis del bloque de ácido S-ll: 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6- dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -ácido propiónico (S-ll) 1 2a 2-piperidinmetanol (1, 8.1 g, 70.11 mmol) se suspendió en acetona (350 mi). K2C03 (19.4 g, 140.22 mmol) se adicionó seguido por sulfonilo cloruro 2a (18.1 g, 77.12 mmol) . La mezcla se agitó por la noche a 50°C. La mezcla reactiva se filtró después de enfriar a temperatura ambiente y el filtrado se concentró a presión reducida a hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía por columnas (sílice heptano/acetato de etilo 2:1) produjo 3 (12.9 g, 59%) como sólido blanco. 3 A una solución del alcohol 3 (12.8 g, 40.84 mmol) en tolueno (200 mi) se adicionó Bu4NCl (3.7 g, 13.48 mmol). La mezcla reactiva fue enfriada a 0°C, después se adicionó NaOH acuosa de 35 % (250 mi), .seguida por una adición gota a gota de tere-butilo 3-bromopropionato (4, 8.2 mi, 49.01 mmol) en tolueno (50 mi) . La mezcla se agitó por la noche a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada y se lavó tanto tiempo con agua hasta neutralizarse, se secó en a2S04, se concentró y se co-evaporó con diclormetano (3x) . La purificación vía cromatografía por columnas (sílice, heptano/etilacetato 4:1) produjo 5 (11.2 g, 62%) como aceite amarilla. 5 ($.11) Tere-butilo éster 5 (10.9 g, 24.68 mmol) se disolvió en CH2C12 (150 mi) . Se adicionó TFA (75 mi) y la mezcla se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (3x) y CH2C12 (3x) . Se obtuvo S-ll.

Síntesis del bloque de ácido S-12: 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxi] -ácido acético (S-12) A una solución de 2-piperidinetanol (2, 5.63 g, 43.6 mmol) en CH2C12 (200 mi) se adicionó Et3N (14.1 mi, 109 mmol). A 0°C se adicionó 4-metoxi-2, 6- dimetilbencenosulfonilo cloruro (1, 10.23 g, 43.6 mmol) . La mezcla se agitó por lh a 0°C y por la noche a temperatura ambiente. Se adicionó 1 M HCI acuosa (150 mi), después de la separación de fases se lavó la fase orgánica con solución sat. de NaCl (150 mi), se secó en Na2SO,} y se concentró hasta sequedad, para obtener el compuesto 3 (14.85 g, '104%' ) .

A una solución del alcohol 3 (14.8 g, max. 43.6 mmol) en tolueno (200 mi) se adicionó Bu4BCl (4.04 g, 14.5 mmol) . Después de enfriar a 0°C se adicionó NaOH acuosa 35 % (200 mi), seguida por adición gota a gota de tere-butilo 3-bromo propionato (4, 9.53 mi, 65.4 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada, lavada con agua (3x 200 mi), secada en Na2S04 y concentrada hasta sequedad. La purificación vía cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4:1) produjo el compuesto 5 (12.90 g, 67%, 2 etapas).

A una solución del éster 5 (12.90 g, 29.2 mmol) en THF (95 mi) y MeOH (95 mi) se adicionó 6 M NaOH acuosa (95 mi). Después de 1 h se evaporó los das solventes orgánicos y es se adicionó a 0°C 6 M HC1 acuosa (95 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mi), se secó en Na2S04 y se co-evaporó con éter de dietilo (2x) , para obtener el compuesto S-12 (11.07 g, 98%).

Síntesis del bloque de ácido S-13: 4- [metil- [ [3-(trifluormetil) fenil] sulfonil] -amino] -ácido butírico (S-13) A una solución de KOH (16.5 g, 294 mmol) en H20 (75 mi) se adicionó A- (metilamino) ácido butanóico clorhidrato (10, 15.1 g, 98.1 mmol) y la mezcla reactiva se enfrió en baño helado. Una solución de 3- (trifluorometil) bencenosulfonilo cloruro (9, 12.0 g, 49.1 mmol) en THF (75 mi) se adicionó se adicionó gota a gota a la mezcla reactiva y se agitó por la noche a temperatura ambiente. 6 M HC1 acuoso (75 mi) se adicionó bajo enfriamiento en baño helado, a continuación siguió la adición de CH2CI2. La fase orgánica fue separada, lavada con solución sat. de NaCl, secada en Na2S04, concentradas y co-evaporada con una cantidad mínima de éter de dietilo. Recristalización del residuo de acetato de etilo/heptano produjo S-13 (11.32 g, 71%).

Síntesis del bloque de ácido S-14: 2- [4- [(2,4-diclorfenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] benzoxazin-3-il ] - 3. A una solución de 1 (8.74 g, 39.5 mmol) en piridino (10 mi, 124 mmol) se adicionó 2,4-diclorobencenosulfonilo cloruro (2, 10.67 g, 43.5 mmol). La mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente, a continuación se adicionó CH2C12 y 1 M HC1 acuoso. La fase orgánica fue separada, lavada con solución sat. de NaCl, secada en a2S04 y concentrada. El residuo se recristalizó ( i-PrOH/H20) , para obtener 3 (13.67 g, 80%).

Una suspensión del éster 3 (13.24 g, 30.8 mmol) en 4 M HCI en dioxano (77 ral, 308 mmol) y 6 M HCI acuoso (51.3 mi, 308 mmol) se agitó por la noche a 60°C. La mezcla reactiva se extrajo con CH2CI2, se lavó con solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en 4 M HCI en dioxano (77 mi, 308 mmol) y se mezcló con 6 HCI acuoso (51.3 mi, 308 mmol). La mezcla reactiva se agitó por la noche a 60°C, se extrajo con CH2CI2, y se lavó con solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. El producto bruto se sometió a purificación por cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 3:2-> heptano/acetato de etilo/AcOH 1 :1 :0.01) y se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04, se concentró y con Et20 (2x) se co-evaporó para obtener S-14 (11.39 g, 89%) .

Síntesis del blogue de ácido S-15: 2- [2- (N- [ ( -metoxi-2 , 6- dimetil-fenil) sulfonil] -anilin) -etoxij -ácido acético (S-15) 8 15 16 16. Una solución del sulfonil cloruro 8 (10.1 g, 43.0 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se adicionó gota a gota a una solución enfriada (0°C) de anilina (15, 3.92 mi, 43.0 mmol) y piridino (10.4 mi, 129 mmol) en CH2C12 (250 mi) y se agitó la mezcla reactiva por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 0.5 M KHSO4 saturado (100 mi) y sat. NaHC03 acuoso (100 mi), se secó en Na2S04 y se concentró hasta sequedad, para obtener la sulfonamida cruda 16 (14.87 g, '119%'. 17. Una solución de sulfonamida 16 (14.72 g, max. 43.0 mmol) y /7-Bu4BCl (1.50 g, 5.40 mmol) en CH2C12 (150 mi) fue enfriada a 0°C y mezclada con 35% NaOH (150 mi) acuoso. Después de 10 min se adicionó terc-butilbromo acetato (5, 11.2 mi, 76.0 mmol) y la mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas y la fase orgánica se lavó con H20 (3x 200 mi) . La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró hasta sequedad para obtener el éster crudo 17 (22.6 g, '130%'). 17 18 18. Una solución de 4 M LiAlH4 en Et20 (20.9 mi, 84.0 mmol) se adicionó se adicionó gota a gota a se adicionó gota a gota a una solución agitada y enfriada (0°C) del éster 17 (22.6 g, max. 43.0 mmol) en THF (225 mi) . Después de por completar la adición se agitó la mezcla reactiva por 15 min a 0°C, se adición Na2SO4*10H2O tanto tiempo hasta que la generación de gas concluyó y después se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró por un pequeño cojín de Na2S04 y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1), para obtener el alcohol 18 (11.25 g, 78% en 3 etapas). 18 19 19. A una solución del alcohol 18 (11.24 g, 33.5 mmol) y H-Bu4BCl (992 mg, 3.57 mmol) en CH2C12 (120 mi) se adicionó a 0°C 35% NaOH acuosa (120 mi), seguido por tercbutilbromo acetato (5, 7.43 mi, 50.3 mmol) y la mezcla reactiva se agitó después a temperatura ambiente. Después de 3 h se separaron las fases fueron y la fase orgánica se lavó con H20 (3x 250 mi) . La fase orgánica se secó en Na2S0 y se concentró hasta sequedad. Mediante purificación con cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 3:1) se obtuvo el éster 19 (12.00 g, 80%) como aceite amarillo . 19 (S-1S) A una solución del éster 19 (12.00 g, 26.70 mmol) en MeOH (200 mi) y THF (200 mi) se adicionó 4 M NaOH (200 mi, 800 mmol) acuosa y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente. Después de 3 h se evaporó los solventes orgánicos y se acidificó la fase acuosa con 6 M HC1 (250 mi) acuoso. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (200 mi) y las fases orgánicas combinadas, se secaron en a2S04 y se concentraron hasta sequedad, para obtener el bloque S-15 (11.27 g, '107%').

Síntesis del bloque de ácido S-16: 2- [ [ 1- (naftalen-2- ilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il3 -metoxi] -ácido acético (S-16) La síntesis del bloque de ácido S-16 se realizó en analogía a la síntesis del bloque (S-17) con naftalen-2- sulfonilo cloruro en lugar de 4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno- 1-sulfonilo cloruro. síntesis del bloque de ácido S-17: 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinilon-2- 4. Al éster 3 (8.24 g, 43.1 mmol) en piridino abs . (10.5 mi, 129 mmol) se adicionó sulfonilo cloruro 2 (20.23 g, 86 mmol) y se agitó la mezcla por la noche a 40°C. Se adicionó CH2CI2 (100 mi) y la mezcla reactiva se lavó con 1 M HC1 acuoso (100 mi), se secó en Na2S04 y se concentró a presión reducida a hasta sequedad. La purificación vía cromatografía por columnas (sílice, tolueno/acetato de etilo 24:1) produjo la sulfonamida 4 (1 .39 g, 86%) . disolvió en THF abs . (100 mi). Después de enfriar a 0°C se adicionó lentamente gota a gota una solución de 2 M LÍBH4 en THF (33.0 mi, 66.0 mmol) y se agitó la mezcla reactiva por la noche a temperatura ambiente. Debido a que la reacción no se había completada según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 1:1), se adicionó nuevamente 2 M LÍBH4 en THF (18.35 mi, 36.7 mmol) y se agitó la mezcla reactiva por la noche a temperatura ambiente. La reacción estaba completa según DC. La mezcla reactiva se apagó mediante adición de Na2SC>4*10 H20, después se adicionó Na2S04, para eliminar el agua restante, se filtró, se secó en Na2S04 y se concentró a presión reducida a hasta sequedad. El residuo disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con H20 (100 mi) y se concentró a presión reducida a hasta sequedad para obtener el alcohol 5 (14.01 g, '106'%). 7. A una solución del alcohol 5 (13.23 g, max 34.7 mmol) en CH2CI2 (80 mi) se adicionó n-Bu4BCl (3.36 g, 12.1 mmol). La mezcla reactiva fue enfriada a 0°C, a continuación se adicionó 35% NaOH acuosa (84 mi), seguido por adición de tere-butilo 2-bromoacetato (6, 6.40 mi, 43.9 mmol) . Después de agitar por 4 h a temperatura ambiente no se pudo detectar educto mediante DC (sílice, heptano/acetato de etilo 1 :1) . La fase orgánica fue separada, se lavó con H20 (3x 150 mi) y solución sat. de NaCl (150 mi), hasta volverla neutra, se secó en Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación se realizó porque el producto bruto tuvo que someterse 2x a cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4:1). Esto produjo el éster 7 (14.90 g, 90% en 2 etapas) .

Una me zc l a de éster 7 (14.82 g, 31.2 mmol), MeOH (110 mi), THF (110 mi) y 4 M NaOH acuosa (117 mi, 467 mmol) se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La reacción estaba completa según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1). La solución se concentró a presión reducida para eliminar los solventes orgánicos. La suspensión obtenida se acidificó a 0°C con 6 M HC1 acuoso (120 mi) . Se adicionó CH2CI2 (250 mi) y después la separación de fases se secó la fase orgánica en Na2S04 y se concentró a presión reducida a hasta sequedad, para obtener el ácido carboxílico S-17 (12.64 g, 97%) .

Síntesis de los bloques de ácido S-18. S-19, S-20, S-22: 4- [1- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -ácido butírico (S-18), 4- [1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -ácido butírico (S-19), 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -ácido butírico (S-20) y 4- [ 1- (naftalen-2-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -ácido butírico (S-22) Etapa (i): 4- (1-terc-butoxicarbonilo) piperidin-2-il) ácido butanóico (2) 4-piperidin-2-il ácido butanóico clorhidrato (10.0 g, 48.3 mmol) , y K2C03 (26.6 g, 193.1 mmol) se disolvieron en agua dest. (70 mi) y dioxano (124 mi). La mezcla reactiva fue enfriada a 0°C y a esta temperatura se adicionó lentamente di-terc-butildicarbonato (11.4 g, 53.1 mmol) . La mezcla reactiva se agitó por 24 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción se adicionó agua y acetato de etilo, las dos fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. A continuación se mezcló la fase acuosa con 2 HC1 (acuoso) , para establecer un valor de pH de 2. A este valor de pH se extrajo la fase acuosa 4x con diclormetano. Las fases orgánicas combinadas secaron por MgS04, se filtraron y se concentraron a hasta sequedad para obtener (2) (13.13 g, 100 %) .

Etapa (ii) : terc-butil-2- (4-metoxi-4-oxobutil) piperidin-1- carboxilato (3) A una solución de 4- ( 1-terc-butoxicarbonilo) piperidin-2-il) ácido butanóico (2) (26 g, 95.8 mmol) en diclormetano se adicionó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (23.3 g, 143.7 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 1 h a temperatura ambiente. A continuación se adicionó metanol (19.4 mi, 479 mmol) y la mezcla reactiva se agitó por la noche. Die transformación completa de la reacción fue verificada mediante DC. Después de completar transformación se lavó la mezcla reactiva 3x con solución sat. de NH4C1 (acuoso) y 2x con solución sat. de NaCl. La fase orgánica se secó por mgS04, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener terc-butil-2- ( 4-metoxi-4 - oxobutil) piperidin-l-carboxilato (3) (25.67 g, 94 ).

Etapa (M iii) : metilo 4- (piperidin-2-il ) butanoato clorhidrato (4) A una solución de terc-butil-2- (4-metoxi-4-oxobutil) piperidin-l-carboxilato (3) (25.67 g, 89.9 mmol) en metanol se adicionó gota a se adicionó gota a gota lentamente acetilcloruro. La mezcla reactiva se agitó por 5 h a temperatura ambiente. La transformación completa de la reacción fue verificada mediante DC. Después de completar la transformación se concentró la mezcla reactiva a presión reducida para obtener metil-4- (piperidin-2-il)butanoato clorhidrato (4) (20.14 g, 100 %) .

Instrucción general AAV 1-sulfonilacion (éster 18, 19, 20 & 22) Etapa (iv) : A una solución de metil-4- (piperidin-2-il) butanoato clorhidrato (4) (1 eq.) en diclormetano adicionó el sulfonilcloruro (3 eq.)- continuación se adicionó gota a gota N-etil-diisopropilamina (3 eq.). La mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La transformación completa de la reacción fue vigilada mediante DC. Después de completar la reacción se acidificó la mezcla reactiva con 1 M HC1 (acuoso) y se saturó la fase acuosa con solución de NaCl y después se extrajo 3x con diclormetano. Las fases orgánicas combinadas se secaron por MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación vía cromatografía por columnas (óxido de aluminio; hexano/acetato de etilo) produjo el producto intentado.

O il) butanoato (4) etilo 5:1 -> 4:1 metil-4- (1- (4- metil-4- cromatografía por metoxi-2, 6- 4-metoxi-2, 6- (piperdidin-2- columnas : óxido dimetil-fenil- dimetilfenil- 63% éster 20 il) butanoato AAV 1 de aluminio; sulfonil) - 1-sulfonil .3 mmol) clorhidrato hexano/acetato de piperidin-2- cloruro (4) etilo 98.2->8:2 il) butanoato metil-4- (1- (2- metil-4- cromatografía por 2-cloro-6- cloro-6- (piperdidin-2- columnas: óxido metil enceno- 93% éster 18 metilfenilsulfoni il) butanoato AAV 1 de aluminio; 1-sulfonil (10.4 mmol) 1) -piperidin-2- clorhidrato hexano/acetato de cloruro il) butanoato (4) etilo 8:2 cromatografía por columnas: óxido éster 19 de aluminio; hexano/acetato de etilo ->8:2 Tabla 1 : síntesis de los esteres de aminoácidos sulfonilados o ?> Bloque de éster síntesis rendimiento ácido no. comentario estructura nombre metil-4- (1- 4- (l-naftale-2- (naftalen-2- ilsulfonil) - 102% S-22 ilsulfonil ) - AAV 2 piperidin-2-il ) (23.2 mmol piperidin-2- ácido butanóico il-butanoato metil-4- (1- (4- 4- (1- (4-metoxi- metoxi-2, 6- 2, 6-dimetil-fenil dimetilfenils 90% S-20 sulfonil ) - AAV 2 ulfonil) piper (14.6 mmol ) piperidin-2-il ) didin-2- ácido butanóico - 112% S-1E AAV 2 (8.22 mmol) - 125% S-19 AAV 2 (11.1 mmol) Tabla 2 : síntesis de los esteres de ácido sulfónico Instrucción general AAV 2-saponificación (S-18. S-19. S-20 & S-22) : Etapa (v) : A una solución del éster correspondiente (1 eq. ) en metanol/agua se adicionó hidróxido de litio y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La transformación completa de la reacción se controló mediante DC. Después de completar la transformación se evaporó el metanol a presión reducida y el residuo se mezcló con acetato de etilo. La mezcla se acidificó con HC1 diluido. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron por Na2S04 y se concentraron a presión reducida para obtener el producto intentado (S-18, S-19, S-20 & S-22) . t O Bloque de metil-4- (1- (4- 4- (1- (4-metoxi- metoxi-2, 6- 2, 6-dimetil-fenil dimetilfenils 90% S-20 sulfonil) - AAV 2 ulfonil) piper (14.6 mmol) piperidin-2-il) didin-2- ácido butanóico · 112% S-1E AAV 2 (8.22 mmol) - 125% S-19 AAV 2 (11.1 mmol) il ) butanoato Tabla 2 : síntesis de los ésteres de ácido sulfónico Síntesis del bloque de ácido S-21: 4- [ 1- (naftalen-l-ilsulfonil) -piperidin-2-il) -ácido butírico (S-21) Etapa (i) : metilo 4- (piperidin-2-il) butanoato clorhidrato (2) Una solución de 4- (2-piperidinil) ácido butanóico clorhidrato (5.95 g, 34.8 mmol) en metanol (104 mi) fue enfriada a 0°C. A esta temperatura se adicionó lentamente cloruro de tionilo (7.54 mi, 104.3 mmol) . La mezcla reactiva se calentó por 12 h a reflujo. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se calentó a reflujo. La suspensión se filtró en caliente. En el filtrado se precipita un sólido blanco que fué filtrado y secado a presión reducida, el cual produce el producto metilo 4- (piperidin-2-il) butanoato clorhidrato (2) (3.49 g, 45 %) .

