KR20200053496A - 고리형 구조를 갖는 화합물 - Google Patents

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도루 다니구치
오사무 이와모토
게이지 사이토
가츠요시 나카지마
야스유키 오가와
노부야 구리카와
세이코 나가타
가오리 이토
에리코 기오이
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 항염증 작용을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등을 제공하는 것. 본 발명의 해결 수단은, 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
Figure pct00115

[식 중의 기호는 이하에 정의된다. A : 벤젠 등, E : -CH2- 등, G : 5 원 방향족 복소 고리 등, X : 시클로헥산 등, J : 5 원 방향족 복소 고리 등, Y : 페닐기 등, R1, R2, R3 : 할로겐 원자 등, R4 : C1-C6 알킬기 등, R5 : 수소 원자 등, R6a, R6b, R6c, R6d : 수소 원자 등, R7 : 수소 원자 등, R8 : 수소 원자 등, n1, n2, n3 : 1 등]

Description

고리형 구조를 갖는 화합물
본 발명은 말초성 및/또는 중추성의 항염증 작용을 갖는 특정한 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 그 제조 방법 등에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 그 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 작용 메커니즘, 의약 조성물, 그 의약 조성물의 제조, 예방 및/또는 치료 방법 등에 관한 것이다.
특허문헌 1 에 있어서 이하에 나타내는 5 원 (員) 방향족 복소 고리 화합물이 보고되어 있지만, 이들 화합물의 항염증 작용은 알려지지 않았다.
[화학식 1]
Figure pct00001
최근, 연구의 진전과 함께, 정신 질환, 신경 변성 질환과 염증의 관련성이 보고되어 있다 (비특허문헌 1, 2).
스트레스에 의해 미크로글리아로부터 염증성 사이토카인의 산생이 증가하는 것이나, 정신 질환 환자 (우울증, 통합 실조증 등) 에 있어서 혈중 사이토카인 (TNFα 등) 레벨이 높은 것이 보고되어 있고, 정신 질환에 있어서의 뇌내 염증의 관여가 시사되어 있다. 또 알츠하이머병으로 대표되는 신경 변성 질환에서는, 그 원인이라고 생각되는 단백이 미크로글리아의 활성화에 의해 뇌내 염증을 야기하는 것도 시사되어 있다.
WO2010/001946
카도타 아키라, 정신 질환의 신경 염증 가설, 정신경지 (2012) 114권 2호 124-133 스즈무라 아키오, 신경 변성 질환, 신경 염증과 미크로글리아, 임상 신경 2014 ; 54 : 1119-1121
본 발명은, 항염증 작용을 갖는 특정한 화학 구조를 갖는, 염증성의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등, 또는 그 신규한 제조 방법 및 중간체를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 여러 가지 면에서 지금까지 존재하는 항염증제와는 상이한 특성을 가지고 있으므로 신규한 의약품으로서 유용하다고 생각된다.
또, 본 발명의 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 항염증 활성, 생물학적 이용능, 용해성, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, in vitro 활성, in vivo 활성, ex vivo 활성, 약효 발현의 속도, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 안전성 (예를 들어, 심독성 또는 간독성) 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약으로서 유용한 것을 알아내었다.
본 발명자들은, 염증성의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등을 알아내었다. 즉, 본 발명은 이하에 설명하는 바와 같다.
[1]
일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
식 중의 기호는 이하에 정의된다.
A : 5 - 6 원 방향족 복소 고리, 4 - 7 원 포화 복소 고리, 벤젠, 시클로헥산, 또는 이하의 구조를 갖는 고리 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.)
[화학식 3]
Figure pct00003
E : -CH2-, -O-, 또는 단결합
G : 5 원 방향족 복소 고리 (당해 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다. 또, 당해 고리가 질소 원자를 갖는 경우에는, 적어도 하나의 그 질소 원자가, 우측 부분과 결합하는 원자의 옆에 있다. 또한, 일반식 (1) 의 화합물 중, 이하에 나타내는 부분을 우측 부분이라고 한다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(각 치환기를 나타내는 기호는 상기와 동일한 의의를 갖는다.)
X : 이하에 나타내는 어느 고리 (당해 어느 고리가 다른 원자가 부가되어 축환되어 2 고리성의 고리로 되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 당해 어느 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.)
[화학식 5]
Figure pct00005
A4, A5 : 각각 독립적으로, -CH=, 또는 -N=
A6, A7 : 각각 독립적으로, -CH2-, -O-, 또는 -NH-
m1, m2, m3 : 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3
J : 5 원 방향족 복소 고리 (또한, J 는 X 와 축환되어 2 고리성의 구조이어도 된다.), 또는 5 원 불포화 복소 고리 (당해 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.)
Y :
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기 (이하의 가교 구조를 갖는 기의 경우를 포함한다.)
