CZ20004058A3 - Pyrazolové deriváty jako inhibitory kinázy P-38 MAP - Google Patents

Abstract

Předkládané řešení se týká určitých pyrazolových derivátů obecného vzorce I, které jsou inhibitory kinázy p-38 MAP, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsob jejich použití a způsobů přípravy těchto sloučenin.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých pyrazolových derivátů, které inhibují kinázu p38 MAP, farmaceutických prostředků, které je obsahují, jejich použití, meziproduktů a způsobu přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Bylo prokázáno, že TNF a IL-1 mají centrální úlohu v patologických procesech, zejména v řadě chronických zánětlivých a autoimunních nemocí. IL-1 je obsažen v ve zprostředkovaných nebo aktivovaných nemocech, jako je revmatická artritida ((viz., Arend, W. P. Arthritis & Rheumatism 38(2): 151-160, (1995)), osteoartritida, resorpce kostí, syndrom toxického šoku, tuberkulóza, atheroskleróza, diabet, Hodkinsonova nemoc (viz., Benharroch, D.; a kol., Euro. Cytokine Network 7(1): 51-57) a Alzheimrova nemoc. Přebytek nebo neregulovaná produkce TNF je obsažen ve zprostředkovaných nebo aktivovaných nemocech, jako je revmatická artritida ((viz., Maini, R. N. ; a kol. APMIS. 105(5): 253-263, (1997);

Feldmann, M., J. of the Poyal College of Physicians of London, 30(6): 560-570, (1996); Lorenz, Η. M; a kol. J. of

Immunology 156(4): 1646-1653, (1996)), osteoartritida, spondylitida, sepse, septický šok ((viz., Abraham, E.; a kol. JAMA 277(19): 1531-1538, (1997), syndrom respiračni úzkosti dospělých, astma ((viz., Shah, A,; a kol. Clin. & Exp.

Allergy 1038-1044, (1995) a Lassalle, P. a kol. Clin. & Exp.

Immunol. 94(1): 105-110, (1993)), nemoci resorpce kostí, horečka ((viz., Cooper, A. L. a kol. Am. J. of Physiology,

267 (6 Pt. 2): 1431-1436, encefalomyelitida, deymelinace ((viz., Klindert, W. E.; J. of Neuroimmunol. 72(2): 163-168, (1997)) a periodontální nemoci.

» · · · · ·

Klinické zkoušky s antagonisty receptorů IL-1 a TNF prokázaly, že blokování schopnosti těchto cytokinů vysílat signál přes jejich receptory vede k podstatnému zlepšení u lidí při zánětlivých nemocech. Proto je modulace těchto zánětlivých cytokinů považována za jednu z nejdůležitějších strategií při blokování chronického zánětu a má pozitivní terapeutické výsledky. Bylo také prokázáno, že kináza p38 MAP hraje důležitou úlohu při translační regulaci TNF a IL-l a je rovněž zahrnuta v biochemickém vysílání signálů těchto molekul ((viz., Lee, J. C., a kol. Nátuře, 372 (6508): 739-46 (1994)). Sloučeniny, které se váží na p38 MAP jsou účinné při inhibici resorpce kostí, zánětu a a ostatních imunních a na zánětu založených patologiích. Charakteristika kinázy p38 MAP a její centrální úloha při biosyntéze TNF a IL-1 činí tuto kinázu atraktivním cílem pro léčbu nemocí zprostředkovaných těmito cytokiny.

Je proto žádoucí poskytovat inhibitory kinázy p38 MAP a tím zabezpečit prostředky pro potlačení nemocí zprostředkovaných prozánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1. Předkládaný vynález splňuje tyto a příbuzné potřeby.

V prvním aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin představovaných obecným vzorcem I:

Podstata vynálezu

9· · ·· ··· ·· »·· kde:

R¹ je vodík, acyl nebo -P(0)(OH)₂;

,

R je vodík, halogen, alkyl nebo alkylthio;

A je arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh, případně kondenzovaný k fenylovému kruhu s tím, že heterocyklylový kruh je vázán ke karbonylové skupině přes kruhový atom uhlíku;

B je arylový nebo heteroarylový kruh;

R se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) amino, alkylamino nebo dialkylamino;

(b) acylamino;

(c) případně substituovaný heterocyklyl;

(d) případně substituovaný aryl nebo heteroaryl;

(e) heteroalkyl;

(f) heteroalkenyl;

(g) heteroalkinyl;

(h) heteroalkoxy;

(i) heteroalkylamino; ' (j) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(k) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo heterocyklyloxy;

(n) případně substituovaný heterocyklylalkylamino (o) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

(p) heteroalkylkarbonyl;

(q) -NHSO₂R⁶, kde R⁶ je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(r) -NHSO₂NR⁷R⁸ kde R⁷ a R⁸ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(s) -Y-(aikylen)-R^ kde:

Y je jednoduchá vazba, -0-, -NH- nebo -S(0)_n(kde nje celé číslo od 0 do 2); a R^ je kyano, případně substituovaný heteroaryl, -COOH, -COR¹⁰, -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -SO₂R¹⁴,

-SO₂NR¹⁵R^1&, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁰ je alkyl nebo případně substituovaný heterocykl, R¹¹ je alkyl, R¹², R¹⁸, R¹⁴, R¹³,

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(t) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), kde R²⁰, R²¹ a R²² nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo hydroxy nebo R²⁹ a R²¹ spolu znamenají -(CH₂)_n-, kde n . 9 9 , >

je 2 nebo 3 a R je vodík nebo alkyl;

(u) -NHC(X)NR²³R²⁴, kde X je -0- nebo -S- a R²³ a R²⁴ jsou navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(v) -CONR²³R²⁶, kde R²³ a R²⁶ znamenají nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo R²³ a R²³ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklylový kruh;

(w) -S(O)_nR²⁷ kde n je celé číslo od 0 do 2 a R²⁷ je alkyl, heteroalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo -NR²⁸R²⁹ kde R²⁸ a R²⁹ jsou vždy nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(x) cykloalkyl a cykloalkylalkinyl, všechny případně substituované alkylem, halogenem, hydroxy nebo amino;

(y) arylaminoalkylen nebo heteroarylaminoalkylen;

(z) Z-alkylen-NR³⁰R³¹ nebo Z-alkylen-OR³² kde Z je -NH-, -N(alkyl)- nebo -0- a R³⁰, R³¹ a R³² jsou vždy navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(aa) -0C(0)-alkylen-CO₂H nebo -0C(0)-NR'R'' (kde

R' a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl); a (bb) heteroarylalkenylen nebo heteroarylalkinylen; R⁴ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

• · · ·· « ·· • · · * · · · · · • « · · · · · ·« • ······· · · · · · (b) halogen;

(c) alkyl;

(d) alkoxy; a (e) hydroxy;

R⁵ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl;

(d) haloalkyl;

(e) thioalkyl (f) hydroxy;

(g) amino;

(h) alkylamino;

(i) dialkylamino;

(j) heteroalkyl;

(k) případně substituovaný heterocykl;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(n) alkylsulfonyl;

(o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl nebo di-alkylaminosulfonyl;

(p) heteroalkoxy; a (q) karboxy;

R⁶ se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl; a (d) alkoxy;

jejich proléčiva, individuální izomery, směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli. Ve druhém aspektu předkládaný vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Ve třetím aspektu předkládaný vynález poskytuje meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Ve čtvrtém aspektu předkládaný vynález poskytuje léčiva nebo farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.

V pátém aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I.

Pokud není uvedeno jinak, výrazy použité v popisu a v nárocích mají následující význam:

Alkyl znamená lineární nasycenou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou jednomocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl,

2-propyl, pentyl a podobně.

Alkylen znamená lineární nasycenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou jednomocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, například methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, pentylen a podobně.

Alkenyl znamená lineární jednomocnou uhlovodíkovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, například ethenyl, propenyl a podobně.

Alkenylen znamená lineární dvojomocnou uhlovodíkovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, například ethenylen, propenylen a podobně.

Alkinyl znamená lineární jednomocnou uhlovodíkovou

9 9 9 9 9 • ·«····· 9 • 9 9 99 · 9 9 skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, například ethinyl, propinyl a podobně.

Alkinylen znamená lineární dvojomocnou uhlovodíkovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo rozvětvenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, například ethinylen, propinylen a podobně.

Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl jak je definováno shora, například methoxy, ethoxy, propoxy,

2-propoxy a podobně.

Acyl znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkyl nebo halogenalkyl, anpříklad acetyl, trifluoracetyl a podobně.

Acylamino znamená skupinu -NRC(O)R', kde R je vodík nebo alkyl a R' je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl, například acetylamino,

2-amino-2-methylpropionamid a podobně.

Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor a chlor.

Halogenalkyl znamená alkyl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu, například -CH₂C1, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CC1₃ a podobně.

Aryl znamená jednomocnou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, například fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a podobně. Arylový kruh může být případně kondenzován k 5-, 6nebo 7-člennému monocyklickému nasycenému kruhu, případně obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybranými z kyslíku,

9 9 9 9 · 9

9 • 9 999 «9 999 dusíku nebo síry, přičemž zbývající atomy kruhu jsou C, kde jeden nebo dva atomy uhlíku jsou případně nahrazeny karbonylovou skupinou. Jako příklady arylových skupin, nikoliv však s omezením, se uvádí

2.3- dihydrobenzo[1,4]dioxan, chroman, isochroman,

2.3- dihydrobenzofuran, 1,3-dihydroisobenzofuran, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2,3-dihydro-lH-indol,

2.3- dihydro-lH-isoindol, benzimidazol-2-on,

3H-benzoxazol-2-on a podobně.

Heteroaryl znamená jednomocnou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy v kruhu, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, přičemž zbývající atomy kruhu jsou uhlík.

Jsou rovněž zahrnuty skupiny, kde heteroatom v kruhu může být oxidován nebo kvarternizován, jako je například N-oxid nebo kvartérní sůl. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, thienyl, benzothienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, chinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, 2-pyridonyl, 4-pyridonyl,

N-alkyl-2-pyridonyl, pyrazinolyl, pyridazinonyl, pyrimidinonyl, oxazolonyl, a jejich odpovídající N-oxidy (například pyridyl N-oxid, chinolinyl N-oxid), jejich kvartérní soli a podobně.

Heterocykl nebo heterocyklyl znamená cyklickou nearomatickou skupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, ve které jsou jeden nebo dva atomy kruhu heteroatomy vybrané z N, O, S(O)_n (kde n je celé číslo od 0 do 2) a zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, kde jeden nebo dva atomy uhlíku jsou případně nahrazeny karbonylovou skupinou. Jsou rovněž zahrnuty skupiny, kde heteroatom v kruhu může být oxidován nebo kvarternizován, jako je například N-oxid nebo kvartérní sůl.

• · · «· · · · * ♦ · · « · · · ««·· «··· « · · · · · • ······· · · · · · · ·· · ·* ·»· ·· ·«·

Příklady heterocyklylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiofenyl, piperidino, morfolino, piperazino, pyrrolidino, oxiranyl, dioxan, 1,3-dioxolanyl,

2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl, sulfolanyl, 2-oxazolidonyl,

2-imidazolidonyl, S,S-dioxothiomorfolino a podobně.

Heterocykloamino znamená nasycenou jednomocnou cyklickou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, ve které je alespoň jeden atom kruhu N a případně jeden další atom kruhu vybraný z N nebo 0, přičemž zbývající atomy kruhu jsou dusík. Jako příklady se uvádějí pyrrolidino, piperidino, morfolino, . piperazino a podobně.

Případně substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl znamená arylový, heteroarylovy nebo heterocyklylový kruh jak je definován shora, který je případně nezávisle substituován jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje alkyl, fenyl, benzyl, haloalkyl, heteroalkyl, halogen, kyano, acyl, -OR (kde R je vodík nebo alkyl), -NRR' (kde R a R'jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu nebo acylu), -NHCOR (kde R je alkyl), -NRS(0)_nR' (kde R je vodík nebo alkyl, n je celé číslo od 0 do 2 a R' je vodík, alkyl nebo heteroalkyl),

-NRS(0)_nNR'R'' (kde R je vodík nebo alkyl, n je celé číslo od 0 do 2 a R' a R'' jsou nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl), -S(O)_nR (kde n je celé číslo od 0 do 2 a R je vodík, alkyl nebo heteroalkyl), -S(O)_nNRR' (kde n je celé číslo od0do2aRaR' je nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl), -COOR, -(alkylen)COOR (kde R je vodík nebo alkyl), -C0NR'R'' nebo -(alkylen)CONR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl).

Heteroalkyl znamená alkylovou skupinu definovanou shora, nesoucí jeden, dva nebo tři substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje -NR^aR^, -0R^c, kde R^a, R¹³ a R^c jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl nebo acyl nebo R^a a společně tvoří heterocykloaminovou skupinu. Reprezentatíví příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, hydroxymethyl, acetoxymethyl, 3-hydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl,

2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl,

2- acetylaminoethyl, 3-[pyrrolidin-1-yl] ethyl a podobně.

Hetereoalkenyl znamená alkenylovou skupinu jak je definována shora, nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje -NR^aR^, -OR^C nebo -S(O)_nR^, kde R^a, R^, R^c jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru který zahrnuje vodík, alkyl, je alkyl nebo -NRR' (kde R a R' jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík nebo alkyl). Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, 3-hydroxy-1-propenyl,

3- aminoprop-l-enyl, 2-aminosulfonylethenyl,

2-methylsulfonylethenyl a podobně.

Hetreoalkinyl znamená alkinylovou skupinu jak je definována shora, nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje -NR^aR^, -OR^C,

-S(O)_nR^· nebo -S(O)_nRR' (kde R a R' jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík nebo alkyl) , R^a, R*⁵, R^c jsou navzájem nezávisle vybrány ze souboru který zahrnuje vodík nebo alkyl a R^ je alkyl a n je celé číslo od 0 do 2. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, 3-hydroxy-1-propinyl, 3-dimethylaminoprop-l-inyl a podobně.

Heteroalkoxy znamená skupinu -OR, kde heteroalkylová skupina je definována shora, například 2-hydroxyethoxy,

3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-aminoethoxy a podobně.

Heteroalkylamino znamená skupinu -NR^aR^, kde R^a je • ··· · vodík nebo alkyl a je heteroalkylová skupina jak je definována shora, například 2-hydroxyethylamino,

3-dimethylaminopropylamino a podobně.

Případně substituovaný heterocyklylalkyl znamená skupinu -R^aR^b, kde R^a je alkylenová skupina a R^b je případně substituovaná heterocyklylová skupina jak je definována shora, například 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(piperidin-l-yl)-2-methylpropyl a podobně.

Případně substituovaný heterocyklylalkenyl znamená skupinu -R^aR^b, kde R^a je alkenylenová skupina a R^b je případně substituovaná heterocyklylová skupina jak je definována shora, například 3-(morfolin-4-yl)prop-l-enyl, 3-(piperidin-1-yl)prop-l-enyl, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)prop-l-enyl a podobně.

Případně substituovaný heterocyklylalkinyl znamená skupinu -R^, kde R^a je alkinylová skupina a R¹³ je případně substituovaná heterocyklylová skupina jak je definována shora, například 3-(morfolin-4-yl)prop-l-inyl, 3-(piperidin-1-yl)prop-l-inyl a podobně.

Případně substituovaný heterocyklylalkoxy znamená skupinu -OR, kde R je případně substituovaná heterocyklylalkylová skupina jak je definována shora, například 2-(morfolin-4-yl)ethoxy,

3-(piperazin-l-yl)propoxy, 2- [2-oxopyrrolidin-l-yl]ethoxy a podobně.

Případně substituovaný heterocyklylalkylamino znamená skupinu -NR^aR^, kde R^a je vodík nebo alkyl a R^ je případně substituovaná heterocyklylalkylová skupina jak je definována shora, například 2-(pyrrolidin-2-yl)ethylamino,

3-(piperidin-l-yl)propylamino a podobně.

Případně substituovaný heteroaralkyloxy znamená

skupinu -O-R^a, kde R^a je heteroaralkylová skupina, například

2-(pyridin-3-yl)ethoxy, 2-[3(2H)-pyridazon-l-yl]ethoxy a podobně.

Případný nebo případně znamená, že následně popsaná událost nebo stav se může, ale nemusí vyskytnout, a že popis zahrnuje případy, kde tato událost nebo stav se vyskytují a případy, ve kterých se nevyskytují. Například arylová skupina případně mono- nebo disubstituovaná alkylovou skupinou znamená, že alkyl může nemusí být přítomen a popis zahrnuje případy, kdy arylová skupina je mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou a případy, kdy heterocyklická skupina není substituována alkylovou skupinou.

Amino-chránící skupina znamená organické chránící skupiny, které mají chránit atom dusíku během syntézy proti nežádoucím reakcím a zahrnuje například, nikoliv však s omezením, benzyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), terč.butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a podobně.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít jedno nebo více asymetrických center; takové sloučeniny mohou být získány jako jednotlivé (R)- nebo (S)-stereoizomery nebo jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, pak se má za to, že popis nebo pojmenování jednotlivých sloučenin uvedených v popise a v nárocích zahrnuje jak jednotlivé enantiomery, tak racemické nebo jiné směsi. Způsoby pro stanovení stereochemie a oddělení stereoizomerů jsou dobře známé ve stavu techniky (viz. kapitolu 4 Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992.

Farmaceuticky akceptovatelný nosič znamená nosič, který je užitečný při přípravě farmaceutické směsi, který je obecně kompatibilní s jinými složkami této kompozice, neškodí recipientu a není biologicky ani nijak nežádoucí a zahrnuje nosič, který je akceptovatelný pro veterinární použití stejně jako pro lidské farmaceutické použití. Farmaceuticky • · • « · • · · ·9 akceptovatelný nosič jak je použit v popisu a patentových nárocích, zahrnuje jak jeden tak více takových nosičů.

Farmaceuticky akceptovatelná sůl sloučeniny znamená sůl, která je farmaceuticky akceptovatelná a která má požadovanou farmakologickou aktivitu rodičovské sloučeniny. Takovéto soli zahrnují:

(1) adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, nebo vytvořené s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina cyklopentapropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina

3- (4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina

2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová kyselona chlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina

4- tóluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina

4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboxylová, kyselina glukoheptanová, 4,4'-methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-karboxylová kyselina), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, terciární butyloctová kyselina, kyselina laurylsírová, kyselina glukonová kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.

(2) soli vytvořené, když kyselý proton přítomný v mateřské sloučenině je buď nahrazen iontem kovu, například iontem alkalického kovu nebo iontem kovu alkalické zeminy nebo iontem hliníku nebo koordinuje s organickou bází, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, trimethylamin,

4 4- 4 4 • 4 4 4 4* • · 4 · 4 4

4444444 4

4 4 ·4

N-methylglukamin a podobně.

Proléčivo znamená jakoukoliv sloučeninu, která uvolňuje aktivní původní léčivo vzorce I in vivo, pokud se takové proléčivo podá savčímu subjektu. Proléčiva sloučeniny obecného vzorce I se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I tak, že modifikace se mohou štěpit in vivo za uvolnění původní sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde hydroxy, amino nebo sulfhydrylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I je vázána k jakékoliv skupině, která se může štěpit in vivo za regenerace volné hydroxylové, aminové nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoliv však s omezením, estery (například acetáty, formiáty a benzoáty), karbamáty (například N,N-dimethylaminokarbonyl) hydroxylových funkních skupin ve sloučenině obecného vzorce I apod..