Etapa (ii) : metilo 4- ( 1- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-2- il) butanoato (3) A una solución de metilo 4- (piperidin-2-il)butanoato clorhidrato (2) (3.74 g, 20.2 mmol) en diclormetano (143 mi) se adicionó naftalen-1-sulfonilcloruro (13.7 g, 60.55 mmol). A continuación se adicionó gota a gota N-etil-diisopropilamina (10.2 mi, 60 55 mmol.). La mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La compleción der reacción fue controlada mediante D. Después de completar transformación se acidificó la mezcla reactiva con 1 M HC1 (acuoso) y se saturó la fase acuosa con solución de NaCl y se extrajo después 4x con diclormetano. Las fases orgánicas combinadas se secaron por MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación vía cromatografía por columnas (Óxido de aluminio, hexano/acetato de etilo 97:3-> 9:1) produjo el producto intentado metilo 4- ( 1- (naftalen-1-ilsulfonil ) piperidin-2-il ) butanoato 3 (4.95 g, 65 %).

Etapa (iii) : 4- (1- (naftalen-1-ilsulfonil ) piperidin-2-il ) ácido butanóico (S-21) A una solución de metilo 4- ( 1- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-2-il) butanoato 3 (4.95 g, 13.18 mmol.) en metanol/agua (54 ml/36 mi) se adicionó hidróxido de litio (1.58 g, 65.9 mmol) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La compleción de la reacción se controló mediante DC. Después de completar la transformación retiró el metanol por destilación a presión reducida y el residuo se mezcló con acetato de etilo. La mezcla se acidificó con HC1 diluido. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas a presión reducida, para obtener el producto intentado 4-(l- (naftalen-1-ilsulfonil) piperidin-2-il ) ácido butanóico (S-21) (4.38 g, 91 %) .

Síntesis del bloque de ácido S-23: 2- [2- (benzhidril- 3. El sulfonilcloruro 1 (9.76 g, 85.2 mmol) y Et3N (11.8 mi, 85.2 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mi) y se adicionó gota a gota una solución de difenilmetanamina (2, 15.61 g, 85.2 mmol) en CH2C12 (40 mi) dentro de 10 min. La mezcla reactiva se agitó por 18 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se lavó con 0.5 M KHS04 acuoso (2x 200 mi) y solución sat. de NaCl (100 mi), se secó en Na2S04 y se concentró hasta sequedad. Recristalización de CH2C12 a O-50C produjo 17.63 g (79%) de la sulfonamida 3. 5. Una suspensión de la sulfonamida 3 (17.50 g, 66.96 mmol), K2C03 (18.51 g, 133.9 mmol) y metilo bromoacetato (4, 31.8 mi, 355 mmol) en acetona (500 mi) se puso a reflujo por 4 h. Según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1) la transformación estaba completa. La mezcla reactiva fue filtrada y el filtrado se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía por columnas (sílice, tolueno/THF 14:1) produjo 11.95 g (54%) del éster metílico 5. 6. Una solución de 2 M LiBH4 en THF (26.6 mi, 53.2 mmol) se adicionó gota a gota a una solución agitada y enfriada (0°C) del éster 5 (11.83 g, 35.48 mmol) en THF (100 mi). La mezcla reactiva se agitó por 5 h a temperatura ambiente. Según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 1 :1) la transformación es incompleta y se adicionó una cantidad adicional de 2 M LÍBH4 en THF (26.6 mi, 53.2 mmol). Después de agitación adicional por la noche a temperatura ambiente la reacción estaba completa según DC (sílice, heptano/acetato de etilo 1 :1). Na2SO4*10 H20 se adicionó tanto tiempo hasta que se terminó la generación de gas y a continuación se adicionó H20 seguido por Na2S04. La mezcla se filtró por una pequeña cama de Na2S04-Bett y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se disolvió en CH2C12 y se secó nuevamente por Na2S04. El producto se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 1:1), para obtener el alcohol 6 (7.87 g, 73%) . 8. A una solución del alcohol 6 (7.80 g, 25.5 mmol) y H-Bu4BCl (710 mg, 2.55 mol) en CH2C12 (100 mi) se adicionó a 0°C 35% NaOH acuosa (100 mi), seguido por terc-butilbromo acetato (7, 11.3 mi, 76.6 mmol) y mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con H20 (3x 150 mi) . La fase orgánica fue secada en Na2S04 y concentrada hasta sequedad. La purificación vía cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 3:1) produjo el éster 8 (9.06 g, 85%).

A una solución del éster 8 (9.05 g, 21.6 mmol) en MeOH (160 mi) y THF (160 mi) se adicionó 4 M NaOH acuosa (162 mi, 647 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la fase orgánica fue concentrada y se acidificó la fase acuosa con 6 M HC1 acuosa (200 mi) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (200 mi) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas hasta sequedad, para obtener el bloque S-23 (7.87 g, 100%). Síntesis del bloque de ácido S-24: 2- [ [- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -3, -dihidro-2H- [1, 4 ] enzooxazin-3-il ] -metoxi ] -ácido acético (S-24) 1 2. Ácido perclórico (3.30 mi, 38.2 mmol) se adicionó a una solución de 1 (37.3 g, 191 mmol) en dioxano (746 mi) y H20 (568 mi) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a 50°C. La mezcla reactiva se concentró a la mitad de su volumen y se mezcló con sat. NaHC03-Lósung . La fase de H20 se extrajo con CH2CI2 (2x) y se lavó las fases orgánicas combinadas con solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 2:3) produjo 2 (30.6 g, 75%). 3. A una solución de 2 (30.6 g, 143 mmol) en piridina (75 mi) se adicionó bajo enfriamiento en baño helado terc-butil dimetilsililo cloruro (23.8 g, 158 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 2 h a temperatura ambiente y después se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener 3 (46.7 g, 99%).

D SO 4. Una solución de D SO (21.24 mi, 299 mmol) en CH2CI2 (600 mi) se adicionó gota a gota a una solución de oxalilo cloruro (15.0 mi, 171 mmol) en CH2CI2 (300 mi) a una temperatura interna por debajo de-65°C dentro de 30 min. Una solución de 3 (46.7 g, 142 mmol) en CH2C12 (300 mi) se adicionó gota a gota dentro de 15 min, permaneciendo la temperatura debajo de -65°C. La mezcla reactiva se agitó por otros 45 min a -78 °C, y a continuación se mezcló con Et3 (99.0 mi, 712 mmol). Después de haber agitada la mezcla reactiva por 45 min a -78°C, se calentó la mezcla reactiva bajo agitar a temperatura ambiente y después se agitó por otra hora. La mezcla reactiva se lavó con H20 y solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en éter, se filtró y el filtrado se concentró y recristalizó (Et20/heptano) , para obtener 4 (30.9 g, 67%). La lejía madre se concentró y recristalizó (Et20/heptano) y produjo producto 4 adicional (2.27 g, 5%). $ 0>s 4 6 5. Una mezcla de 4 (18 g, 55.3 mmol) y 10% Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol) en THF abs . (150 mi) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (3 bar) por 2 días y a continuación otro día bajo atmósfera de hidrógeno de 5 bar. La mezcla reactiva se filtró por celite y se eluyó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se mezcló, disuelto en THF abs. (150 mi), con 10% Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol) y la mezcla reactiva obtenida se agitó por 2 días bajo atmósfera de hidrógeno (~5 bar) . La mezcla reactiva se filtró por celite y se eluyó con THF. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/Et20 9:1), para obtener 5 (7.11 g, 46%).

Otra carga de 4 (15.06 g, 46.3 mmol) y Pd/C 10% Pd/C (1.5 g, 1.4 mmol) en abs. THF (150 mi) se agitó por 2 días bajo atmósfera de hidrógeno (~5 bar) . La mezcla reactiva fue filtrada por celite y eluída con THF. El filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/Et20 9:1), para obtener producto 5 adicional (3.20 g, 25%). 7. sulfonilcloruro 6 (8.96 g, 38.2 mmol) se adicionó a una solución de 5 (9.70 g, 34.7 mmol) en piridino (8.42 mi) y la mezcla reactiva se agitó por 2 d a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró, se disolvió en CH2C12 y se lavó con H20 y solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04, para el producto bruto 7, que se usó directamente en la siguiente etapa. producto bruto 7 se disolvió baj calentamiento en EtOH (-100 mi) y H20 (-100 mi) y se dejó reposar por la noche. La mezcla reactiva se concentró, se disolvió en CH2CI2 se lavó con solución sat. de NAHCO3 acuosa y solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se solidificó mediante adición de acetato de etilo/heptano (2:1) y un poco de CH2C12. El precipitado obtenido se lavó con acetato de etilo/heptano (2:1) y se secó obtener 8 (9.68 g, 77% en 2 etapas). ramol) y H-Bu4BCl (2.44 g, 8.79 mmol) en CH2C12 (130 mi) se adicionó uno tras otro, solución acuosa de 35% NaOH (130 mi) y terc-butilbromo acetato (9, 11.6 mi, 80.0 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 4.5 h a temperatura ambiente, a continuación se adicionó agua. La fase orgánica fue separada, lavada con H20 (2x) , secada en Na2S04 y concentrada. El residuo se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4:l-> 3.1), para preparar 10 (11.9 g, 94%).

Una solución de 10 (11.80 g, 24.7 mmol) y TFA (25 mi, 324 mmol) en CH2C12 (125 mi) se agitó por 2.5 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se concentró y se co-evaporó con tolueno (2x) y CH2C12 (2x) . El residuo se secó por 1 día a presión reducida, para obtener S-24 (10.26 g, 99%).

Síntesis del bloque de ácido S-26: 2- [ [4- [ ( -clor-6-metil-fenil ) sulfonil ] -3, 4-dihidro-2H- [1,4] -benzoxazin-3-il ] - 7. 2-cloro-6-metilbencenosulfonilo cloruro (8, 7.82 g, 34.8 mmol) se adición a una solución de 7 (8.83 g, 31.6 mmol) en piridino (7.67 mi, 95.0 mmol) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. CH2CI2 y H20 se adicionaron a la mezcla reactiva, la fase orgánica fue separada, lavada con agua y solución sat. de NaCl, secada en Na2S04 y concentrada, para obtener el producto 9, que fue usado directo como tal en la siguiente etapa . 9 I 10 10. 1 M HCI acuoso (50 mi, 50 mmol) se adicionó al producto crudo 9 en EtOH (200 mi) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada, disuelta en CH2C12, lavada con solución sat. de NaHC03, secada en Na2S04 y concentrada. El residuo se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1), para obtener 10 (7.75 g, 69%, 2 etapas). 10 11 12 12. A una solución helada de 10 (7.75 g, 21.9 mmol) y H-Bu4BCl (2.00 g, 7.23 mmol) en CH2C12 (110 mi) se adicionó uno tras otro solución acuosa de 35% NaOH (110 mi) y terc-butilbromo acetato (11, 9.57 mi, 65.7 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 4 h a temperatura ambiente, y a continuación se mezcló con H20. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y solución sat . de NaCl, secada Oen Na2S04 y concentrada. El residuo se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4: 1), para preparar 12 (9.98 g, 92%).

Una solución de 12 (9.88 g, 20.1 mmol) y TFA (20 mi, 260 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada y co-evaporada con tolueno (2x) y CH2CI2 (2x) . El residuo fue trasladado a un recipiente con CH2C12, concentrado y secado por la noche a presión reducida, para obtener el producto S-26 (8.50 g, '103'%) .

Síntesis del bloque de ácido S-27: 2-[4-[[2-(trifluormetil) -fenil] sulfonil] -3, 4-dihidro-2H-[ 1, 4 ] benzoxazin-3-il ] -metoxi ] -ácido acético (S-27) 15. 2- (trifluorometil) bencenosulfonilo cloruro (14, 8.50 g, 34.8 mmol) se adicionó a una solución de 7 (8.83 g, 31.6mmol) en piridino (7.67 mi, 95.0 mmol) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. CH2CI2 y H20 se adicionaron y la fase orgánica fue separada, lavada con solución sat. de NaCl y concentrada, para obtener el producto bruto 15, que fue usado asi en la siguiente etapa. 15 16 16. 1 HC1 acuoso (50 mi, 50 mmol) se adicionó al producto crudo 15 en EtOH (200 mi) y la mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada, disuelta en CH2CI2, lavada con solución sat. de NaHC03, secada en Na2S04 y concentrada. El residuo se purificó mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 2:1), para obtener el producto 16 (10.29 g, 78%error' marca de text0 no definida, 2 etapas). 16 17 1» 18. A una solución helada de 16 (10.29 g, 24.81 mmol) y n-Bu4BCl (2.28 g, 8.19 mmol) en CH2C12 (125 mi) se adicionó, uno tras otro, solución acuosa de 35% NaOH (125 mi) y terc-butilbromo acetato (17, 10.83 mi, 74.4 mmol). La mezcla reactiva se agitó por 4 h a temperatura ambiente, a continuación se adicionó H20. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y solución sat. de NaCl, secada en Na2SÜ4 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, heptano/acetato de etilo 4:1), para obtener producto purificado 18 (11.65 g, 93%) .

Una solución de 18 (11.55 g, 22.98 mmol) y TFA (20 mi, 260 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla reactiva fue concentrada y coevaporada con tolueno (2x) y CH2C12 (2x) . El residuo se trasladó a un recipiente con CH2CI2, concentrado y secado por la noche a presión reducida, para obtener S-27 (10.18 g, '103'%).

Síntesis del bloque de ácido S-28: 2- [2- [ciclopropil- [ ( 4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -amino] -etoxi] -ácido acético (S-28) etapa 3 etaPa 4 Etapa-1: ciclopropilamina (5g, 1 equiv.) se recogió en etanol (60 mi) y se mezcló con 2-bromoetanol (0.5 equiv.). La mezcla reactiva obtenida se calentó por 16 h a 60°C. La mezcla reactiva fue en concentrada el vacío y usada sin más purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 70 % Etapa-2 : A una solución fría (0°C) de 2-(ciclopropilamino) etanol (40 mmol, 1.1 equiv.) en diclormetano (160 mi) y trietilamina (2.5 equiv.), se adicionó gota a gota una solución de 4-metoxi-2, 6- dimetilbencenosulfonilcloruro (1 equiv.) en diclormetano (65 mi) a una temperatura de 0°C. Después de completar la adición, se agitó la mezcla reactiva por 90 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo la reacción estaba completa (DC) . 75 mi de 0.5M HC1 se adicionó a la mezcla reactiva y se agitó por 15 min. La fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada en Na2S04 y concentrada a hasta sequedad, para obtener el producto limpio.

Rendimiento: 90 % Etapa-3: A una solución fría de 0°C de la sulfonamida recién producida (17.16 mmol) en tolueno (100 mi) se adicionó uno tras otro a 0°C tetrabutilamonio cloruro (0.33 equiv.) y solución de 35 % NaOH (100 mi). A esta mezcla reactiva fría se adicionó gota a gota terc-butilbromoacetato (1.5 equiv.) a temperatura constante. Después de completar adición, se agitó la mezcla reactiva por 90 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción estaba completa (DC) . La fase orgánica fue separada, lavada con agua hasta poner el valor pH neutro, secada en Na2S04 y concentrada a hasta sequedad, para obtener el producto limpio.

Rendimiento: 90 % Etapa-4: A una solución de DCM (lOml/mmol) del tere-butilo éster (1 equiv.) se adicionó a 0°C TFA (13 equiv. ) y la mezcla reactiva obtenida se agitó por 2 h a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado por destilación y se secó a presión reducida, para eliminar residuos de TFA. El ácido crudo fue usado sin otra purificación directamente en la biblioteca de síntesis.

Síntesis del bloque de ácido S-29: 2- [ [1- (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -ácido acético (S- (8-29) La síntesis del bloque S-29 se realizó análogamente a la síntesis del bloque S-28. síntesis del bloque de ácido S-30: 2- [2- [ [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -ciclopropil-amino] -etoxi] -ácido acético (S- 30) La síntesis del bloque S-30 se realizó análogamente a la síntesis del bloque S-28. síntesis del bloque de ácido S-31: 2- [ 1- [ [ 3- (trifluometil ) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -ácido acético (S-31) (S-31) Etapa-1: A una solución fría de metanol (0 C) (60 mi) de 2-carboximetilpiperidin-l-ácido carboxílico tere-butilo éster (25 mmol) se adicionó tionilo cloruro (3 equiv.) y la mezcla reactiva obtenida se puso a reflujo por 16 h. El solvente se concentró por completo y el sólido crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

Rendimiento: 90 % Etapa-2: A una solución fría (0°C) del áster recién producido (12 mmol, 1 equiv. ) en diclormetano (100 mi) y trietilamina (2.5 equiv.), se adicionó gota a gota una solución de 3-trifluorometilbenceno sulfonilo cloruro (1 equiv.) en diclormetano (70 mi) a una temperatura constante de 0°C. Después de completar la adición, se agitó la mezcla reactiva por 90 min a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y solución sat. de NaCl, secada en Na2S04 y concentrada en el vacio, para obtener el producto bruto, que estaba lo suficientemente puro para usarlo en la siguiente etapa.

Rendimiento: 80% Etapa-3: A este éster recién obtenido (12 mmol), se adicionó a temperatura ambiente una mezcla de THF-H20 (8:2, 220 mi) y la mezcla reactiva fue enfriada a 0°C. A esta mezcla reactiva fría se adicionó LiOH (2 equiv.) y se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente fue concentrado en el vacio por completo, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclormetano y se acidificó cuidadosamente la fase acuosa con 1 (N) HC1. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó uno tras otro con agua y solución sat. de NaCl y finalmente se secó en Na2S0 . La concentración de la fase orgánica produjo el ácido puro. Rendimiento: 90 % Síntesis del bloque de ácido S-32: 3- [1- [ (4-clor-2, 5-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -ácido propiónico Etapa-1: 3-piperidin-2-il-ácido propiónico clorhidrato (5g) se mezcló con etanol (200 mi) y a 0°C con HC1 Gas saturado y la mezcla reactiva obtenida se agitó por 16 h a temperatura ambiente (control DC) . El solvente se retiró en el vacío por completo y el producto bruto se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 90 % Etapa-2: A una solución de diclormetano (60 mi) del éter recién obtenido (20 mmol) se adicionó 4-cloro-2,5-dimetilo bencenosulfonilo cloruro (25 mmol) y se enfrió a 0°C. A esta mezcla reactiva fría se adicionó gota a gota dentro de 15 min. trietilamina (60 mmol). La reacción se agitó por 4 h a esta temperatura (control DC) . Después de consumirse por completo la materia prima, se diluyó la mezcla reactiva con DC , se lavó uno tras otro con agua y solución sat. de NaCl y finalmente se secó en Na2S04. La concentración de la fase orgánica en el vacio produjo la sulfonamida cruda, que fue purificada mediante cromatografía por columnas (9:1 acetato de etilo en hexano) .