[화학식 6]
Figure pct00006
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알케닐기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 또는
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는, R7 과 결합하여 형성하는 이하에 나타내는 기 :
[화학식 7]
Figure pct00007
치환기군 Y1 :
수산기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
시아노기,
할로겐 원자,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 8]
Figure pct00008
치환기군 Y2 :
수산기,
할로겐 원자,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 9]
Figure pct00009
치환기군 Y3 :
수산기,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C6 알킬기,
C1-C6 알콕시기
치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기
치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 10]
Figure pct00010
치환기군 Y4 :
불소 원자
R1, R2, R3 : 각각 독립적으로, 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알콕시기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬 C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알콕시기, 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, C1-C6 알킬 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 디(C1-C6 알킬)아미노 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 4 - 7 원 불포화 복소 고리 카르보닐기, 또는 C3-C8 시클로알킬카르보닐기
R4 : 수소 원자, C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알킬기, 또는 R6c 또는 R6d 와 결합하여 형성하는 이하에 나타내는 기 :
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, m4 는, 0, 1, 또는 2, Rm4 는, 수소 원자 또는 메틸기)
R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기
R6a, R6b, R6c, R6d : 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기
R7 : 단결합, 수소 원자, 또는 메틸기
R8 : 수소 원자, 또는 메틸기
n1, n2, n3 : 각각 독립적으로, 0, 1, 또는 2
[2]
A 가 6 원 방향족 복소 고리 또는 벤젠 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.) 인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[3]
A 가 피리딘 또는 벤젠 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.) 인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[4]
R6a, R6b, R6c 가 수소 원자이고, R6d 가 수소 원자 또는 메틸기이고, n1 이 0 이고, n2 가 1 이고, E 가 -O- 인 [1] - [3] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[5]
G 가 이하에 나타내는 고리인 [1] - [4] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 12]
Figure pct00012
[6]
X 가 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 (당해 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.) 이고, R5 가 상기와 동일한 의의인 [1] - [5] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[7]
J 가 이하에 나타내는 고리군에서 선택되는 어느 고리이고, R7 이 수소 원자, 또는 단결합인 [1] - [6] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 13]
Figure pct00013
[8]
R1, R2, R3 이, 각각 독립적으로, 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필기, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필기, 1-메틸-1-시클로부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 아제티딘-1-카르보닐기, 3-메틸옥세탄-3-일기, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일기, 또는 시클로프로필카르보닐기인
[1] - [7] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[9]
일반식 (1') 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 14]
Figure pct00014
식 중의 기호는 이하에 정의된다.
R1 : 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필기, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필기, 1-메틸-1-시클로부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 아제티딘-1-카르보닐기, 3-메틸옥세탄-3-일기, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일기, 또는 시클로프로필카르보닐기
R6d : 수소 원자 또는 메틸기
A1 : =N-, 또는 =CH-
X : 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 (당해 고리는 2 개의 결합손을 갖는다.)
J : 이하에 나타내는 고리군에서 선택되는 어느 고리
[화학식 15]
Figure pct00015
Y :
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에서 선택되는 어느 기 :
시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기,
[화학식 16]
Figure pct00016
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥세닐기,
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에서 선택되는 어느 기 :
피페리디닐기, 아제티디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 모르폴리닐기, 또는
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기
치환기군 Y1 :
수산기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
시아노기,
불소 원자,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 에틸기, 또는 이소프로필기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 모르폴리닐기,
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 17]
Figure pct00017
치환기군 Y2 :
수산기,
불소 원자,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 모르폴리닐기,
치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 18]
Figure pct00018
치환기군 Y3 :
수산기,
불소 원자,
시아노기,
치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기,
치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
치환기군 Y4 :
불소 원자
[10]
이하의 군에서 선택되는 어느 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸
(3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
4-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]모르폴린
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
{1-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]아제티딘-3,3-디일}디메탄올
메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
8-메틸-3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
[11]
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
[12]
(3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민
[13]
2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
[14]
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
[15]
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
[16]
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
[17]
메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
[18]
IL10 을 증가시키기 위한 [1] - [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[19]
[1] - [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[20]
염증성 질환의 예방 및/또는 치료용인, [19] 에 기재된 의약 조성물.
[21]
염증성 질환이 말초성 염증성 질환인, [20] 에 기재된 의약 조성물.
[22]
염증성 질환이 중추성 염증성 질환인, [20] 에 기재된 의약 조성물.
[23]
말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 급성 간염, 만성 간염, 극증 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 습진 (급성·아급성·만성), 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 방사선 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 결막염, 각막염, 강막염, 급성·만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 췌염, 및 만성 심부전으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [21] 에 기재된 의약 조성물.
[24]
말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 기관지 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 급성 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 및 구순염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [21] 에 기재된 의약 조성물.
[25]
말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 자기 면역성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 창상, 난치성 구내염, 설염, 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [21] 에 기재된 의약 조성물.
[26]
중추성 염증성 질환이,
알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 인지증, 다계통 위축증, 픽병, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 전두 측두엽 변성증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 척수 소뇌 변성증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트·야콥병, 치사성 가족성 불면증, 게르스트만·슈트로이슬러·샤인커 증후군, 다운 증후군, 니만픽병, 뇌아밀로이드 혈관증, HIV 뇌증, 인플루엔자 뇌증, 간성뇌증, 진행성 다소성 백질뇌증, 항 NMDA 수용체 항체 뇌염, 뇌혈관 장해, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 저산소 뇌증, 간질, 시신경염, 선천성 대사성 뇌질환, 베르니케뇌증, 자폐 스펙트럼 장애, 주의 결여·다동성 장애, 틱 장애, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애, 심적 외상 및 스트레스 원인 관련 장애, 섭식 장애, 개일 리듬 수면·각성 장애, 수면 발작병, 물질 관련 장애 (알코올 의존, 약물 의존), 충동 제어 장애, 섬망, 인격 장애, 레트 증후군
으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [22] 에 기재된 의약 조성물.
[27]
중추성 염증성 질환이,
알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 인지증, 다계통 위축증, 픽병, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 전두 측두엽 변성증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 척수 소뇌 변성증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트·야콥병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애, 심적 외상 및 스트레스 원인 관련 장애, 섭식 장애, 개일 리듬 수면·각성 장애, 수면 발작병, 물질 관련 장애 (알코올 의존, 약물 의존), 충동 제어 장애, 섬망, 인격 장애, 레트 증후군
으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [22] 에 기재된 의약 조성물.