Léčba nebo léčení choroby zahrnuje:

(1) prevenci vzniku choroby u živočicha, který může být .vystaven nebo predisponován nemoci, ale který dosud nevykazuje symptomy této choroby, (2) inhibici choroby, tj. zastavení nebo snížení vývoje nemoci nebo jejích klinických symptomů, (3) potlačení nemoci, tj. vyvolání regrese nemoci nebo jejích klinických symptomů.

Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny, které, podá-li se savci za účelem léčby choroby, je dostatečné pro léčbu nemoci. Terapeuticky účinné množství bude záviset na sloučenině, nemoci a její vážnosti, věku, hmotnosti atd. savce, který má být léčen.

··

- 15 Nomenklatura

Pojmenování a očíslování sloučenin podle vynálezu je uvedeno dále.

Použitá nomenklatura v této přihlášce je obecně založena na doporučeních IUPAC, například sloučenina obecného vzorce I:

kde R¹, R², R⁴, R^ jsou vodík je 4-(3-hydroxypropyl)fenyl a

je 4-fluorfenyl je nazvána

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)benzoyl]pyrazol kde R¹, R², R⁴, R⁶ jsou vodík

je fluorfenyl je nazvána ·· 9 • 9 1 • · · · • · · · ··

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylprop-l-inyl)benzoyl]pyrazol.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou následující:

I. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a R⁴ jsou vodík, B je fenyl a ostatní skupiny jsou definovány dále

II.

• · ·

• ···· ·

Slouč.	-50	Rb	Re	T.t. °C	Hmotnostní spektrum (M+)
1	4-(3- hydroxypropyl)fenyl	H	H	148-152,5
2	4-[3-(morfolin-4-yl)prop1 -enyllfenyl	4-F	H	166,7-168,2
3	3-[3-(morfolin-4-yl)prop1 -iny llfeny I	4-F	H	145,2-145,8
4	3-[3-(morfolin-4-yl)prop1 -enyljfenyl	4-F	H	161,6-162,8
5	4-[3-(morfolin-4- yl)propyl]fenyl	4-F.HCI	H		408
6	3-[3-(morfolin-4- yl)propyl]fenyl	4-F.HCI	H	211,9-212,6
7	3-(3-hydroxyprop-1 inyl)fenyl	4-F	H	219,2-219,6
8	3-[3-(4-methylpiperazin1 -yl)prop-1 -inyllfenyl	4-F.2HCI	H	270,8-271,1
9	3-[3-(piperidin-1yl)prop-1-inyllfenyl	4-F.HCI	H	205,3-207,4
10	3-(2- aminosulfonylethyl)fenyl	4-F	H		370
11	3-kyanomethyloxyfenyl	4-F	H
12	3-[3- dimethylaminoprop-1 inyllfenyl	4-F.HCI	H	229,9-230
13	3-[2-(morfolin-4- yl)ethoxylfenyl	4-F	H
14	3-[2-(morfolin-4- yl)ethoxylfenyl	4-F.HCI	H	191,6-192,5
15	3-[2-(morfolin-4- yl)ethoxy]fenyl	2-F	4-F		428
16	3-(3-methylaminoprop1 -inyl)fenyl	4-F	H	210,6-210,8
17	3-(4-methylpiperazin-1 yl)fenyl	2-F.HCI	H	142,5-151
18	3-(morfolin-4- ylmethylkarbonyl)fenyl	4-F.HCI	H		408
19	3-(formamidoxim)fenyl	4-F	H	227-231,8
20	3-(pyridin-3-yl)fenyl	4-F	H	222,4-223,0
21	3-[3-(piperidyn-1- yl)propoxy]fenyl	4-F	H		422
22	3-[2-(piperidin-1 yl)ethoxylfenyl	4-F	H		408
23	3-[3-(morfolin-4- yl)propoxy]fenyl	4-F	H		424

24	3-[3-(4-methylpiperazin- 1-yl)propoxy]fenyl	4-F	H		437
25	3-[3-(2-hydroxymethylpyrrol idin-1 -yl)propoxy]fenyl	4-F	H		438
26	3-[3-(2-aminokarbonylpyrrol idin-1 -yl)propoxy]fenyl	4-F	H
27	3-(3- kyanopropoxy)fenyl	4-F	H		364
28	3-(3-diethylamino- propoxy)fenyl	4-F	H		410
29	2-[3-(4-methylpiperazin- 1-yl)propoxy]fenyl	4-F	H		437
30	3-[3-(4-methylpiperazin- 1-yl)propyl]fenyl	4-F.2HCI	H	254,5 - 254,9
31	3-[3-(4-methylpiperazin1 -yl)ethyllfenyl	4-F.2HCI	H	272,9-273,9
32	3-[3-(piperidin-1 yl)propyllfenyl	4-F.HCI	H	227,1 -277,7
33	3-(4-benzylpiperidin-1 yl)fenyl	4-F	H	156,2-160,9
34	3-(methylamino- karbonylmethyloxy)- fenyl	4-F	H	195,6-196,3
35	3-(morfolin-4- ylkarbonylmethyloxy)- fenyl	4-F	H	124,3-126,6
36	3-(piperidin-1 - ylkarbonylmethyloxy)- fenyl	4-F	H		422
37	3-(diethylamino- karbonylmethyloxy)- fenyl	4-F	H		410
38	3-(4-methylpiperazin-1 - ylkarbonylmethyloxy)- fenyl	4-F	H		437
39	3-(2-dimethylamino- ethoxy)fenyl	4-F	H		368
40	3-(methylkarbonyl- methyloxy)fenyl	4-F	H		353
41	3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylkarbonylmethyloxy]fenyl	4-F	H		467
42	3-[3-(RS)-hydroxypyrrol idin-1 -ylkarbonylmethyloxy]fenyl	4-F	H		438
43	3-aminofenyl	4-F	H	165,2-165,8

• 4 4 ·· • 44 * · • «44 44

4 4444 4 « 4

44	3-(3-imidazol-1 -ylpropoxy)fenyl	4-F	H		405
45	3-[3-(4-(RS)-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]fenyl	4-F	H		438
46	3-(piperazin-1 -yl)fenyl	4-F.2HCI	H	163,2-163,6
47	3-(2-aminoethyl)-fenyl	4-F.HCI	H	240,6 - 240,8
48	3-[3-(morfolin-4-yl)- propylaminolfenyl	4-F	H		423
49	3-[2-(morfolin-4-yl)- ethylamino]fenyl	4-F	H		409
50	3-(2-aminosulfonyl- ethyl)fenyl	4-F	H	170-170,4
51	3-(piperiďin-3-yl)fenyl	4-F	H	222,4 - 223
52	3-(3-dimethylamino- propylamino)fenyl	4-F	H		381
53	3-[2-(3-(RS)-hydroxypyrrol idin-1 -y l)ethy Iamino]fenyl	4-F	H		423
54	3-(2- hydroxyethoxy)fenyl	4-F	H		341
55	3-[3-(morfolin-4-yt)prop1 -inyllfenyl	2-F	4-F	190,4-191,2
56	3-[3-(morfolin-4-yl)- propyl]fenyl	2-F	4-F	226,4 - 227,5
57	3-(2-aminopyridin-5-yl)- fenyl	2-F.HCl	4-F	281,2-281,6
58	3-(pyrimidin-3-yl)fenyl	4-F	H	237 - 241
59	3-(1 -methylpyridin-3yl)fenyljodid	4-F	H	191,1 -192,4
60	3-(N-oxidopyridin-3- yl)fenyl	2-F	4-F	251,1 -251,7
61	3-(pyridin-4-yl)fenyl	2-F. HCl	4-F	218-226	376
62	3-(2-aminopyrimidin-5- yl)fenyl	2-F.HCI	4-F	272 - 275
63	3-(2-amino-6-methyl- pyridin-5-yl)fenyl	2-F.HCl	4-F	215-217
64	3-(6-methylpyridin-2- yl)fenyl	2-F.HCl	4-F	268 - 279
65	3-(pyridin-3-yl)fenyl	4-MeHCI	H	281,3-282,8
66	3-(pyridin-3-yl)fenyl	H.HCI	3-MeO	256,1 -256,5
67	3-(pyridin-3-yl)fenyl	3-HO.HCI	H	269 - 273
68	3-(pyridin-3-yl)fenyl	4- sulfamoyl	H.HCI	>300	419
69	3-(pyridin-3-yl)fenyl	2-Me.HCI	4-Me	250,7-251,8
70	3-(N-oxidopyridin-3- yl)fenyl	2-Me	H	190,5-191,2
71	3-(N-oxidopyridin-3-	4-Me	H	212-213,5

·· · ·· • fefe · » • · fe · · · • · ···· fe · fe • · · fefe • fe · »· • ·· • · · • fefe • · · · • fefe fefe fefe

	yl)fenyl
72	3-(2,6-dimethylpyridin- 3-yl)fenyl	2-F.HCI	4-F	>300	440,879
73	3-(pyridin-3-yl)fenyl	2-Me.HCI	4-CI		425,317
74	3-(pyridin-3-yl)fenyl	3-Me.HCI	4-Me		404,899
75	3-(pyridin-3-yl)fenyl	4-methyl- sulfonyl	H.HCI		454,936
76	3-(pyridin-3-yl)fenyl	2-Et.HCI	H		404,899
77	3-(imidazol-2-yl)fenyl	2-F.HCI	4-F
78	3-(3-ethoxykarbonyl- fenyl)fenyl	4-F	H	267,4 - 268,7
79	3-(pyridin-3-yl)fenyl	4-OH.HCI	H
80	3-(3-karboxyfenyl)fenyl	4-F	H	117-128	429
81	3-[2-(piperidin-1 yl ethoxy )fenyl	4-F.HCI	H	210,2-211,2
82	3-(pyridin-2-ylmethoxy)- fenyl	4-F	H	176,1 -177,3
83	3-isopropylamino- karbonyloxyfenyl	4-F	H	225,2-230,1
84	3-ethylamino- karbonyloxyfenyl	4-F	H	201,2-202,8
85	3-(1,2- dihydroxyethyl)fenyl	4-F	H	52-56	341,34
86	3-(1 -piperidinylmethyl)fenyl	2-F	4-F	116,6 — 118,6	396,439
87	3-(3-hydroxy-3-methyl- but-1-inyl)fenyl	4-F	H	152,6-153,1
88	3-(3-pyridylethinyl)fenyl	2-F	4-F	183,5-184,0
89	3-(3-(S,S-dioxo- thiomorfolin-4-yl)-1- propinyllfenyl	2-F	4-F	190,1-191,2
90	3-(3-hydroxy-3- methylbutyljfenyl	4-F	H	101,3-102,8
91	3-(3-pyridylethyl)fenyl	2-F	4-F	153,4-153,7
92	3-[3-(S,S-dioxo- thiomorfolin-4- yl)propyllfenyl	2-F	4-F	123,8-125,9
93	3-(2-( 1-hydroxycyklopentyl)ethyl]fenyl	4-F	H	128,4-129,7
94	3-(2-(1 -hydrxy- cyklopentyl)ethinyl]- fenyl	2-F	4-F	176,8 — 177,1
95	3-(2-(1-hydroxycyklopentyl)ethyllfenyl	2-F	4-F	120,3-121
96	3-(3-hydroxybutyl)fenyl	2-F	4-F	111,1-112,6
97	3-[2-(morfolin-4- yl)ethoxy]fenyl	2-F	H	130,8-135,1
98	3-[2-(morfolin-4-yl)-	2-CI	6-CI	144,2-145,1

	ethoxy]fenyl
99	3-(pyridin-3-yl)fenyl	2-F.HCI	4-F	256,5 - 257,7
100	3-(2-methylsulfonyl- ethyl)fenyl	4-F	H	151,5-155,6
101	3-(2-methylsulfonyl- ethyl)fenyl	2-F	4-F	157,2-157,7
102	3-(2-ethylsulfonyl- ethenyl)fenyl	2-F	4-F	101,6-105,6
103	3-(1,2-dihydroxyethyl)fenyl	2-F	4-F	59-64
104	3-(2,2-dimethyl-1,3dioxolan-5-yl)fenyl	4-F	H	94,5-100
105	3-hydroxymethylfenyl	2-F	4-F	155,4-156,5
106	3-[2(R),3-dihydroxy- propoxylfenyl	4-F	H	150,2-153,0
107	3-[2(S),3-dihydroxy- propoxylfenyl	4-F	H	149,9-153,0
108	3-(2-hydroxyethyl- sulfonyl)fenyi	2-F	4-F	92,1 -93,8
109	3-(1,2-dihydroxyethyl)fenyl	2-Me	H	83,0 - 85,5
110	3-[2-(N-oxidomorfolin-4- yl)ethoxylfenyl	4-F	H	185-186 rozklad
111	3-[2-(morfolin-4- yl)ethoxy]fenyl	2-F	6-F	178,9-181,2
112	3-(2,3-dihydroxypropyl)- fenyl	2-F	4-F	140-142
113	3-(2-hydroxyethoxy)- fenyl	4-F	H	165,3-166,7
114	2-thienyl	4-F	H		187
115	2-furyl	4-F	H		271
116	2-methyl-3-furyl	2-F	4-F
117	6-chinolinyl	2-F	4-F	220 - 259,2
118	2-hyd roxyethy Ifeny I	4-F	H	154,5-155,0
119	3-karboxymethyloxy- fenyl	4-F	H	215,9-216,2
120	3-(pyridin-3-yl)fenyl	2-Me	H	223,7-225,1
121	3-(3-sulfamoylfenyl)- fenyl	4-F	H	214,6-217,5
122	3-(3-methylsulfonyl- fenyl)fenyl	4-F	H
123	3-methylsulfonylmethyl- fenyl	4-F	H
124	3-sulfamoylmethylfenyl	4-F	H
125	3-karboxymethylfenyl	4-F	H
126	3-(2-hydroxyethyl)- sulfonyl)fenyl	4-F	H
127	3-[(2,2-dimethyl-1,3-	4-F	H

• · · · · · • · · · · · • ·····«· · • · · · » ·· · «· » • ·>

• · ·· ·

	dioxolan-5-yl)methoxy]- fenyl
128	3-oxiranylmethoxyfenyl	4-F	H

φ e φφ φφφ φφ «

Zatím co nej širší definice předkládaného vynálezu je uvedena shora, některé sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné.

1.1. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde

R¹ j e vodík nebo acyl;

R ne vodík nebo alkyl;

A je arylový nebo heteroarylový kruh a ostatní zbytky mají význam definovaný shora.

1.2. Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde

R¹ je vodík, acyl nebo -P(0)(0H)₂;

R je vodík, halogen, alkyl nebo alkylthio;

A je arylpvý, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh, případně kondenzovaný k fenylovému kruhu s tím, že heterocykylový kruh je vázán ke karbonylové skupině přes kruhový atom uhlíku;

B je arylový nebo heteroarylový kruh;

R se zvolí ze skupiny, která zahrnune:

(a) amino;

(b) acylamino;

(c) případně substituovaný heterocykl;

(d) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(e) heteroalkyl;

(f) heteroalkenyl;

(g) heteroalkinyl;

(h) heteroalkoxy;

(i) heteroalkylamino;

(j) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(k) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy • 0 0 ·· · ·· · • 0 0 · 0 0 0 · · · 0

0 0 0 0 0 · · · ·

0000000 0 0 00 0 · • 00 000 0 0 0

0 00 ··· 00 ···

- 24 nebo heterocyklyloxy;' (n) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(o) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

(p) heteroalkylkarbonyl;

(q) -NHSO₂R®, kde R® je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(r) -NHSO₂NR⁷R® kde R⁷ a R® jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl (s) -Y-(alkylen)-R⁹ kde:

Y je jednoduchá vazba, -0-, -NH- nebo -S(0)_n(kde n je celé číslo od 0 do 2); a

R⁹ je kyano, heteroaryl, -COOH, -COR¹⁰,

-COOR¹¹, -conr¹²r¹³, -so2r¹⁴, -so2nr¹⁵r¹®,

-NHSO₂R¹⁷ nebo -NHSO₂NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁰ je alkyl nebo případně substituovaný heterocykl, R¹¹ je alkyl, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹®, R¹⁷, R¹® a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(t) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), kde R²⁰, R²¹ a R²² nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo hydroxy nebo R²⁰ a R²¹ spolu znamenají -(CH₂)_n~, kde n je 2 nebo 3 a R je vodík nebo alkyl;

(u) -NHC(X)NR²³R²⁴, kde X je -0- nebo -S- a R²³ a R²⁴ jsou navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(v) -CONR²³R²®, kde R²⁵ a R²® znamenají nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo R²⁵ a R²® spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklylový kruh;

(w) -S(O)_r.R²⁷ kde n je celé číslo od 0 do 2 a R²⁷ je alkyl, heteroalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo -NR²®R²⁹ kde R²® a R²⁹ jsou vždy nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

R⁴ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

φ·· ·· 9 ·· ·

9 9 9 · · 9 · · · · «999 99 9 99 9

9 9999 999 9999 9 «9 9· 99 999 99 999

(a) vodík; (b) halogen; (c) alkyl; a (d) alkoxy; zvolí ze skupiny, která zahrnuje:
(a)	vodík;
(b)	halogen;
(c)	alkyl;
(d)	haloalkyl;
(e)	thioalkyl
(f)	hydroxy;
(g)	amino;
(h)	alkylamino;
(i)	dialkylamino;
(j)	heteroalkyl;
(k)	případně substituovaný	heterocykl;
(1)	případně substituovaný	heterocyklylalkyl; a
(m)	případně substituovaný	heterocyklylalkoxy;

r6 se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl; a (d) alkoxy;

II.1 Z těchto skupin a výhodných skupin je výhodnější podskupina, kde R se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) případně substituovaný heterocyklyl;

(b) aryl nebo heteroaryl, oba případně substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, amino, alkoxy, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, SO₂R' (kde R' je alkyl) nebo SO₂NHR'R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl);

(c) heteroalkyl;

(d) heteroalkenyl;

(e) heteroalkylamino;

(f) heteroalkoxy;

(g) případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo heterocyklyloxy;

(h) případně substituovaný heterocyklylalkenyl (i) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(j) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(k) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl; (s) -Y-(alkylen)-R⁹ kde: Y je jednoduchá vazba, -0- nebo -NH- a R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -S02R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(x) cykloalkyl, cykloalkylalkinyl, a cykloalkylalkinyl, všechny případně substituované alkylem, halogenem, hydroxy nebo amino;

(m) arylaminoalkylen nebo heteroarylaminoalkylen;

nebo (n) Z-alkylen-NR³⁹R³¹ kde Z je -NH-, -N(alkyl)nebo -0- a R³⁰ a R³¹ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl.

Ze shora uvedených výhodných skupin jsou výhodnější ty sloučeniny, kde A a B jsou aryl, výhodně fenyl.

Ze shora uvedených výhodných a výhodnějších skupin jsou ještě více výhodné skupiny sloučenin, kde

R¹ je vodík;

o

R“⁶ je vodík nebo alkyl, výhodně vodík nebo methyl, výhodněj i vodík.

R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, výhodně vodík, chlor, fluor nebo methyl, výhodněji vodík.