Rendimiento: 80 % Etapa-3: A la sulfonamida recién obtenida (9 mmol) se adicionó a temperatura ambiente una mezcla de metanol-H20 (3:1, 90 mi) y se enfrió a 0°C. A esta mezcla reactiva fría se adicionó LiOH (2 equiv. ) y la solución obtenida se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró por completo en el vacío, el residuo fue disuelto en agua, lavado con diclormetano y se acidificó la fase acuosa cuidadosamente con 1 (N) HC1. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó uno tras otro con agua y solución sat. de NaCl y se secó finalmente en Na2S04. La concentración de la fase orgánica produjo el ácido puro. Rendimiento: 80 % Síntesis del bloque de ácido S-33: 3- [ (naftalen-2-ilsulfonil) amino] -3-fenil-ácido propiónico (S-33) Etapa-1: A una solución fria (0°C) de 3-amino-3-fenilácido propiónico (54 mmol) en metanol (3 ml/mmol) se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (3 equiv.) y la mezcla reactiva obtenida se puso a reflujo por 12 h (control DC) . El solvente se concentró por completo y el residuo se secó a presión reducida. Éste se usó sin otra purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 90 % Etapa-2 : A una suspensión fria (0°C) del áster recién obtenido (32 mmol) en diclormetano (200 mi) se adicionó trietilamina (3 equiv.) y la mezcla reactiva obtenida se mezcló con una solución de naftalen-2-sulfonilo cloruro (1.2 equiv.) en DCM (50ml). La mezcla reactiva obtenida se agitó por 3 h a temperatura ambiente (control DC) . Se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución sat. de NaCl y finalmente se secó en Na2S04. La concentración de la fase orgánica produjo el producto bruto, que fue purificado mediante cromatografía por columnas (3:7 acetato de etilo en hexano) .

Rendimiento: 80 % Etapa-3: La sulfonamida recién obtenida se adicionó a temperatura ambiente a una mezcla de metanol-H20 (3:1, 90 mi) y se enfrió a 0°C. A esta mezcla reactiva fría se adicionó LiOH-H20 (2 equiv. ) y la solución obtenida agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró por completo en el vacío, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclormetano y la fase acuosa se acidificó cuidadosamente con 1 (N) HCl. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó uno tras otro con agua y solución sat. de NaCl y finalmente se secó con Na2SC>4. La concentración de la fase orgánica produjo el ácido puro. Rendimiento: 80 % Síntesis de los bloques de amino para la síntesis paralela En el marco de la síntesis paralela, descrita a continuación, se usaron los siguientes bloques de amino: estructura nombre A-01 terc-butil 4- (2- (4-metil-piperacin- 1-il) -etoxi) -4- (piridin-3- il ) piperidin-l-carboxilato (A-01 ) Boc Síntesis de las aminas A-01 - A-04 A una solución del alcohol correspondiente (2 g, 1 eq. ) en benceno (5 mi / mmol) se adicionó a 0°C tionilcloruro (1.5 eq.)- La mezcla reactiva fue calentada a continuación a reflujo por A h. El solvente se eliminó por completo y el sólido generado fue usado sin purificación adicional .

Los siguientes compuestos se usaron para la síntesis posterior. 1- (2-cloretil) -4-etil piperacina según instrucción 1- (3-clorpropil-4-etilpiperacina según instrucción 1- <3-clorpropil-4-etilpiperacina según instrucción 1- (2-cloroe il) iperidina comercial Etapa 1. A una solución de 3-brompiridino (7.94 g, 1 eq.) en THF seco (1600 mi) se adicionó a -70°C n-butil-litio (2 eq. ) y se agitó a esta temperatura por 1 h.

A continuación se adicionó a -70°C una solución de N-Boc-piperidona (10 g, 1 eq.) en THF (400 mi) y se agitó a esta temperatura por 2 h (control DC) . Después de concluir la reacción se hidrolizó primero con solución saturada de amonio cloruro y a continuación se calentó lento a TA. Se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro sódico y se secó en Na2S04. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 9 : 1).

Etapa 2. El alcohol (2 g) disolvió en benceno (20 mi), se mezcló a 25°C con amida sódica (10 eq.) y se agitó por 15 min a esta temperatura. Se adicionó a continuación el compuesto de cloro correspondiente (1.2 eq.) y se calentó por 16 h a reflujo. Después de concluir la reacción (control DC) se enfrió a 0°C y se hidrolizó con hielo. La ase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó a continuación uno tras otro con agua y solución saturada de NaCl y se secó en Na2S04. El solvente fue eliminado en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 95 : 5) . estructura nombre A-01 terc-butil 4- (2- (4-metil-piperacin- 1-il) -etoxi) -4- (piridin-3- il ) piperidin-l-carboxilato Boc A-02 terc-butil 4- (3- ( 4-metil-piperacin- 1-il) -propoxi) -4- (piridin-3- il) piperidin-l-carboxilato w 1 Boc A-03 terc-butil 4- (2- (piridin-3-il) - etoxi) -4- (2-pirrolidin-l-il) -etoxi) · piperidin-l-carboxilato N 1 8ac A-04 terc-butil 4- (3- (piperidin-l-il) - propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin- l-carboxilato tere-butilo 4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-1-il ) propoxi ) piperidin-l-carbox lato A-05 Etapa 1. A una solución de NaOH calentada a 50°C (5.06 g, 126.5 mmol) en agua (4.55 mi) se adicionó primeramente pirrolidina (6.95 mi) y a continuación 3-clorpropanol (10 g, 106.3 mmol) tan lentamente, que la solución no se calentaba por encima de 70°C. Después de completar la adición se agitó primeramente otros 90 min a esta temperatura, a continuación se enfrió a 25°C y se agitó por 16 h más. Después de concluir la reacción se saturó con NaOH, se extrajo con benceno y se retiró a continuación el solvente en el evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó mediante destilación (98°C, 18 mm) .

Etapa 2. A una solución de 3- (pirrolidin-1-il) propan-l-ol (2 g, 1 eq. ) en benceno (5 mi / mmol) se adicionó a 0°C cloruro de tionilo (1.5 eq.). La mezcla reactiva se calentó a continuación a reflujo por 4 h. El solvente se eliminó por completo y el sólido generado se usó sin otra purificación.

Etapa 3. El tere-butilo 4-hidroxi-4- (piridin-3-il ) piperidin-l-carboxilato (2 g) se disolvió en benceno (20 mi), se mezcló a 25°C con amida sódica (10 eq. ) y se agitó por 15 min a esta temperatura. A continuación se adicionó el compuesto de cloro correspondiente (1.2 eq. ) y se calentó por 16 h a reflujo. Después de concluir la reacción (control DC) fue enfriada a 0°C y se hidrolizó con hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada a continuación uno tras otro con agua y solución saturada de NaCl y secada en Na2S04. El solvente fue eliminado en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DC / metanol, 95 : 5). 3- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) piperidin-4-il) piridino A-06 Etapa 1. A una solución de 3 brompiridino (6.0 g, 1 eq.) en THF seco (600 mi) se adicionó a -70°C n-butil-litio (2 eq. ) y se agitó a esta temperatura por 1 h. A continuación se adicionó a -70°C una solución de N-bencilopiperidona (7.1 g, 1 eq.) en THF (100 mi) y se agitó a esta temperatura por 2 h (control DC) . Después de concluir la reacción hidrolizó primero con solución saturada de amonio cloruro y a continuación se calentó lentamente a 25°C. Es diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución de cloruro sódico y secada por Na2S04. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DC / metanol, 9 : 1) .

Etapa 2. El l-bencilo-4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol (2 g) se disolvió en benceno (20 mi), se mezcló a 25°C con amida sódica (10 eq.) y se agitó 15 min a esta temperatura. Se adicionó a continuación l-(2-cloroetil) piperidina clorhidrato (1.2 eq. ) y se calentó por 16 h a reflujo. Después de concluir la reacción (control DC) fue enfriado a 0°C e hidrolizado con hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada a continuación uno tras otro con agua y solución saturada de NaCl y secada en Na2S04. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 95 : 5) .

Etapa 3. A una solución del el compuesto bencilado (1.9 g) en metanol (3 mi / mmol) se adicionó Pd(OH)2 (50 % por peso). La mezcla se hidrogenizó a presión atmosférica por 1 h (control LCMS) . Se filtró por tierra de filtración y se lavó después con metanol. El solvente se eliminó y el producto bruto obtenido se usó sin otra purificación.

Síntesis del bloque de amino A-07: 4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidina diclorhidrato (A-07) Etapa-1: A una solución de 3-fluorofenilo magnesio bromuro (15.075 mmol, 0.5 M) en THF se adicionó a 0°C una solución de N-Boc piperidona (10.05 mmol) en THF (10 mmol) . Después de completar la adición se agitó la reacción por 2 h a la misma temperatura (control DC) . Después se apagó la reacción con solución sat. de NH4C1, la mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó, uno tras otro, con agua y solución sat. de NaCl. La fase orgánica fue secada en Na2S04 y por último concentrada a presión reducida, para obtener el producto bruto, que fue purificado mediante cromatografía por columnas (50 % acetato de etilo en hexano) . Rendimiento : 40% Etapa-2: A una solución de benceno (200 mi) del derivado de piridina de la etapa-1 (9.84g, 35.3 mmol) se adicionó KOH seco en polvo (9.9 g) 18-corona-6 (1.06g) y 2-cloroetilo pirrolidina clorhidrato (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se puso a reflujo por 16 h. Después se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica uno tras otro con agua y solución sat . de NaCl y por último se secó en Na2S04. La concentración de la fase orgánica a presión reducida produjo el producto bruto, que fue purificado mediante cromatografía por columnas (5 % metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 50% Etapa-3: El amino recién obtenido, protegido con Boc- (1 eq., 25.7 mmol) se disolvió en metanol / THF (2:1) y se enfrió a 0°C. A esta temperatura se adicionó acetilcloruro (5 eq., 128.7 mmol). La mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente (control DC) . Después de completar transformación se concentró la mezcla reactiva a presión reducida, para obtener el producto A-07 (26.6 mmol, 103 %) como sal de HC1.

Síntesis del bloque de amino A-08: 4- [4- (2-pirrolidin-l-il- etoxi) -piperidin-4-il] -piridina diclorhidrato (A-08) Etapa-1 : A una solución fría (-15°C) de diisopropilo amina (31.38 mmol) en THF (50 mi) se adicionó n-butilo litio (31.38 mmol) y se agitó por 30 min a esta temperatura. Después se enfrió a -78 °C y se adicionó gota a gota 2-cloro-3-yodopiridino (5g, 20.9 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla reactiva obtenida se agitó a esta temperatura por una hora adicional (control DC) . La reacción se apagó con agua (10 mi), con se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó uno tras otro con agua y solución sat. NaCl. Por último se secó en Na2S04 y se concentró a presión reducida, para obtener el producto bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Rendimiento: cuantitativo (crudo) Etapa-2: n-BuLi (26 mmol) se adicionó a éter de dietilo (17.5 mi) y se adicionó lentamente a -78°C una solución de 2-cloro-4-yodo piridina (21.7 mmol) en 17.5 mi éter de dietilo. La mezcla resultante fue agitada a esta temperatura por 15 min y después se adicionó gota a gota a-78°C N-Boc-piperidona (3.5g, 17.5 mmol) en 35 mi éter de dietilo. A esta temperatura se agitó por otros 45 min, después se apagó la reacción con agua (50 mi) y se puso la reacción a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con solución sat. de NaCl y por último se secó en Na2SO,j. La concentración de la fase orgánica a presión reducida produjo el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía por columnas (20 % acetato de etilo en hexano) . Rendimiento: 32% Etapa-3: A una solución de benceno (260 mi) del derivado de piridina recién obtenido (13g, 41.98 mmol) se adicionó KOH seco en polvo (11.74 g) , 18-corona-6 (1.65g) y ?-2-cloroetilpirrolidina clorhidrato (65 mmol) y la mezcla resultante se puso a reflujo por 16 h. Después se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó, uno tras otro, con agua y solución sat. de NaCl y por último se secó en Na2S04. La concentración de la fase orgánica a presión reducida produjo el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía por columnas (5 % metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 75% Etapa-4: Una solución del derivado de cloro recién obtenido (5 g) (12.2 mmol) en metanol (150 mi) se desgasificó con argón. Se adicionó 10% Pd-C (lg) y la mezcla reactiva resultante fue hidratada a presión atmosférica por 16 h (control por DC y LCMS) . Se filtró por celite, el residuo se lavó con metanol y se concentró las fases orgánicas combinadas a hasta sequedad, para obtener el producto bruto que se purificó mediante cromatografía por columnas.

Rendimiento: 70% Etapa-5: La amina, protegida con Boc, recién obtenida (1 eq., 26.9 mmol) se disolvió en metanol y se enfrió a 0°C. A esta temperatura se adicionó acetilcloruro (5 eq., 134.5 mmol). La mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente (control DC) . Después de completar transformación concentró la mezcla reactiva a presión reducida por completo, para obtener el producto A-08 (25.6 mmol, 95 %) como sal de HC1.

Síntesis del bloque de amino A-09: 4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-ácido carboxílico tere- Etapa-1: A una solución en THF de 4-fluorofenilmagnesio bromuro (100.376 mmol, 0.5 M) se adicionó a 0°C una solución de N-boc piperidona (10 g, 50.188mmol) en THF (100 mi). Después de completar la adición se agitó la mezcla reactiva por 16 h a temperatura ambiente (control DC) . Se apagó la reacción con solución sat. de NH4CI, la mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó uno tras otro con H20 y solución sat. de NaCl. La fase orgánica se secó en Na2SC>4 y por último se concentró en el vacio, para obtener el producto bruto que se purificó mediante cromatografía por columnas (2 % metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 75.6 % Etapa-2: A una solución en tolueno (187 mi) del productos recién obtenido (11. Og 37.288 mmol) se adicionó KOH seco en polvo (10.44 g) , 18-corona-6 (9.855 g) y 2-cloroetilpirrolidin clorhidrato (1.5 equiv.) y la mezcla reactiva obtenida se puso a reflujo por 16 h. Se enfrío a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica uno tras otro con H20 y solución sat. de NaCl y por último se secó en Na2S04. La concentración de la fase orgánica en el vacío produjo el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía por columnas (5 % metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 58.15 % Síntesis del bloque de amino A-10: 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-ácido carboxílico tere-butilo éster (A-10) Etapa-1: A una solución en THF de 4-trifluorometil-fenilo magnesio bromuro (100.376 mmol, 0.5 M) se adicionó a 0°C una solución de N-Boc piperidona (10 g, 50.188mmol) en THF (100 mi). Después de completar la adición se agitó la mezcla reactiva por 16 h a temperatura ambiente (control DC) . Se apagó la 'reacción con solución sat. acuosa NH4C1, la mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó, uno tras otro, con H20 y solución sat. de NaCl. La fase orgánica se secó en Na2S04 y por último se concentró en el vacio, para obtener el producto bruto que se purificó mediante cromatografía por columnas (2 % metanol en diclormetano) Rendimiento: 54.8 % Etapa-2: A una solución en tolueno (94 mi) del producto recién obtenido (6.45g, 18.69 mmol) se adicionó KOH seco en polvo (5.23 g) , 18-corona-6 (4.94 g) y 2-cloroetilo pirrolidina clorhidrato (1.5 equiv. ) y la mezcla reactiva obtenida se puso a reflujo por 16 h. Se enfrío 25°C, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó, uno tras otro, con H20 y solución sat. de NaCl y por último se secó en a2S04. La concentración de la fase orgánica en el vacio produjo el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía por columnas (5 % metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 52% Síntesis del bloque de amino A-11: 3- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-4-il] -piridino diclorhidrato (A-11) La amina protegida por Boc A-03 (1 eq., 12.7 mmol) se disolvió en metanol y se enfrió a 0°C. A esta temperatura se adicionó acetilcloruro (5 eq., 63.5 mmol). La mezcla reactiva se agitó por la noche a temperatura ambiente (control DC) . Después de completar la transformación se concentró la mezcla reactiva a presión reducida por completo, para obtener el producto A-11 (14.0 mmol, 110 %) como sal de HC1.

Síntesis paralela método A Etapa 1. El bloque de amina protegido por Boc (1 eq) se mezcló a 0°C con TFA (20% en DCM, 5 mi / mmol) y a continuación se agitó por 3 h a 25°C (control DC) . Después de concluir la reacción se eliminó el solvente cuidadosamente y se usó directamente sin purificación adicional .

Etapa 2. A una solución del bloque de ácido correspondiente (0.7 eq. ) en DCM (3 mi / mmol) se adicionó bicarbonato sódico y solución de carbonato sódico y finalmente se secó en Na2S04. La purificación se realizó en un sistema de purificación de funcionamiento en paralelo de Biotage .

Los compuestos de ejemplo relacionados en la siguiente tabla, que fueron producidos mediante la síntesis paralela descrita en lo precedente, fueron analizados, entre otros, mediante su peso molecular. El método usado en cada caso para la síntesis y los pesos moleculares medidos mediante ESI-MS son resumidos en la siguiente tabla.

Biotage .

Los compuestos de ejemplo relacionados en la siguiente tabla, que fueron producidos mediante la síntesis paralela descrita en lo precedente, fueron analizados, entre otros, mediante su peso molecular. El método usado en cada caso para la síntesis y los pesos moleculares medidos mediante ESI-MS son resumidos en la siguiente tabla.

Figura 1: síntesis paralela de los ejemplos 64- 131 Según la representación precedente se transformaron mediante síntesis paralela los bloques de ácido (S) con las aminas (A) en los compuestos de ejemplo (Bsp) . La correlación de producto, reactivo, bloque y método puede desprenderse de la matriz de síntesis mostrada más adelante.

Los productos crudos de la síntesis paralela fueron analizados mediante HPLCMS y purificados a continuación mediante HPLC-MS de fase invertida. La identidad de los productos pudo comprobarse mediante mediciones analíticas de HPLC-MS.

Aparatos y métodos para el análisis de HPLC-MS Método de síntesis paralela: HPLC: aters Alliance 2795 con PDA Waters 2996; MS: ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; columna: Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 µp?; temperatura de columna: 40°C, eluyente A: agua + 0.1% ácido fórmico; eluyente B: metanol + 0.1% ácido fórmico; gradiente: 0% B en 100% B para 2.3 min, 100% B para 0.4 min, 100% B en 0% B para 0.01 min, 0% B por 0.8 min; flujo: 1.0 mL/min; Ionisación: ES+, 25V; arreglo: lOOyL/min 70% metanol + 0.2% ácido fórmico; UV: 200-400 nm Aparatos y métodos para la purificación HPLC-MS Bomba prep: Waters 2525 Bomba arreglo: Waters 515; detector auxiliar: Waters DAD 2487; detector MS : Micromass ZQ; inyector / colector de fracciones: Waters Sample Manager 2767; gradiente: inicial: 60% agua 40% metanol-> 12-14.5 min: 0% agua 100% metanol-> 14.5-15 min: 60% agua 40% metanol; flujo: 35 ml/min columna: Macherey-Nagel, C18 Gravity, 100x21 mm, 5µ.

Ejemplos aislados fueron separados mediante una variante ligeramente modificada de este método.

Síntesis paralela de los compuestos 64-131: método 1: Una solución del ácido (S) (100 µ?) en 1 mi diclormetano se mezcla con una solución de 1,1'-carbonildiimidaazol (150 µ?) en 1 mi diclormetano y se agita por 1.5 horas a temperatura ambiente. A continuación se adiciona una solución de la amina (A) (150 µ?) en base de Hünig (500 µ?) y 1 mi diclormetano . La mezcla reactiva se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y finalmente se concentró. La eliminación del solventes se realizó a presión reducida en centrifugas de vacio (empresa GeneVac) . La purificación final se realizó mediante HPLC-MS. El análisis final se realizó mediante LC-MS.