[28]
중추성 염증성 질환이,
통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애
로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [22] 에 기재된 의약 조성물.
[29]
염증성 질환의 치료에 있어서의 사용을 위한 [1] - [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[30]
[19] 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
[31]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.9, 4.1, 8.34, 12.6, 16.2, 18.4, 19.5 및 22.3 에 피크를 갖는 [11] (실시예 4) 에 기재된 화합물의 결정.
[32]
도 1 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [11] (실시예 4) 에 기재된 화합물의 결정.
[33]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.8, 16.4, 18.0, 18.6, 19.8, 21.2 및 22.7 에 피크를 갖는 [12] (실시예 8) 에 기재된 화합물의 결정.
[34]
도 2 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [12] (실시예 8) 에 기재된 화합물의 결정.
[35]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 13.5, 15.7, 17.2, 17.8, 18.2, 19.2, 20.4, 20.8, 22.0 및 27.2 에 피크를 갖는 [13] (실시예 20) 에 기재된 화합물의 결정.
[36]
도 3 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [13] (실시예 20) 에 기재된 화합물의 결정.
[37]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.3, 13.4, 15.5, 16.8, 17.5, 17.9, 18.9, 20.4, 21.8 및 26.9 에 피크를 갖는 [14] (실시예 24) 에 기재된 화합물의 결정.
[38]
도 4 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [14] (실시예 24) 에 기재된 화합물의 결정.
[39]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 13.2, 15.8, 16.5, 17.8, 18.1, 20.3, 20.8, 21.4 및 27.9 에 피크를 갖는 [15] (실시예 25) 에 기재된 화합물의 결정.
[40]
도 5 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [15] (실시예 25) 에 기재된 화합물의 결정.
[41]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 14.2, 16.8, 17.4, 18.2, 18.6, 19.5, 20.0, 20.9, 21.6 및 21.8 에 피크를 갖는 [16] (실시예 27) 에 기재된 화합물의 결정.
[42]
도 6 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [16] (실시예 27) 에 기재된 화합물의 결정.
[43]
분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 15.4, 17.6, 17.9, 18.4, 18.7, 19.2, 20,2, 20.7, 23.0 및 23.8 에 피크를 갖는 [17] (실시예 31) 에 기재된 화합물의 결정.
[44]
도 7 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 [17] (실시예 31) 에 기재된 화합물의 결정.
본 발명의 말초성 및/또는 중추성의 항염증 작용을 갖는 특정한 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 여러 가지 면에서 지금까지 존재하는 항염증제와는 상이한 특성을 가지고 있으므로 신규한 의약품으로서 유용하다고 생각된다.
또, 본 발명의 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 항염증 활성, 생물학적 이용능, in vitro 활성, in vivo 활성, 약효 발현의 속도, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 의약으로서 유용하다.
도 1 은, 실시예 4 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 2 는, 실시예 8 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ (°)) 을 나타낸다.
도 3 은, 실시예 20 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 4 는, 실시예 24 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 5 는, 실시예 25 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 6 은, 실시예 27 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
도 7 은, 실시예 31 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 세로축에 강도 (cps) 를 가로축에 회절각 (2θ(°)) 을 나타낸다.
이하에 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
(치환기, 용어의 설명 등)
본 발명의 양태의 하나로는, 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 19]
Figure pct00019
(각 치환기를 나타내는 기호는 상기와 동일한 의의를 갖는다.)
본 발명의 바람직한 양태로는, 일반식 (1') 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 20]
Figure pct00020
(각 치환기를 나타내는 기호는 상기와 동일한 의의를 갖는다.)
일반식 (1') 의 화합물의 치환기의 바람직한 조합은 이하와 같다.
R1 : 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필기, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필기, 1-메틸-1-시클로부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 아제티딘-1-카르보닐기, 3-메틸옥세탄-3-일기, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일기, 또는 시클로프로필카르보닐기
R6d : 수소 원자 또는 메틸기
A1 : =N-, 또는 =CH-
X : 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 (당해 고리는 2 개의 결합손을 갖는다.)
J : 이하에 나타내는 고리군에서 선택되는 어느 고리
[화학식 21]
Figure pct00021
Y :
치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥세닐기,
치환기군 Y1 :
치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 22]
Figure pct00022
치환기군 Y2 :
이하에 나타내는 어느 기 :
[화학식 23]
Figure pct00023
더욱 바람직한 양태로는, 실시예에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
이하에, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 나타내는 데에 사용되는 치환기, 용어에 대해 설명한다.
본 명세서에 있어서의 「5 - 6 원 방향족 복소 고리」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 - 4 개의 원자를 함유하는 단고리성의 5 - 6 원 방향족 복소 고리이고, 예를 들어, 5 원 방향족 복소 고리로는, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 24]
Figure pct00024
또, 6 원 방향족 복소 고리로는, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 25]
Figure pct00025
본 명세서에 있어서의 「5 원 방향족 복소 고리」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 - 4 개의 원자를 함유하는 단고리성의 5 원 방향족 복소 고리이고, 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 26]
Figure pct00026
본 명세서에 있어서의 「4 - 7 원 포화 복소 고리」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 - 3 개의 원자를 함유하는 단고리성의 4 - 7 원 포화 복소 고리이고, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디옥산이고, 바람직하게는, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 27]
Figure pct00027
본 명세서에 있어서의 「4 - 7 원 불포화 복소 고리」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 - 3 개의 원자를 함유하는 단고리성의 4 - 7 원 포화 복소 고리가 부분적으로 산화된 고리, 또는 방향족 복소 고리가 부분적으로 환원된 고리이고, 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 28]
Figure pct00028
본 명세서에 있어서의 「5 원 불포화 복소 고리」 란, 예를 들어, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 옥사졸린, 티아졸린이고, 바람직하게는, 이하에 나타내는 바와 같은 고리를 들 수 있다.