9« 9

9 ·

9 9 9 • 99999

9

II.1.1. Ze shora výhodných a výhodnějších skupin je zvlášť výhodná skupina sloučenin, kde R³ je ve 3-poloze a je případně substituovaný heteroaryl, výhodně pyridinyl, N-oxidopyridinyl nebo pyridonyl.

II. 1.2. Další zvlášť, výhodná skupina sloučenin je skupina, kde R³ je ve 3-poloze a je případně substituovaný fenyl, výhodně sulfamoylfenyl, alkylsulfamoylfenyl, karboxyfenyl, karboxamidofenyl, alkoxykarbonylfenyl, alkylaminokarbonylfenyl nebo dialkylaminokarbonylfenyl.

II.1.3. Třetí zvlášť výhodná skupina sloučenin je skupina, kde

R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuj e (a) heteroalkyl;

(b) heteroalkoxy;

(c) heteroalkylamino;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(g) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba, -0- nebo -NH- a R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; nebo (h) Z-alkylen-NR³⁰R³¹ kde Z je -NH-, -N(alkyl)nebo -0- a R³⁸ a R³¹ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl.

Výhodné skupiny pro R³ zahrnují amino,

3- dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy,

2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,

4- dimethylaminobutyl, 2-dimethylaminoethylamino, ·· · · · ··· ·· • 4> ·

3-dimethylaminopropylamino, 3 -dimethylaminoprop-1-enyl,

3-dimethylaminoprop-l-inyl a

2-dimethylaminoethylkarbonyl, výhodně amino.

Další skupina výhodných skupin pro R³ je vybrána ze souboru, který zahrnuje 3-(morfolin-4-yl)propoxy,

2- (morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propyl,

2- (morfolin-4-yl)ethyl, 4-(morfolin-4-yl)butyl,

3- (morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4-yl)ethylamino, 3-(morfolin-4-yl)-prop-l-enyl,

3- (morfolin-4-yl)prop-l-inyl, 4-methylpiperazin-l-yl, pyridin-3-yl, morfolin-4-ylmethylkarbonyl,

-dimethylaminoprop-1-enyl, 3 -dimethylaminoprop-1-iny1, 2 -aminosulfonylethyl, 2-aminosulfonylethenyl, acetylamino a trifluoracetylamino, výhodně 2-(morfolin-4-yl)ethoxy a 3-(morfolin-4-yl)propyl.

Čtvrtá skupina výhodných sloučenin je ta skupina, kde R⁵ je halogen nebo alkyl a R⁶ je vodík, halogen nebo alkyl, výhodně R⁵ je 4-F nebo 2-Me a R® je vodík nebo R⁵ je 2-F a R^ je 4-F.

III. Ze shora uvedených výhodných a ještě výhodnějších skupin I a II je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde R¹ a R³ jsou vodík a B je fenyl; zvlášť, výhodně, když A je fenyl; výhodněji kde R⁴ je vodík; a R⁵ je halogen nebo alkyl, zejména kde R⁵ je chlor, fluor nebo methyl a R⁶ je vodík, chlor, fluor, methyl nebo methoxy.

IV. 1. Ze shora uvedených výhodných a ještě výhodnějších skupin R³ v I, II a III, zvlášť výhodná skupina R³ je skupina, kde R³ je případně substituovaný heteroaryl, zejména když R³ je pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oxidopyridin-2-yl, N-oxidopyridin-3-yl, N-oxidopyridin-4-yl nebo pyridon-2-yl, všechny případně substituované, zejména když R³ je ve 3-poloze, zejména společně s R⁵ a R^, kde R⁵ je

4-F nebo 2-Me a R⁶ je vodík.

IV.2. Ze shora uvedených výhodných a ještě výhodnějších skupin R³ v I, II a III, další zvlášť, výhodná skupina R³ je skupina, kde R³ je případně substituovaný fenyl, zejména kde R³ je 3-sulfamoylfenyl, 3-methylsulfonylfenyl,

3-karboxyfenyl nebo 3-ethoxykarbonylfenyl, zejmena kde R je □ c.

ve 3-poloze, zejmena v kombinaci kde R je 4-F nebo 2-Me a R je vodík.

IV.3. Ze shora uvedených výhodných a ještě výhodnějších skupin R³vl, II a III, další zvlášť výhodná skupina R³ je skupina, kde R³ je:

(a) heteroalkyl;

(b) heteroalkoxy;

(c) heteroalkylamino;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(g) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba, -0- nebo -NH- a R® je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; nebo (h) Z-alkylen-NR³⁸R³¹ kde Z je -NH-, -N(alkyl)nebo -0- a R³⁰ a R³¹ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl.

a) Výhodnější podskupina ze zvlášť výhodných skupin R³ je poskupina, kde R³ je heteroalkyl, zejména kde R³ je ve

3-poloze a zvolí se ze skupiny, která zahrnuje 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl,

2-dimethylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino, hydroxymethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methyl-1-butyl

nebo 3-hydroxybutyl, zejména v kombinaci s R⁵ a R⁸, kde R⁵ je 2-F a R⁸ je 4-F nebo kde R⁸ je 4-F a R⁸ je vodík nebo kde R⁵ je 2-Me a R⁸ je vodík.

b) Další výhodnější podskupina ze zvlášú výhodných skupin R³ je podskupina, kde R³ je heteroalkoxy nebo heteroalkylamino, zejména kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze skupiny, která zahrnuje 3-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2,3-dihydroxypropoxy,

2- dimethylaminoethylamino a 3-dimethylaminopropylamino, zejména v kombinaci s R⁵ a R®, kde R⁸ je 4-F nebo 2-Me a R⁸ je vodík.

c) Další výhodná podskupina z těchto zvlášť výhodných skupin R³ je podskupina, kde R³ je případně substituovaný heterocykloalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo případně substituovaný heterocyklylalkylamino, zejména kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze skupiny, která zahrnuje

3- (morfolin-4-yl)propoxy, 2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propyl,

2- (morfolin-4-yl)ethyl, 4-(morfolin-4-yl)butyl,

3- (morfolin-4-yl)propylamino, 2- (morfolin-4-yl)ethylamino,

4- hydroxypiperidinylmethyl, 2- (S,S)-dioxo-thiamorfolin-4-yl) ethyl, 3-(S, S-dioxo-thiamorfolin-4-yl)propyl a N-methylpiperazinylmethyl, zejména v kombinaci s R⁸ a R⁸, kde R⁸ je

4-F nebo 2-Me a R⁸ je vodík.

d) Další výhodná podskupina R³ je podskupina, kde R³ je -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba, -O- nebo -NHa R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁸, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl, zejména kde Y je jednoduchá vazba a R⁹ je -SO2R¹⁴ nebo -SO2NR¹⁸R¹⁸. Výhodně R³ methylsulfonylethyl nebo sulfamoylethyl a R³ je výhodně kombinován s R⁸ a R⁸, kde R⁸ je 4-F nebo 2-Me a R⁸ je vodík.

V. Je třeba uvést, že v provedení 1.2 sloučenin vzorce

I, kde

R¹ je vodík, acyl nebo -P(0)(0H)₂;

R^ je vodík, halogen, alkyl nebo alkylthio;

A je arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh, případně kondenzovaný k fenylovému kruhu s tím, že heterocykylový kruh je vázán ke karbonylové skupině přes kruhový atom uhlíku;

B je arylový nebo heteroarylový kruh;

R³ se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) amino;

(b) acyl amino;

(c) případně substituovaný heterocykl;

(d) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(e) heteroalkyl;

(f) heteroalkenyl;

(g) heteroalkinyl;

(h) heteroalkoxy;

(i) heteroalkylamino;

(j) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(k) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo heterocyklyloxy;

(n) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(o) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

(p) heteroalkylkarbonyl;

(q) -NHSO₂r6, kde R⁶ je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(r) -NHSO₂NR⁷R⁸ kde R⁷ a R⁸ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(s) -Y-(alkylen)-R^ kde:

Y je jednoduchá vazba, -0-, -NH- nebo -S(0)_n32 (kde n je celé číslo od 0 do 2); a R⁹ je kyano, případně substituovaný heteroaryl, -COOH, -COR¹⁰, -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁰ je alkyl nebo případně substituovaný heterocykl, R¹¹ je alkyl, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵,

R¹³, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(t) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), kde R²⁰, R²¹ a R²² nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo hydroxy nebo R²⁰ a R²¹ spolu znamenají -(CH₂)_n-, kde n je 2 nebo 3 a R²² je vodík nebo alkyl;

(u) -NHC(X)NR²³R²⁴, kde X je -0- nebo -S- a R²³ a R²⁴ jsou navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

(v) -CONR²⁵R²³, kde R²⁵ a R²³ znamenají nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo R²⁵ a R²³ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklylový kruh;

(w) -S(O)_nR²⁷ kde n je celé číslo od 0 do 2 a

R²⁷ je alkyl, heteroalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo -NR²⁸R²⁹ kde R²⁸ a R²⁹ jsou vždy nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

R⁴ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl; a (d) alkoxy;

R⁵ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl;

(d) haloalkyl;

(e) thioalkyl (f) hydroxy;

(g) amino;

(h) alkylamino;

(i) dialkylamino;

(j) heteroalkyl;

(k) případně substituovaný heterocykl;

(l) případně substituovaný heterocyklylalkyl; a (m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

R⁶ se zvolí ze skupiny, která zahrnuje;

(a) vodík;

(b) halogen;

(c) alkyl; a (d) alkoxy;

existují další výhodná provedení.

V.l. V jednom výhodném provedení výhodná podskupina je ta, kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) případně substituovaný heterocykl;2 (b) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(c) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(g) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(h) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

(i) heteroalkenyl;

(j) heteroalkinyl;

(k) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba,

-0- nebo -NH- a R⁹ je -CONR¹²R¹³, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, kde R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹^ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; a (l) acylamino,

9 9 9 ·· · • ♦ · ·

9 9 9 9

99999 9 9 zejména kde R³ je vodík nebo alkyl a B je aryl; zejména kde R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R³ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R⁸ je vodík, halogen nebo alkyl; zejména kde A je aryl; R² je vodík a B je fenyl; zejména kde A je fenyl; zejména kde R¹ je vodík, R⁴ je vodík, chlor, fluor nebo methyl, R⁵ je vodík, fluor, methyl, hydroxy, amino, hydroxymethyl nebo aminomethyl a R⁸ je vodík nebo fluor;

zejmena kde R je ve 3-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje 3-(morfolin-4-yl)propoxy,

2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 3-(morfolin-4-yl)propyl,

2- (morfolin-4-yl)ethyl, 4-(morfolin-4-yl)butyl,

3- (morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4-yl)ethylamino,

3- (morfolin-4-yl)-prop-l-enyl, 3-(morfolin-4-yl)prop-l-inyl,

4- methylpiperazin-l-yl, pyridin-3-yl, morfolin-4-ylmethylkarbonyl,

3-dimethylaminoprop-l-enyl, 3-dimethylaminoprop-l-inyl, 2-aminosulfonylethyl, 2-aminosulfonylethenyl, acetylamino a trifluoracetylamino,

V.2. Další výhodná podskupina R³ je podskupina, kde R³ se zvolí ze souboru:

(a) amino;

(b) heteroalkyl;

(c) heteroalkoxy;

(d) heteroalkylamino; a (e) heteroalkylkarbonyl;

zejména kde R² je vodík nebo alkyl a B je aryl; zejména kde R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R⁵ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R⁵ je vodík, halogen nebo alkyl; zejmena kde A je aryl, R je vodík a B je fenyl; zejména kde A je fenyl; zejmena kde R je vodík, Rje vodík, chlor, fluor nebo methyl, R⁵ je vodík, fluor, methyl, hydroxy, amino, hydroxymethyl nebo aminomethyl a R⁶ je vodík nebo fluor;

zejména kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se souboru, který zahrnuje amino, 3-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, ·· · ·» ·

- 35 2- dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl,

4-dimethylaminobutyl, 2-dimethylaminoethylamino,

3- dimethylaminopropylamino a 2-dimethylaminoethylkarbonyl.

V.3. Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I j e skupina kde A je fenylový kruh kondenzovaný s 5 nebo 6 členným monocyklickým nasyceným kruhem případně obsahujícím 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku nebo kyslíku, přičemž zbývající atomy kruhu jsou uhlík, kde jeden nebo dva atomy uhlíku jsou případně nahrazeny karbonylovou skupinou; zejména kde R² je vodík nebo alkyl a B je aryl; zejména kde R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R³ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R° je vodík, halogen nebo alkyl; zejména kde R² je vodí a B je fenyl;

zejména kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) případně substituovaný heterocykl;

(b) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(c) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(g) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(h) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl ;

(i) heteroalkenyl;

(j) heteroalkinyl;

(k) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba,

-0- nebo -NH- a R⁹ je -C.0NR⁴²R⁴³ nebo

-so₂nr¹⁵r¹⁶, ,13

R¹³ a R¹³ jsou kde R¹², R nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; a (1) acylamino nebo kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

· · · · ·

9 9 9 · » φ ΦΦΦΦΦΦΦ ·

ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦ Φ ΦΦ Φ

- 36 (a) amino;

(b) heteroalkyl;

(c) heteroalkoxy;

(d) heteroalkylamino; a (f) heteroalkylkarbonyl;

výhodněji, kde A je 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxan, chroman, isochroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydroisobenzofuran, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2,3-dihydro-lH-indol, 2,3-dihydro-lH-isoindol, benzimidazol-2-on nebo 3H-benzoxazolin-2-on.

V.4. Ze sloučenin obecného vzorce I, kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) případně substituovaný heterocykl;

(b) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(c) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(g) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(h) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl ;

(i) heteroalkenyl;

(j) heteroalkinyl;

(k) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba,

-0- nebo -NH- a R⁹ je -CONR-^r¹³ nebo -SO₂NR¹⁵R¹⁶, kde R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; a (l) acylamino;

a kde R² je vodík nebo alkyl a B je aryl a kde R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R⁵ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R⁶ je vodík, halogen nebo alkyl, další výhodná skupina je ·· 9 ·· « ··

9 9 9 « ·· « · ·

9 9 9 ·· · ·· • 9999* · · 9 · · · ·

9·· 9 · · · · • 9 * 99 999 ·· ·

- 37 kde A je heteroaryl, R² je vodík a B je fenyl; zejména kde A je furanyl, thienyl nebo pyridyl; zejména kde R je vodík, R je vodík, chlor, fluor nebo methyl, R⁵ je vodík, fluor, methyl, hydroxy, amino, hydroxymethyl nebo aminomethyl a R^ je vodík nebo fluor; zejména kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje

3-(morfolin-4-yl)propoxy, 2-(morfolin-4-yl)ethoxy,

3- (morfolin-4-yl)propyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl,

4- (morfolin-4-yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino,

2- (morfolin-4-yl)ethylamino, 3-(morfolin-4-yl)-prop-l-enyl,

3- (morfolin-4-yl)prop-l-inyl, 4-methylpiperazin-l-yl, piperazin-l-yl, pyridin-3-yl, morfolin-4-ylmethylkarbonyl,

3-dimethylaminoprop-l-enyl, 3-dimethylaminoprop-l-inyl,

2-aminosulfonylethyl, 2-aminosulfonylethenyl, acetylamino a trifluoracetylamino.

V.5. Další skupina sloučenin obecného vzorce I je skupina, kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) amino;

(b) heteroalkyl;

(c) heteroalkoxy;

(d) heteroalkylamino; a (e) heteroalkylkarbonyl, a kde R² je vodík nebo alkyl a B je aryl, a kde R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R⁵ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R^ je vodík, halogen nebo alkyl také jsou výhodné, kde A je heteroaryl, R^ je vodík a b je fenyl; zejména kde A je furanyl, thienyl nebo pyridyl; zejména kde R¹ je vodík, R⁴ je vodík, chlor, fluor nebo methyl, R⁵ je vodík, fluor, methyl, hydroxy, amino, hydroxymethyl nebo aminomethyl a R⁶ je vodík nebo fluor; zejména kde R³ se zvolí z amino, 3-dimethylaminopropoxy,

2- dimethylaminoethoxy, 2-dimethylaminoethyl,

3- dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl,

2-dimethylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino a • · • · · · · · · • · • · ·

2-dimethylaminoethylkarbonyl.

V.6. Další skupina sloučenin obecného vzorce je skupina, kde R se zvolí ze souboru, který zahrnuje:

(a) případně substituovaný heterocykl;

(b) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

(c) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

(d) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

(e) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

(f) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

(g) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

(h) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

(i) heteroalkenyl;

(j) heteroalkinyl;

(k) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba,

-0- nebo -NH- a R⁹ je -CONR¹²R¹³ nebo -SO₂NR¹⁵R¹⁶, kde R¹², R¹³, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; a (l) acylamino;

a kde R² je vodík nebo alkyl a B je aryl a R⁴ je vodík, halogen nebo alkyl, R⁵ je vodík, halogen, alkyl, hydroxy nebo heteroalkyl a R^ je vodík, halogen nebo alkyl;

kde A je heterocyklylový kruh, R² je vodík a B je fenyl; zejména kde A je tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan nebo dioxolan, zejména kde R¹ je vodík, R⁴ je vodík, chlor, fluor, methyl, R⁵ je vodík, fluor, methyl, hydroxy, amino, hydroxymethyl nebo aminomethyl a R⁶ je vodík nebo fluor; zejména kde R³ se zvolí ze souboru, který zahrnuje amino, 3-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylamino• · ··· ···· 9 9 99 • ••9 99 9 99 9 • 9999999 9 9 99 9 9

9 9 999 999

9 99 999 99 999

- 39 propyl, 4-dimethylaminobutyl, 2-dimethylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino a 2-dimethylaminoethylkarbonyl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje:

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyl]pyrazol,

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4- [3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl] pyrazol,

5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol,

5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethenyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl) pyrazol,

5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1-fenylpyrazol,

5-amino-4-[3-(2-aminoethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)benzoyl]pyrazol,

5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.

Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje:

5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol,

5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-(N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol,

5-amino-4-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

5-amino-4-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)• · benzoyl]pyrazol,

5-amino-l- (4-fluorfenyl) -4- [3- (2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl) benzoyl]pyrazol,

5-amino-4-[3-(2-methylsulfonylethyl)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)pyřazol a

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroxyethylsulfonyl)benzoyl]pyrazol.

Ve druhém aspektu se předkládaný vynález týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I. V jednom provedení se sloučeniny podle vynálezu mohou připravit postupem, který zahrnuje:

(i) reakci 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilu obecného vzorce 1:

s hydrazinem obecného vzorce 2:

.NHNH₂

R 2 kde R³, R⁴, R⁵ a R^ maj í význam uvedený shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík; nebo (ii) reakci 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilu obecného vzorce 3:

CN

• ·

I ····

kde Z je hydroxy, nitro nebo halogen a R⁴ má význam definovaný shora s hydrazinem obecného vzorce 2 za vzniku * sloučeniny obecného vzorce 4:

a poté se provede konverze skupiny Z na žádanou skupinu R³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík;

(iii) případnou modifikaci kterékoliv ze skupin R,

R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶;

(iv) případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce I připravené v kroku (i), (ii) nebo (iii) shora na odpovídající kyselou adiční sůl působením kyseliny;

(v) případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce I připravené v kroku (i), (ii) nebo (iii) shora na odpovídající volnou bázi působením báze; a (vi) případné rozdělení směsi stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I připravenou ve stupních (i) až (v) shora za získání individuálního stereoizomerů.