Síntesis paralela de los compuestos 64 - 131: método 2: TFA (S) *A-Boc A TFA Producto bruto DC EDCI1 HOBt (i) ?????? (ü) (i) : el bloque de amina protegido con Boc (*A-Boc; 1 equiv.) se mezcló a 0°C con 20% TFA en DCM (10ml/ mol) y la mezcla reactiva obtenida se agitó por 4 h a 25°C (control DC) . El solvente se evaporó por completo y se secó, para eliminar los de TFA. El residuo se usó directamente en la siguiente biblioteca de síntesis. (ii) : A una solución del bloque de ácido (S, 1 equiv.) en diclormetano (3 ml/mmol) se adicionó EDCI (1.5 equiv.), HOBT (1 equiv.) y DIPEA (2.5 equiv.) y la mezcla reactiva obtenida se agitó por 15 min a 25°C. In otro matraz de piso redondo se enfrío el bloque de amina desprotegido de Boc (A TFA; 1.5 equiv.) en diclormetano (1 ml/mmol) en un baño de hielo, se mezcló con DIPEA (4 equiv.) y se adicionó después a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se agitó por 16 h a 25°C y se diluyó después con diclormetano . La fase orgánica fue lavada uno tras otro con solución acuosa de NH4CI, solución de NaHC03 y solución sat. de NaCl y por último secada en Na2S04. La concentración de la fase orgánica en el vacio produjo el producto bruto del respectivo compuesto de ejemplo, que fue purificado por el sistema de purificación paralela Biotage.

Matriz de síntesis: ejemplos 64-131 : Ejemplo nombre ácido (S) amina (A) método 1- [4-(4-fluorfen¡l)-4-(2-p¡rrol¡din-1-il-etoxi)-p¡peridin-1-il]- 2- [[1-[(4-metox¡-2,6-dimet¡l-fen¡l)sulfon¡l]-p¡perid¡n-2-¡l]- (S-03) (A-09) 2 64 metoxi]-etanona; 2-[[1-[(4-metox¡-2,6-dimetil-f n¡l)sulfbnil]-piperidin-2-il]- metox¡]-1-[4-(2-pirrolidin-1-¡l-etox¡)-4-[4-(tr¡fluormetil)- (S-03) (A-10) 2 65 f nil]-piperid¡n-1-¡l]-etanona; N-ciclopropil-N-[2-[2-[4-(4-fluortenil)-4-(2-pirrol¡d¡n-1-¡l- etoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi]-etil]-4-metoxi-2,6- (S-28) (A09) 2 66 dimetil-benceno ácido sultánico amida; N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(2- pirrolidin-1-il^toxi)-4-[4-(trifluomietil)-fienil]-piperidin-1- (S-28) (A-10) 2 67 il]-etoxi]-etil]-benceno ácido sultánico amida; 2-[[1-[(2-clor-6-metil-tenil)sulfbnil]-piperidin-2-il]- metoxi]-1-[4-(4-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- (S-29) (A-09 2 68 piperid¡n-1-il]-etanona; 2-[[1-[(2-clor-6-metyi-fenil)sulfbnil]-piperidin-2-il]- metoxi]-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-4-[4-(trifluormetil)- (S-29) (A-10) 2 69 fenil]-piperidin-1-il]-etanona; 2-clor-N-cyclopropil-N-[2-[2-[4-(4-fluorfenil)-4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi]-etil]-6- (S-30) (A-09 2 70 metil-benceno ácido sulfónico amida; 2-clor-N-cyclopropil-6-metil-N-[2-[2-oxo-2-[4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]-piperidin-1- (S-30) (A-10) 2 71 il]-etoxi]-etil]-benceno ácido sulfónico amida; 1- [4-(4-fluorfenil)-4-(2-piTOlidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]- 2- [1-[[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil]-piperidin-2-il]- (S-31) (A-09 2 72 etanona; 1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-4-[4-(trifluormetil)-fenil]- piperid¡n-1-il]-2-[1-[[3-(trifluormetil)fenil)suHbnil]- (S-31) (A-10) 2 73 piperidin-2-ilj-etanona; 3-[1-[(4-clor-2,5-dimetil-fenil)sulfbnil]-piperidin-2-il]-1-[4- (4-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]- (S-32) (A-09 2 74 propan-1-ona; Ejemplo nombre ácido (S) amina (A) método 4-[1-[(4-metox¡-2,6-dimet¡l-fenil)sulfbn¡l]-piperidin-2-¡l]- 1-[4-p¡r¡din-4-¡l-4-(2-pirrol¡din-1-¡l-etoxi)-piperidin-1-¡l]- (S-20) (A-08) 91 butan-1-ona; 4-[1-(naftalen-1-ilsulfon¡l)-p¡perid¡n-2-il]-1-[4-pirid¡n-3-¡l- (S-21) (A-11) 92 4-(2-pirrol¡d¡n-1-il-etoxi)-p¡peridin-1-¡l]-butan-1-ona; 1 1-[4-(3-fluorfén¡l)-4-(2-pirrol¡din-1-il-etoxi)-p¡peridin-1-¡l]- (S-21) (A-07) 4-[1 -(naflalen-1 -ilsulfonil)-piperidin-2-il]-butan-1 -ona; 93 4-[1-(naftalen-1-¡lsulfbn¡l)-p¡perid¡n-2-¡l]-1-[4-piridin-4-¡l- (S-21) (A-08) 94 4-(2-pirrolidin-1-il-etox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-butan-1-ona; 1 4-[1-(naftalen-2-¡lsulfonil)-piperid¡n-2-¡ll-1-[4-pir¡din-3-il- (S-22) (A-11) 95 4-(2-pirrolid¡n-1-il-etoxi)-p¡peridin-1-¡l]-butan-1-ona; 1 1-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-p¡peridin-1-il]- (S-22) (A-07) 4-[1-(naftalen-2-ilsulfon¡l)-piperidin-2-il]-butan-1-ona; 96 4-metoxi-2,6-d¡metil-N-[2-[2-oxo-2-[4-piridin-3-¡l-4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etoxi]-etil]-N-fenil- (S-15) (A-11) > 98 benceno ácido sultánico amida; N-[2-[2-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi]-etil]-4-metoxi-2,6-dimetil-N- (S-15) (A-07) 99 fenil-benceno ácido sulfónico amida; 4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-oxo-2-[4-piridin-4-il-4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etoxi]-etil]-N-fen¡l- (S-15) (A-08) 100 benceno ácido sulfónico amida; 2-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-1 , 2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-il]-metoxi]-1-[4-piridin-3-il-4-(2- (S-17) (A-11) 101 pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etanona; 1- [4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]- 2- [[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-f nil)sulfbnil]-1 , 2,3,4- (S-17) (A-07) 102 tetrahidro-quinolin-2-il]-metoxi]-etanona; 2-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-il]-metoxi]-1-[4-piridin-4-il-4-(2- (S-17) (A-08) 103 pirrolidin-1-¡l-etoxi)-piperidin-1-il]-etanona; N-benzhidril-N-[2-[2-oxo-2-[4-p¡ridin-3-il-4-(2-p¡rrolidin- 1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etoxi]-etil]-metano ácido (S-23) (A-1 ) 104 sulfónico amida; N-benzh¡dril-N-[2-[2-[4-(3-fluorfen¡l)-4-(2-pirrolidin-1-il- etoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi]-etil]-metano ácido (S-23) (A-07) 105 sulfónico amida; 2-[[4-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfbnil]-3,4-dihidro- 2H-[1 ,4]benzoxazin-3-il]-metoxi]-1-[4-piridin-3-il-4-(2- (S-24) (A-11) 106 pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etanona; 1 - [4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piperidin-1 -il]- 2- [[4-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-3,4-d¡hidro- (5-24) (A-07) 107 2H-[1,4]benzoxazin-3-il]-metoxi]-etanona; 2-[[4-[(4-metoxi-2,6-dimet¡l-fenil)sulfbnil]-3,4-dihidro- 2H-[1 ,4]benzoxazin-3-il]-metoxi]-1-[4-pyhdin-4-il-4-(2- (S-24) (A-08) 1 108 pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-etanona; Ejemplo nombre ácido (S) amina (A) método 2-[[4-t(2-clor-6-met¡l-fenil)sulfon¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H- [1,4]benzoxazin-3-il]-metoxi]-1-[4-(3-fluorfenil)-4-(2- (S-26) (A-07) 1 109 p¡rrolidin-1-¡l-etox¡)-p¡peridin-1-¡l]-etanona; 1-[4^¡rid¡n-3-il-4-(2-p¡rrol¡din-1-il-etoxi)-piperid¡n-1-il]-2- [[4-[[2-(trifluormetil)-fen¡l]sulfbnil]-3,4-dih¡dro-2H- (S-27) (A-11) 1 110 [1 ,4]benzoxazin-3-il]-metox¡]-etanona; 1- [4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrol¡din-1-¡l-etox¡)-p¡perid¡n-1-il]- 2- [[4-[[2-(tr¡fluormet¡l)-fenil]sulfonil]-3,4-dihidro-2H- (S-27) (A-07) 1 111 [1 ,4]benzoxazin-3-il]-metox¡]-etanona; 1-[4-piridin-4-il-4-(2-pirrol¡din-1-¡l-etox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2- [[4-[[2-(trifluormetil)-1en¡l]sulfon¡l]-3,4-dihidro-2H- (S-27) (A-08) 1 112 [1 ,4]benzoxazin-3-il]-metoxi]-etanona; 4-metoxi-N,2,3,6-tetramet¡l-N-[2-[2-oxo-2-[4-p¡ridin-3-il- 4-(2-piTOlidin-1-il-etoxi)-p¡perid¡n-1-il]-etox¡]-et¡l]- (S-07) (A-11) 1 113 benceno ácido sulfónico amida; N-[2-[2-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi]-etil]-4-metoxi-N, 2,3,6- (S-07) (A-07) 1 114 tetrametil-benceno ácido sulfónico amida; 4-metoxi-N,2,3,6-tetrametil-N-[2-[2-oxo-2-[4-piridin-4-il- 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piper¡d¡n-1-il]-etoxi]-etil]- (S-07) (A-08) 1 115 benceno ácido sulfónico amida; 1-[4-piridin-3-il-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-2- [[1-[[2-(trifluormetil)-fenil]sulfonil]-piperidin-2-il]-metoxi]- (S-10) (A-11) 1 116 etanona; 1-[4-pirid¡n-3-il-4-(2-pinrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il]-2 [[1-[[2-(trifluormetil)-fenil]sulfonil)-piperidin-2-il]-metoxi]- (S-10) (A-11) 1 117 etanona; 1-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-il] 2-[[1-[[2-(trifluormetil)-fenil]sulfonil]-piperidin-2-il]- (S-10) (A-07) 1 118 metoxi]-etanona; 3-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il] metoxi]-1-[4-piridin-3-il-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- (S-ll) (A-11) 1 119 piperidin-1-il]-propan-1-ona; 3-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- metox¡]-1-[4-piridin-3-il-4-(2-pirrolidin-1-il-etox¡)- (S-ll) (A-11) 1 120 piperidin-1-il]-propan-1-ona; 1-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperid¡n-1-il] 3-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- (S-ll) (A-07) 1 121 metoxi]-propan-1-ona; 1-[4-(3-fluorfenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piperidin-1-¡l]- 3-[[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fen¡l)sulfonil]-piperidin-2-il]- (S-ll) (A-07) 1 122 metoxi]-propan-1-ona; 2-[2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2- il]-etoxi]-1-[4-piridin-3-il-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- (S-12) (A-11) 1 123 piperidin-1 -il]-etanona; 2-[2-[1-[(4-metoxi-2,6-dimetil -fenil)sulfonil]-piperidin-2- il]-etoxi]-1-[4-piridin-3-il-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- (S-12) (A-11) 1 124 piperidin-1-il]-etanona; Datos analíticos de los ejemplos 64 a 31: Sustancias individuales El especialista entiende que los bloques de ácido y amino usados en el marco de las síntesis de sustancias individuales pueden ser usados también de manera análoga en la síntesis paralela descrita en lo precedente.

Los equivalentes de cantidades de los reactivos usados, así como las cantidades de solventes, temperaturas y tiempos de reacción pueden variar ligeramente en reacciones diferentes que fueron realizadas según los mismos métodos. Métodos de procesamiento y de purificación fueron adoptados eventualmente según las propiedades características de los compuestos.

Método analítico de las sustancias individuales: método analítico por sustancias aisladas: • Materiales y métodos para la analítica HPLC-MS: HPLC: Waters Alliance 2795 con PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API; columna: Waters Atlantis® T3, 3 ym, 100 A, 2.1 x 30 mm; temperatura de columna: 40 0C, eluyente A: agua + 0.1% ácido fórmico; eluyente B: acetonitrilo + 0.1% ácido fórmico; gradiente: 0% B a 100% B en 8.8 min, 100% B en 0.4 min, 100% B a 0% B en 0.01 min, 0% B en 0.8 min; flujo: 1.0 mL/min; ionisación: ES+, 25 V; arreglo: 100 yL/min 70% metanol + 0.2% ácido fórmico; UV: 200-400 nm Producción de Producción de compuestos de ejemplos mediante acoplamiento de 3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-4-il)piridino dihidrocloruro [amina D] con diferentes ácidos carboxílieos : Método 1 ejemplo 1 (S) -2- ( (1- (4-metoxi2, 6-dimetilfenilsulfonil ) -1.2.3. -tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il)-4-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-l-il ) etanona 1.1 ' -carbonildiiraidaazol (49 mg, 0.3 mmol) y (S)-2- ( (1- ( -metoxi2, 6-dimetilfenilsulfonil) -1.2.3.4-tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) ácido acético [ácido A] (120 mg, 0.286 mmol) se disolvió bajo gas de protección en diclormetano (4 mi) y se agitó por 30 min a temperatura ambiente . 3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi) piperidin-4-il)piridino diclorhidrato [amina D] (100 mg, 0.286 mmol), disuelto en diclormetano (4 mi) y trietilamina (63mg, 0.629 mmol), se adicionó y la mezcla reactiva se agitó 15 h a temperatura ambiente. Solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y diclormetano (20 mi) se adicionaron, las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (20 mi) , secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con acetato de etilo / metanol / amoniaco (25% aq) 300 / 150 / 1. Rendimiento: 130 mg, 67%, amarillo, resina MS, R, = 2.9 min, m/z = 677.1 [MH]+ Los compuestos de ejemplo relacionadas en la siguiente tabla fueron producidos de 3- ( 4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-4-il) piridina diclorhidrato [amina D] mediante transformación con los bloques de ácido de manera análoga al método descrito para el ejemplo 1: método 2 ejemplo 3 N-ciclopropil-4-metoxi2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4-(piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) piperidin-1-il) etoxi) etil) -bencenosulfonamida 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi2 , 6-dimetilfenilsulfonamido) -etoxi) ácido acético [ácido C] (150 mg, 0.42 mmol) , O- ( ??-benzotriazol-l-il ) - , N , N 1 , N ' -tetrametiluronio tetrafluorborato (135 mg, 0.42 mmol) y 1-hidroxibenzotriazolhidrato (57 mg, 0.42 mmol) se preparó bajo gas de protección en tetrahidrofurano (10 mi) y se agitó por 30 min a temperatura ambiente. Una solución de 3- (4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi ) piperidin-4-il ) piridino diclorhidrato [amina D] (146 mg, 0.42 mmol) y N-etil-diisopropilamina (81 mg, 0.63 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se adicionó y se agitó 3 d. tetrahidrofurano se eliminó en el vacio, el residuo se absorbió en acetato de etilo (50 mi) y solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y las fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (50 mi), secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con acetato de etilo / diclormetano / metanol /amoniaco (25% aq) 300 / 100 / 50 / 1. De la solución en éter de acetona de dietilo se precipitó con 3 eq cloruro de hidrógeno (solución en éter de dietilo 2 mol/1) das clorhidrato.

Rendimiento: 120 mg, 43%, blanco, cristales finos MS, Rt = 2.5 min, m/z = 615.2 [MH]+ Los compuestos de ejemplo relacionadas en la siguiente tabla fueron producidos de 3- ( 4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-4-il) piridina diclorhidrato [amina D] mediante transformación con los bloques de ácido de manera análoga al método descrito para el ejemplo 3: Método 3 Ejemplo 46 (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-i 1 ) etoxi ) piperidin-l-il ) etanona clorhidrato (S) -2- ( (1- (4-metoxi2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) metoxi) ácido acético [ácido D] (1 eq) se disolvió en diclormetano (5 ml/mmol), se enfrió y se mezcló a 0°C con diisopropiletilamina (2.5 eq) , 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1 eq) y EDCI (1.5 eq) . Se retiró el baño helado y se agitó la mezcla reactiva 15 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se volvió a enfriar y a 0°C y se adicionó 3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-4-il)piridina [amina D] (1.2 eq) . Se retiró el baño helado y se agitó 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó con diclormetano y con solución saturada de cloruro de amonio, solución saturada de cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico y nuevamente solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con 2% metanol en diclormetano y das clorhidrato se precipitó de en solución de dioxano con cloruro de hidrógeno saturado en solución de dioxano (no aspirado, sino el dioxano eliminado en el vacio y el residuo secado) . Rendimiento : 3 %, amarillo claro, cristales finos MS, Rt = 3.1 min, m/z = 629.3 [MH]+ Los compuestos de ejemplo relacionadas en la siguiente tabla fueron producidos de 3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-4-il) piridina diclorhidrato [amina D] mediante transformación con los bloques de ácido de manera análoga al método descrito para el ejemplo 46: acoplamiento de (S)-2- ( (1- (4-metoxi-2 , 6-metilfenilsulfonil) i piperidin--2-il ) metoxi ácido acético [ácido D] con diferentes bloques de amino: Los compuestos de ejemplo relacionadas en la siguiente tabla fueron producidos de (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2 , 6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ácido acético [ácido D] como bloque de ácido mediante transformación con las aminas correspondientes análogamente método descrito para el ejemplo 46 al ejemplo 46 (método 3) : Ejemplo 8j 1- (4- (piridin-3-il ) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) -4- (1- (2- (trifluormetil) fenil-sulfonil) piperidin-2-il) butan-l-ona 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-2-il ) ácido butanóico A una solución de 4- (piperidin-2-il) ácido butanóico clorhidrato (10 g, 48.3 mmol, 1 eq.) en 1.4-dioxano (125 mi) se adicionó una solución de carbonato potásico (26.6 g, 193.1 mmol, 4 eq.) en agua (70 mi). A 0°C se adicionó lentamente Di-terc-butildicarbonato (11.6 g, 53.1 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agitó por 24h a temperatura ambiente.

Para el procesamiento se mezcló la mezcla reactiva con agua y acetato de etilo. Las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (lx) . La fase acuosa se ajustó a pH 2 con 2M solución de HCI y a continuación se extrajo 4x con diclormetano . Las fases orgánicas combinadas se secaron por sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se obtuvo como aceite incoloro (13.1 g) y se usó sin procesamiento adicional en la siguiente etapa. 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico El 4- (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-2-il ) ácido butanóico (14.4 g, 53.06 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclormetano (100 mi) y se mezcló con 1.1-carbonildiiraidaazol (12.9 g, 79.6 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente. A continuación se adicionó metanol (10.8 mi, 256.3 mmol, 5 eq. ) y se agitó por 2 h a temperatura ambiente.

Para el procesamiento se lavó la mezcla reactiva 3x con solución saturada de cloruro de amonio y se lavó 2x con solución de cloruro sódico. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas por sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El éster buscado se obtuvo como sólido incoloro (4.8 g) con un rendimiento de 32% y se usó sin otra purificación. 4- (piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico clorhidrato El 4- ( 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico (4.58 g, 16.05 mmol, 1 eq. ) se disolvió en metanol (40 mi) y se mezcló a temperatura ambiente con acetilcloruro (5.7 mi, 80.2 mmol, 5 eq.). La mezcla se agitó por 5 h a temperatura ambiente.