[화학식 29]
Figure pct00029
본 명세서에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬기」 란, 탄소수 3 - 8 개의 고리형 알킬기이고, 바람직하게는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 또는 시클로옥틸기이다.
본 명세서에 있어서의 「C3-C8 시클로알케닐기」 란, 탄소수 3 - 8 개의 고리형 알케닐기이고, 바람직하게는, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 또는 시클로헥세닐기이다.
본 명세서에 있어서의 「C3-C8 시클로알콕시기」 란, C3-C8 시클로알킬기에 산소 원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 또는 시클로헥실옥시기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알킬 C3-C8 시클로알킬기」 란, C3-C8 시클로알킬기에 C1-C6 알킬기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸시클로부타닐기, 메틸시클로펜타닐기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로부타닐기, 에틸시클로펜타닐기, 에틸시클로헥실기이다.
본 명세서에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알콕시기」 란, C1-C6 알콕시기에 C3-C8 시클로알킬기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 시클로부타닐메톡시기, 시클로펜타닐메톡시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로부타닐에톡시기, 시클로펜타닐에톡시기, 시클로헥실에톡시기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 란, 탄소수 1 - 6 개의 직사슬 혹은 분지 사슬 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기이고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기이다.
본 명세서에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노기」 란, 동일 또는 상이한 2 개의 C1-C6 알킬기가 아미노기에 결합한 기이고, 예를 들어, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 [예를 들어, N-메틸-N-(1-프로필)아미노기], 메틸부틸아미노기 [예를 들어, N-(1-부틸)-N-메틸아미노기], 메틸펜틸아미노기, 메틸헥실아미노기, 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기 [예를 들어, N-에틸-N-(1-프로필)아미노기], 에틸부틸아미노기, 디프로필아미노기, 프로필부틸아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 란, C1-C6 알킬기에 산소 원자가 결합한 기이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기이다.
본 명세서에 있어서의 「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
본 명세서에 있어서의 「하이드록시 C1-C6 알킬기」 란, C1-C6 알킬기에 수산기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기 또는 하이드록시이소부틸기이다.
본 명세서에 있어서의 「할로 C1-C6 알킬기」 란, C1-C6 알킬기에 적당수의 할로겐 원자가 치환한 기이고, 바람직하게는, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로에틸기이다.
본 명세서에 있어서의 「할로 C1-C6 알콕시기」 란, C1-C6 알콕시기에 적당수의 할로겐 원자가 치환한 기이고, 바람직하게는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로에톡시기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알킬카르보닐기」 란, 카르보닐기에 C1-C6 알킬기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알콕시카르보닐기」 란, 카르보닐기에 C1-C6 알콕시기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기이다.
본 명세서에 있어서의 「C1-C6 알킬 4 - 7 원 불포화 복소 고리기」 란, 4 - 7 원 불포화 복소 고리기에 C1-C6 알킬기가 결합한 기이다.
본 명세서에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노 4 - 7 원 불포화 복소 고리기」 란, 4 - 7 원 불포화 복소 고리기에 디(C1-C6 알킬)아미노기가 결합한 기이다.
본 명세서에 있어서의 「4 - 7 원 불포화 복소 고리 카르보닐기」 란, 카르보닐기에 4 - 7 원 불포화 복소 고리기가 결합한 기이다.
「그 약리상 허용되는 염」 이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」 으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는, 알칼리 금속염이다.
화합물의 약리상 허용되는 「산성염」 으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소산염 (특히, 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부여되거나, 수화물이 되거나 하는 경우가 있고, 본 발명에는, 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 의해, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 화합물은, 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그것들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 라벨체, 즉, 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
또, 본 발명에는, 이른바, 프로드러그도 포함된다. 프로드러그란, 가수분해에 의해, 혹은 생리학적 조건하에서, 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이고, 이와 같은 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med., 제5권, 2157-2161페이지, 1985년 등에 기재된 기이다. 당해 프로드러그로서, 보다 구체적으로는,
(1) 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는,
그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고,
(2) 화합물에 수산기가 존재하는 경우에는,
그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다.
(3) 또, 화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는,
그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 특별히 기재되지 않는 한, 분말 X 선 회절 분석의 값은 Cu-Kα 선을 사용하여 얻어진 값이다. Cu-Kα 선 이외의 X 선을 사용한 경우, 2θ (°) 는, 식 2dsinθ = nλ (d 는 2 개의 면의 간격, n 은 임의의 정수 (整數), λ 는 X 선의 파장) 의 식에 따라 변동되지만, 이들은 본원 발명의 결정을 실질적으로 등가인 다른 표현 방법에 의해 표현한 것에 지나지 않고, 본원 발명의 범위에 포함되며, 이러한 점은 결정 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 또, 이들 차트에 의해 나타내는 피크의 상대 강도는, 예를 들어, 샘플의 결정화의 정도 또는 조제 방법 등에 의존하여 변동될 수 있다. 2θ (°) 는, 실질적으로 변동되지 않지만, 결정 분야의 당업자에 의해 인식되고 있을 정도의 오차 범위 (일반적으로, ±0.2°의 범위) 내에서 변동될 수 있다. 각도 2θ 로 나타내는 분말 X 선 회절의 특징 피크에 있어서, 「약」 이란 ±0.2°, 다른 양태로는, ±0.1°를 나타낸다.