V dalším provedení se sloučeniny podle vynálezu mohou připravit postupem zahrnujícím reakci sloučeniny obecného vzorce 5:

• 0 0 · 0 0 0 • 0000000 0 0

0 0 0 0 0 « · 0 000 kde R⁵ a R® mají význam uvedený shora a L je odštěpující se skupina při podmínkách reakce organokovového vytěsňování s organokovovým činidlem obecného vzorce

R³·

R⁴· kde R³ a R⁴ maj í význam uvedený shora a M j e kovová část, za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík;

(ii) případně modifikaci kterékoliv ze skupin R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R®;

iii) případně konverzi sloučeniny obecného vzorce

I připravené v kroku (i) nebo (ii) shora na odpovídající kyselou adiční sůl působením kyseliny;

(iv) případně konverzi sloučeniny obecného vzorce

I připravené v kroku (i) nebo (ii) shora na odpovídající volnou bázi působením báze; a (v) případně rozdělení směsi stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I připravenou ve stupních (i) nebo (iv) shora za získání individuálního stereoizomerů.

Specifičtěji, sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle způsobů znázorněných v reakčních schématech uvedených dále.

Výchozí materiály a reakčni složky použité k přípravě těchto sloučenin jsou buď komerčně dostupné například od Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie nebo Sigma (St. Louis, Missouri, USA), nebo se připraví způsoby, které jsou odborníkům známé a které jsou uvedeny například v Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, díl 1 až 17 (John Wiley and Sons, 1991) ; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, díl 1 až 5 a dodatky (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, díl 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), • 00 «0 « ·· •00 ···· ··· 0000 00 0 00

0 0000 0 0 0 0 0 0 0

March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. vydání) a Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne. 1989). Tato schémata pouze ilustrují některé způsoby, podle kterých mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny a odborník může navrhnout jejich různé modifikace.

Výchozí materiály a meziprodukty reakce se mohou izolovat a čistit, pokud je to žádoucí, za použití různých technik, zahrnujících, nikoliv však s omezením, filtraci, destilaci, krystalizací, chromatografií a podobně. Takové materiály mohou být charakterizovány použitím konvenčních způsobů, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.

Schéma A, B a C popisují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Schéma A

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² je vodík a ostatní skupiny mají význam uvedený v přehledu vynálezu se připraví jak je popsáno dále

Metoda (a)

• · · · · *

Metoda (b)

(I)

Obecně, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit za použití následujících metod (a) nebo (b) popsaných dále.

Metoda (a)

Reakcí 2-ketoacetonitrilu obecného vzorce 1 [kde Z je halogen (například brom nebo jod), alkoxy, nitro nebo acetylimino] s N,N-difenylformamidinem poskytuje 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril obecného vzorce 2. Reakce se provádí při zahřívání ve vysokovroucím aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, xylen a podobně.

Obecně, sloučeniny obecného vzorce I jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle metod známých ve stavu techniky. Například 2-aroylacetonitrily obecného vzorce 1, jako je 4-methoxybenzoylacetonitril, 3-nitrobenzoylacetonitril jsou komerčně dostupné. Další se mohou připravit působením acetonitrilu na bázi, jako je n-butyllithium a následnou reakcí vzniklého acetonitrilového aniontu s aroyl/heteroaroyl halogenidem nebo aroyl/heteroaroyl esterem jak popsal Sjorgen, Ε. B. a kol., J. Med. Chem., 34, 3295, (1991).

Reakce 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilu obecného vzorce 2 s hydrazinem obecného vzorce 3 poskytuje 5-amino-4-ketopyrazol obecného vzorce 4. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, isopropanol a podobně. Aryl/heteroaryl hydraziny obecného vzorce 2, jako je 2-chlor nebo 3-chlorfenylhydrazin, 2-, 3-, nebo 4-fluorfenylhydrazin, fenylhydrazin, 2-hydrazinopyridin, 2-hydrazinobenzothiazol, 2-hydrazinochinolin a podobně, jsou komerčně dostupné.

Sloučenina 4 se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ je vodík a R³ má význam uvedený v podstatě vynálezu metodami, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Některé takové postupy jsou popsány dále.

(i) Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je heterocyklylalkyloxy se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce 4, kde Z je alkoxy podle postupu uvedeném dále:

Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je heterocyklylalkyloxy se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce 4, kde Z je alkoxy nejprve dealkylací alkoxyskupiny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce 5, kde Z je hydroxy a následně reakcí s heterocyklylalkylhalogenidem [například 4-(2-chlorethyl)morfolin, 1-(2-chlorethyl)pyrrolidin, a podobně]. Dealkylační reakce se provádí buď bromidem boritým v halogenovaném organickém rozpoouštědle, jako je dichlormethan nebo zahříváním 4 v čistém pyridiniumhydrochloridu. Alkylace se provádí v přítomnosti báze (jako je uhličitan draselný, uhličitan česný a podobně) v polárním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril, dimethylformamid, aceton a podobně.

Alternativně se heterocyklylalkylová skupina může připoj it reakcí 5 s alkyldihalogenidem následovanou reakcí vzniklého halogenalkoxylového meziproduktu s heterocyklylovou skupinou (například piperazin, morfolin, pyrrolidin a podobně) při reakčních podmínkách popsaných shora. Alkyldihalogenidy jako je l-brom-2-chlorethan, 1-chlor-3-jodpropan a podobně jsou komerčně dostupné.

(ii) Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je -0-(alkylen)-R^ (kde R^ je -COOH, -COR-’-θ, -COOR¹¹ nebo -CONR¹²R¹³) se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce 5 jak je uvedeno dále:

• ······· · · · · · • « · · 9 9 99

9 99 ··· ··

- 47 o

Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je -0-(alkylen)-COOR¹¹ se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s alkylačním činidlem obecného vzorce

X-(alkylen)-CO2R¹¹, kde X je atom halogenu. Hydrolýza esterové skupiny poskytuje volnou kyselinu (R⁹ je -COOH), která může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R⁹ = -CONR¹²R¹³, je-li to žádoucí, zpracováním kyseliny aminem obecného vzorce NR¹²R¹³ (kde R¹² a R¹³ maj i význam definovaný v podstatě vynálezu) v přítomnosti kopulačního činidla (například karbonyldiimidazol, N,N-dicyklohexylkarbodiimid a podobně).

Sloučenina obecného vzorce I, kde R⁹ je -COR¹⁸ se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ je -COOH nejprve konverzí kyseliny na Weinreb-ův amid následovanou zpracováním bud' Grignardovým činidlem nebo organolitným činidlem obecného vzorce R¹⁹MgBr nebo R¹⁸Li.

(iii) Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je -NH-(alkylen)-R⁹

kde R⁹ je -COOH, -COR¹⁰, -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³ nebo heterocyklylalkylamino se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce 4 kde Z je nitroskupina redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a následuje postup popsaný shora.

' - o , (iv) Sloučenina obecného vzorce I, kde R je heteroalkenyl, heteroalkinyl, heterocyklylalkenyl, heterocyklylalkinyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl se může připravit jak je uvedeno dále.

Y-(alkylen)

H₂N

Pd báze

R⁶ R⁵ O)

X = dvojná nebo trojná vazba Y = hydroxy, amino nebo: heterocyklyl

R⁶ R⁵ 0) [Y = hydroxy, amino nebo· heterocyklyl]

R^s R⁵ 4 (Z = Brorl)

Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je heteroalkenyl, heteroalkinyl, heterocyklylalkenyl nebo heterocyklylalkinyl se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4, kde Z je halogen s heteroalkenem, heteroalkinem, heterocykloalkanem nebo heterocykloalkinem v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia (II) jako dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) v organické bázi jako je diisopropylamin a podobně.

Heteroalkeny, heteroalkiny jako je allylalkohol, propargylalkohol, 3-butin-l-ol, propargylamin jsou komerčně dostupné. Heterocyklylalkin se může připravit reakcí alkinylhalogenidu s heterocyklem. Například 2-morfolin-l-ylprop-l-in se může připravit reakcí propargylbromidu s morfolinem. Redukcí dvojné nebo trojné vazby při katalytických hydrogenačních reakčních podmínkách poskytuje odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R³ je heterocyklylalkylová nebo heteroalkylová skupina.

(v) Sloučenina obecného vzorce I, kde R³ je -NHSO2R⁶, -NHSO2NR⁷R⁸ nebo NHC(X)R²³R²⁴ (kde X je -0- nebo -S-) se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ je aminoskupina podle postupů popsaných v přihlášce PCT č. WO 97/46524 .

Sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ je acylová skupina se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík s acylačním činidlem obecného vzorce R-^COL, kde L je odštěpující se skupina při acylačních podmínkách jako je halogen. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, uhličitan česný a podobně.

Metoda (b)

Alternativně se sloučenina obecného vzorce I může připravit z esteru obecného vzorce 6 kde Z má význam definovaný shora, nejprve konverzí skupiny Z ve sloučenině 6 na žádanou skupinu R³ za použití reakčních podmínek popsaných v metodě (a)(i-v) shora. Kondenzace 7 s acetonitrilovým anionem poskytuje 2-ketoacetonitril obecného vzorce 8, který se potom převádí na sloučeninu obecného vzorce I za použití reakčních podmínek popsaných v metodě (a) shora.

Sloučeniny obecného vzorce I kde R² je thioalkyl nebo alkyl se mohou připravit podle postupů popsaných v US patentu č. 5 712 303.

Schéma B

Alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde

R² je vodík a další skupiny mají význam uvedený v podstatě vynálezu je popsán dále.

·· «

Kondenzací 2-kyano-3-ethoxyakrylátu vzorce 9 s hydrazinem obecného vzorce 3 se získá 5-amino-4-ethoxykarbonyl pyrazol obecného vzorce 10. Kondenzační reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol, isopropanol a podobně. Hydrolýzou 10 s vodnou bází (například hydroxid sodný, hydroxid litný a podobně) v alkoholovém organickém rozpouštědle (jako methanol, ethanol) a podobně se získá odpovídající 5-amino-4-karboxypyrazol obecného vzorce 11. Působení dipyridylsulfidu na 11 a následná reakce vzniklého thiopyridylového esterového derivátu 12 s organokovovým činidlem jako je Grignardovo činidlo nebo organolitné činidlo uvedené shora poskytuje sloučeninu obecného vzorce I.

• ··♦· · ·

Schéma C

Další alternativní příprava sloučenin obecného vzorce I, kde R² je vodík a další skupiny mají význam uvedený shora je popsána dále.

Termální dekarboxylace 5-amino-4-karboxypyrazolu obecného vzorce 11 poskytuje odpovídající 5-aminopyrazol obecného vzorce 13. Sloučenina 13 se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I jak je uvedeno v metodě (a) nebo (b)' shora.

V metodě (a) se sloučenina obecného vzorce 13 konvertuje na sloučeninu obecného vzorce I nejprve chráněním aminové skupiny ve sloučenině 13 s vhodnou amin chránící skupinou (například terč.butoxykarbony1 a podobně) a získá se odpovídající amin-chráněná sloučenina obecného vzorce 14. Zpracováním 14 s derivátem kyseliny obecného vzorce R³COL, kde L je odštěpující se skupina za podmínek organokovové vytšsňovací reakce [například alkoxy (výhodně methoxy nebo ethoxy), dialkylamino nebo výhodně N,O-dimethylhydroxylamino] následovaným odstraněním aminové chránící skupiny se potom získá sloučenina obecného vzorce I. Nukleofilní substituce se provede v přítomnosti 2 ekvivalentů alkyllithia (například terč.butyllithia a podobně) a v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakční podmínky použité pro odstranění aminové chránící skupiny závisí na povaze chránící skupiny. Například, jestliže je chránící skupina terč.butoxykarbonylová skupina, odstraní se zpracováním s kyselinou, například s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou chlorovodíkovou a podobně.

Deriváty kyseliny obecného vzorce R³COL se mohou připravit způsoby, které jsou známé v oboru organické chemie. Například derivát kyseliny, kde L je N,O-dimethylhydroxylaminová skupina se může připravit z odpovídající kyseliny nejprve konverzí kyseliny na chlorid kyseliny vhodným chloračním činidlem jako je oxalylchlorid, následovanou zpracováním s N, O-dimethylhydroxylaminyhdrochloridem v přítomnosti organické báze jako je triethylamin.

Podle metody (b) se sloučenina obecného vzorce 10 • · « • ···· nejprve brómuje za získání 5-amino-4-brompyrazolu obecného vzorce 15. Bromační reakce se provádí vhodným bromačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid ve vhodném polárním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Sloučenina 15 se potom převede na sloučeninu obecného vzorce I za použití reakčních podmínek popsaných ve schématu C, metoda (a) shora.

Ve třetím aspektu předkládaný vynález poskytuje meziprodukty obecného vzorce

kde Z je hydroxy, nitro nebo halogenová skupina a A,

B, R⁴, R⁵ a R⁸ mají význam definovaný shora.

V pátém provedení předkládaný vynález poskytuje léčiva nebo farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný excipient.

Využití

Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory p38 MAP kinázy a proto jsou sloučeniny obecného vzorce I a prostředky které je obsahují užitečné při léčbě nemocí, jako je revmatická artritida, osteoartritida, spondylitida resorpce kostí, sepse, septický šok, syndrom toxického šoku, endotoxický šok, tuberkulóza, atheroskleróza, diabet, syndrom respirační úzkosti dospělých, chronická pulmonární zánětlivá nemoc, horečka, periodontální nemoci, ulcerativní kolitida, « · · · · · · · « · 4 · ·· · « • ······· · · ·· pyréza, Alzheirarova a Parkinsonova nemoc. Výhodně se sloučeniny a léčiva podle vynálezu mohou použít k léčbě zánětlivých nemocí, zejména artritidy.

Testování.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat p38 MAP kinázu byla demonstrována in vitro zkouškami popsanými v příkladu 15. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat uvolňování TNF-α byla demonstrována in vitro a in vivo i

zkouškami popsanými podrobně v příkladech 16 a 17.

Protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu byla určena za využití adjuvantem indukované artritidy u krys ve zkoušce popsané v příkladu 18.

Podání a farmaceutické prostředky

Obecně, sloučeniny podle vynálezu se podávají léčenému subjektu v terapeuticky účinném množství jakoukoliv cestou podání, která se používá v podobných případech. Skutečné množství sloučeniny podle vynálezu tj. aktivní složky bude závislé na řadě faktorů, jako je závažnost léčené nemoci, věku a zdravotním stavu léčeného subjektu, síle použité sloučeniny, cestě podání a formě podání a na řadě jiných faktorů.

Tearapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I může být v rozsahu 0,1 až 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce denně; výhodně okolo 1 až 30 mg/kg/den.

Tak například pro pacienta o hmotnosti 70 kg může být denní dávka 70 mg až 2,1 g.

Obecně, sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako farmaceutické prostředky jakoukoliv cestou podání: orální, systémovou (například transdermální, intranasální nebo čípky) nebo parenterální (například intramuskulámí, intravenózní nebo subkutánní) cestou podání. Výhodný způsob ·· • · · · • · ···· ··· ·· podání je orální podání za použití konvenčního denního dávkového režimu, který může být upraven podle stupně nemoci. Prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, kapslí, mohou být ve formě polotuhé lékové formy, dále prášků, formulací se zpožděným uvolněním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo jakéhokoliv vhodného prostředku.

Výběr formulace závisí na různých faktorech, jako je způsob podání (například pro orální podání jsou výhodné formulace ve formě tablet, pilulek, kapslí) a biologická dostupnost léčivé substance. Nedávno byly vyvinuty farmaceutické formulace zejména pro léčiva, která vykazují slabou biologickou dostupnost, založená na principu, že biologická dostupnost může být zvýšena zvýšením povrchu, tj. snížením velikosti částice. Například US patent č. 4 107 288 popisuje farmaceutickou formulaci mající částice v rozsahu od 10 do 1000 nm, ve které je aktivní materiál nesen na zesíťované matrici makromolekul. US patent č. 5 145 684 popisuje přípravu farmaceutické formulace, ve které je léčivá formulace rozmělněna na nanočástice (průměrná velikost částice je 400 nm) v přítomnosti modifikátoru povrchu a potom je dispergována v kapalném prostředí za získání farmaceutické formulace, která vykazuje podstatně vyšší biologickou dostupnost.

Prostředky zahrnují obecně sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelné excipienty jsou netoxické, podporuji podání a nepůsobí nepříznivě na terapeutický účinek sloučeniny obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být pevné, kapalné, polotuhé nebo v případě aerosolového prostředku, plynný excipient, který je obecně odborníkovi znám.

Pevné farmaceutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, mastek, glukózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, • · ·· 9 99 • · · · 9 « · · · 9 9 • 9999999 9 • · · · 9 «9 · 9 9 mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené sebrané mléko a podobně. Kapalné a polotuhé excipienty mohou být vybrány z glycerinu, propylenglykolu, vody, ethanolu a různých olejů, včetně ropy, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, například arašídového oleje, sojového oleje, minerálního oleje a podobně. Výhodné kapalné nosiče zejména pro injekční roztoky zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrózu a glykoly.

K disperzi sloučeniny podle vynálezu do aerosolové formy se může použít stlačený plyn. Inertní plyny vhodné pro tento účel jsou dusík, oxid uhličitý atd.

Další vhodné farmaceutické excipienty a jejich formulace jsou popsány v Remington’s Pharmaceutical Sciences, vydal E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. vydání,

1990) .

Množství sloučeniny ve formulaci se mění v rámci rozsahu používaném odborníkem. Typicky bude formulace obsahovat od okolo 0,01 do 99,99 hmotn. % sloučeniny obecného vzorce I, vzhledem k celkové formulaci, přičemž zbytek bude tvořit jeden nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Výhodně je sloučenina podle vynálezu přítomná ve formulaci v množství 1 až 80 %. Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle vynálezu jsou popsány v příkladu 14 .

9 > 9 • · · ·

9 999

9

9

9

9 * 999· 9 9 • 99 9 • 9 9

9

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou uvedeny za účelem objasnění předkládaného vynálezu. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Čísla v závorkách poukazují na sloučeniny v tabulce I

Příklad 1

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(morfolin-4-yl)prop-l-inyl}-benzoyl]pyrazol (3)

O

.HCI

Krok 1 n-Butyllithium (214 ml, 340 mmol, 1,6 M roztok v hexanu) se přidá po kapkách k roztoku acetonitrilu (23,8 ml, 460 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1000 ml) při teplotě -78 °C. Poté se reakční směs míchá po dobu 20 minut a po kapkách se přidá v průběhu 20 minut roztok 4-brombenzoyl chloridu v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po době 1 hodiny se přidá nasycený chlorid amonný (200 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje do etheru a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (400 ml). Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Přidá se hydroxid amonný a získá se pevná látka, která se filtruje, znovu se rozpustí v ethylacetátu a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným, koncentruje ve vakuu • · • · • · · · • ····· • « ft a získá se 2-(3-brombenzoyl)acetonitril (16,6 g) jako pevná látka.

Krok 2

Směs 2-(3-brombenzoyl)acetonitrilu (16,5 g, 73,6 mmol) a N,N-difenylformamidinu (14,5 g, 73,6 mmol) v xylenu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí s etherem a získá se 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (17,9 g) jako pevná látka.