La mezcla reactiva se concentró a continuación presión reducida y se usó sin procesamiento adicional en la siguiente etapa. El producto deseable se obtuvo con un rendimiento de 98% como sólido blanco (3.5 g) . 4- (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico A una suspensión de 4- ( Piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico clorhidrato (3.49 g, 18.83 mmol, 1 eq.) en diclormetano (85 mi) se adicionó 2-(trifluormetil) benceno-1- ácido sulfónilcloruro (8.7 mi, 56.50 mmol, 3 eq. ) , disuelto en 50 mi diclormetano. N-etil-diisopropilamina (9.6 mi, 56.50 mmol, 3 eq.) se adicionó a continuación lentamente gota a gota. La mezcla se agitó por 24 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se acidificó la solución reactiva con 1 M solución acuosa de HC1. La fase acuosa se saturó con cloruro sódico saturado y se extrajo 4x con diclormetano. Las fases orgánicas combinadas se secaron por sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo (10.6 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [Alox neutro (240g) hexano/acetato de etilo 95:5-> 93:7-> 9:l-> 8:2]. El producto buscado se obtuvo con un rendimiento de 61% (4.5 g) como aceite anaranjado-marrón. 4- ( 1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) ácido butanóico El 4- (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) -piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico (3.5 g, 8.9 mmol, 1 eq.) fue disuelto en agua (25 mi) y metanol (35 mi). Bajo agitar se adicionó hidróxido de litio (1 g, 44.5 mmol, 5 eq. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 h.

Para el procesamiento retiró el metanol a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se acidificó con solución diluida de HC1. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El producto bruto (4.2 g) se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il) -4- (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) butan-l-ona A una solución de 4-(l-(2- ( trifluormetil ) fenilsulfonil) piperidin-2-il) ácido butanóico (0.251 g, 0.66 mmol, 1.25 eq. ) en diclormetano (7 mi) se adicionó 1-hidroxibenzotriazolhidrato (HOBT) (0.021 g, 0.158 mmol, 0.3 eq. ) y N-Etil-diisopropilamina (0.269 mi, 1.59 mmol, 3 eq. ) . La mezcla se enfrió a 0°C, se mezcló con 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbdiimida clorhidrato (EDCI) (0.152 g, 0.792 mmol, 1.5 eq. ) y se agitó por ca.15 min. A continuación se adicionó 3- ( 4- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) piperidin-4-il) piridina diclorhidrato (0.184 g, 0.528 mmol, 1 eq.) . La mezcla reactiva se agitó por 72h a temperatura ambiente.

Para la purificación se mezcló la mezcla con solución sat. de bicarbonato sódico y se diluyó con acetato de etilo. Las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas por sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas [Alox neutro (25g) , acetato de etilo 100%-> acetato de etilo/ metanol 95:5]. El producto buscado se obtuvo con un rendimiento de 49% (0.164 g) como aceite amarillo-anaranjado. HPLC/MS-analítica : Rt = 2.8 min; Purity (UV 200-400 nm) 98%; m/z = 637.1 Ejemplo 9: 4- ( 1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) butan-l-ona 4- (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) ácido butanóico éster metílico A una suspensión de 4- (piperidin-2-il ) ácido butanóico éster metílico clorhidrato (2.5 g, 11.3 mmol, 1 eq. ) en diclormetano (60 mi) se adicionó 2-clor-6-metilbenceno-l-ácido sulfónico cloruro (7.6 mi, 33.83 mmol, 3 eq.), disuelto en 20 mi diclormetano . N-etil-diisopropilamina (5.7 mi, 33.8 mmol, 3 eq. ) se adicionó a continuación lentamente gota a gota. La mezcla se agitó por 24 h a temperatura ambiente. Para el procesamiento acidificó la solución reactiva con 1 M solución acuosa de HC1. La fase acuosa fue saturada con cloruro sódico y extraída 3x con diclormetano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El residuo (10.6 g) fue purificado mediante cromatografía por columnas [Alox neutro (240g) hexano/acetato de etilo 98:2-> 92:8-> 9:l-> 8:2]. El producto buscado fue obtenido con un rendimiento de 93% (3.9 g) como aceite amarillo. 4- (1- ( 2-clor-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) ácido butanóico El 4- (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico (2.7 g, 7.3 mmol, 1 eq.) se disolvió en agua (20 mi) y metanol (30 mi) . Bajo agitar se adicionó hidróxido de litio (0.87 g, 36.5 mmol, 5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 h.

Para el procesamiento se eliminó el metanol a presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y acidificado con solución diluida de HC1. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El producto bruto (3 g) se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. 4- (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il ) butan-l-ona A una solución de 4- ( 1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) ácido butanóico (0.252 g, 0.7 mmol, 1.25 eq.) en diclormetano (7 mi) se adicionó 1-hidroxibenzotriazolhidrato (HOBT) (0.022 g, 0.168 mmol, 0.3 eq.) y N-etil-diisopropilamina (0.285 mi, 1.68 mmol, 3 eq.). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó con l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbdiimidaa clorhidrato (EDCI) (0.161 g, 0.84 mmol, 1.5 eq. ) y se agitó por 15 min. A continuación se adicionó 3- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-4-il) piridino diclorhidrato (0.195 g, 0.56 mmol, 1 eq.). La mezcla reactiva se agitó por 72h a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló la mezcla con solución sat. de bicarbonato sódico y se diluyó con acetato de etilo. Las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa 2 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron por sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas [Alox neutro (25g) , acetato de etilo 100%-> acetato de etilo/ metanol 95:5] . El producto buscado se obtuvo en un rendimiento de 61% (0.212 g) como sólido amarillo-blanco.

HPLC/MS-analítica: R, = 2.9 min; Purity (UV 200-400 nm) 99%; m/z = 617.1 Ejemplo 53 2-clor-N-ciclopropil-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- [2- (1-oxido-pirrolidin-l-ium-l-il ) -etoxi] -piperidin-l-il] -2-oxo- 1, 2-dibrometano (6.8 mi) se adicionó a mCPBA (112 mg, 2 eq) y se enfrió la mezcla a 0°C. 2-clor-N-ciclopropil-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi ] -etil] -6-metil-benceno ácido sulfónico amida [ejemplo 62] (200 mg, 1 eq) , se disolvió en diclormetano (20 mi) y se adicionó gota a gota a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se agitó por 1 h a 0°C (control DC) y a continuación se diluyó con diclormetano. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de bicarbonato sódico y se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox, 3% metanol diclormetano) .

Rendimiento: 40 % MS, Rt = 3.8 min, m/z = 638.3 [MH]+ Ejemplo 54 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, ß-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-[3- (trifluormetil) fenil] -piperidin-l-il ] -etanona A una mezcla (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) ácido acético [ácido D] (0.65 mmol) en diclormetano (10 mi) se adicionó diisopropiletilamina (4 eq) , EDCI HC1 (1.2 eq) y HOBt (I eq) . Una mezcla 4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) -4- (3-(trifluormetil) fenil) piperidina [amina H] y DIPEA (2 eq) en diclormetano (3 mi) se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla reactiva por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se diluyó con diclormetano, con se lavó con solución saturada de amonio cloruro, solución saturada de cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico, y con sat. solución de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, metanol/diclormetano) para obtener el producto intentado. Rendimiento: 78 % MS, Rt = 3.9 min, m/z = 696.4 [MH]+ Ejemplo 55 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] - piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin- 1-il-etoxi) -azepan-l-il] -etanona metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) metoxi) ácido acético [ácido D] en diclormetano (5 ml/mmol) se adicionó DIPEA (2.5 eq) , seguido por HOBt (1 eq) y EDCI (1.5 eq) . La mezcla reactiva se agitó por 10 min a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se mezcló con 4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) acepan clorhidrato [amina ] (1.2 eq) . A continuación se agitó la mezcla reactiva 16 h a temperatura ambiente, durante este tiempo se transformaron los eductos por completo (control DC) . La mezcla reactiva se diluyó con diclormetano (20 mi) , se lavó con solución saturada de amonio cloruro, solución saturada de cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente una vez más con sat. solución de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 2% metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 46 % MS, Rt = 2.8 min, m/z = 643.4 [MH]+ Ejemplo 56 1- [4- (3-clorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-1-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona A una solución enfriada (0°C) (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ) ácido acético [ácido D] en diclormetano (5 ml/mmol) se adicionó DIPEA (2.5 eq) , seguido por HOBt (1 eq) y EDCI (1.5 eq) . La mezcla reactiva se agitó por 10 min a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se quitó la protección con una solución de tere-butilo 4- (3-clorofenil) -4- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) piperidin-l-carboxilato [amina I] desprotegido de Boc (1.2 eq) [desprotegido de Boc en presencia de TFA (10-13 eq.) en diclormetano (véase, v. gr., la etapa (iii) / amina H) ] en diclormetano. A continuación se agitó la mezcla reactiva 16 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo se concluyó la reacción por completo (control DC) . La mezcla reactiva se diluyó con diclormetano (20 mi) , se lavó con solución saturada de amonio cloruro, solución saturada de cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente una vez más con sat. solución de cloruro sódico. La fase orgánica se secó en sulfato sódico y se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 2% metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 26 % S, Rt = 3.8 min, m/z = 662.4 [MH]+ Ejemplo 57 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) ácido acético [ácido D] (0.65 mmol) en diclormetano (5 mi) se adicionó DI PEA (4 eq) , EDCI (1.2 eq) y HOBt (1 eq) . Tere-butilo 4- (piridin-4-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-carboxilat [amina J] (0.78 mmol) [desprotegido de Boc en presencia de TFA (10-13 eq.) en diclormetano (véase v. gr. etapa (iii) / amina H) ] y DI PEA (2 eq) se adicionó gota a gota en diclormetano (3 mi) bajo enfriamiento con hielo a la mezcla reactiva y la mezcla se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se diluyó con diclormetano, con solución saturada de amonio cloruro, solución saturada de cloruro sódico, solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente una vez más con solución sat. de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, metanol/diclormetano) para obtener el producto intentado. Rendimiento: 36 % MS, Rt = 2.6 min, ra/z = 629.4 [MH]+ Ejemplo 58 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2- [4- [2- (1-metil-pirrolidin-l-ium-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico yoduro de amida A una solución enfriada (0°C) de N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3-il) -4- (2-(pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il) etoxi) etil) bencenosulfonamid [ejemplo 3] (0.65 mmol, 1 eq) en acetona (6 mi) se adicionó gota a gota yoduro metílico (0.977 mmol, 1.5 eq) y se agitó la mezcla reactiva 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El residuo se mezcló con éter para precipitar el producto intentado.

Rendimiento: cuantitativo MS, Rt = 2.7 min, m/z = 629.4 [MH]+ Ejemplo 59 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- [2- (1H- [1,2,4] triazol-l-il ) -etoxi] -piperidin-l-il ] -etanon El compuesto objetivo intentado fu sintetizado en condiciones de reacción análogas al método descrito para el ejemplo 61 (véase adelante) de (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) ácido acético [ácido D] y tere-butilo 4-(2-(l H-l , 2 , 4-triazol-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilato [amina G] .

Rendimiento: 24 % S, Rt = 3.3 min, m/z = 627.4 [MH]+ Ejemplo 60 1- [4- [2- ( lH-lmidazol-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-1-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanon El compuesto objetivo intentado fu sintetizado en condiciones de reacción análogas al método descrito para el ejemplo 61 (véase adelante) de (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi) ácido acético [ácido Dj y tere-butilo 4- (2- ( lH-imidaazol-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilat [amina F] .

Rendimiento: 60 % MS, Rt = 2.7 min, m/z = 626.4 [MH]+ Ejemplo 61 1- [4- [2- (Azetidin-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin- il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] - piperidin-2-il ] -metoxi] -etanona Después de desproteger de Boc, el tere-butilo 4- (2- (azetidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-1- carboxilato [amina E] (0.15 g, 1.2 eq) en presencia de TFA (10-13 eq.) en diclormetano (véase v. gr. la Etapa (iii) / amina H) se adicionó la amina a una solución enfriada (0°C), consistiendo de (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi ) ácido acético [ácido D] (1 eq) , EDCI (1.5 eq) , HOBt (1 eq) y DIPEA (3 eq) en diclormetano (10 mi) . Después de completar la adición calentó la mezcla reactiva a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla reactiva se diluyó con diclormetano y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio y solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la concentración se purificó el producto bruto mediante cromatografía por columnas (Alox) .

Rendimiento: 39 % MS, Rt = 2.7 min, m/z = 615.4 [MH]+ ejemplo 62 2-clor-N-ciclopropil-N- [2- [2- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] - 6-metil-benceno ácido sulfónico amida A una solución de tetrahidrofurano y 2- (2- (2- clor-N-ciclopropil-6-metilfenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido K] (1 eq) adicionó a 0°C DIPEA (2 eq) y HATU (1.2 eq) . 4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) -piperidina [amina C] (1.2 eq) se recogió en tetrahidrofurano (2 ml/mmol), la solución con DIPEA (2 eq) se basificó y se adicionó a 0°C a la mezcla reactiva. La mezcla reactiva se agitó por 16 h a 250C. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio hasta sequedad, el residuo se recogió en diclormetano, se lavó con agua y solución sat. de cloruro sódico y secó por sulfato sódico. La fase orgánica fue concentrada y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (5% metanol en diclormetano) .

Rendimiento: 60 % MS, Rfc = 3.6 min, m/z = 622.4 [MH]+ Síntesis de los ácidos carboxílicos (bloques de ácido) para síntesis de compuestos individuales: (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il)metoxi ) ácido acético [ácido A] (usado en la síntesis para el ejemplo 1) (i) : (S) -1- (terc-Butoxicarbonil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ácido carboxilico (5 g, 18.03 mmol) se preparó en tetrahidrofurano (40 mi) y se enfrió. A 0°C se adicionó gota a gota cuidadosamente complejo de hidruro bórico-tetrahidrofurano (27 mi, 1 mol/1 en THF) , después se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se enfrió nuevamente, se adicionó gota a gota lentamente a 0°C agua (8 mi) , después se adicionó carbonato potásico (4.21 g, 30.65 mmol) y se agitó por 30 min. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con éter de dietilo (2 x 30 mi) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (30 mi) , se secaron en sulfato sódico y se concentraron en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con hexano / acetato de etilo 2 / 1.

Rendimiento: 3.98 g, 83 % (ii) : (S) -tere-butilo 2- (hidroximetil) -3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -carboxilato (3.98 g, 15.1 mmol) se mezcló con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 60 mi) y se puso a reflujo por 2 h. El solvente se eliminó en el vacío, el residuo se recogió en etanol (5 mi) y se enfrió. Se adicionó éter de dietilo (200 mi) y agitó 30 min en baño de hielo. Se retiró el precipitado, se lavó con éter de dietilo y se secó en el vacío.

Rendimiento: 2.72 g, 90 % (iii) : A una solución enfriada de (S) - (1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il ) metanol clorhidrato (2.72 g, 13.62 mmol) en diclormetano (50 mi) y trietilamina (5.66 mi, 40.87 mmol) se adicionó gota a gota a 0°C piridina (5.5 mi, 68.11 mmol), seguido por 4-dimetilaminopiridino (16 mg, catalítico) . 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencenosulfonilcloruro (3.836 g, 16.35 mmol, síntesis véase más adelante), disuelto en diclormetano (35 mi), se adicionó lentamente gota a gota, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 15 h. La mezcla reactiva se lavó con solución saturada de sulfato de cobre (20 mi) y solución saturada de cloruro sódico (20 mi), se secó en sulfato sódico y se concentró en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con hexano / acetato de etilo 2 / 1.

Rendimiento: 1.22 g, 24 % (iv) : tere-butilo 2-bromoacetato (1.358 g, 6.972 mmol) y tetra-n-butilamonio bisulfato (110 mg, 0.332 mmol) se agitó en solución de hidróxido sódico (26 mi, 50% aq) y tolueno (20 mi). Una solución de (S) - (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-2-il)metanol (1.2 g, 3.32 mmol) en tolueno (10 mi) se adicionó lentamente. Die adición era exotérmica, enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente se separaron las fases fueron, se extrajo la fase acuosa con éter de dietilo (2 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico (30 mi) , se secó (Na2S04) y concentró en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con hexano / acetato de etilo 5 / 1.

Rendimiento: 1.03 g, 65 % (v) : (S) -tere-butilo 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6- diraetilfenilsulfonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) acetato (1 g, 2.103 mmol)fue en diclormetano (15 mi) disuelto y mezclado lentamente con ácido trifluoracético (3.24 mi, 42.05 mmol) . Después de 2 h agitar a temperatura ambiente se eliminó el solvente en el vacio y el residuo se co-evaporó todavía dos veces con cada vez 20 mi tolueno.

Rendimiento: 0.84 g, 95 % 4- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) ácido butanóico [ácido B] (usado en la síntesis del ejemplo 2) (i) : A 4-piperidin-2-il ácido butanóico clorhidrato (1.5 g, 7.243 mmol) se adicionó cloruro de hidrógeno en metanol 1.25 mol/1 (58 mi, 72.43 mmol). Se puso a reflujo por 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por 3 d. Control mediante cromatografía por capas delgadas mostró aún educto; se volvió a adicionar cloruro de hidrógeno en metanol (4 mi) y se puso a reflujo por 3 h. La mezcla reactiva se concentró en el vacío y se recogió en etanol/éter 1/1 (5 mi) . La solución se adicionó gota a gota lentamente éter enfriado con hielo (300 mi), la suspensión generada se agitó 1 h en baño de hielo, el sólido se retiró, se lavó con éter y se secó en el vacío.

Rendimiento: 1.21 g (75 %), sólido blanco (ii) : metilo 4- (piperidin-2-il ) ácido butanóico éster metílico clorhidrato (1.26 g, 5.683 mmol) se disolvió en diclormetano (25 mi) y trietilamina (4 mi, 28.417 mmol) y mezcló con una solución e 4-metoxi-2 , 6-dimetilbenceno ácido sulfónilcloruro (2.67 g, 11.37 mmol, síntesis a continuación) en diclormetano (10 mi) . A temperatura ambiente se agitó por la noche. A la mezcla reactiva se adicionó 1 mol/1 HCI-solución (10 mi) , las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con diclormetano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con sat. solución de cloruro sódico (20 mi), secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con hexano / diclormetano / éter (400 / 100 / 50) . Rendimiento: 1.65 g (75 %) (iii) : metilo 4- ( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil-sulfonil) piperidin-2-il) ácido butanóico éster metílico (1.65 g, 4.3 mmol) disolvió en agua (10 mi) y metanol (35 mi) y se mezcló con hidróxido de litio (0.3 g, 12.9 mmol) . Se agitó por 3 d a temperatura ambiente, después se retiró el metanol por destilación en el vacio y el residuo se mezcló con acetato de etilo (50 mi) y solución de HC1 (1 mol/1, 10ml) . Las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio.

Rendimiento: 1.56 g (98 %) 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi ) ácido acético [ácido C] (usado en la síntesis del ejemplo (i): 2-bromoetanol (5 g, 40.3 mmol) y ciclopropilamina (5.8 g, 100.8 mmol) se disolvieron en etanol (47 mi) y se agitó 16 h a 50°C. El solvente se eliminó en el vacío, el residuo fue co-evaporado tres veces con cada vez 30 mi tolueno y se secó en el vacío. El producto bruto fue transformado posteriormente sin más purificación .