분말 X 선 회절 분석의 값은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소는 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어야 하는 것은 아니다.
(제조 방법)
이하에 제조 방법에 대해 서술한다. 단, 본 발명은 하기 방법에 전혀 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 1,2,3-트리아졸
[화학식 30]
Figure pct00030
인 경우에는, 예를 들어, 하기 A 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (A-V) 를 제조할 수 있다.
[A 법]
A 법은, 본 발명의 화합물 (A-V) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 31]
Figure pct00031
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(A1 공정) 아미노기의 탈보호를 하는 공정
화합물 (A-I) 로부터 아미노기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (A-II) 를 얻는 공정이다. 예를 들어, 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 화합물 (A-I) 을 용매에 용해시키고, 산을 첨가함으로써 화합물 (A-II) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
사용하는 산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
(A2 공정) 아미노기를 아지드기로 하는 공정
화합물 (A-II) 로부터 아미노기를 아지드기로 변환하는 공정이다. 화합물 (A-II) 를 용매에 용해시키고, tert-부틸나이트레이트와 반응하여 디아조화되고 나서, 트리메틸실릴아지드 및 트리플루오로아세트산의 첨가에 의해 아지드기로 변환함으로써 화합물 (A-III) 을 얻을 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 염산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
또, 본 공정은, 예를 들어, 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로포스파이트 및 트리에틸아민을 디클로로메탄 용매 중, 0 ∼ 60 ℃ 정도에서, 0.5 ∼ 24 시간 정도 교반함으로써도 실시할 수 있다.
(A3 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (A-III) 과 대응하는 알킨 (A-IV) 를 반응시켜 화합물 (A-V) 를 제조하는 공정이다. 대응하는 알킨 (A-IV) 및 화합물 (A-III) 을 용매에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민과 요오드화구리를 0 ℃ ∼ 실온에서 첨가함으로써 화합물 (A-V) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
사용하는 염기로는, 디이소프로필에틸아민이나 트리에틸아민 등의 3 급 아민을 들 수 있다.
사용하는 금속 촉매로는, 요오드화구리, 황산구리 등을 들 수 있다.
사용하는 배위자로는, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민이나 트리스(벤즈이미다졸)아민 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸알코올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 아세톤, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 하기 1,2,4-트리아졸
[화학식 32]
Figure pct00032
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
인 경우에는, 예를 들어, 하기 B 법을 사용하여 A 법에서 사용되는 화합물 (A-I) 에 상당하는 화합물을 제조할 수 있다.
[B 법]
B 법은, (B-III) (A 법에서 사용되는 화합물 (A-I) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 33]
Figure pct00033
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(B1 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (B-I) 을 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, 화합물 (B-II) 와 반응시켜 화합물 (B-III) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (B-I) 과 요오드화메틸의 반응에 있어서 사용하는 용매로서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
또, 티오이미데이트와 화합물 (B-II) 의 반응에 있어서 사용하는 용매로서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
[C 법]
C 법은, 화합물 (C-III) (B 법에서 사용되는 화합물 (B-I) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 34]
Figure pct00034
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(C1 공정) 축합에 의해 아미드를 형성하는 공정
(i) 시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 카르복실산 (C-I) 을 산 클로라이드로서 활성화시키고 나서, 대응하는 아민과 반응시켜 화합물 (C-II) 를 제조하거나, (ii) 카르복실산 (C-I) 과 대응하는 아민을 축합제의 존재하, 반응시켜 화합물 (C-II) 를 제조하는 공정이다.
(i) 의 경우에는, 예를 들어, 카르복실산 (C-I) 의 디클로로메탄 용액 중에, 옥살릴클로라이드와 소량의 디메틸포름아미드를 0 ℃ ∼ 실온에서 첨가하고, 당분간 방치하고 나서, 0 ℃ ∼ 실온에서 대응하는 아민과 피리딘 등의 염기를 첨가함으로써 화합물 (C-II) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
(ii) 의 경우에는, 예를 들어, 카르복실산 (C-I) 및 대응하는 아민의 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 용액에, 염기 및 축합제를 첨가하여 화합물 (C-II) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
사용하는 염기로는, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민을 들 수 있다.
사용하는 축합제로는, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMT-MM), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄헥사플루오로포스파이트 (HBTU), 헥사플루오로인산O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 (HATU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (EDCI) 등을 들 수 있다.
(C2 공정) 티오카르보닐화하는 공정
화합물 ((C-II) 를 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써 화합물 (C-III) 을 얻는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[D 법]
D 법은, 화합물 (D-II) (B 법에서 사용되는 화합물 (B-II) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 35]
Figure pct00035
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(D1 공정) 하이드라지드를 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (D-I) 을 용매 중 하이드라진과 가열하여, 화합물 (D-II) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 물 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[E 법]
E 법은, 본 발명의 화합물 (E-X) (A 법의 화합물 (A-V) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 36]
Figure pct00036
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기, 또는 수산기를 보호하는 기를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(E1 공정) 하이드라지드를 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (E-I) 로부터, D 법 D1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (E-II) 를 제조하는 공정이다.
(E2 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (E-II) 와 화합물 (E-III) (C 법의 (C-III) 에 상당하는 화합물) 으로부터 B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (E-IV) 를 제조하는 공정이다.
(E3 공정) 아미노기를 보호하는 기를 탈보호하는 공정
화합물 (E-IV) 로부터, A 법 A1 공정과 동일한 조건에 의해, 아미노기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (E-V) 를 얻는 공정이다.