Krok 3

Směs 4-fluorfenylhydrazinu (4,25 g, 33,7 mmol) a 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitrilu (10,0 g, 30,7 mmol) v ethanolu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí s hexanem a získá se 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (9,7g) jako pevná látka.

Nahrazením 4-fluorfenylhydrazinu s 2,4-difluorfenylhydrazinem v kroku 3 shora se získá 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol.

Krok 4

Směs 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (1,3 g, 4,16 mmol), 4-(prop-2-inyl)morfolinu (2,1 g, 16,6 mmol) [připravený přidáním k roztoku morfolinu (14,7 ml, 168 mmol) v etheru (50 ml) po kapkách během doby 30 minut propargyl bromidu (7,5 ml, 84 mmol) v etheru (50 ml) a poté zahříváním reakční směsi při zpětném toku. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes Buchnerovu nálevku. Filtrát se koncentruje a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient, 20-100% EtOAc/hexan) a získá se 4-(prop-2-inyl)morfolin (5,0 g) ] , bis(trifenylfosfin)-paladium chloridu (0,29 g, 0,42 mmol) a jodidu mědnatého (0,079 g, 0,42 mmol) v diisopropylaminu (60 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C pod argonem. Po 10 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, zředí s ethyl acetátem, promyje solankou a suší nad síranem sodným. Organické podíly se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient, EtOAc-5% MeOH/EtOAc s 0,2 % NH^OH) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-inyl)benzoyl]pyrazol který se přemění na hydrochloridovou sůl a znovu krystalizuje ze směsi methanol/ethylacetát/hexan a získá se (1,4 g) čistého produktu.

Zpracováním jak je popsáno v příkladě 1 shora, ale náhradou 4-(prop-2-inyl)-morfolinu v kroku 4:

1- (prop-2-inyl)-4-methylpiperazinem,

1- (prop-2-inyl)piperidinem,

2- propin-l-olem,

1- dimethylamino-2-propinem, a

2- methyl-3-buton-2-olem; se získá

5-amino-l- (4-fluorfenyl) -4- {3- [3- (4-methylpiperazin-l-yl)prop-1-nyl]benzoyl}pyrazol.2HC1 (8),

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-l-yl)prop-l-inyl}benzoyl]pyrazol.HCI (9),

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroxyprop-l-inyl)benzoyl]-pyrazol (7),

5-amino-4-[3-(3-dimethylaminoprop-l-inyl)benzoyl]-1- (4-fluorfenyl)pyrazol.HCI (12), a

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-l-inyl)-benzoyl]pyrazol (87).

Zpracováním jak je popsáno v příkladě 1 shora, ale náhradou 4-fluorfenylhydrazinu v kroku 3 s 2,4-difluorfenylhydrazinem, a 4-(prop-2-inyl)morfolinem v kroku 4:

s 3-ethinylpyridinem se získá

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridylethinyl)benzoyl]pyrazol (88), s 3-(S,S-dioxo-thiomorfolin-4-yl)-1-propinem se získá 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{3-(S, S-dioxo-thiomorfolin4-yl)-1-propinyl}benzoyl]pyrazol (89), a • φ «

« • · φ • · · φ · s 1-ethinylcyklopentanolem se získá

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{2-(1-hydroxycyklopentyl)ethinyl}benzoyl]pyrazol.

Příklad 2

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl] pyrazol-hydrochlorid (6)

Směs 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-inyl) benzoyl]pyrazolu (0,45 g, 1,0 mmol) [připravený jak je popsáno v příkladu 1] a 5 % Pd/C (0,07 g) v ethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku. Po 16 hodinách se reakční směs filtruje přeš Celit a filtrát se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient, EtOAc-15 % MeOH/EtOAc s 0,2 % NH^OH). Produkt se převede na hydrochloridovou sůl a znovu se krystalizuje ze směsi methanol/ethylacetát a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol.HCI (0,3 g, t.t. = 211,9 až 212,6 °C) jako pevná látka.

Zpracováním jako je popsáno v příkladu 2 shora, ale nahrazením 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-inyl)benzoyl]pyrazolu:

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)prop-1-inyl]benzoyl}pyrazolem,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-1-yl)prop-1-inyl}benzoyl]pyrazolem, • · · ·· · ·· ··· · ® ·· · · • · · * ·· · · · • ······· 9 Φ 4» 4

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-hydroxyprop-1-inyl) benzoyl]pyrazolem,

5-amino-4- [3- (3-dimethylaminoprop-1-inyl)benzoyl] -1- (4-fluorfenyl)pyrazolem,

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)benzoyl]pyrazolem,

5-amino-l- (2,4-dif luorf enyl) -4- [3- (3-pyridylethinyl) benzoyl] pyrazolem,

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{3-(S, S-dioxo-thiomorfolin-4-yl)-1-propinyl}benzoyl]pyrazolem,

5-amino-l- (4-f luorf enyl) -4- [3- {2- (1-hydroxycyklopentyl) ethinyl} benzoyl]pyrazolem, a

5-amino-l- (2,4-dif luorf enyl) -4- [3- {2- (1-hydroxycyklopentyl) ethinyl}benzoyl]pyrazolem se získá

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3- [3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]benzoyl}pyrazol (30);

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzoyl]pyrazol (32) ;

5-amino-l- (4-f luorf enyl) -4- [3- (3-hydroxypropyl)benzoyl]pyrazol; 5-amino-4- [3- (3-dimethylaminopropyl) benzoyl] -1- (4-f luorf enyl) pyrazol;

5-amino-l- (4-f luor fenyl) -4- [3- (3-hydroxy-3-methylbutyl) benzoyl] pyrazol (90) ,

5-amino-l- (2,4-difluorfenyl) -4- [3- (3-pyridylethyl) benzoyl] pyrazol (91),

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{3 -(S,S-dioxo-thiomorfolin-4-yl)propylJbenzoyl]pyrazol (92),

5-amino-l- (4-fluorfenyl) -4- [3- {2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl} benzoyl]pyrazol (93), a

5-amino-l- (2,4-dif luorf enyl) -4- [3- {2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl}benzoyl]pyrazol (94).

Příklad 3

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(morfolin-4-yl)ethoxyjbenzoyl]pyrazol-hydrochlorid (14) • · · · · « ·

Krok 1

Směs methyl 3-hydroxybenzoátu (8,0 g, 56 mmol) a 4-(2-chlorethyl)-morfolin hydrochloridu (15,7 g, 84 mmol) a uhličitanu draselného (11,5 g, 83 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 4 dnech se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem.

Organická vrstva se promyje vodou a poté extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se oddělí, alkalizuje 5 N hydroxidem sodným a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient 3 % aceton/methylenchlorid) a získá se methyl 3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoát (9,0 g) jako olej.

Krok 2

K roztoku acetonitrilu (1,58 g, 37 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -78 °C přidá po kapkách lithium diisopropylamid (18,8 ml, 37 mmol, 2,0 M roztok v heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzenu). Poté se reakční směs míchá 30 minut a po kapkách se přidá během 10 minut roztok

3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoátu v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po 15 minutách se přidá voda a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se oddělí a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 7. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a promyje vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Organické podíly se oddělí ve vakuu ··· · · » · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999499 9 9 99 · * « · 9 4 » 9 99 9 4 9 9 9 a získá se 2-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]acetonitril (5,0 g) jako olej který se použije v dalším kroku bez dalšího čistem.

Krok 3

Směs 2-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl] acetonitrilu (5,0 g) a N, N-dif enylf ormamidinu (5,0 g, 25,5 mmol) v xylenu (150 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C pod atmosférou dusíku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s hexanem a získá se 2-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyl]-3-fenylamino-akrylonitrii (5,0 g) jako pevná látka.

Krok 4

Směs 4-fluorfenylhydrazinu (1,0 g, 6,8 mmol) a 2-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)-benzoyl]-3-fenylaminoakrylonitrilu (2,0 g, 5,3 mmol) v ethanolu (30 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s vodou. Produkt se extrahuje do ethyl acetátu a organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií (eluční gradient: CH₂Cl2-3% MeOH/Cí^C^) se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-)2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyl] pyrazol který se převede na hydrochloridovou sůl (0,7 g, t.t. 191,6 až 192,5 °C) .

Nahrazením 4-fluorfenylhydrazinu v kroku 4 shora: 2-fluorfenylhydrazinem, a

2,6-dichlorfenylhydrazinem se získá:

5-amino-l-(2-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyl]pyrazol (97), a

5-amino-l-(2,6-dichlorfenyl)-4- [3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyl]-pyrazol (98).

Příklad 4

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3- (pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (20) « · 9

Krok 1

Směs 5-amino-4-(3-brombenozyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (0,9 g, 2,5 mmol) [připravený jak je popsáno v příkladě 1 shora] pyridin-3-boronové kyseliny, 1,3-propanediolového cyklického esteru (0,5 g, 3 mmol), fosforečnanu draselného (0,8 g, 3,73 mmol) a tetrakistrifosfinpalladia (0,3 g, 0,25 mmol) v dioxanu (20 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C pod argonem. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nalije do solanky. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, suší nad síranem sodným a filtruje. Organická vrstva se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (elučni gradient: 40 až 80% ethylacetát/hexanů) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrdzol (0,50 g), který se znovu krystalizuje z ethylacetátu (t.t. 222,2 až 223,0).

Zpracováním 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl) benzoyl]pyrazolu s methyljodidem v ethylacetátu se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(N-methylpyridinium-3-yl)benzoyl] pyrazoljodid (59).

Substitucí 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu s 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazolem v kroku 1 shora a následnou přeměnou na hydrochloridovou sůl se získá 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol.HCI (99).

Příklad 5 • · 9

9 9 9

9 9 9 9

99999 9 9 '9 9

5-Amino-4-[3-(2-aminosulfonylethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (50)

Krok 1

Směs 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (1,5 g, 4,14 mmol) [připravený jak je popsáno v příkladu 1 shora], vinylsulfonamidu (1,33 g, 12,4 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium chloridu (0,3 g, 0,42 mmol) a triethylaminu (6 ml, 43 mmol) v dimethylformamidu (18 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C pod argonem. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nalije do 1 N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, promyje solankou, suší nad síranem sodným a filtruje. Organická vrstva se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 40 až 80% ethyl acetát/hexan) a získá se 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethenyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol, který se znovu krystalizuje ze směsi methanol/ethylacetát/hexan a získá se 0,78 g žádaného produktu.

Krok 2

Směs 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethenyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (2,1 g, 5,43 mmol) a hydroxidu palladia (0,6

g) v methanolu (150 ml) se třepe v Parrově aparátu pod atmosférou vodíku při 0,35 MPa. Po 4 dnech se reakční směs filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 40 až 100% ethylacetát /hexan) a získá se surový produkt, který se znovu krystalizuje ze směsi methanol/ethylacetát/hexan a získá se 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl) 66 pyrazol (0,95 g, t.t. = 170 až 170,4 °C) jako pevná látka.

Nahrazením vinylsulfonamidu v kroku 1 shora vinylethylsulfonem se získá:

5-amino-4-[3- (2-methylsulfonylethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (100) .

Příklad 6

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmethylkarbonyl)benzoyl]pyrazol (18)

9 · · 9 9* • 99 9999 9·· • 99* 9 9 · 99 • 9 9999 999 »999

9*9 99 999

Krok 1

Směs 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (3,5 g, 9,7 mmol) [připravený jak je popsáno v příkladě 1 shora], tributyl-(1-ethoxyvinyl)cínu (4,3 ml, 12,36 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (1,0 g, 0,87 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se zahřívá při teplotě 95 °C pod argonem. Po 16 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá 10% vodná kyselina chlorovodíková.

Po 30 minutách se reakčni směs zředí s ethylacetátem a filtruje přes celit. Organická vrstva se oddělí a promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 10-60% ethylacetát/hexan) a získá se 5-amino-4-[3-(1-ethoxyvinyl)benzoyl]1-(4-fluorfenyl)pyrazol, který se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml). Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (20 ml) a reakčni směs se míchá o teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad « · « · ♦ * · · · · 9 · ·· ♦ · · · · · 9 9 9 9 9 • 9999999 9 · « · 9

9 9 · * ·*· * · 9 9 9

- 67 síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 20-50% ethylacetát/hexan) a poté se znovu krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-1- (4-fluorfenyl)pyrazol (2,0 g) .

Krok 2

K suspenzi bromidu měďnatého (2,2 g, 9,85 mmol) ve směsi (1:1) ethylacetát/methylenchlorid (100 ml) se přidá při zpětném toku pod dusíkem roztok 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (1,6 g, 4,95 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Po 16 hodinách se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogensiřičitan sodný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 10-40% ethylacetát/hexan) a získá se 5-amino-4-[3-(2-bromacetyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,47 g) jako pevná látka.

Krok 3

K roztoku morfolinu (0,25 ml, 2,79 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá roztok 5-amino-4-[3-(2bromacetyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (0,22 g, 0,56 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Po době 16 hodin se reakční směs nalije do solanky a produkt se extrahuje v ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: ethylacetát-10% methanol/ethylacetát) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmethylkarbonyl)benzoyl]pyrazol (0,05 g) jako pevná látka.

Příklad 7

5-Amino-l- (4-fluorfenyl) -4- [3- (2-hydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (118)

Krok 1

K roztoku 3-bromfenyloctové kyseliny (10 g, 46,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá diboran (70 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu) . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá voda (50 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 40-60% ethylacetát/hexan) a získá se 3-(2-hydroxyethyl)brombenzen (9,0 g).

Krok 2

K roztoku 3-(2-hydroxyethyl)brombenzenu (4,0 g, 20 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok terč.butyldimethylsilyl chloridu (3,6 g, 24 mmol), dimethylaminopyrimidinu (0,61 g, 5 mmol) a triethylaminu (3,6 ml, 25,9 mmol). Po 1 hodině se reakční směs promyje solankou, nasyceným chloridem amonným, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 0-10% hexan/ethylacetát) a získá se 3-(2-terc-butyl-dimethylsiloxyethyl)brombenzen (6,0 g) .

• ·		9		9 9	9		9 9
•	•	9	9	9	9 9	9	9	9 9
«	•	• 9	9	9	9	9	9
•	•	9 99 9	9 9	9	9	A 9	9
• ·		9		99	9 99		9 9	• a

Krok 3

Směs ethyl (ethoxymethylen)kyanoacetátu (26 ml, 154 mmol) a 4-fluorfenyl hydrazinu (19,4 g, 154 mmol) v ethanolu (125 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a suší a získá se 5-amino-4-ethylkarboxy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (28 g) který se suspenduje ve směsi 1 N hydroxidu litného (100 ml) a methanolu (250 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se reakční směs filtruje přes fritovou nálevku a filtrát se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou (65 ml). Pevná látka se odfiltruje a suší a získá se 5-amino-4-karboxy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (21 g).

Krok 4

Směs 5-amino-4-karboxy-l-(4-fluorfenyl)pyrazolu (15 g, 68 mmol), aldrathiolu-2 (14,9 g, 68 mmol) a trifenylfosfinu (17,8 g, 68 mmol) v acetonitrilu (2 litry) se míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se produkt odfiltruje a suší a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridylthiokarboxy)-pyrazol (14 g).

Krok 5

Do zcela suché nádobky obsahující třísky hořčíku (0,386 g, 15,9 mmol) a tetrahydrofuran (10 ml) se přidá 3-(2-terc-butyldimethylsiloxyethyl)brombenzen (5,0 g, 15,9 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridylthiokarboxy)pyrazol (2,37 g, 7,6 mmol) a dále se míchá ještě po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodným chloridem amonným a solankou a suší nad síranem sodným. Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 10-30% ethylacetát/hexan) a získá se 5-amino-l• φ

- (4-fluorfenyl) -4- [3- (2-terc-butyldimethylsiloxyethyl)benzoyl] pyrazol (1,20 g) .

Krok 6

K roztoku 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-tercbutyldimethylsiloxyethyl)-benzoyl]pyrazolu (1,2 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (3,6 ml, 3,6 mmol, 1 M roztok v tetrahydrofuranu) . Po 1 hodině se reakční směs nalije do solanky a produkt se extrahuje do ethyl acetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje μ koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 40-100 % ethylacetát/hexan) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (0,8 g) .

Příklad 8

Syntéza 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[4-methylpiperazin-l-yl)ethyl)-benzoyl]pyrazol-dihydrochloridu (31)

Krok 1

K roztoku 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroxyethyl)benzoyl]pyrazolu (0,8 g, 2,5 mmol) v pyridinu (10 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,29 ml, 3,7 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs nalije do 2 N kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient:

9 · 9 9 9 • · 9 9 9 · <* » ·

9 9 · ·

- 71 40-100 % ethylacetát/hexan) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)benzoyl]pyrazol (0,87 g) .

Krok 2

Směs 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-methansulfonyloxyethyl) -benzoyl]pyrazolu (0,22 g, 0,55 mmol), N-methylpiperazinu (0,18 ml, 1,64 mmol) a uhličitanu draselného (0,22 g, 1,64 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: ethylacetát-20% methanol/ethylacetát) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[4-methylpiperazin-l-yl)ethyl)benzoyl]pyrazol který se přemění na hydrochloridovou sůl (t.t. = 272,9 až 273,9).

Příklad 9

5-Amino-4-[3-(2-aminoethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol-hydrochlorid (47)

Krok 1

Směs 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)-benzoyl]pyrazolu (0,40 g, 0,99 mmol), azidu sodného (0,19 ml, 2,97 mmol) a uhličitanu draselného (0,41 g, 2,97 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě • · · ·· · *·

9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 99 9 «« 9 9 9 9 99 9 9 9 9 · místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs nalije do solanky a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 20-50% ethyl acétát/hexan) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-Π2-azidoethyl)benzoyl]pyrazol (0,32 g).

Krok 2

K roztoku 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-azidoethyl)benzoyl]pyrazolu (0,31 g, 0,9 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trifenylfosfin (3,55 g, 1,36 mmol). Po 48 hodinách se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 2 N hydroxidu sodném a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Produkt se převede na vlastní hydrochloridovou sůl a znovu krystalizuje ze směsi methanol-ethylacetát a získá se 5-amino-4-[3-(2-aminoethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol jako hydrochloridová sůl (0,22 g).

Příklad 10

5-Amino-4-[3-(terč-butoxykarbonylmethyloxy)benzoyl] -1-. -(4-fluorfenyl)pyrazol

Krok 1

Do zcela suché nádobky obsahující třísky hořčíku (0,408 g mmol) a tetryhydrofuran (10 ml) se přidá 3-bromanisol (3,1 g, ♦ · • 99 · · • 9 9 9 · · • · ···· 9 9 9 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridylthiokarboxy)pyrazol (1,5 g, 4,8 mmol) a poté se ještě míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zchladí vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným chloridem amonným a solankou a suší se nad síranem sodným. Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se filtruje a promyje hexanem a získá se 5-amino-l-(4-fluoro-fenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)pyrazol (1,20 g).

Krok 2

K ledem chlazenému roztoku 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3 -methoxybenzyl)-pyrazolu (3,0 g, 10,0 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá bromid boritý (51 ml, 51 mmol, 1 M roztok v methylenchloridu). Po 1 hodině se reakční směs nalije do solanky a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroxybenzoyl]pyrazol (2,4 g).