Rendimiento: 6.62 g, 90 % (ii) : 2- (ciclopropilamino) etanol hidrobromuro (5 g, 27.46 mmol) se disolvió en diclormetano (20 mi), se enfrió y se mezcló con trietilamina (9.5 mi, 68.644 mmol). A 0°C se adicionó gota a gota una solución de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencenosulfonilcloruro (6.44 g, 27.46 mmol, síntesis véase más adelante) en diclormetano (20 mi), después se agitó por 15 h a temperatura ambiente. Se adicionó solución de bicarbonato sódico (20 mi, las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con diclormetano (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (20 mi), secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con éter de dietilo / hexano / diclormetano 15 / 10 / 5.

Rendimiento: 4.74 g, 57 % (iii) : tere-butilo 2-bromoacetato (777 mg, 4 mmol) y tetra-n-butilamonio bisulfato (92 mg, 0.267 mmol) fue agitado en solución de hidróxido sódico (10 mi, 50% aq) y tolueno (10 mi) . Se adicionó lentamente una solución de N-ciclopropil-N- ( 2-hidroxietil ) -4-metoxi-2, 6-dimetilbencenosulfonamida (0.8 g, 2.672 mmol) en tolueno (5 mi) . Die adición era exotérmica, enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar por 1.5 h agitar a temperatura ambiente se separaron las fases fueron, se extrajo la fase acuosa con éter de dietilo (2 x 50 mi) y se lavó las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico (30 mi), se secó (Na2S04) y se concentró en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con hexano / éter de dietilo/ diclormetano 2 / 1 / 1. Rendimiento: 0.96 g, 86 % (iv) : tere-butilo 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acetato (0.95 g, 2.297 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi), se adicionó hídróxido sódico (1.1 g, 13.784 mmol) y se calentó la mezcla reactiva a 80°C. Después de 4 h se enfrió y se adicionó agua (10 mi) . Las fases fueron separadas y se extrajo la fase acuosa con se ajustó el pH = 2 solución de cloruro de hidrógeno (1 mol/1, aq) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío.

Rendimiento: 0.81 g, 98 % (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ) ácido acético [ácido D] (usado en la síntesis de los ejemplos 46, 54-57, 59-61) (i): (S) -piperidin-2-ácido carboxilico (2 g, 15.5 mmol) fue preparado en tetrahidrofurano (20 mi) , se adicionó bortrifluoruro eterato (2.1ml, 117.1 mmol), seguido por boro dimetilsulfido en tetrahidrofurano (gota a gota, 3 mi, 30.9 mmol) . La mezcla reactiva se puso a reflujo a continuación por 16 h. Se apagó la reacción con metanol enfriado por hielo se adicionó gota a gota solución de cloruro de hidrógeno (conc aq, 3 mi) y se puso a reflujo por 30 min. Después de enfriar se basificó con solución diluida de hidróxido sódico (4% aq) y se extrajo con diclormetano (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue usado sin más purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 44 % (ii) (a) A una solución enfriada 3,5- dimetilanisol (1 eq) en diclormetano (1.3 ml/mmol) se adicionó gota a gota ácido clorsulfónico (2 eq) en diclormetano (0.2 ml/mmol) a 0°C. Después de por completar la transformación (control DC) se adiciona agua helada y la fase orgánica se extrae con agua y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. El sulfonilcloruro asi obtenido se transformó posteriormente directamente sin más purificación .

Rendimiento: 70 %; (b) (S) -piperidin-2-ilmetanol (1.1 eq) se disolvió en diclormetano (4 ml/mmol) , se enfrió y se mezcló con trietilamina (2.5 eq) . A 0°C se adicionó gota a gota una solución de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencenosulfonilcloruro (1 eq) en diclormetano (2 ml/mmol) , después se agitó por 90 min a temperatura ambiente. Se adicionó solución de cloruro de hidrógeno (aq, 0.5 mol/1, 2 ml/mmol), se agitó por 15 min y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 20 % (iii): A una solución enfriada de (S)-(I-(4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metanol ( 1 eq) en tolueno (5 ml/mmol) se adicionó a 0°C tetra-n-butilamoniocloruro (0.33 eq) y solución de hidróxido sódico (5 ml/mraol, 35% aq) . Después se adicionó gota a gota a 0°C lentamente terc-butil-2-bromoacetato (1.5 eq) . Después de 90 min agitar a temperatura ambiente se separaron las fases fueron, la fase orgánica fue lavada con agua hasta neutralidad de pH, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacio. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 64 % (iv) : (S) -tere-butilo 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil-sulfonil) piperidin-2-il)metoxi) acetato (1 eq) fue disuelto en diclormetano (10 ml/mmol), enfriado y a 0°C lentamente mezclado con ácido trifluoracético (13 eq) . Después de 2 h agitar a temperatura ambiente se concentró la mezcla reactiva en el vacio y se secó. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.

[Como alternativa es posible usar también 3 eq TFA. ] Rendimiento: cuantitativo (S)-2-((l-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) ácido acético [ácido E] (usado en la síntesis del ejemplo 47) (i) : (S) -piperidin-2-ilmetanol (1.1 eq) se disolvió en diclormetano (4 ml/mmol), se enfrió y se mezcló con trietilamina (2.5 eq) . A 0°C se adicionó gota a gota una solución de 2- (trifluormetil) bencenosulfonil cloruro (1 eq) en diclormetano (2 ml/mmol) , después se agitó por 90 min a temperatura ambiente. Se adicionó solución de cloruro de hidrógeno (aq, 0.5 mol/1, 2 ml/mmol), se agitó por 15 min y se separó las fases. La fase orgánica fue lavada con agua, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacío. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 33 % (ii) : A una solución enfriada de (S)-(l-(2-(trifluormetil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metanol (1 eq) en tolueno (5 ml/mmol) adicionó a 0°C tetra-n-butilamonio cloruro (0.33 eq) e hidróxido sódico-solución (5 ml/mmol, 35% aq) . Después se adicionó lentamente gota a gota a 0°C terc-butil-2-bromoacetato (1.5 eq) . Después de 90 min agitar a temperatura ambiente las fases fueron separadas, la fase orgánica fue lavada con agua a hasta neutralidad de pH-, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacío. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 76 % (iii) : (S) -tere-butilo 2-((l-(2- (trifluormetil ) fenil-sulfonil) piperidin-2-il) metoxi) acetato (1 eq) disolvió en diclormetano (10 ml/mmol), se enfrió y se mezcló a 0°C lentamente con ácido trifluoracético (13 eq) . Después de 2 h de agitar a temperatura ambiente se concentró la mezcla reactiva en el vacío y se secó. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Rendimiento: cuantitativo (S) -2- ( (1- ( 2-clor-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) metoxi) ácido acético [ácido F] (usado en la síntesis del ejemplo 48) La síntesis se realizó análogamente a la ruta de síntesis descrita para (S) -2- ( (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi) ácido acético [ácido E] , usando en la etapa (i) 2-clor-6-metilbenceno-l-sulfonilo cloruro. 2- (2- (N-benzhidril-2, -diclorfenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido G] (usado en la síntesis del ejemplo 4) Etapa 1. La reacción se realizó en atmósfera de N2. Una solución del 2 , 4-diclorbencenosulfonilcloruro (15.0 g, 61.1 mmol) en DCM (40 mi) fue adicionada a 0°C gota a gota dentro de 10 min a una solución de difenilmetanamina (11.2 g, 61.1 mmol) y trietilamina (8.49 ml, 61.1 mmol) en DCM (100 ml) . Se agitó por la noche a TA y a continuación se lavó la fase orgánica con solución de KHSC4 (0.5 M, 2 x 100 ml), solución sat. de NaCl. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo fue recogido nuevamente en DCM (25 ml) . El sólido formado se filtró, se lavó con DCM y secó sobre papel de filtro.

Rendimiento: 22.24 g, 93%.

Etapa 2. La reacción se realizó en atmósfera N2. Una solución de la amida de ácido sulfónico (21.29 g, 54.3 mmol) en acetona (400 ml) fue calentada a reflujo. Se adicionó K2CO3 (8.25 g, 59.7 mmol) y se agitó por 20 min. A continuación se adicionó bromácido acético éster etílico (10.31 ml, 109 mmol) y se agitó por 5 h. El control LCMS mostró que la reacción aún no estaba completa. Se enfrió a TA y se agitó por el fin de semana a esta temperatura. El control de LCMS posterior mostró la transformación completa. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado fue concentrado al vac. hasta sequedad. El aceite obtenido fue cristalizado de diisopropiléter / heptano.

Rendimiento: 20.45 g, 81%.

Etapa 3. La reacción se realizó en atmósfera N2. Una solución de LÍBH4 en THF (2 M, 21.86 ml, 43.7 mmol) se adicionó gota a gota a una solución del éster de etapa 2 (20.3' g, 43.7 mmol) en THF seco (20 ml) . La preparación reactiva fue agitada por la noche a TA, a continuación se calentó por 3 h a 40°C, se enfrió de nuevo a TA y se agitó por el fin de semana a TA. Debido a que la reacción aún no estaba completa, se adicionó más LÍBH4 en THF (2 M, 4.0 mi, 8.0 mmol) gota a gota. Se calentó nuevamente por 5 h a 40°C a continuación se enfrió a TA y se agitó por la noche a TA. Después de control por LCMS la transformación estaba casi completa. Se adicionó cuidadosamente agua (10 mi) y se agitó por 30 min a TA. El sólido generado se filtró, el filtrado se secó en Na2S04 y el solvente se retiró en el evaporador rotatorio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 1 : 1).

Rendimiento: 15.71 g, 82%.

Etapa 4. A una solución del alcohol de etapa 3 (15.05 g, 34.54 mmol) y Bu4BCl (2.7 g, 9.72 mmol) en DCM (200 mi) se adicionó NaOH acuosa (35%, 200 mi) seguido por terc-butilbromo acetato (7.64 mi, 51.7 mmol). La preparación reactiva se agitó 2 h a TA. Debido a que la transformación aún no estaba completa (control DC) , se adicionó más terc-butilbromoacetato (3.82 mi, 25.9 mmol) y se agitó nuevamente 2 h a TA. Después de concluir la reacción (control DC) las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y solución sat. de NaCl, secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 95 : 5 ? 9 : 1) .

Rendimiento: 13.8 g, 73% Etapa 5. Se adicionó NaOH (10.0 g, 250.7 mmol) a una solución del éster de etapa 4 (13.8 g, 25.1 mmol) en una mezcla de metanol (135 mi), THF (60 mi) y agua (15 mi). La preparación reactiva se agitó 2 h a TA. A continuación se retiró el solvente en el evaporador rotario de inversión. Se adicionó DC (100 mi), agua (50 mi) y después a 0°C KHS04 (0.5 M) y se ajustó un valor de pH de 2-3. Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída a continuación con DCM (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución sat. de NaCl, secadas en Na2S04 y concentradas al vac.. El residuo se recogió en DCM y se concentró nuevamente al vac. El producto bruto (espuma blanca) se usó sin otra purificación. Rendimiento: 11.15 g, 90% La síntesis de 2- ( 2- (N-benzhidril-4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido H] (usado en la síntesis del ejemplo 6) ocurre análogo a la síntesis de 2- (2- (N-benzhidril-2 , -diclorfenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido G] . 2- (2- (4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (piridin-3- ilmetil) fenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido I] (usado en la síntesis del ejemplo 5) Etapa 1. Una solución del 4-metoxi-2 , 6- dimetilbenceno-l-sulfonilcloruros (8.0 g, 34.1 mmol) en DCM (75 mi) se adicionó a 0°C gota a gota a una solución de piridin-3-ilmetanamina (3.48 mi, 34.1 mmol) y trietilamina (5.23 mi, 37.5 mmol) en DCM (150 mi). Se agitó por la noche a TA y a continuación se lavó la fase orgánica con solución sat. de NaCl (250 mi), se secó en Na2S04 y se concentró. El producto bruto se usó sin otra purificación.

Etapa 2. A una solución de la sulfonamida (11.85 g, max. 34.1 mmol) y Bu„BCl (3.13 g, 11.25 mmol) en DCM (100 mi) se adicionó a 0°C NaOH acuosa (35%, 78 mi) y después de 10 min tiempo de reacción terc-butilbromoacetato (5.46 mi, 37.5 mmol). La preparación reactiva fue agitada por 2 h a TA. Después de concluir la reacción (control DC) las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua (3 x 200 mi), secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol 99 : 1) .

Rendimiento: 12.02 g, 84% (dos etapas) Etapa 3. Una solución del éster de etapa 2 (12.0 g, 28.5 mmol) en THF seco (100 mi) se adicionó gota a gota a una solución de LAH agitada y enfriada (2 M en THF1 28.5 mi, 57.1 mmol) en THF seco (50 mi). La preparación reactiva se agitó 15 min a 0°C. A continuación se adicionó Na2S04 * 10 H20, hasta que ya no se observó generación de gas. La mezcla reactiva fue filtrada por una cama estrecha de Na2S04 y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto bruto se usó sin otra purificación.

Rendimiento: 9.44 g, 94% Etapa 4. A una solución del alcohol de etapa 3 (9.44 g, 26.9 mmol) y Bu4BCl (2.47 g, 8.89 mmol) en DCM (100 mi) se adicionó a 0°C NaOH acuosa (35%, 61.6 mi) y después 10 min tiempo de reacción terc-butilbromo acetato (4.12 mi, 28.3 mmol). La preparación reactiva se agitó por 2 h a TA. Después de concluir la reacción (control DC) las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua (3 x 200 mi), secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol 99 : 1) .

Rendimiento: 7.35 g, 59% Etapa 5. Se adicionó NaOH (6 M, 77 mi, 465 mmol) a una solución del éster de etapa 4 (10.79 g, 23.23 mmol) en una mezcla de metanol (80 mi), THF (80 mi) y agua (15 mi) . La preparación reactiva fue agitada 2 h a TA. A continuación se retiró el solvente en el evaporador rotatorio de inversión. El residuo fue recogido a 0°C en solución acuosa de HC1 (6 M, 82 mi) y extraído con DCM (2 x 150 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas. El producto bruto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 9.1 g, 96%. 2- (2- (2, 4-diclor-N- (2.3-dihidro-lH-inden-l-il ) fenil- sulfonamida) -etoxi) ácido acético [ácido J] (usado en la síntesis del ejemplo 7) Etapa 1. La reacción se realizó en atmósfera N2. Una solución del 2 , -diclorbencenosulfonil cloruro (18.4 g, 74.9 mmol) en DCM (50 mi) se adicionó a 0°C gota a gota a una solución de 1-aminoindano (10.0 g, 75 mmol) y trietilamina (15.7 mi, 113 mmol) en DCM (50 mi). A continuación se agitó 1 h a TA. Después de concluir la reacción (control DC) se lavó la fase orgánica con solución de KHSO4- (0.5 M, 3 x 50 mi), solución sat. de NaCl, se secó en Na2S04 y se concentró. El producto bruto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 24.56 g, 96% Etapa 2. La reacción se realizó en atmósfera N2. A una solución del ácido sulfónico amida (12.21 g, 35.7 mmol) y bromácido acético éster etílico (10.92 g, 71.4 mmol) en acetona (100 mi) se adicionó K2CO3 (5.42 g, 39.2 mmol) . La preparación reactiva se calentó por 4 h a reflujo. Después de concluir la reacción (control DC) se enfrió la solución a TA y se filtró. El filtrado fue concentrado al vac. hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, heptano / acetato de etilo, 4 : 1 ; el producto bruto fue recogido en acetato de etilo y colocado en la columna) .

Etapa 3. La reacción se realizó en atmósfera N2. Una solución de LÍBH4 en THF (2 M, 16.18 mi, 32.4 mmol) se adicionó gota a gota a una solución del éster de etapa 2 (12.19 g, 29.4 mmol) en THF seco (100 mi). La preparación reactiva fue agitada por la noche a TA. Debido a que la reacción no había terminado (control DC) se adicionó más LÍBH4 en THF (2 M, 7.36 mi, 14.71 mmol) gota a gota. Después de 1 d tiempo de reacción se adicionó nuevamente LiBH4 en THF (2 M, 7.36 mi, 14.71 mmol) gota a gota y se agitó otras 7 h. Para el procesamiento se adicionó Na2S04 * IOH2O y se agitó por la noche. La suspensión se filtró y a continuación se eliminó el solvente en el evaporador rotatorio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 3 : 1).

Rendimiento: 10.12 g, 89%.

Etapa 4. A una solución del alcohol de Etapa 3 (10.03 g, 26.0 mmol) y Bu4BCl (2.17 g, 7.81 rnmol) en DCM (100 mi) se adicionó NaOH acuosa (35%, 100 mi), seguido por terc-butilbromo acetato (11.51 mi, 78 mmol). La preparación reactiva se agitó 1 h a TA. Después de concluir la reacción (control DC) las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua (3 x 100 mi), secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 4 : 1). Rendimiento: 11.53 g, 89% Etapa 5. Se adicionó NaOH (9.22 g, 231 mmol) a una solución del éster de etapa 4 (11.53 g, 23.04 mmol) en una mezcla de metanol (90 mi), THF (40 mi) y agua (10 mi). La preparación reactiva fue agitada 1 h a TA. A continuación se eliminó la mayor parte del solvente. Se adicionó primeramente DCM (500 mi) y después a 0°C HS04 (0.5 M, 500 mi). Para mejorar la separación de fases, se adicionó solución sat. de NaCl. La fase acuosa se extrajo a continuación con DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y la solución turbia concentrada al vac. El residuo fue recogido en acetato de etilo (300 mi) y se dejó reposar 1 h a TA, separándose un polvo blanco. Se adicionó Na2S04 y se filtró la suspensión después 1 h. La solución clara obtenida fue concentrada y el producto secado sobre un filtro.

Rendimiento: 9.35 g, 91% 2- (2- (2-clor-N-ciclopropil-6- metilfenilsulfonamido) etoxi) ácido acético [ácido K] (usado en la síntesis del ejemplo 62) (i) : ciclopropilamina (5 g, 1 eq) se disolvió en etanol (60 mi) y se mezcló con 2-bromoetanol (0.5 eq) . La mezcla reactiva se calentó por 16 h a 60°C. La mezcla reactiva fue concentrada en el evaporador rotatorio a hasta sequedad y se usó sin otra purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: 70 % (ii) : A 2- (ciclopropilamino) etanol (2 eq) se adicionó trietilamina (2.5 eq) y la mezcla se enfrió a 0°C. A esta mezcla reactiva enfriada se adicionó 2-clor-6-metilbencenosulfonilo cloruro (1 eq) y se agitó 2 h a 25°C. Después se diluyó con diclormetano, la fase orgánica fue lavada con agua y sat. solución de cloruro sódico y secada por sulfato sódico. El solvente fue eliminado en el evaporador rotatorio y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (10 % acetato de etilo en hexano) .

Rendimiento: 50 % (iii) : A una solución enfriada 2-clor-N-ciclopropil-N- ( 2-hidroxietil ) -6-metilbencenosulfonamida (1 eq) en diclormetano (15 mi) se adicionó tetrabutilo amoniocloruro (0.1 eq) y solución de 35%ige hidróxido sódico (15 mi) a 0°C. Tere-butilo 2-bromoacetato (1.2 eq) se adicionó gota a gota a esta temperatura y la mezcla agitada por 16 h (control DC) a temperatura ambiente. Después se diluyó con diclormetano, la fase orgánica se lavó con agua y solución sat. de cloruro sódico y se secó por sulfato sódico. El solvente fue eliminado en el evaporador rotatorio y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (20 % acetato de etilo en hexano) .