(E4 공정) 아미노기를 아지드기로 하는 공정
화합물 (E-V) 로부터, A 법 A2 공정과 동일한 조건에 의해, 아미노기를 아지드기로 변환함으로써, 화합물 (E-VI) 을 얻는 공정이다.
(E5 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (E-VI) 으로부터, A 법 A3 공정과 동일한 조건에 의해, 대응하는 알킨 (E-VII) 과 반응시켜 화합물 (E-VIII) 을 제조하는 공정이다.
(E6 공정) 화합물 (E-VIII) 로부터 수산기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (E-IX) 를 얻는 공정이다. 예를 들어, 보호기가 tert-부틸디페닐실릴기인 경우, 화합물 (E-VIII) 을 용매에 용해시키고, 불화테트라-n-부틸암모늄을 첨가함으로써 화합물 (E-IX) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 0 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
사용하는 시약으로는, 염산, 황산, 불화수소산, p-톨루엔술폰산 (PPTS), 아세트산, 트리플루오로아세트산, 불화테트라-n-부틸암모늄, 불화칼륨, 불화세륨, 불화수소, 불화수소-피리딘 등을 들 수 있다.
용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
(E7 공정) 미츠노부 반응에 의해 에테르화하는 공정
화합물 (E-IX) 로부터 시아노메틸렌트리부틸포스포란 존재하, 대응하는 알코올을 사용하여, 화합물 (E-X) 을 얻는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
또, 본 공정은, 화합물 (E-IX) 로부터 포스핀 및 아조디카르복실산에스테르, 또는 디아조디카르복사미드 존재하, 대응하는 알코올을 사용하여, 화합물 (E-X) 을 얻을 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[F 법]
F 법은, 본 발명의 화합물 (F-VI) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 37]
Figure pct00037
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다. W 는 각각 독립적으로, -CH2-, -O-, 또는, -NMe- 를 나타낸다.]
(F1 공정) 알킬화를 실시하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (F-I) 을 용매 중, 유기 리튬 시약의 존재하에서, 대응하는 할로겐화알킬을 사용하여 화합물 (F-II) 를 제조하는 공정이다.
유기 리튬 시약으로는, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 등을 들 수 있다.
용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, n-헥산, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
통상, 반응 온도는 -78 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 48 시간 정도이다.
(F2 공정) 아미노기를 보호하는 기를 탈보호하는 공정
화합물 (F-II) 로부터 아미노기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (F-III) 을 얻는 공정이다. 보호기가 p-메톡시벤질기인 경우, 화합물 (F-II) 를 산에 용해시키고, 열을 가함으로써 화합물 (F-III) 을 얻을 수 있다.
사용하는 산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 100 ∼ 150 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 48 시간 정도이다.
(F3 공정) 티오카르보닐화하는 공정
화합물 (F-III) 을 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (F-IV) 를 얻는 공정이다.
(F4 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (F-IV) 를 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 대응하는 화합물 (F-V) 와 반응시켜 화합물 (F-VI) 을 제조하는 공정이다.
[G 법]
G 법은, 본 발명의 화합물 (G-V) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 38]
Figure pct00038
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. W 는, 각각 독립적으로, -CH2-, -O-, 또는, -NMe- 를 나타낸다.]
(G1 공정) 미츠노부 반응에 의해 에테르화하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (G-I) 로부터, E 법 E7 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (G-II) 를 얻는 공정이다.
(G2 공정) 티오카르보닐화하는 공정
화합물 (G-II) 를 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (G-III) 을 얻는 공정이다.
(G3 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (G-III) 을 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (G-IV) 과 반응시켜 화합물 (G-V) 를 제조하는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 1,2,3-트리아졸
[화학식 39]
Figure pct00039
인 경우에는, 예를 들어, 하기 H 법을 사용하여 F 법에서 사용되는 화합물 (F-V), 또는 G 법에서 사용되는 화합물 (G-IV) 를 제조할 수 있다.
[H 법]
H 법은, 화합물 (H-V) (F 법에서 사용되는 화합물 (F-V), 또는 G 법에서 사용되는 화합물 (G-IV) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 40]
Figure pct00040
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기, 또는 수산기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(H1 공정) 아미노기를 아지드기로 하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (H-I) 로부터, A 법 A2 공정과 동일한 조건에 의해, 아미노기를 아지드기로 변환함으로써 화합물 (H-II) 를 얻는 공정이다.
(H2 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (H-II) 로부터, A 법 A3 공정과 동일한 조건에 의해, 대응하는 알킨 (H-III) 과 반응시켜 화합물 (H-IV) 를 제조하는 공정이다.
(H3 공정) 하이드라지드를 형성하는 공정
화합물 (H-IV) 로부터, D 법 D1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (H-V) 를 제조하는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 피라졸
[화학식 41]
Figure pct00041
인 경우에는, 예를 들어, 하기 I 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (I-VI) 을 제조할 수 있다.
[I 법]
I 법은, 본 발명의 화합물 (I-VI) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 42]
Figure pct00042
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다. Bh 는, 보론산 또는 보론산피나콜에스테르 등을 나타낸다.]
(I1 공정) 티오카르보닐화하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (I-I) 을 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (I-II) 를 얻는 공정이다.
(I2 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (I-II) 를 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (I-III) (D 법으로 제조되는 화합물 (D-II) 에 상당하는 화합물) 과 반응시켜 화합물 (I-IV) 를 제조하는 공정이다.
(I3 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
화합물 (I-IV) 로부터 염기 존재하, 천이 금속을 촉매로서 사용하고, 대응하는 피라졸과 반응시킴으로써, 화합물 (I-V) 를 얻는 공정이다.