Krok 3

Směs 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroxybenzoyl]pyrazolu (1,0 g, 3,3 mmol), terč.butoxylbromacetátu (1,4 g, 7,2 mmol) a uhličitanu draselného (1 g, 7,2 mmol) v acetonitrilu se zahřívá při teplotě 70 ^cC přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí s ethylacetátem a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 10% aceton/hexan) a získá se 5-amino-4-[3-(terč.butoxykarbonyl-methyloxy)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,2 g) jako pevná látka.

Příklad 11

5-Amino-4-[3-karboxymethyloxy)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)-pyrazol (119)

Krok 1

Směs 5-amino-4-[3-(terc-butoxykarbonylmethyloxy)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (1,0 g, 3,3 mmol) a trifluoroctové kyseliny (15 ml, 194 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu. Roztok se koncentruje a zbytek se rozmělní mezi ethylacetát a hexan a získá se 5-amino-4-[3-(karboxymethyloxy)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,8 g) jako pevná látka.

Příklad 12

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(methylaminokarbonylmethyloxy)benzoyl]pyrazol (34)

Krok 1

K roztoku 5-amino-4-[3-(karboxymethyloxy)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)-pyrazolu (0,5 g, 1,43 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,3 g, 1,85 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C. Po 1 hodině se • · ·· • 9 • · · • 9 · 9 9 • 9 přidá methylamin (10 ml, 5 mmol, 0,5 M roztok v tetrahydrofuranu) a reakce pokračuje při teplotě 60 °C přes noc. Reakčni směs se ochladí a zředí s ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje solankou a suší nad síranem sodným.

Organické podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient20-30% aceton/hexan) a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3- (methylaminokarbonylmethyloxy)benzoyl]pyrazol (0,25 g, t.t. =

195,6 až 196,3 °C) jako pevná látka.

Zpracováním jak je popsáno v příkladu 12 shora, ale náhradou methylaminu:

morfolinem se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylkarbonylmethyloxy)-benzoyl]pyrazol (35) .

Příklad 13

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(morfolin-4-yl)propylamino}benzoyl]pyrazol (48)

Krok 1

Ke studené dýmavé kyselině dusičné (50 ml) se přidá během 10 minut po kapkách benzoylacetonitril (14,5 g, 10 mmol). Reakčni směs se míchá po dobu 15 minut a poté se nalije do ledu. Pevná látka se odfiltruje a znovu krystalizuje z ethanolu a získá se 2-(3-nitrobenzoyl)acetonitril (5,4 g) jako hnědá pevná látka.

Krok 2 φ · · Φ· <φ φ

Směs 2-(3-nitrobenzoyl)acetonitrilu (13,75 g, 72,3 mmol) a N,N-difenylformamidinu (14,2 g, 72,3 mmol) v xylenu (200 mmol) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s xylenem a získá se 2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (15,7 g) jako žlutá pevná látka.

Krok 3

Směs 4-fluorfenylhydrazinu (2,24 g, 15,57 mmol) a

2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitrilu (4,15 g, 14,16 mmol) v ethanolu (50 ml) a zahřívá se při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nadále se míchá po dobu 3 hodin. Pevná látka se odfiltruje a suší a získá se 5-amino-l-(4-fluorfenyl) -4- (3 -nitrobenzyl) pyrazol (4,5 g) jako pevná látka.

Krok 4

Směs 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-nitrobenzoyl)pyrazolu (4,0 g, 24,52 mmol), Fe prášku (3,84 g, 68 mmol) a chloridu amonného (3,84 g, 71,78 mmol) v ethanolu (135 mmol) a vodě (64 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá přes noc. Reakční směs se filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu a získá se 5-amino-4-(3-amino-benzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (3,5 g) jako pevná látka.

Krok 5

5-amino-4-(3-aminobenzyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,5 g,

1,6 mmol), l-brom-3-chlorpropan (0,26 g, 1,6 mmol) a uhličitan česný (0,52 g, 1,6 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C. Po 2 dnech se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek • · se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 20% aceton/hexan) a získá se 5-amino-4-[3-(3-chlorpropylamino)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,2 g) jako pevná látka.

Krok 6

Směs 5-amino-4-[3-(3-chlorpropylamino)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)-pyrazolu (0,05 g, 0,13 mmol), morfolinu (0,1 ml, 1,1 mmol), uhličitanu draselného (0,1 g) a jodidu draselného (0,1 g) v acetonitrilu (3 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 2 dnech se reakční směs nalije do solanky a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 3 % MeOH/CI^C^) a získá se 5-amino-l- (4-f luorf enyl) -4-[3-{3-morfolin-4-yl)propylamino}-benzoyl] pyrazol jako pevná látka.

Příklad 14

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{l-(piperidin-l-yl)ethoxyjbenzoyl] pyrazol-HCl sůl (81)

Krok 1

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroxybenzoyl]pyrazol, (z příkladu 10, kroku 2, 1,5 g, 5,05 mmol) se smísí s toluenem (50 ml). Přidá se 2-bromethanol (1,79 ml, 25,23 mmol) a poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přidá • · • · · ·« ··♦ trifenylfosfin (5,425 g, 20,69 mmol) a diethylazodikarboxylát (3,26 ml, 20,69 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Poté se směs míchá po dobu 16 hodin a ochladí se nasyceným vodným roztokem NH₄C1, extrahuje ethylacetátem, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje ve vakuu. Produkt (5-amino-l-(4-fluorfenyl-4-[3-(2-bromethoxy)benzoyl]pyrazol) se čistí sloupcovou chromatografií na silika gelu za užití 40:1 CH₂Cl₂/MeOH a poté se míchá s etherem po dobu 20 minut, filtruje a suší a získá se 0,785 g produktu.

Krok 2

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-bromethoxy)benzoyl]pyrazol (0,6 g, 1,48 mmol) se smísí s piperidinem (1,47 ml,

14,8 mmol) a ethanolem (10 ml) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO^ a ethylacetát a třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se suší (MgSO₄), filtrují, koncentrují ve vakuu a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 16:1 CH₂Cl₂/MeOH. Produkt se rozpustí v ethylacetátu, poté se přidá kyselina chlorovodíková (1,0 M, 1,0 ekvivalent) a vytvoří se sůl kyseliny chlorovodíkové, která se filtruje a suší a získá se 0,413 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-{2-(piperidin-l-yl)ethoxy}benzoyl]pyrazol, HCI (t.t. = 210,2 až 211,2 °C).

Postupem jako v kroku 2, ale nahrazením piperidinu diethanolaminem, dimethylaminem, N-methylpiperazinem, 2-aminoethanolem, bis(2-methoxyethyl)aminem, diethylaminem, methylaminem, amoniakem, a 3-oxopyridazinem se získají následující sloučeniny.

·· ·

• 9 • · • 9 9 • · · • · · · ·9··> ·

9 ·

-·· ·

• · • · • 9 9 9 9 • 9999999

9 9 9 999 99 9

··· · · · · ··· _ · · · · ·· · · · *” · ······· · · ·· · ·· · ·· ··· «· ···

0 Q Ύ	NH2 \=N XCH3 N	c	> CIH	-F	126	396,25	204,9-210,3. 1
	ff w,				127	376,817	231,5-232,5
ζϊ	VN	-γ	J	-F
/ h2n-^	CIH
0	nh2 tr \=N	c	V	-F	128	419,414	174,5-178,0
Q
0—,	V
	v> N=/

• · • · · · · · • ······· ·

Příklad 15

5-Amino-l- (4-fluorfenyl) -4- [3- (pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl] pyrazol (82)

5-Amino-l- (4-fluorfenyl) -4- [3-hydroxybenzoyl]pyrazol, z příkladu 10, kroku 2, (0,5 g, 1,68 mmol),

2-pyridylkarbinol (0,81 ml, 8,41 mmol), trifenylfosfin (1,81 g, 6,9 mmol), a diethylazodikarboxylat (1,09 ml, 6,9 mmol) se smísí v toluenu (50 ml). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se ochladí nasyceným vodným roztokem NH₄C1 a třikrát extrahuje ethylacetátem. Produkt se poté extrahuje z ethylacetátu do 10% vodného roztoku HCI. Vodná vrstva se poté neutralizuje NaOH a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se suší (MgSO₄), filtrují, a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (1:1) a získá se 0,165 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-2-yl-methoxy)benzoyl]pyrazolu (t.t. = 176,1 až 177,3 °C).

Nahrazením 2-pyridylkarbinolu glykolovou kyselinou,

1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidinem a 4-hydroxypiperidinem se získají následující sloučeniny.

• · · · · · ·· * · · · · · · ··· • · · · ·· · « · • ······· · · ·· ·

Molekulární struktura	Slouč.	HRMS MWt	Teplota tání
	0		119	355,324	215,9-216,2
Q		\=N
<°
/= HO	0
	9	jj PH2 ^-N λ-	129	412,03
o	r°
£	0 />	-AaX \=N	130	416,882	195,0-220,0
	zO
		CiH

• ·

Příklad 16

5-Amino-l- (4-f luorf enyl) -4- [3-isopropylaminokarbonyloxybenzoyl] pyrazol (83)

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-hydroxybenzoyl]pyrazol z příkladu 10, kroku 2, (0,30 g, 1,01 mmol) se smísí s K₂CO₃ (0,418 g, 3,03 mmol) a THF (6 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a poté se přidá isopropylisokyanát (0,12 ml, 1,21 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a poté se míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí vodou, extrahuje do ethylacetátu, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje do sucha. Zbytek se míchá v methanolu a dichlormethanu po dobu 1 hodiny, poté se filtruje a získá se 0,118 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-isopropylaminokarbonyloxybenzoyl]pyrazolu (t.t. = 225,2 až 230,1 °C).

Nahrazením isopropylisokyanátu ethylisokyanátem se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-ethylaminokarbonyloxybenzoyl]pyrazol (84). t.t. = 201,2 až 202,8 °C.

Příklad 17

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4- [3-jodbenzoyl]pyrazol

Krok 1

n-Butyllithium (30,5 ml, 76 mmol, 2,5 M roztok v hexanu) se po kapkách přidá k ochlazenému roztoku (0 °C) diisopropylaminu (10,6 ml, 76 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Jakmile se přidání ukončí, roztok se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a poté se ochladí na teplotu -50 °C. Tento ochlazený roztok LDA se poté přidá k -50 °C roztoku acetonitrilu (2,37 ml, 45,3 mmol) a ethyl 4-jodbenzoátu (10,0 g, 36,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (18 ml).

Jakmile se přidání ukončí, reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě -50 °C a následně se zahřeje na teplotu 0 °C. Přidá se nasycený chlorid amonný (20 ml) a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje do etheru a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organické podíly se promyjí solankou (50 ml), suší nad MgSO₄ a poté se koncentruj i ve vakuu na červený olej. Olej se čistí přes malou zátku silikagelu za použití 3:1 až 2:1 hexany/ethylacetát jako eluentu. Koncentrací frakcí z kolony ve vakuu se získá 2-(3-jodobenzoyl)acetonitril (8,3 g) jako žlutý olej.

Krok 2

Směs 2-(3-jodobenzoyl)acetonitrilu (36,2 g, 133,5 mmol) a Ν,N-difenylformamidinu (26,2 g, 133,5 mmol) v toluenu (200 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku.

Po 8 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s etherem (200 ml) a získá se 2-(3-jodbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (31,2 g) jako pevná látka.

Krok 3

Směs 4-fluorfenylhydrazinu (26,6 g, 211 mmol) a 2-(3-jodobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitrilu (79 g, 211 mmol) v ethanolu (400 ml) se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí s hexanem a získá se 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol (75,1 g) jako pevná látka.

Nahrazením 4-fluorfenylhydrazinu 4-methylfenylhydrazinem,

3- methoxyf enylhydraz inem, 4-sulfamoylf enylhydraz inem,

2,4-dimethylfenylhydrazinem, 2-methylfenylhydrazinem,

4- chlor-2-methylfenylhydrazinem, 4-methylsulfonylfenylhydrazinem,

2-ethylfenylhydrazinem, a 2,4-difluorfenylhydrazinem v kroku 3 shora se získá:

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-methylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(3-methoxyfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2,4-dimethylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2-methylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-chlor-2-methylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-methylsulfonylfenyl)pyrazol,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2-ethylfenyl)pyrazol, a

5-amino-4-(3-j odbenzoyl)-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol.

Příklad 18

5- Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (85)

Krok 1

K roztoku 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazolu (10 g, 24,6 mmol) v 100 ml dimethylformamidu se přidá vinyltributylcín (8,57 g, 27,0 mmol) a tetrakistrifenylfosfin palladium (0)(1,42 g, 1,23 mmol). Výsledný roztok se odplynní argonem a následně se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 12 hodin.

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije do 500 ml destilované vody a extrahuje 3 x 100 ml směsí 1:1 ether/ethylacetát. Organické podíly se promyjí solankou (150 ml), suší nad MgSO_4? a poté koncentrují ve vakuu na hnědý olej. Olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití 5:1 až 4:1 hexany/ethylacetát k odstranění nečistot, a 3:1 až 2:1 hexany/ethylacetát a eluováním se získá žádaný produkt. Koncentrací frakcí z kolony ve vakuu se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl]pyrazol (4,48 g) jako bílá pevná látka.

Krok 2

K suspenzi 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl]pyrazolu (4,48 g, 13,95 mmol) v 50 ml terč.butanolu se přidá N-methylmorfolin N-oxid (1,79 g, 15,35 mmol) v 50 ml destilované vody. K této směsi se při teplotě místnosti přidá roztok 2,5% oxidu osmičelého v terč.butanolu (5,25 ml, 0,42 mmol). Po 5 hodinách se homogenní reakce zředí s ethylacetátem (25 ml) a organické podíly se oddělí a promyjí solankou (25 ml), suší nad MgS0₄ a poté koncentrují ve vakuu na hnědý olej. Olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi 1:1 hexany/ethylacetát k odstranění nečistot a eluováním ethylacetátem se získá žádaný produkt. Koncentrací frakcí z kolony ve vakuu se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (4,48 g) jako bílá pěna. Pěna se trituruje na pevnou látku z hexanů (2,36 g).

Nahrazením 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazolu v kroku 1 shora:

• · • •99 · · · · • · 9999 · φ « *99

5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-jodobenzoyl]pyrazolem a 5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-jodobenzoyl]pyrazolem se získá 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (103) a

5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[2-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl]pyrazol (109) .

Příklad 19

5-Amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(1-piperidinylmethyl)benzoyl] pyrazol (86)

Krok 1

K suspenzi 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(1,2-dihydroxyethan)benzoyl]pyrazolu (10,1 g, 28 mmol) v 100 ml terč.butanolu se přidá 100 ml destilované vody a jodistanu sodného (18,06 g, 84 mmol). Po 2 hodinách se pevná sraženina sebere vakuovou filtrací a promyje 300 ml destilované vody a suší ve vakuu a získá se 8,28 g 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl]pyrazolu jako bílá pevná látka.

Krok 2

K roztoku 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl] pyrazolu (0,3 g, 0,92 mmol), piperidinu (0,1 ml, 1,0 mmol), octové kyseliny (0,05 ml) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,29 g, 1,37 mmol). Poté co se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin se zředí 10% kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetátem (10 ml). Vodná · ·* ·

4 · ···· · • · · 4 · · · « • ····· 4 4 · 4 · · • 4 · · · · · ·· 4 9· ··« vrstva se oddělí a neutralizuje na pH 9 hydroxidem sodným a poté se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se oddělí a promyjí solankou (25 ml), suší nad MgSO₄ a poté koncentrují ve vakuu na hnědý olej. Olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi hexany/ethylacetát, aby se odstranily nečistoty a ethylacetátem se eluuje žádaný produkt. Koncentrací frakcí z kolony ve vakuu se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(1-piperidinylmethyl)benzoyl]pyrazol jako olej (0,211 g) . Sloučenina se trituruje na pevnou látku ze směsi hexany/ethylacetát.

Nahrazením piperidinu v kroku 1 shora: morfolinem,

N-methylpiperazinem,

4-hydroxypiperidinem,

2- aminopyridinem,

3- aminopyridinem,

4- methylimidazolem,

3-aminopyrazolem, a

2-methylimidazolem;

se získají následující sloučeniny.

-:

fefe · fefe · fefe • fe · » fefe fefefe • fefe fe* fe fefe • ••••fefe · fe ·· · ·· · fefe fefefe ·· fefefe

Molekulární struktura	Slouč.	HRMS MWt	Teplota tání
o nh2	131	398,411	127,3-128,5
θ nh2 ζτό-Ρ F CIH CIH	132	484,376	238,2-238,6
O JI nh2 OQ-p-r ho-^KQ	133	412,438	141,5-145,5
q z^v-f zJMrV O N / fyj	134	405,406
O F f\T	135	405/06

·· • * · • * • 4 4 ·· · • · ♦ • · · · « ·44 49

4 4 ·«44

4 4 ·

4 4

9

4

0	/NH2 f			136	393,395
A	OA	_x	-F
v	-ch3
AL F	o XAr '=N	Cjr	^F	137	508,405
Q	F
AL f A	0 ΝΚ, F'	a	_-F	138	507,417
LA	»=lí
c==^, ch3

- 92 Příklad 20

5-Amino-l-(3-methylfenyl)-4-[3-{N-oxidopyridin-3-yl}benzoyl]pyrazol (70)

Směs 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2-methylfenyl)pyrazolu, z příkladu 17 (0,98 g, 2,4 mmol), pinakoldiboronu (0,68 g,

2,7 mmol), [1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia (0,2 g, 24 mmol) a acetátu draselného (0,72 g, 7,3 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívá na teplotu 80 stupňů pod argonem. Po 2 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 3-brompyridin N-oxid (0,47 g, 2,7 mmol), [1,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladium (0,2 g,

0,24 mmol) a 2 M uhličitan sodný (6,1 ml, 12,2 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C. Po 16 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do solanky a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a poté se roztok odpaří do sucha. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: ethylacetát k 20 % methanol/ethylacetátu) a získá se, po opětovné rekrystalizací ze směsi methanol/ethylacetát/hexan,

5-amino-l-(3-methylfenyl)-4-[3-(N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (0,57 g, t.t. = 190,5 až 191,2).

Nahrazením 5-amino-4-(3-jodobenzoyl)-1-(2-methylfenyl)pyrazol/3-brompyridin N-oxidu:

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-methylfenyl)pyrazol/3-brompyridinem, • ·

5-amino-4- (3-jodbenzoyl) -1- (3-methoxyfenyl)pyrazol/3-brompyridinem,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrazol/3-brompyridinem,

5-atnino-4- (3-jodbenzoyl) -1- (2,4-dimethylfenyl)pyrazol/3brompyridinem,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2-methylfenyl)pyrazol/3-brompyridin-N-oxidem,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-chlor-2-methylfenyl)pyrazol/3-brompyridinem,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-methylsulfonylfenyl)pyrazol/3-brompyridinem,

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2-ethylfenyl)pyrazol/3-brompyridinem, a

5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol/2-bromimidazolem, se získají následující sloučeniny (jako jejich příslušné hydrochloridové soli):

5-amino-l-(4-methylfenyl)-4- [3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (65) ,

5-amino-l-(3-methoxyfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl] pyrazol (66) ,

5-amino-l-(4-sulfamoylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (68),

5-amino-l-(2,4-dimethylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (69) ,

5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-(N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl] pyrazol (70),

5-amino-l-(4-chlor-2-methylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (73),

5-amino-l-(4-methylsulfonylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (75),

5-amino-l-(2-ethylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (76) a 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4- [3- (imidazol-2-yl)benzoyl]pyrazol • · ·· *

(77) .