Rendimiento: 70 % (iv) : A una solución de diclormetano (10 ml/mmol) tere-butilo 2- (2- (2-clor-N-ciclopropil-p-metilfenilsulfonamido) etoxi) -acetato (1 eq) se adicionó a 0°C TFA (13 eq) y la mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente. El solvente fue retirado y el residuo se secó en el vacio. El compuesto deseado asi obtenido se usó sin más purificación en la siguiente etapa.

Rendimiento: cuantitativo Síntesis de las aminas (bloques de amino) para síntesis de sustancias individuales: 3- (4- ( (2- (pirrolidin-l-il) etoxi)metil) piperidin-4-il)piridino [amina A] (usado en la síntesis del ejemplo 49) (i) : Bis- (2-cloretil) amina (16.34 g, 91.5 mmol) fue disuelta en diclormetano (150 mi) y trietilamina (40 mi, 293 mmol) y enfriada, a 0°C se adicionó gota a gota Boc-anhidrido (20 mi, 218 mmol) . La mezcla reactiva se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 h. Se hidrolizó con hielo y se extrajo con diclormetano (500 mi) . La fase orgánica fue lavada con agua y solución saturada de cloruro sódico, secada por sulfato sódico, filtrada y concentrada en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con 20% acetato de etilo en hexano.

Rendimiento: 49 % (ii) : A una suspensión de butilato potásico terciario (7.54 g, 66.6 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (30 mi) se adicionó gota a gota a 0°C bajo argón una solución de piridin-3-ilácido acético éster etílico (5 g, 30 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (20 mi). La mezcla reactiva se agitó 45 min a temperatura ambiente, después se volvió a enfriar a 0°C, se adicionó gota a gota tere-butilo bis (2-cloretil) carbamato (7.23 g, 30 mmol), disuelto en N, -dimetilformamida (20 mi). El baño de hielo fue retirado y se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se extrajo con acetato de etilo (300 mi). La fase orgánica fue lavada con agua y solución saturada de cloruro sódico, secada por sulfato sódico, filtrada y concentrada en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox neutral) con 5% acetato de etilo en hexano.

Rendimiento: 24 % (iii) : A una suspensión de hidruro de litioaluminio (335 mg, 8.8 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mi) se adicionó a 0°C bajo argón en 2 porciones una solución de 1-terc-butilo 4-etilo 4- (piridin-3-il) piperidin-1, 4-dicarboxilato (2.45 g, 7.3 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) . A la misma temperatura se agitó por 1 h, después se hidrolizó con solución saturada de sulfato sódico y se agitó 30 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se filtró por celite, se lavó todavía con acetato de etilo (3 x 50 mi) y el filtrado se concentró en el vacío. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento: cuantitativo (iv) : A una solución de tere-butilo 4-(hidroximetil) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilat ( 1 eq) en benceno (5 ml/mmol) se adicionó hidróxido potásico triturado (5 eq) y 1- (2-cloretil) pirrolidina clorhidrato (1.5 eq) . La mezcla reactiva se puso a reflujo por 16 h, después se retiró el benceno en el vacío. El residuo fue disuelto en diclormetano, se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox neutral) con 2% metanol en diclormetano. Rendimiento: 67 % tere-butilo 4- (piridin-3-il) -4- ( (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) metil) piperidin-l-carboxilat (1 eq) disolvió en diclormetano (lOml/mmol), se enfrió y se mezcló lentamente con ácido trifluoracético (13 eq) . Después de agitar 2 h a temperatura ambiente concentró la mezcla reactiva en el vacío y se secó. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: cuantitativo 3- (3- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) pirrolidin-3-il) piridino [amina B] (usado en la síntesis del ejemplo 50) (III) (ñ¡) (i): N-butil-litio en éter de dietilo (1.57 mol/1, 4 mi) fue preparado en éter de dietilo (seco, 12 mi) y se enfrió a -78°C. 3-Brompiridino (0.6 mi, 6.4mmol), disuelto en éter de dietilo (seco, 6 mi), se adicionó gota a gota lentamente y la mezcla reactiva se agitó 20 min a esta temperatura. Tere-butilo 3-oxopirrolidin-l-carboxilato (1 g, 5.39 mmol) , disuelto en éter de dietilo (6 mi), se adicionó gota a gota lentamente y se agitó 1 h en condiciones sin variar. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla reactiva se hidrolizó a 0°C lentamente con agua (10 mi) . Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con 4% metanol en diclormetano .

Rendimiento: 38 % (ii) : A una solución de tere-butilo 3-hidroxi-3-(piridin-3-il ) pirrolidin-l-carboxilato (0.55 g, 2.98 mmol) en benceno (10 mi) se adicionó hidróxido potásico triturado (0.58 g, 10.41 mmol) y 1- (2-cloretil) pirrolidina clorhidrato (0.53 g, 3.12 mmol). La mezcla reactiva se puso a reflujo por 16 h, después se retiró el benceno en el vacío. El residuo fue disuelto en diclormetano, lavado con agua y solución saturada de cloruro sódico, secado en sulfato sódico y concentrado en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox neutro) con 2% metanol en diclormetano. Rendimiento: 67 % (iii) : tere-butilo 3- (piridin-3-il) -3- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) pirrolidin-l-carboxilat (1 eq) fue disuelto en diclormetano (lOml/mmol), enfriado y mezclado lentamente con ácido trifluoracético (13 eq) . Después de 2 h agitar a temperatura ambiente se concentró la mezcla reactiva en el vacio y se secó. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Rendimiento: cuantitativo 4- (3-fluorfenil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidina [amina C] (usado en la síntesis del ejemplo 51, 62) (i) Una solución de N-Boc-piperidona (10 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (50 mi) se adicionó gota a gota a 0°C a una solución de 3-fluorfenilmagnesio bromuro (1 mol/1 en tetrahidrofurano, 200 mi, recién preparada) . La mezcla reactiva fue calentada lentamente a 25°C y agitada por 18 h. Después se volvió a enfriar a 0°C, se hidrolizó con solución saturada de amonio cloruro y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con 10% acetona en hexano.

Rendimiento: 60 % (ii) A una suspensión de hidróxido potásico en polvo libre de agua (2.8 g, 45 mmol) en benceno libre de agua (30 mi) se adicionó a 25°C bajo argón una solución de tere-butilo 4- (3-fluorfenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato (3 g, 10 mmol) en benceno (20 mi), seguido por 1- (2-cloretil) pirrolidina (2.58 g, 15 mmol) y 18-corona-6 (catalítico) . La mezcla reactiva se puso a reflujo por 18 h, se volvió a enfriar, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (dos veces) y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó por sulfato sódico, se filtró y se concentró en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox neutro) con 1% metanol en diclormetano, el compuesto buscado 4 estaba presente en forma pura.

Rendimiento: 62 % (iii) A una solución de tere-butilo 4- (3-fluorfenil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-1-carboxilat en diclormetano (lOml/mmol, 1 eq) se adicionó a 0°C ácido trifluoracético (13 eq) . Se agitó 2 h a temperatura ambiente, después se retiró el solvente en el vacío y el residuo se secó en el vacío; así se eliminaron restos de trifluorácido acético. El producto bruto fue usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Rendimiento: cuantitativo 3- (4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi ) piperidin-4-il ) piridino diclorhidrato [amina D] (usado en la síntesis der Producción de compuestos de ejemplos 1-7) (i) A una solución de 3-brompiridino (7.94 g, 1 eq) en tetrahidrofurano seco (1600 mi) se adicionó a -70°C n-butil-litio (2 eq) y se agitó a esta temperatura por 1 h. A continuación adicionó a -70°C una solución de N-Boc-piperidona (10 g, 1 eq) en THF (400 mi) y se agitó a esta temperatura por 2 h (control DC) . Después de concluir la reacción se hidrolizó con solución saturada de amonio cloruro y a continuación se calentó lentamente a TA. Es diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución de cloruro sódico y secada por sulfato sódico. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 9 : 1) - (ii) tere-butilo 4-hidroxi-4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilat (2 g) se disolvió en benceno (20 mi) , se mezcló a 25°C con amida sódica (10 eq) y se agitó 15 min a esta temperatura . Se adicionó a continuación 1- (2-cloretil) pirrolidina (1.2 eq) y se calentó a reflujo por 16 h. Después de concluir la reacción (control DC) se enfrió a 0°C y se hidrolizó con hielo. La ase acuosa fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica lavada con agua y solución saturada de NaCl y secada en Na2S04. El solvente fue eliminado en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 95 : 5) , (iii) tere-butilo 4- (piridin-3-il) -4- (2-(pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-carboxilat (12.7 g, 33.82 mmol) se disolvió en metanol (80 mi), se enfrió en baño de hielo y se mezcló con acetilcloruro (12 mi, 169.1 mmol) . Después de 3 h había concluido la reacción según control DC (diclormetano / metanol 9 / 1), el solvente se eliminó en el vacío y el residuo se recogió en agua / diclormetano. Las fases fueron separadas, se lavó la fase acuosa con diclormetano (2 x) y se secó en el secador de congelación. Rendimiento: cuantitativo Tere-butilo 4- (2- (azetidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3- il) piperidin-l-carboxilato [amina E] (usado en la síntesis del ejemplo 61) Una solución de 3brompiridino (9 mi, 93 mmol) en éter (50 mi) se adicionó gota a gota a una solución enfriada (-78°C) de n-BuLi (1.1 eq) en éter (90 mi) y la mezcla reactiva se agitó por 20 min. Tere-butilo 4-oxopiperidin-l-carboxilato (15 g, 75 mmol) fue disuelto en éter (90 mi) y adicionado lentamente a la mezcla reactiva.

La mezcla reactiva se agitó 1 h a -78°C. A continuación se adicionó agua y la mezcla reactiva se calentó a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con solución sat . de cloruro sódico y secada por sulfato sódico. Después de la concentración se disolvió el producto bruto en acetato de etilo y se precipitó con hexano. Después de la filtración se secó el sólido en el vacío.

Rendimiento: 45 % (ii) Una suspensión de tere-butilo 4-hidroxi-4- (piridin-3-il ) piperidin-l-carboxilato (0.57 g, 2 mmol) , bromuro de alilo (1.2 eq) y KOH (21 eq) en benceno (10 mi) fue puesto a reflujo por 16 h. La mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución sat . de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada por sulfato sódico, el solvente se eliminó en el vacio y la sustancia purificada mediante cromatografía por columnas.

Rendimiento: 15 % (iü) Usando condiciones de ozonolisis se transformó tere-butilo 4- (aliloxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilato (0.15 g, 0.47 mmol) en tere-butilo 4- (2-oxoetoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilato. El producto bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa. (iv) Usando condiciones reductiva de NaBH4 se redujo tere-butilo 4- (2-oxoetoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilato (2 g, 6.3 mmol) a tere-butilo 4-(2-hidroxietoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilato. El producto bruto fue filtrado por gel de sílice.

Rendimiento: 70 % (v) Trietilamina (2.5 eq) y MsCI (1.5 eq) fueron adicionados a 0°C a una solución terc-butil 4- (2-hidroxietoxi) -4- (piridin-3-il)piperidin-l-carboxilat (0.4 g, 1.24 mmol) en diclormetano (12 mi) y agitados por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue diluida con diclormetano, lavada con agua y solución sat . de cloruro sódico y secada por sulfato sódico. Después de la concentración se usó el producto bruto [producto intermedio 1], sin purificación adicional en la siguiente etapa. (vi) Una solución de tere-butilo 4- (2- (metilsulfoniloxi) etoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-1-carboxilat (0.5 g, 1.25 mmol) , azetidina (1.5 eq) y DIPEA (2.5 eq) en tetrahidrofurano fue puesta a reflujo por 24 h en un matraz cerrado completamente evacuado. La mezcla reactiva se diluyó con acetato de etilo y se lavó uno tras otro con agua y solución sat. de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox) .

Rendimiento: 11 % Tere-butilo 4- (2- (lH-imidaazol-l-il) etoxi) -4- ridin-3-il ) piperidin-l-carboxilat [amina F] (usado en la síntesis del ejemplo tere-butilo 4- (2- (metilsulfoniloxi ) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-carboxilate [producto intermedio 1] (0.35 g, 0.87 mmol) se disolvió en D F (2 mi) y se adicionó a 0°C a una solución de hidruro sódico (3 eq) y imidazol (2 eq) en DMF (5 mi) . La mezcla reactiva fue agitada 24 h a temperatura ambiente. Después se diluyó con acetato de etilo y se lavó, uno tras otro, con agua y solución sat. de cloruro sódico. Después de la concentración se purificó el producto bruto mediante cromatografía por columnas (Alox) . Rendimiento: 37 % Tere-butilo 4- (2- (1H-1, 2, 4-triazoM-il) etoxi) -4- (piridin-3-il ) -piperidin-1 carboxilato [amina G] (usado en la síntesis del ejemplo 59) tere-butilo 4- (2- (metilsulfoniloxi ) etoxi) -4- (piridin-3-il ) -piperidin-l-carboxilat [producto intermedio 1] (0.30 g, 0.75 mmol) se disolvió en DMF (2 mi) y se adicionó a 0°C a una solución de hidruro sódico (3 eq) y triazol (2 eq) en DMF (5 mi) . La mezcla reactiva se agitó 24 h a temperatura ambiente. Después se diluyó con acetato de etilo y se lavó, uno tras otro con agua y solución sat. de cloruro sódico. Después de la concentración se purificó el producto bruto mediante cromatografía por columnas (Alox) .

Rendimiento: 35 % Tere-butilo 4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi ) -4- (3-(trifluormetil ) fenil ) -piperidin-l-carboxilato [amina H] (usado en la síntesis del ejemplo 54) (i) A una solución de 3-trifluormetil-fenil-magnesio bromuro (7 eq, producido de 3-trifluormetilbrombenceno (Mg, 12)) se adicionó gota a gota N-Boc-piperidona (10 mmol) disuelto en tetrahidrofurano . La mezcla reactiva fue agitada 16 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla reactivase ha transformado por completo. Después se adicionó solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y solución sat. de cloruro sódico, secada en sulfato sódico y concentrada en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por columnas (metanol/diclormetano) .

Rendimiento: 66 % (ii) A una suspensión de hidróxido potásico seco, triturado (10 eq) en benceno seco (30 mi) se adicionó tere-butilo 4-hidroxi-4- (3- (trifluormetil) fenil ) piperidin-1-carboxilato (0.95 mmol) y 1- (2-cloretil) pirrolidina (1.5 eq) a 25°C bajo atmósfera de argón. La mezcla reactiva fue evacuada por completo y puesto a reflujo por 18 h. Después de este tiempo se extrajo la mezcla reactiva con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, uno tras otro, con agua (2x) y solución sat. de cloruro sódico, se secó por sulfato sódico, se filtró y se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 1% metanol en diclormetano) para obtener el producto intentado.

Rendimiento: 21 % (iii) A una solución de tere-butilo 4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) -4- (3- (trifluormetil) fenil) piperidin-l-carboxilato (1 mmol) en diclormetano (1 mi) se adicionó a 0°C TFA (10 eq) . La solución resultante de esto fue agitada 1 h a 25°C. La mezcla reactiva fue concentrada en el evaporador rotatorio a hasta sequedad y el producto bruto usado sin más purificación en la siguiente etapa.

Tere-butilo 4- ( 3-clorofenil ) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-l-carboxilato [amina I] (usado en la síntesis del ejemplo 56) (i) Magnesio (7.2 eq) se colocó en atmósfera de gas de protección en tetrahidrofurano (100 mi) y se mezcló con una cantidad catalítica de yodo. 3-bromclorbenceno (6 eq) se adicionó catalíticamente y la mezcla reactiva se enfrió a 0°C. La solución de 3-bromclorbenceno fue adicionada gota a gota y la mezcla reactiva agitada 3 h a temperatura ambiente. N-Boc-piperidona (1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano, se adicionó gota a gota a la mezcla reactiva y la mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente. Después de se había realizado la transformación completa de los eductos vía control DC. A la mezcla reactiva se adicionó solución saturada de amonio cloruro y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y solución sat. de cloruro sódico, se secó en sulfato sódico y se concentró en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 2% metanol en diclormetano) para obtener el producto intentado.

Rendimiento: 78 % (ii) KOH en polvo seco (10 eq) fue preparado en benceno (10 ral) y mezclado con tere-butilo 4- (3- clorfenil ) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato (4.8 mmol) , disuelto en benceno (40 mi. 1- (2-cloretil) pirrolidina (1.5 eq) y 18-corona-6 (cantidad catalítica) se adicionaron, uno tras otro, a la mezcla reactiva. La mezcla se puso a reflujo 16 h bajo gas de protección (transformación completa: control DC) . La mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y solución sat. de cloruro sódico, secada en sulfato sódico y concentrada en el evaporador rotatorio a hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 2% metanol en diclormetano) para obtener el producto intentado.

Rendimiento: 9 % Tere-butilo 4- (piridin-4-il) -4- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) piperidin-l-carboxilato [amina J] (usado en la síntesis del ejemplo 57) El bloque de amino (amino J) corresponde al producto de la etapa 4 de la síntesis del bloque de amino A-08, descrita en lo precedente en el contexto de la síntesis paralela.

Investigación funcional en el receptor 1 de bradiquinina humano (B1R) La actividad agonista, respectivamente, antagonista de sustancias puede determinarse en el receptor 1 de bradiquinina (B1R) de la especie hombre y rata con el siguiente ensayo. Según este ensayo, se cuantifica el influjo de Ca2+ por el canal con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de imagen fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE. UU.).

Método Se usa células de ovario de hamsters chinos (células CHO Kl) que son transfectadas estable con el gen B1R humano (células hBIR) respectivamente el gen B1R de rata (células rBIR) . Para la investigación funcional se siembra estas células en placas negras de 96 pocilios con piso claro (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) con una densidad de 20,000-25,000 células por pocilio. Las células son incubadas durante la noche a 37 °C y en 5% de C02 en medio de cultivo (células hBIR: Nutrient Mixture Ham' s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania; células bRIR: D-MEM/F12, gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% por volumen de FBS (suero fetal bovino, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) .

El día siguiente se carga las células con 2.13µ? Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón de HBSS (solución salina de tampón según Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 2.5 M Probenecid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) y 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) durante 60 min a 37 °C. A continuación se lava las placas 2x con tampón de HBSS y se mezcla con tampón de HBSS que contenia adicionalmente 0.1% de BSA (albúmina de suero bovino; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania), 5.6mM glucosa y 0.05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Después de incubar por otros 20 minutos a temperatura ambiente se usa las placas para la medición de Ca2+ en el FLIPR.

Como alternativa se lava con tampón A (15mM HEPES, 80 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.2 mM KC1, 1.2 mM CaCl2, 0.7 mM MgS04, 2g/L glucosa, 2.5 mM Probenecid) y se carga con tampón A, mezclado con 2.5 µ? Fluo-4 y 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) . A continuación se lavan las células 2 x con tampón A y se incuban por 30 minutos a temperatura ambiente con tampón A, que contiene adicionalmente 0.05% BSA y 0.05% gelatina y después se aplican para la medición Ca2+ en el FLIPR.