사용하는 천이 금속 촉매로는, 요오드화구리, 염화구리, 아세트산구리 등을 들 수 있다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 자일렌 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 60 ∼ 200 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(I4 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
화합물 (I-V) 로부터 염기 존재하, 팔라듐 촉매와 대응하는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용하여, 화합물 (I-VI) 을 얻는 공정이다.
사용하는 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 60 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[J 법]
J 법은, 화합물 (J-V) (I 법에서 사용되는 화합물 (I-V) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 43]
Figure pct00043
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기를 보호하는 기를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다.]
(J1 공정) 치환 반응에 의해 피라졸 고리를 도입하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (J-I) 로부터 염기 존재하, 대응하는 피라졸과 반응시킴으로써, 화합물 (J-II) 를 얻는 공정이다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 60 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
(J2 공정) 하이드라지드를 형성하는 공정
화합물 (J-II) 로부터, D 법 D1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (J-III) 을 제조하는 공정이다.
(J3 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (J-IV) 를 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (J-III) 과 반응시켜 화합물 (J-V) 를 제조하는 공정이다.
[K 법]
K 법은, 화합물 (K-II) (J 법에서 사용되는 화합물 (J-IV) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 44]
Figure pct00044
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(K1 공정) 티오카르보닐화하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (K-I) 을 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (K-II) 를 얻는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 이미다졸
[화학식 45]
Figure pct00045
인 경우에는, 예를 들어, 하기 L 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (L-V) 를 제조할 수 있다.
[L 법]
L 법은, 본 발명의 화합물 (L-V) 를 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 46]
Figure pct00046
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다. Bh 는, 보론산 또는 보론산피나콜에스테르 등을 나타낸다.]
(L1 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (L-1) 로부터, 염기 존재하, 팔라듐 촉매와 대응하는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 사용하여, I 법 I4 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (L-II) 를 얻는 공정이다.
(L2 공정) 아미노기를 보호하는 기를 탈보호하는 공정
화합물 (L-II) 로부터 아미노기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (L-III) 을 얻는 공정이다. 보호기가 디메틸아미노술포닐기인 경우, 화합물 (L-II) 에 산을 첨가함으로써 화합물 (L-III) 을 얻을 수 있다.
사용하는 산으로는, 농염산 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 15 분 ∼ 12 시간 정도이다.
(L3 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
화합물 (L-III) 과 화합물 (L-IV) (I 법으로 제조되는 화합물 (I-IV) 에 상당하는 화합물) 로부터 염기 존재하, 구리 등의 천이 금속을 촉매로서 사용하여, I 법 I3 공정과 동일한 조건에 의해 반응시킴으로써, 화합물 (L-V) 를 얻는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 1,2,3-트리아졸
[화학식 47]
Figure pct00047
인 경우에는, 예를 들어, 하기 M 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (M-X) 을 제조할 수 있다.
[M 법]
M 법은, 본 발명의 화합물 (M-X) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 48]
Figure pct00048
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(M1 공정) 축합에 의해 아미드를 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (M-I) 및 대응하는 아민으로부터, C 법 C1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (M-II) 를 얻는 공정이다.
(M2 공정) 티오카르보닐화하는 공정
화합물 (M-II) 를 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (M-III) 을 얻는 공정이다.
(M3 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (M-III) 을 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (M-IV) (D 법에서 사용되는 화합물 (D-II) 에 상당하는 화합물) 와 반응시켜 화합물 (M-V) 를 제조하는 공정이다.
(M4 공정) 에스테르를 환원하여, 알코올을 형성하는 공정
화합물 (M-V) 를 용매 중, 환원제와 반응시킴으로써 화합물 (M-VI) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 환원제로는, 리튬알루미늄하이드라이드 (LAH), 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL) 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -78 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(M5 공정) 알코올을 산화하여, 알데히드를 형성하는 공정
화합물 (M-VI) 을 용매 중, 산화제와 반응시킴으로써 화합물 (M-VII) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 산화제로는, 이산화망간, 과망간산칼륨, 클로로크롬산피리디늄 (PCC), 이크롬산피리디늄 (PCC), 데스마틴 시약, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실라디칼 (TEMPO), 2-아자아다만탄-N-옥실 (AZADO), 과루테늄산테트라프로필암모늄 (TPAP) 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(M6 공정) 알데히드로부터 증탄하여 알킨을 형성하는 공정
화합물 (M-VII) 을 염기 존재하, α-디아조포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (M-VIII) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 α-디아조포스포네이트 화합물로는, (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (오오히라-Bestmann 시약) 등을 들 수 있다.
사용하는 염기로는 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(M7 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (M-VIII) 로부터, A 법 A3 공정과 동일한 조건에 의해, 대응하는 아지드 (M-IX) 와 반응시켜 화합물 (M-X) 을 제조하는 공정이다.
[N 법]
N 법은, 화합물 (N-VIII) (M 법에서 사용되는 화합물 (M-VIII) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 49]
Figure pct00049
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기, 또는 수산기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(N1 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (N-I) (M 법에서 사용되는 화합물 (M-III) 에 상당하는 화합물) 을 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (N-II) (E 법에서 사용되는 화합물 (E-II) 에 상당하는 화합물) 와 반응시켜 화합물 (N-III) 을 제조하는 공정이다.
(N2 공정) 에스테르를 환원하여, 알코올을 형성하는 공정
화합물 (N-III) 을 용매 중, M 법 M4 공정과 동일한 조건에 의해, 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 (N-IV) 를 제조하는 공정이다.