Příklad 21

5-Amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (60)

K roztoku 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazolu (4,6 g, 12,2 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá 3-chlorperoxybenzoová kyselina (5,6 g, 18,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4 hodinách se přidá roztok 10%ního siřičitanu sodného (50 ml) . Po 0,5 hodině se organická vrstva oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient:

ethylacetát k 30% směsi methanol/ethylacetát) a získá se, po další krystalizací z methanolu, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (1,3 g, t.t. = 251,1 až 251,7 °C).

Příklad 22

5-Amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (61)

Směs 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazolu (0,93 g, 2,5 mmol), 4-tributylstannylpyridinu (1,0 g, 2,7 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium chloridu (0,17 g, 2,5 mmol) v DMF (15 ml) se zahřívá na teplotu 100 stupňů pod argonem. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok 10% vodného fluoridu draselného (30 ml) . Po 1 hodině se reakční směs nalije do solanky, extrahuje se ethylacetátem, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje do sucha., Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (elučni gradient: 50-100% ethylacetát/hexan k 5% methanol/ethylacetát) a po další krystalizaci se získá ze směsi methanol/ethylacetát 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (0,42 g, t.t. = 218 až 226 °C).

Příklad 23

5-Amino-l-(2,4-dimethylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol-HCI sůl (69) • « • · · · · • · · ♦ · · • ·····»· φ « · · φ φ • · * · ·

Krok 1

Do roztoku n-butyllithia (165 ml, 264 mmol) v butyletheru (250 ml) se při teplotě -78 stupňů pod dusíkem přidá 3-brompyridin (25,4 ml, 264 mmol). Po 1 hodině se přidá diethylmethoxyboran (52 ml, 396 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá voda a solanka, oddělí se organická vrstva, suší nad síranem sodným a poté koncentruje. Výsledná kaše se rozpustí v isopropanolu (500 ml), ochladí se, produkt se izoluje a filtrací se získá diethyl(3-pyridyl)boran (29,8 g) .

Krok 2

Směs diethyl(3-pyridyl)boranu (176,4 g, 1,2 mol), methyl-3-jodobenzoátu (262 g, 1 mol), fosfátu draselného (318,4 g, 1,5 mol) a tetrakistrifenylfosfinu palladia (0)(57,8 g, 0,05 mol) v DMF (100 ml) se zahřívá na teplotu 80 stupňů pod argonem. Po 10 hodinách se směs zředí s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se filtruje a promyje vodou. K organické frakci se přidá koncentrovaná HCI (65 ml). Organická vrstva se oddělí a extrahuje vodnou HCI. Spojené kyselinové extrakty se zpracují ethylacetátem, a poté 50% vodným hydroxidem sodným (55 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté se suší nad síranem sodným. Roztok se filtruje a koncentruje a získá se

ΦΦΦ φφ φ φφ φ • · · · · ·Ι Φ · Φ Φ φφφφ φφφ φφφ φ φφφφφφφ φ φ φφ * φ φφφ «φφ «φφ φφ · φφ φφφ φφ φφφ methyl-3-(pyridin-3-yl)benzoát (145,3 g) .

Krok 3

K roztoku methyl-3-(pyridin-3-yl)benzoátu (126,2 g, 0,59 mol) v THF (600 ml) se přidá acetonitril (37 ml, 0,71 mol) a reakční směs se ochladí na teplotu -40 stupňů. Po kapkách se přidá roztok lithiumdiisopropylamidu (590 ml,

1,18 mol). Po 30 minutách se přidá methanol (25 ml) a po dalších 30 minutách voda (110 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 10 stupňů a přidá se ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se okyselí 1 M HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, zředí s hexanem a promyje solankou. Organická fáze se koncentruje, poté se spojí s N,N-difenylformanidinem (120 g, 0,61 mol) v 800 ml ethyl acetátu. Směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 dnech se produkt sebere filtrací a opětovnou krystalizací z isopropanolu a hexanu se získá 2-(3-pyridin-3-yl)fenyl-3-fenylakrylonitril (100 g).

Krok 4

Roztok 2-(3-pyridin-3-ylfenyl)-3-fenylakrylonitrilu (10,3 g, 3 mmol) a 2,4-dimethylfenylhydrazinu (0,4 g, 3 mmol) v ethanolu (30 ml) se zahřívá při zpětném toku, pod dusíkem.

Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (eluční gradient: 40-100% ethylacetát/hexan k 10% methanol/ethylacetát). Čištěný zbytek se sebere v ethyl acetátu, přidá se ether/HCl, aby se připravila sůl. Po opětovné krystalizací ze směsi methanol/ethylacetát se izoluje hydrochloridová sůl 5-amino-l-(2,4-dimethylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazolu (0,74 g, t.t. = 250,7 až 251,8).

Zpracováním jako shora v příkladě 23, ale nahrazením 2,4- dimethylfenylhydrazinu v kroku 4:

fenylhydrazinem,

2-methyl-4-chlorfenylhydrazinem,

I *·ι< · ·

4-methoxyfenylhydrazinem,

4-methylsulfonylfenylhydrazinem,

2-ethy1f enylhydraz inem,

4-i s opropy1f enylhydrazinem,

2- methoxyfenylhydrazinem,

3- chlor-4-methylfenylhydrazinem,

3-fluorfenylhydrazinem, a

3-fluor-6-methylfenylhydrazinem, se získají následuj ící sloučeniny.

Molekulární struktura	Slouč.	Teplota tání
0	Γ2 d?	\	139	376,845
o
o	CIH
0		^Cl	73	425,317
v	N h3c
v	CIH

• ·

0 Q A	γο V=N CIH	^”OXCH3	140	406,871 t
	k N
	0	Γ2 A A^A \=N	>	V Mh3	75	454,936
	\ N	CIH
	0	nh2			76	404,899
	A	Ar \ / V=n	-M A
	A	CIH

100 • · • · · <* · · • 9 · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9999

101 •» * · · • · · 9 · · • · ♦ ♦ · 9 « ·····»· ·

102

Příklad 24

5-Amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2(R) , 3-dihydroxypropoxy}benzoyl] pyrazol (106)

Krok 1

K roztoku 5-amino-4-(3-hydroxybenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazolu (0,5 g, 1,68 mmol) v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá D-α,E-isopropylidenglycerol-gama-tosylát (0,72 g, 2,52 mmol) a poté bezvodý uhličitan sodný (0,695 g, 5,04 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod argonem. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se dalších 500 mg D-a,β-isopropylidenglycerol-gama-tosylátu a reakční směs se zahřívá opět na teplotu 80 °C pod argonem. Po dalších 8 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí s destilovanou vodou (50 ml) a produkt se extrahuje do etheru. Spojené organické podíly se promyjí solankou (50 ml), suší nad MgS0₄ a poté koncentrují ve vakuu na žlutý olej.

Olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1-1:1 hexany/ethylacetát jako eluentu. Koncentrací frakcí na koloně ve vakuu se získá 556 mg žádaného acetalu.

Krok 2

103 ··

K roztoku acetalu vzniklého jak je popsáno shora (0,556 g, 1,35 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá destilovaná voda (2 ml) a monohydrát p-toluensírové kyseliny (5 mg). Reakční směs se ohřeje na teplotu 80 °C pod atmosférou argonu. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a koncentruje na žlutý olej, který se znovu rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném (50 ml). Organická vrstva se oddělí, suší nad MgS0₄ a poté koncentruje ve vakuu na bílou pevnou látku. Opětovnou krystalizaci hexan/ethylacetát se získá 196 mg žádaného diolu (t.t. = 150,2 až 153,0 °C).

Příklad 25

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-thenoyl-pyrazol (114)

NH

Zpracováním jako je popsáno v příkladu 1, krok 2, ale nahrazením 2-(3-brombenzoyl)acetonitrilu

2-(2-thenoyl)acetonitrilem, a poté podle kroku 3, se získá

5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-thenoyl)-pyrazol.

Zpracováním jako je popsáno v příkladu 1, krok 2, ale nahrazením (2-(3-brombenzoyl)acetonitrilu 2-(2-furanoyl)acetonitrilem, a poté podle kroku 3, se získá 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-furanoyl)-pyrazol (115).

Zpracováním jako je popsáno v příkladu 1, krok 2, ale nahrazením 2-(3-brombenzoyl)acetonitrilu 2-(2-methyl-3-furanoyl)acetonitrilem a nahrazením 4-fluorfenylhydrazinu v kroku 3 2,4-difluofenylhydrazinem se získá 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-(2-methylfuran-3-oyl)-pyrazol (116).

Zpracováním jako je popsáno v příkladu 1, krok 2, ale nahrazením 2-(3-brombenzoyl)acetonitrilu 2-(6-chinolinoyl)• 9

9 9 9

- 104 acetonitrilem a nahrazením 4-fluorfenylhydrazinu v kroku 3

2,4-difluorfenylhydrazinem se získá 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl) -4-(6-quinolinoyl)-pyrazol.HCI (117) (t.t. = 220 až 259,2) .

Příklad 26

Dále jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I

Formulace tablety

Následující složky se důkladně smísí a lisují se do jednotlivých rýhovaných tablet

Složka Množství na tabletu, mg

sloučenina podle vynálezu	400
kukuřičný škrob	50
kroskarmelóza sodná	25
laktóza	120
stearát hořečnatý	5

Formulace kapsle
Následující složky se důkladně	smísí a naplní do tvrdých
želatínových kapslí.
Složka	Množství na kapsli, mg
sloučenina podle vynálezu	200
laktóza, sušená roztřikováním	148
stearát hořečnatý	2

·· · • ♦ ·

105

Formulace suspenze

Následující složky se smísí do formy suspenze pro orální podání. ,

Složka Množství

sloučenina podle vynálezu	1, 0 g
kyselina fumarová	0,5 g
chlorid sodný	2,0 g
methylparaben	0,15 g
propylparaben	0,05 g
granulovaný cukr	25,5 g
sorbitol (70% roztok)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co)	1,0 g
aromáty	0,035 ml
barviva	0,5 mg
destilovaná voda	q.s. do 100 ml

Injekční formulace Následující složky se smísí do formulace pro injekce.
Složka	Množství
sloučenina podle vynálezu	0,2 g
octan sodný, pufr, 0,4 M	2,0 ml
HCI (1 N) nebo NaOH (1 N)	q.s. na vhodné pH
voda (destilovaná, sterilní)	q.s. do 20 ml

Všechny shora uvedené složky, kromě vody, se smísí a zahřejí se za míchání na teplotu 60 až 70 °C. Za míchání se přidá dostatečné množství vody, aby se vytvořila emulze a potom se přidá voda q.s. do 100 g.

- 106 »0 0 0 0 ·

0 0 0

00000 0

0 0

Formulace čípku

Čípek o hmotnosti 2,5 g se připraví smísením sloučeniny podle vynálezu s Witepsol^RH-15 (triglycerid nasycené rostlinné mastné kyseliny; Nelson, lne., New York) a má následující složení:

sloučenina podle vynálezu 500 mg

Witepsol^RH-15 zbytek

Příklad 27

Inhibice kinázy p-38 (MAP) kinázy... zkouška in vitro

Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu in vitro vůči kináze p-38 MAP se stanoví měřením přenosu gama-fosfátu z

-³³P-ATP kinázou p-38 do myelinového bázického proteinu (MBP) za použití mírné modifikace metody popsané v Ahn, N. G. ; a kol. J. Biol. Chem., díl 266(7), 4220-4227, (1991).

Fosforylovaná forma rekombinantní kinázy p38 se exprimuje s SEK-1 a MEKK do E. coli a potom se čistí za použití afinitní chromatografie za použití niklové kolony.

Fosforylovaná kináza p38 MAP se zředí v kinázovém pufru (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonová kyselina, pH 7,2, 25 mM β-glycerolfosfát, 5 mM ethylenglykol-bis(beta-aminoethylether)-Ν,Ν,Ν,N-tetraoctová kyselina, 1 mM vanadičnan sodný, lmM dithiothreitol, 40 mM chlorid hořečnatý). Přidá se testovaná sloučenina rozpuštěná v DMSO nebo pouze DMSO (kontrola) a vzorky se inkubují po dobu 10 minut při 30 °C. Reakce s kinázou se iniciuje přidáním substrátového kokteilu obsahujícího MBP a gama -³³P-ATP. Po inkubaci po dalších 20 minut při 30 °C se reakce zakončí přidáním 0,75% kyseliny fosforečné. Fosforylovaný MBP se potom oddělí od zbylého gama-³³P-ATP za použití fosfocelulázové membrány (Millipore, Bedford, MA) a kvantifikuje za použití • ·

- 107 scintilačního čítače (Packard, Meriden, CT).

Sloučeniny podle vynálezu jsou v teto zkoušce aktivní

Inhibiční aktivita vůči p-38 (vyjádřená jako IC₅q, což je koncentrace způsobující inhibici zkoušeného enzymu na 50 %) některých sloučenin jsou:

Slouč.	ICS0, μΜ	Slouč.	ICS0, μΜ'
1	1,81	19	1,45
2	3,29	21	2,18
3	1,78	27	2,72
4	6,18	33	1,12
6	1,74	38	6,31
9	1,32	43	6,52
14	1,27	50	1,25

Příklad 28

Inhibice LPS indukované TNF-α produkované v buňkách THP1... zkouška in vitro

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolnění TNF-α se stanoví za použití mírné modifikace, kterou popsal Bliefeld, C. a kol Transplantation, díl 51(2), 498-503, (1991).

(a) Indukce biosyntézy TNF:

Buňky THP-1 se suspendují v kulturním mediu [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD), obsahujícího 15% fetální hovězí sérum, 0,02 mM 2-merkaptoethanol] při koncentraci 2,5 x 10^ buněk/ml a potom se očkuje v 96 jamkové plotně (0,2 ml alikvotu do každé jamky). Testované sloučeniny se rozpustí v DMSO a potom se zředí kulturním médiem tak, že finální koncentrace je 5 %. Do každé jamky se přidá 20 μΐ alikvotů testovaného roztoku nebo pouze médium s DMSO (kontrola).

·· · ·· « ·· · « »99» 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 999 9

108

Buňky se inkubují po dobu 30 minut při 37 °C. Do každé jamky se přidá LPS (Sigma, St. Louis, MO) na finální koncentraci 0,5 ^g/ml a buňky se inkubují další 2 hodiny. Ke konci inkubační periody se kulturní supernatant sebere a množství TNF-α; se stanoví za použití zkoušky ELISA jak je popsáno dále.

(b) Zkouška ELISA:

Množství přítomného lidského TNF-o; se stanoví specifickou zachycovací zkouškou ELISa používající dvě anti-TNF-o; protilátky (2TNF-H22 a 2TNF-H34) , které popsal Reimund, J. M. a kol. GUT. díl 39(35), 684-689 (1996).

Polystyrénové 96-jamkové plotny se povlečou 50 μΐ na jamku protilátkou 2TNF-H22 v PBS (10 /xg/ml) a inkubují se ve vlhké komoře při 4 °C přes noc. Plotny se promyjí PBS a potom se blokují 5% beztukovým suchým mlékem v PBS po dobu 1 hodiny a promyjí se 0,1% BSA (hovězí sérumalbumin) v PBS.

Standardy TNF se připraví ze zásobního roztoku lidského rekombinantního TNF-o; (R & D Systems, Minneapolis, MN). Koncentrace standardů při zkoušce začne při 10 ng/ml s následnými šesti semilogatitmickými ředěními.

μΐ alikvotů shora uvedených kulturních supernatantů nebo standardů TNF nebo pouze médium (kontrola) se smíchá s 25 μΐ alikvoty biotinylované monoklonální protilátky 2TNF-H34 (2 ptg/ml v PBS obsahující 0,1% BSA) a potom se přidá do každé jamky. Vzorky se inkubují po dobu 2 hodin při teplotě místnosti za jemného třepání a potom se promyjí třikrát s 0,1% BSA v PBS. 50 μΐ roztoku peroxidáza-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA) obsahující 0,416 ^g/ml peroxidáza-streptavidin a 0,1% BSA v PBS se přidá do každé jamky. Vzorky se inkubují další 1 hodinu při teplotě místnosti a promyjí se 4x s 0,1% BSA v PBS. Potom se přidá do každé jamky 50 μΐ roztoku o-fenylendiaminu (1 jLtg/ml o-fenylendiaminu a 0,03% peroxid vodíku v 0,2M citrátovém pufru pH 4,5) a vzorky se inkubují ve tmě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Optická hustota vzorku a reference se odečítá při 450 nm respektive • * »· ··

109

4 4 44

650 nm. Úrovně TNF-α se stanoví z grafu udávající závislost hustoty při 450 nm k použité koncentraci.

Hodnota IC₅₀ se definuje jako koncentrace testované slóučeniny odpovídající poloviční maximální redukci při 450 nm absorbanci. Sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní při této zkoušce. Aktivita sloučenin je uvedena dále.

Slouč.	ICso, μΜ	Slouč.	IC50, μΜ
1	1,77	21	0,61
2	6,30	27	0,83
4	1,26	33	0,14
6	1,04	38	0,69
10	1,62	43	0,17
13	0,77	50	0,51
19	0,17

Příklad 29

Inhibice LPS indukované produkce TNF-α v krysách ...zkouška in vivo

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat uvolnění TNF-α, in vivo se stanoví za použití mírné modifikace metody, kterou popsal Zanetti, G.; Heumann, D., a kol., Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice, J, . Immunol., 148, 1980 (1992) a Sekut, L., Menius, J. A., a kol., Evaluation of significiance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation, J. Lab. Clin. Med., 124, 813 (1994).

Samičky krys Sprague-Dawley o hmotnosti 110-140 g (Charles River, Hollister, CA) se aklimatizují 1 týden.

Skupinám 8 myší byly dávkovány orálně testované sloučeniny

110 ·· « ·» · ·· ·»· · » ·· · · · • « · · · · 9 · · • ····· 4 · · · · · · • · · · · · · · «· · ** »·· e· * rozpuštěné ve vodném vehikulu obsahující 0,9% chlorid sodný, 0,5% karboxymethylcelulózu sodnou, 0,4% polysorbátu 80, 0,9% benzylalkohol (vehikulum CMC) nebo pouze vehikulum (kontrolní skupina). Po 30 minutách se krysám injektuje intraperitoneálně 50 ^g/kg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Po 1,5 hodině se myši usmrtí inhalací CO₂ a krev se sebere kardiocentézou. Krev se čiří odstředěním při 15600 x g po dobu 5 minut a sérum se přenese do čisté zkumavky a zmrazí se při -20 °C dokud se nepodrobí zkoušce ELISA analyzováním TNF-α (Biosource International, Camarillo, CA).