La fluorescencia en función de Ca2+ es medida en esto antes y después de la adición de sustancias (?ß? = 488nm, Xem = 540nm) . La cuantificación fue realizada mediante medición de la intensidad máxima de fluorescencia (FC, conteo de fluorescencia) sobre el tiempo. 2 Ensayo FLIPR: El protocolo de FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primeramente se aplica con pipeta las sustancias de muestra (??µ?) en las células y se compara el influjo de Ca2+ con el control (hBIR: Lys-Des-Arg9-bradiquinina >= 50 nM; rBIR: Des-Arg9-bradiquinina 10 µ?) . De esto resulta la información en % de activación referida a la señal de Ca2+ después de añadir Lys-Des-Arg9-bradiquinina (>= 50 nM) , respectivamente Des-Arg9-bradiquinina (10 µ?) .

Después de incubar por 10-20 minutos se aplica Lys-Des-Arg9-bradiquinina (hBIR) respectivamente Des-Arg9-bradiquinina (rBIR) en la concentración del EC8o y se determina también el influjo de Ca2+.

Los antagonistas producen una supresión del influjo de Ca2+. Se calcula % de inhibición en comparación con la inhibición máxima obtenible.

Para la determinación del valor IC50 se adicionan las sustancias en diferentes concentraciones. Se realizan determinaciones dobles o triples (n = 2 o n= 3) y estas se repiten en al menos un ensayo adicional independiente (N>=2) . 3. Resultados de las investigaciones farmacológicas La actividad agonista o antagonista de los compuestos inventivos en el receptor de bradiquinina 1 (IR) de los especies hombre y rata fue determinada según descrito en lo precedente.

Antagonistas conllevan una supresión del influjo de Ca2+. Se calculó la inhibición en % en comparación con la inhibición alcanzable como máximo.

E emBlR antagonismo, humano BlR antagonismo, rata plo [10 µ?] [10 µ?] % de inhibición % de inhibición 105 99 106 100 101 107 98 97 108 " 100 103 109 91 99 110 75 111 101 112 100 81 113 100 103 114 100 99 115 100 102 116 100 101 117 100 103 118 100 97 119 100 102 120 100 103 121 100 99 122 100 100 123 96 124 98 125 99 126 98 127 49 128 41 129 92 130 83 131 44

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Derivados de sulfonamida sustituidos de la fórmula general en que m denota 0, 1 o 2; n denota 1 o 2; o denota 0, l o 2; p denota 0, 1 o 2; q denota 0, 1, 2 o 3; r denota 0, l o 2, con la salvedad, de que q + r no sea mayor que 3; v denota 0 o 1; w denota 0 o 1; con la salvedad, de que, si v denota 0, entonces w denota 0; An" denota un anión de halogenuro, Q denota un enlace simple, -O- o -CH2~; R1 denota arilo o heteroarilo o significa arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno Ci-3; R2 y R3 están definidos según descrito en (i) o (ii) : (i) R2 denota H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8-, carbociclico, arilo o heteroarilo biciclico de 8- a 12 miembros; o significa un cicloalquilo C3_g, carbociclilo biciclico de 8- a 12 miembros, CH (arilo) 2, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-6, grupo de alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2-6; R3 denota H, alquilo Ci_6, arilo o heteroarilo; o significa un arilo o heteroarilo enlazados mediante un grupo de alquileno Ci_6, grupo de alquenilo C2-e o grupo de alquinileno C2-6; o (ii) R2 y R3 forman un heterociclo junto con el grupo de -N-(CH-)- que los une, el cual puede estar anelado con un radical de arilo o heteroarilo, donde el heterociclo está saturado o al menos una vez insaturado, pero no aromático, de 4-, 5-, 6- o 7-miembros; puede contener, además del heteroátomo de N, en que está ligado el radical R2, al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo consistiendo de N, NR7, 0, S, S=0 o S(=0)2; el radical R7 representa H, alquilo Ci_6, -C(=0)-R8, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o C3_8-cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-3, y R8 denota alquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno Ci-3; R4 denota arilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-6; R5 y R6 denotan independientemente el uno del otro H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.8 o cicloalquilo C3-8 enlazado mediante un grupo de alquileno C1-3, con la salvedad de que R5 y R6 no representan simultáneamente H; o R5 y R6 denotan juntos un heteroarilo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, que puede contener, en adición al átomo N al cual están ligados, todavía al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo de N, 0 o S; o R5 y R6 forman juntos un grupo seleccionado de -(CH2)d_ o - (CH2) e-X- (CH2) d 2, 3, 4, 5 o 6, y e y f denotan independientemente entre sí 1, 2 o 3, con la salvedad, de que e + f no sea mayor que 5; y X denota NR12, CF2, O, S, S=0 o S(=0)2, y R12 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo denotan enlazados mediante un grupo de alquileno Ci_3; R20 denota alquilo C1-6, ciclopropilo, C3_a- Cicloalquilo, arilo o heteroarilo, enlazados mediante un grupo de alquileno C1-3 u =0; con la salvedad, de que, si R20 denota =0 , w denota 0; y donde los radicales referidos en lo precedente pueden ser alquilo Ci-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6- , alquinileno C2-e, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8-, carbociclilo bicíclico de 8 a 12 miembros, arilo y heteroarilo en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, y los radicales alquilo C1-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6 referidos en lo precedente pueden estar en cada caso ramificados o no ramificados; en forma de un enantiómero individual o de un diastereómero individual, del racemato, de los enantiómeros, de los diastereómeros , mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, así como en cada caso en forma de sus bases y/o de las sales fisiológicamente compatibles .

2. Derivados de sulfonamida sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque v, w y r denotan 0.

3. Derivados de sulfonamida sustituidos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 denota fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , bencilo o fenetilo; preferentemente denota fenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzooxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, imidazotiazolilo o dibenzofuranilo .

4. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque p y o denotan 1, o p denota 1 y o denota 0.

5. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Q denota un enlace simple, m denota 0 o 1 y n denota 1 o 2; o Q denota -O-, m denota 1 o 2 y n denota 1.

6. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R denota fenilo, un fenilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci-3; 2-, 3- o 4-piridinilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci_3; el fenilo puede estar mono o polisustituido en cada caso con F, Cl o CF3.

7. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque q denota 1 o 2.

8. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R5 y R6 denotan, independientemente el uno del otro, alquilo Ci-6 insustituido, mono o polisustituido; o R5 y R6 denotan juntos un grupo seleccionado de -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, - CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-, donde R9 denota H o un alquilo Ci_6, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de N con el cual están enlazados, un grupo de heteroarilo seleccionado de imidazol y, en particular IH-imidazol-l-ilo, triazolilo, en particular 1H-[ 1 , 2 , 4 ] triazol-l-ilo, tetrazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo o indolilo, donde todos estos grupos de heteroarilo pueden estar en cada caso insustituidos, mono o polisustituidos con grupos iguales o diferentes, que pueden estar seleccionados en particular del grupo consistiendo de F, Cl, Br, CF3, CH3 y OCH3.

9. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R2 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo de 8 a 10 miembros benzoanelado, CH(fenilo)2, arilo o heteroarilo; o R2 denota un cicloalquilo C3-6, CH(fenilo)2, arilo o heteroarilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci-6, grupo de alquenileno C2-6 o grupo de alquinileno C2-6/ donde los restos de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquileno C2_6, alquenileno C2_6, alquinileno C2_6, cicloalquilo de 8 a 10 miembros benzoanelado, arilo, y heteroarilo pueden estar en cada caso insustituido o sustituido, arilo, y heteroarilo pueden estar en particular mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo consistiendo de alquilo Ci-6, alquilo C1-3-O-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH y SH.

10. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R3 denota H, alquilo C1-6 o arilo; o R3 denota un mediante un arilo enlazado mediante grupo de alquileno C1-6, grupo de alquenileno C2-6 o grupo de alquinileno C2- 6 , donde los restos alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquileno C2-6, alquenileno C2_6, alquinileno C2-6 o arilo pueden estar en cada caso insustituidos o sustituidos, el arilo puede estar en particular mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo consistiendo de alquilo C1-3, alquilo Ci_6-0-, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, OH y SH.

11. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque en la fórmula general (I) los radicales R2 y R3 forman junto con el grupo de -N-(CH-)- que los une un heterociclo según la fórmula general (II): (»). en que a, b y c denotan, independientemente el uno del otro, en cada caso 0 o 1; R9, R10, Rlla, Rllb y Rllc denotan, independientemente el uno del otro, en cada caso H o dos radicales adyacentes de R9, R10, Rlla, Rllb y Rllc forman un radical de arilo o de heteroarilo anelado de 5 o 6 miembros, que puede estar insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.

12. Derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el derivado de sulfonamida es seleccionado del grupo consistiendo de (1) (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il) metoxi) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (2) 4- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) butan-l-ona; (3) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4-(piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (4) N-benzhidril-2, 4-diclor-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (5) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-OXO-2- (4- (piridin-3-il) -4-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etoxi) etil) -N-(piridin-3-ilmetil ) bencenosulfonamida; (6) N-benzhidril-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4-(piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il ) etoxi ) etil ) bencenosulfonamida; (7) 2, 4-diclor-N- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) -N- (2- (2-oxo-2-(4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il)etoxi)etil) bencenosulfonamida; (8) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) -4- (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) butan-l-ona; (9) 4- (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil)piperidin-2-il) -1- (4-(piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il) butan-l-ona; (10) 1- (4- (2- (Piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (11) N- (3-Oxo-l-fenil-3- (4- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (12) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) -1- (4- (3- (piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) propan-l-ona; (13) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) -1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-1-il) propan-l-ona; (14) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (15) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (2-(piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-l-il) etoxi) etil) -bencenosulfonamida; (16) 2-( ( l-( 3, -diclorfenilsulfonil) -1,2, 3,4-tetrahidroquinolin-2-il ) metoxi ) -1- (4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona; (17) 2- (( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- il)metoxi) -1- (4- (3- (piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (18) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (3-(piperidin-1-il) propoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-l-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (19) 2- ( (1- (3, 4-diclorfenilsulfonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il ) metoxi ) -1- ( 4- ( 3- (piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (20) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (21) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-1-il) etoxi) etil) bencenosulfonamida; (22) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il ) etanona; (23) 1- (4- (3- (Piperidin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) -2- (1- (3- ( trifluormetil ) fenilsulfonil) piperidin-2-il ) etanona; (24) 2-( (1- (3, -diclorfenilsulfonil) -1,2, 3,4-tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (2-(pirrolidin-l-il ) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (25) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) - 1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) piperidin-l-il) propan-l-ona; (26) N- (3-Oxo-l-fenil-3- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (27) N- ( 3-0xo-l-fenil-3- ( - (3- (piperidin-l-il ) propoxi ) -4 -(piridin-3-il) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (28) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (29) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) - 2-oxoetoxi) etil) benzoisulfonamida; (30) 1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) -2- (1- (3-(trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (31) 3- (1- (4-clor-2> 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) propan-l-ona; (32) N- (3- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) -3-oxo-l-fenilpropil) naftalin-2-sulfonamida ; ( 33 ) 2- ( ( 1- ( 4-meto i-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) -4-(piridin-3-il) piperidin-l-iljetanona; (34) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- (2- (2- (4- (3- (4- metilpiperazin-l-il ) propoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-l-il) -2-oxoetoxi) etil) bencenosulfonamida; (35) 1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il)piperidin-l-il) -2- (1- (3-(trifluorraetil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il) etanona; (36) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) propan-l-ona; (37) 2- ( (1- (3, 4 -diclorfenilsulfonil) -1,2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il)metoxi) -1- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (38) 2-( (1- (3, 4-diclorfenilsulfonil) -1,2, 3,4-tetrahidroquinolin-2-il) metoxi) -1- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -4- (piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (39) N- (3- (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -3-oxo-l-fenilpropil ) naftalin-2-sulfonamida; (40) 2- ( (1- (4 -metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il)metoxi) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (3- (pirrolidin-1-il)propoxi)piperidin-l-il) etanona; (41) 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- (2- (2-oxo-2- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi ) piperidin-l-il) etoxi) etil) encenosulfonamida; (42) 1- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-1-il) propoxi ) piperidin-l-il ) -2- (1- (3- (trifluormetil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) etanona; (43) 3- (1- (4-clor-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi) piperidin-l-il) propan-l-ona; (44) N- (3-Oxo-l-fenil-3- (4- (piridin-3-il) -4- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi) piperidin-l-il) propil) naftalin-2-sulfonamida; (45) 2-( ( l-( 3, -diclorfenilsulfonil) -1,2 ,3,4-tetrahidroquinolin-2-il ) metoxi ) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (3-(pirrolidin-l-il) propoxi) piperidin-l-il ) etanona; (46) (S) -2- ( (1- ( -metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) -1- (4- (piridin-3-il)-4-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etanon clorhidrato; (47) (S) -1- (4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) piperidin-l-il) -2- ( (1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ) etanona; (48) (S) -2- ( (1- (2-clor-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) -1- (4- (piridin-3-il ) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) etanona; (49) (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) -1- (4- (piridin-3-il)-4-((2- (pirrolidin-l-il) etoxi )metil) piperidin-l-il) etanona; (50) 2- ( ( (S) -1- (4-metoxi-2i6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi) -1- (3- (piridin- 3-il)-3-(2- (pirrolidin-l-il) etoxi) pirrolidin-l-il) etanona; (51) (S) -1- (4-(3-fluorfenil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-il) -2- ( (1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi) etanona; (53) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- [2-(1-oxido-pirrolidin-l-ium-l-il) -etoxi] -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (54) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4-[3- (trifluormetil) fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (55) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -azepan-l-il] -etanona; (56) 1- [4- (3-clorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (57) 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (58) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2- [4- [2- (1-metil-pirrolidin-l-ium-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amidoyoduro; (59) 2- [[ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] - piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- [2- (1 H- [l,2,4]triazol-l-il) -etoxi] -piperidin-l-il] -etanona; (60) l-[4-[2-(l H-lmidazol-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxi] -etanona; (61) 1- [4- [2- (Azetidin-l-il) -etoxi] -4-piridin-3-il-piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -l-[ ( 4-metoxi-2>6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxi] -etanona; (62) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] - 6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (64) 1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (65) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (66) N-ciclopropil-N- [2- [2- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-2, 6-dimetil-benceno ácido sulfónico amida; (67) N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4-(2- pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil ) -fenil] -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (68) 2-[ [l-[ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il- etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (69) 2- [ [1- [ (2-clor-6-metyi-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifIuormetil ) -fenil] -piperidin-l-il] -etanona; (70) 2-clor-N-cyclopropil-N- [2- [2- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -6-metil-benceno ácido sulfónico amida; (71) 2-clor-N-cyclopropil-6-metil-N- [2- [2-oxo-2- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- ( trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (72) 1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [1- [ [3- (trifluormetil) fenil] sulfonil] -piperidin-2-il ] -etanona; (73) 1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -2- [l-[ [3- ( trifluormetil ) fenil] sulfonil] -piperidin-2-ilj -etanona ; (74 ) 3- [1- [ (4-clor-2, 5-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (75) 3- [1- [ (4-clor-2, 5-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (76) N- [3- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propil ] -naftalin-2- ácido sulfónico amida; (77) N- [ 3-Oxo-l-fenil-3- [4- (2-pirroiidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -propil] -naftalin-2-ácido sulfónico amida; (78) 1- [4- (4-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [1- [ (4-metoxi-2 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (79) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -4- [4- (trifluormetil) -fenil] -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (80) 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxij -etil ] -benceno ácido sulfónico amida; (81) N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi ] -etil] -4-metoxi-N) 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida; (82) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (83) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxij -etanona; (84) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-^4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (85) 4- [1- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] - 1- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin- 1-il] -butan-l-ona; (86) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (87) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin- 2-il] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (88) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (89) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (90) 4- [1- [ (4-metoxi-2f 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (91) 4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (92) 4- [1- (naftalen-1-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (93) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [1- (naftalen-1-ilsulfonil ) -piperidin-2- il] -butan-l-ona; (94) 4- [1- (naftalen-l-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (95) 4- [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -piperidin-2-il ] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -butan-l-ona; (96) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -piperidin-2-il] -butan-l-ona; (98) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [ 4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -N-fenil-benceno ácido sulfónico amida; (99) N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- ( 2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-2, 6-dimetil-N-fenil-benceno ácido sulfónico amida; (100) 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -N-fenil-benceno ácido sulfónico amida; (101)2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -1, 2, 3, -tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (102) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] - etanona; (103) 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (104) N-benzhidril-N- [2- [2-???-2- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -metano ácido sulfónico amida; (105) N-benzhidril-N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi ] -etil] -metano ácido sulfónico amida; (106) 2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -3,4-dihidro-2H- [1, ] benzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [ 4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (107) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1,4] benzoxazin-3-il] -metoxi] -etanona; (108) 2- [ [4- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] enzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [4-pyhdin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (109) 2- [ [4- [ (2-clor-6-metil-fenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, ]benzoxazin-3-il] -metoxi] -1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin-l-il] -etanona; (110) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- ( trifIuormetil) -fenil] sulfonil] - 3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] benzoxazin-3-il] -metoxi] -etanona; (111) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- (trifluormetil ) -fenil] sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] benzoxazin-3-il] -metoxi] -etanona; (112) 1- [4-piridin-4-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [4- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] benzoxazin-3-il] -metoxi] -etanona; (113) 4-metoxi-N, 2, 3, 6-tetrametil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-3-Í1-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (114) N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2-oxo-etoxi] -etil] -4-metoxi-N, 2,3,6-tetrametil-benceno ácido sulfónico amida; (115) 4-metoxi-N, 2, 3, 6-tetrametil-N- [2- [2-oxo-2- [4-piridin-4-Í1-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etoxi] -etil] -benceno ácido sulfónico amida; (116) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifluormetil ) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (117) 1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (118) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ [2- (trifluormetil) -fenil] sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -etanona; (119) 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (120) 3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] - metoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin- 1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -propan-l-ona; (121) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -propan-l-ona; (122) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -3- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -propan-l-ona; (123) 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (124) 2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxi] -1- [4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (125) l-[ 4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [2- [1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxij -etanona; (126) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -etoxi] -etanona; (127) N- [4- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - piperidin-l-il] -4-oxo-butil] -N-metil-3- ( trifluormetil ) -benceno ácido sulfónico amida; (128) 2-[4-[(2, -diclorfenil) sulfonil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4]benzoxazin-3-il] -1- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (129) 2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [ 4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; (130) 2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -1- [ 4-piridin-3-il-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -etanona; y (131) 1- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [1- (naftalen-2-ilsulfonil ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il] -metoxi] -etanona; en forma de un enantiómero individual o de un diastereómero individual, del racemato, de los enantiómeros, de los diastereómeros, mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en cada caso en forma de sus bases y/o de las sales fisiológicamente compatibles.

13. Método para la producción de derivados de sulfonamida sustituidos según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las aminas libres (A) y los ácidos carboxilicos (S) son transformados en una formación de amida en presencia de al menos un agente deshidratante y una base orgánica en un solvente orgánico en los compuestos (P) inventivos.

14. Medicamento conteniendo al menos un derivado de sulfonamida sustituido según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente conteniendo otros aditivos y/o coadyuvantes y/u otros principios activos.

15. Uso de un derivado de sulfonamida sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático, crónico, dolor inflamatorio, migraña, diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades neurológicas, inflamaciones de la piel, enfermedades reumáticas, choque séptico, síndrome de reperfusión, obesidad y como inhibidor de la angiogénesis .