Inhibiční aktivita vůči TNF-α u vybraných sloučenin podle vynálezu, t.j. míra obsahu TNF-ce v testované skupině vůči skupině ošetřené vehikulem (kontrolní skupina při 30 mg) byla:

SIouč.	% Inhibice	SIouč.	% Inhibice
3	96	19	76
8	86	34	75
16	86

Příklad 30

Zkouška na adjuvantem indukovanou artritidu u krys ...zkouška in vivo

Protizánětlivá aktivita sloučenin podle vynálezu se stanoví za použití adjuvantem indukované artritidy u krys. Stručně, krysy Female Sprague Dawley, o hmotnosti 120-155 g (Charles River, Hollister, CA) se aklimatizují v kleci po dobu přibližně 1 týdne před použitím. 1. den se zvířatům injektuje intradermálně do 1/4 proximální části ocasu 0,1 ml suspenze (Sigma, St. Louis, MO) za tepla usmrcených a sušených Mycobacterium Butyricum (Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99) v minerálním oleji při koncentraci 1 • · »

111

mg/0,1 ml.

7. až 18 den se podává testovaná sloučenina ve vehikulu CMC. 18. den po podání sloučeniny se zvířata zváží. Klinické výsledky se získají hodnocením intenzity otoku čtyř paciček a ocasu. Hodnota 0 až 4 se přidělí každé pacičce a 0 až 3 ocasu tak, že maximální součet je 19. Polyartritická zvířata byla hodnocena 0, pokud se nevyskytoval žádný zánět (otok a zčervenání) v kterémkoliv malém kloubu (intrafalangeální, metakarpofalangeální, metatarsofalangeální) nebo v kterémkoliv velkém kloubu (zápěstí/karpus, kotník/tarzus). Zvířata byla hodnocena 1 pokud byl pozorován mírný zánět, 2 mírný otok, 3 vážný otok a 4 když došlo k velmi vážnému otoku. Pokud se týká ocasu 0 byl hodnocen případ, kdy nebyl pozorován žádný otok ani nekrotické tkáně, 1 když místa očkování a tkáně ležící v bezprostřední blízkosti vykazují slabý otok, 2 když přibližně 1/4 ocasu byla buď zanícena nebo vykazovala nekrotickou tkáň a 3 když více než 1/4 ocasu vykazovala výraznou nekrózu nebo otok. Po klinických výsledcích byly zadní pacičky odříznuty v distal tibia proximálně k tarzálnímu kloubu. Levá a pravá zadní pacička byla zvážena indivudálně a hodnota byla zaznamenána.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují při této zkoušce protizánětlivou aktivitu.

Claims (45)

1. PATENTOVÉ N Á ROKY

   l. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin představovaných obecným vzorcem I:

   kde:

   R¹ je vodík, acyl nebo -P(O)(0H)₂;

   R* je vodík, halogen, alkyl nebo alkylthio;

   A je arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh, případně kondenzovaný k fenylovému kruhu s tím, že heterocyklylový kruh je vázán ke karbonylové skupině přes kruhový atom uhlíku;

   B je arylový nebo heteroarylový kruh;

   R³ se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) amino, alkylamino nebo dialkylamino;

   (b) acylamino;

   (c) případně substituovaný heterocyklyl;

   (d) případně substituovaný aryl nebo heteroaryl;

   (e) heteroalkyl;

   (f) heteroalkenyl;

   (g) heteroalkinyl;

   (h) heteroalkoxy;

   (i) heteroalkylamino;

   (j) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

   (k) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

   (l) případně substituovaný heterocykllyalkinyl;

   (m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo heterocyklyloxy;

   ·*·· · · · · · • ······· · · *· ·

   113 (n) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

   (o) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

   (p) heteroalkylkarbonyl;

   (q) -NHSO₂R⁸, kde R⁸ je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl;

   (r) -NHSO₂NR⁷R⁸ kde R⁷ a R⁸ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (s) -Y-(alkylen)-R⁹ kde:

   Y je jednoduchá vazba, -0-, -NH- nebo -S(0)_n~ (kde n je celé číslo od 0 do 2); a

   R⁹ je kyano, případně substituovaný heteroaryl,

   -COOH, -COR¹⁰, -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁰ je alkyl nebo případně substituovaný heterocykl, R¹¹ je alkyl, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵,

   R¹⁸, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (t) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), kde R²⁰, R²¹ a R²² nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo hydroxy nebo R²⁰ a R²¹ spolu znamenají -(CH₂)_n-, kde n je 2 nebo 3 a R²² je vodík nebo alkyl;

   (u) -NHC(X)NR²³R²⁴, kde X je -0- nebo -S- a R²³ a R²⁴ jsou navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (v) -C0NR²⁵R²⁸, kde R²⁸ a R²⁸ znamenají nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo R²⁸ a R²⁸ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklylový kruh;

   (w) -S(O)_nR²⁷ kde n je celé číslo od 0 do 2 a R²⁷ je alkyl, heteroalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo -NR²⁸R²⁹ kde R²⁸ a R²⁹ jsou vždy nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (x) cykloalkyl a cykloalkylalkiny1, všechny případně substituované alkylem, halogenem,

   114 hydroxy nebo amino;

   (y) arylaminoalkylen nebo heteroarylaminoalkylen;

   (z) Z-alkylen-NR³⁰R³¹ nebo Z-alkylen-OR³² kde Z je -NH-, -N(nižší alkyl)- nebo -0- a R³⁰, R³¹ a R³² jsou vždy navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (aa) -0C(0)-alkylen-CO₂H nebo -0C(0)-NR'R'¹ (kde R' a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl); a (bb) heteroarylalkenylen nebo heteroarylalkinylen; R⁴ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl;

   (d) alkoxy; a (e) hydroxy;

   R⁵ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl;

   (d) haloalkyl;

   (e) thioalkyl (f) hydroxy;

   (g) amino;

   (h) alkylamino;

   (i) dialkylamino;

   (j) heteroalkyl;

   (k) případně substituovaný heterocykl;

   (l) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

   (m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

   (n) alkylsulfonyl;

   (o) aminosulfonyl, mono-alkylaminosulfonyl nebo di-alkylaminosulfonyl;

   (p) heteroalkoxy; a (q) karboxy;

   r6 se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   115 • · · · · · ·· • · · · · «· ··· • · · · · · · ·· • ····♦·« · · · « · (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl; a (d) alkoxy;

   jejich proléčiva, individuální izomery, směsi izomerů a farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R¹ j e vodík nebo acyl;

   R² je vodík nebo alkyl;

   A je arylový nebo heteroarylový kruh
3. 3. Sloučenin podle nároku 1, kde

   R¹ je vodík, acyl nebo -P(0)(0H)₂;

   R je vodík, halogen, alkyl nebo alkylthio;

   A je arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh, případně kondenzovaný k fenylovému kruhu s tím, že heterocykylový kruh je vázán ke karbonylové skupině přes kruhový atom uhlíku;

   B je arylový nebo heteroarylový kruh;

   R se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) amino;

   (b) acylamino;

   (c) případně substituovaný heterocykl;

   (d) heteroaryl případně substituovaný substituentem vybraným z halogenu, alkylu nebo alkoxylu;

   (e) heteroalkyl;

   (f) heteroalkenyl;

   (g) heteroalkinyl;

   (h) heteroalkoxy;

   (i) heteroalkylamino;

   (j) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

   (k) případně substituovaný heterocyklylalkenyl;

   (l) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

   9 9 9 · * · 99 » · « 9 9 9 9 · · ·

   116 • 99999 · · · 9 99 9 •9 9 99 999 99 (m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo heterocyklyloxy;

   (n) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

   (o) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

   (p) heteroalkylkarbonyl;

   (q) -NHSO₂R⁸, kde R⁸ je alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl;

   (r) -NHSO₂NR⁷R⁸ kde R⁷ a R⁸ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (s) -Y-(alkylen)-R⁹ kde:

   Y je jednoduchá vazba, -0-, -NH- nebo -S(0)_n(kde nje celé číslo od 0 do 2); a R⁹ je kyano, heteroaryl, -COOH, -COR¹⁰,

   -coor¹¹, -conr¹²r¹³, -so2r¹⁴, -so2nr¹⁵r¹⁸,

   -NHSO₂R¹⁷ nebo -NHSO₂NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁰ je alkyl nebo případně substituovaný heterocykl, R¹¹ je alkyl, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (t) -C(=NR²⁰)(NR²¹R²²), kde R²⁰, R²¹ a R²² nezávisle znamenají vodík, alkyl nebo hydroxy nebo R²⁰ a R²¹ spolu znamenají -(CH₂)_n-, kde n je 2 nebo 3 a R²² je vodík nebo alkyl;

   (u) -NHC(X)NR²³R²⁴, kde X je -0- nebo -S- a R²³ a R²⁴ jsou navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (v) -CONR²5r26, kde R²⁸ a R²⁸ znamenají nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl nebo případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo R²⁵ a R²⁸ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří případně substituovaný heterocyklylový kruh;

   (w) -S(O)_nR²⁷ kde n je celé číslo od 0 do 2 a R²⁷ je alkyl, heteroalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo -NR²⁸R²⁹ kde R²⁸ a R²⁹ jsou vždy nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   • · 9

   117

   R⁴ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl; a ' (d) alkoxy,·

   R⁵ ze zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl;

   (d) haloalkyl;

   (e) thioalkyl (f) hydroxy;

   (g) amino;

   (h) alkylamino;

   (i) dialkylamino;

   (j) heteroalkyl;

   (k) případně substituovaný heterocykl;

   (l) případně substituovaný heterocyklylalkyl; a (m) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

   R se zvolí ze skupiny, která zahrnuje:

   (a) vodík;

   (b) halogen;

   (c) alkyl; a (d) alkoxy.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R³ je:

   (a) případně substituovaný heterocyklyl;

   (b) aryl nebo heteroaryl, oba případně substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, amino, alkoxy, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, SO₂R' (kde R^! je alkyl) nebo SO₂NHR’R'' (kde R' a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl);

   (c) heteroalkyl;

   (d) heteroalkenyl;

   118 « · (e) heteroalkylamino;

   (f) heteroalkoxy;

   (g) případně substituovaný heterocyklylalkyl nebo heterocykly1oxy;

   (h) případně substituovaný heterocyklylalkenyl (i) případně substituovaný heterocyklylalkinyl;

   (j) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

   (k) případně substituovaný heterocyklylalkylamino;

   (l) případně substituovaný heterocyklylalkylkarbonyl;

   (s) -Y-(alkylen)-R⁹ kde: Y je jednoduchá vazba, -O- nebo -NH- a R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl;

   (x) cykloalkyl, cykloalkylalkinyl, a cykloalkylalkinyl, všechny případně substituované alkylem, halogenem, hydroxy nebo amino;

   (m) arylaminoalkylen nebo heteroarylaminoalkylen; nebo (n) Z-alkylen-NR³⁸R³¹ kde Z je -NH-, -N(alkyl)nebo -0- a R³⁸ a R³¹ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R¹

   O a R jsou vodík a B je fenyl.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde A je fenyl.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R⁴ je vodík a r5 je halogen nebo alkyl.

   • · • · · « 4 4 4 · • ····«»· · 4 4 4 • 4 · · 4 · * “ 119 *· * ·· ···
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R⁵ je chlor, fluor nebo methyl a R® je vodík, chlor, fluor, methyl nebo methoxy.
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, kde R³ je případně substituovaný heteroaryl.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9 kde R³ je pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oxidopyridin-2-yl,

    N-oxidopyridin-3-yl, N-oxidopyridin-4-yl nebo pyridon-2-yl, přičemž všechny jsou případně substituované.
11. 11. Sloučenina podle nároku 9 nebo podle nároku 10, kde R³ je ve 3-poloze.
12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, kde R⁵ je

    4-F nebo 2-Me a R® je vodík.
13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R³ je případně substituovaný fenyl.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde R³ je 3-sulfamoylfenyl, 3-méthylsulfonylfenyl, 3-karboxyfenyl nebo

    3- ethoxykarbonylfenyl.
15. 15. Sloučenina podle nároku 13 nebo podle nároku 14, kde R³ je ve 3-poloze.
16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15, kde R⁵ je

    4- F a R⁶ je vodík. ^{17 * * * *}
17. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R³ je:

    (a) heteroalkyl;

    (b) heteroalkoxy;

    (c) heteroalkylamino;

    (d) případně substituovaný heterocyklylalkyl;

    • « · φ · · φ •ΦΦΦΦ φ φ

    120 φφφ (e) případně substituovaný heterocyklylalkoxy;

    (f) případně substituovaný heterocyklylalkylamino (g) -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba, -0- nebo -NH- a R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁵R¹⁶, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹² , R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl; nebo (h) Z-alkylen-NR³⁸R³¹ kde Z je -NH-, -N(alkyl)nebo -0- a R³⁰ a R³¹ jsou navzájem nezávisle vodík, alkyl nebo heteroalkyl.
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R³ je heteroalkyl,
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl,

    2- dimethylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino, hydroxymethyl, 1,2-dihydroxyethyl,

    3- hydroxy-3-methyl-l-butyl nebo 3-hydroxybutyl
20. 20. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19, kde R⁵ je 2-F a R⁶ je

    4-F.
21. 21. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19, kde R⁵ 4-F a R⁶ je vodík.
22. 22. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19, kde R⁵ 2-Me a R⁸ je vodík. ²³
23. 23. Sloučenina podle nároku 17, kde R³ je heteroalkyloxy nebo heteroalkylamino.
24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze skupiny, která zahrnuje 3-dimethylaminopropoxy,

    121

    2-dimethylaminoethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-dimethylaminoethylamino a 3-dimethylaminopropylamino,
25. 25. Sloučenina podle nároku 23 nebo nároku 24, kde R⁸ je 4-F nebo 2-Me a R⁸ je vodík.
26. 26. Sloučenina podle nároku 17, kde R³ je případně substituovaný heterocyklylalkyl, případně substituovaný heterocyklylalkoxy nebo případně substituovaný heterocyklylalkylamino.
27. 27. Sloučenina podle nároku 26, kde R³ je ve 3-poloze a zvolí se ze skupiny, která zahrnuje 3-(morfolin-4-yl)propoxy,

    2- (morfolin-4-yl)ethoxy, 2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)ethoxy,

    3- (morfolin-4-yl)propyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl,

    4- (morfolin-4-yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino,

    2-(morfolin-4-yl)ethylamino, 4-hydroxypiperidinylmethyl,

    2-(S,S)-dioxo-thiamorfolin-4-yl)ethyl, 3-(S,S-dioxothiamorfolin-4-yl)propyl a N-methylpiperazinylmethyl.
28. 28. Sloučenina podle nároku 26 nebo podle nároku 27, kde R⁸ je 4-F nebo 2-Me a R⁸ je vodík.
29. 29. Sloučenina podle nároku 17, kde R³ je -Y-(alkylen)-R⁹ kde Y je jednoduchá vazba, -0- nebo -NH- a R⁹ je případně substituovaný heteroaryl, -CONR¹²R¹³, -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁸R¹⁸, -NHSO2R¹⁷ nebo -NHSO2NR¹⁸R¹⁹, kde R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle navzájem vždy vodík, alkyl nebo heteroalkyl.
30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde Y je jednoduchá vazba a R⁹ je -SO2R¹⁴, -SO2NR¹⁸R¹⁶.
31. 31. Sloučenina podle nároku 29 nebo podle nároku 30, kde R³ je methylsulfonylethyl nebo sulamoylethyl.

    • · · · 9 · 9 · · 9 9 ···· ·· 9 · · ·

    9 9999«·· 9 · · · ♦ ·

    99· 9·· · 9 9 • 9 9 9· 999 99 «99

    122
32. 32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 29 až 31, kde R⁵ je 4-F nebo 2-Me a R® je vodík.
33. 33. Sloučenina vybraná ze skupiny, která zahrnuje:

    5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-ylethóxy)benzoyl]pyrazol,

    5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl] pyrazol,

    5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

    5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol,

    5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethenyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

    5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1-fenylpyrazol,

    5-amino-4-[3-(2-aminoethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)benzoyl]pyrazol,

    5-amino-4-[3-(2-aminosulfonylethyl)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

    5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.
34. 34. Sloučenina vybraná ze skupiny, která zahrnuje:

    5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2-methylfenyl)-4-[3-(N-oxidopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol,

    5-amino-4-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

    5-amino-4-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzoyl] -1-(4-fluorfenyl)pyrazol,

    5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoyl]pyrazol,

    5-amino-l - (4-fluorfenyl) -4- [3- (2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl) benzoyl]pyrazol,

    123

    5-amino-4-[3-(2-methylsulfonylethyl)benzoyl]-1-(4-fluorfenyl) pyrazol a

    5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroxyethylsulfonyl)benzoyl]pyrazol.
35. 35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vybrané ze sloučenin podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje:

    (i) reakci 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilu obecného vzorce 1:

    s hydrazinem obecného vzorce 2:

    ,NHNH₂

    R⁶ o R⁼ kde R³, R⁴, R⁵ a R® maj í význam uvedený shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík; nebo (ii) reakci 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilu obecného vzorce 3:

    kde Z je hydroxy, nitro nebo halogen a R⁴ má význam definovaný shora s hydrazinem obecného vzorce 2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4:

    • · ·

    9 9 999 • ·

    124 a poté se provede konverze skupiny Z na žádanou skupinu R³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík;

    (iii) případnou modifikaci kterékoliv ze skupin R¹,

    R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶;

    (iv) případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce I připravené v kroku (i), (ii) nebo (iii) shora na odpovídající kyselou adiční sůl působením kyseliny;

    (v) případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce I připravené v kroku (i), (ii) nebo (iii) shora na odpovídající volnou bázi působením báze; a (vi) případné rozdělení směsi stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I připravenou ve stupních (i) až (v) shora za získání individuálního stereoizomerů.
36. 36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vybrané ze sloučenin podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 5:

    O kde R⁵ a R³ mají význam uvedený v nároku 1 a L je odštěpující se skupina při podmínkách reakce organokovového vytěsňování s organokovovým činidlem obecného vzorce • · kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a M je kovová část, za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je vodík;

    (ii) případně modifikaci kterékoliv ze skupin R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶;

    iii) případně konverzi sloučeniny obecného vzorce

    I připravené v kroku (i) nebo (ii) shora na odpovídající kyselou adiční sůl působením kyseliny;

    (iv) případně konverzi sloučeniny obecného vzorce

    I připravené v kroku (i) nebo (ii) shora na odpovídající volnou bázi působením báze,· a (v) případně rozdělení směsi stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I připravenou ve stupních (i) nebo (iv) shora za získání individuálního stereoizomerů.
37. 37. Sloučenina obecného vzorce kde Z je buď hydroxy, nitro, nebo halogen a A, B, R⁴, R⁵ a R⁶ mají význam definovaný v nároku 1.
38. 38. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 pro použití jako léčiva.
39. 39. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 a farmaceuticky přijatelný excipient.

    • 9

    - 126
40. 40. Léčivo podle nároku 39, pro regulaci nebo prevenci zánětlivych nemocí.
41. 41. ’ Způsob přípravy léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje přivedení sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 společně do směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem a převedení směsi do galenické formy podání.
42. 42. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 k léčbě nebo prevenci zánětlivých nemocí.
43. 43. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých nemocí.
44. 44. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34, vyznačující se tím, že se připraví podle postupu nároku 35 nebo nároku 36
45. 45. Nové sloučeniny, meziprodukty, postupy a formulace jak jsou popsány shora.