(N3 공정) 알코올을 산화하여, 알데히드를 형성하는 공정
화합물 (N-IV) 를 용매 중, M 법 M5 공정과 동일한 조건에 의해, 산화제와 반응시킴으로써 화합물 (N-V) 를 제조하는 공정이다.
(N4 공정) 알데히드로부터 증탄하여 알킨을 형성하는 공정
화합물 (N-V) 를 염기 존재하, α-디아조포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써, M 법 M6 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (N-VI) 을 제조하는 공정이다.
(N5 공정) 화합물 (N-VI) 로부터 수산기의 탈보호를 함으로써, E 법 E6 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (N-VII) 을 얻는 공정이다.
(N6 공정) 미츠노부 반응에 의해 에테르화하는 공정
화합물 (N-VII) 로부터 시아노메틸렌트리부틸포스포란 존재하, 대응하는 알코올과 반응시킴으로써, E 법 E7 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (N-VIII) 을 얻는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 피라졸
[화학식 50]
Figure pct00050
인 경우에는, 예를 들어, 하기 O 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (O-VIII) 을 제조할 수 있다.
[O 법]
O 법은, 본 발명의 화합물 (O-VIII) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 51]
Figure pct00051
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기, 또는 수산기를 보호하는 기를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다. Bh 는, 보론산 또는 보론산피나콜에스테르 등을 나타낸다.]
(O1 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (O-I) 로부터 염기 존재하, 팔라듐 촉매와 대응하는 보론산 또는 보론산피나콜에스테르를 갖는 화합물 (O-II) 를 사용하여, I 법 I4 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (O-III) 을 얻는 공정이다.
(O2 공정) 하이드라지드를 형성하는 공정
화합물 (O-III) 으로부터, D 법 D1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (O-IV) 를 제조하는 공정이다.
(O3 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (O-V) (K 법에서 사용되는 화합물 (K-II) 에 상당하는 화합물) 을 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (O-IV) 와 반응시켜 화합물 (O-VI) 을 제조하는 공정이다.
(O4 공정) 아미노기를 보호하는 기를 탈보호하는 공정
화합물 (O-VI) 으로부터 아미노기를 보호하는 기를 탈보호함으로써, 화합물 (O-VII) 을 얻는 공정이다. 보호기가 테트라하이드로피라닐기인 경우, 화합물 (O-VI) 을 용매에 용해시키고, 산을 첨가함으로써 화합물 (O-VII) 을 얻을 수 있다.
산으로는, 염산, 황산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산피리디늄 등을 들 수 있다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 물, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(O5 공정) 치환 반응에 의해 치환기를 도입하는 공정
화합물 (O-VII) 로부터 염기 존재하, 대응하는 탈리기를 갖는 화합물과 반응시킴으로써, J 법 J1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (O-VIII) 을 얻는 공정이다.
[P 법]
P 법은, 본 발명의 화합물 (P-VII) (O 법의 화합물 (O-VIII) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 52]
Figure pct00052
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. P-II 는, E 와 Z 의 혼합물을 나타낸다.]
(P1 공정) 알데히드를 증탄하여, 에놀에테르를 형성하는 공정
화합물 (P-I) (M 법에서 사용되는 화합물 (M-VII) 에 상당하는 화합물) 을 염기 존재하, 포스포네이트 화합물 (예를 들어, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드) 와 반응시킴으로써 화합물 (P-II) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는 나트륨메틸레이트, 칼륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 24 시간 정도이다.
(P2 공정) 에놀에테르를 가수분해하여, 알데히드를 형성하는 공정
화합물 (P-II) 를 용매 중, 산에 의해 가수분해시킴으로써 화합물 (P-III) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 산으로는 염산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, p-톨루엔술폰산 (PPTS), 메탄술폰산, 아세트산, 포름산 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 24 시간 정도이다.
(P3 공정) 엑소메틸렌알데히드를 형성하는 공정
화합물 (P-III) 을 촉매의 존재하, 대응하는 알데히드 (예를 들어, 포름알데히드) 와 반응시킴으로써 화합물 (P-IV) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 촉매로는 L-프롤린, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸, 인돌 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 72 시간 정도이다.
(P4 공정) 엑소메틸렌을 산화하여, 에폭사이드를 형성하는 공정
화합물 (P-IV) 를 용매 중, 산화제와 반응시킴으로써 화합물 (P-V) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 산화제로는, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 메타클로로과아세트산, 과산화수소, 과산화벤조일, tert-부틸하이드로퍼옥사이드, tert-아밀하이드로퍼옥사이드, 옥손 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -78 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 48 시간 정도이다.
(P5 공정) 피라졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (P-V) 를 용매 중, 대응하는 하이드라진 (P-VI) 혹은 그 염 부가체와 반응시킴으로써, 화합물 (P-VII) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 72 시간 정도이다.
[Q 법]
Q 법은, 본 발명의 화합물 (Q-IX) (O 법의 화합물 (O-VIII) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 53]
Figure pct00053
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 수산기를 보호하는 기를 나타낸다. Q-II 는, E 와 Z 의 혼합물을 나타낸다.]
(Q1 공정) 알데히드를 증탄하여, 에놀에테르를 형성하는 공정
화합물 (Q-I) (N 법에서 사용되는 화합물 (N-V) 에 상당하는 화합물) 을 염기 존재하, 포스포네이트 화합물 (예를 들어, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드) 와 반응시킴으로써, P 법 P1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-II) 를 제조하는 공정이다.
(Q2 공정) 에놀에테르를 가수분해하여, 알데히드를 형성하는 공정
화합물 (Q-II) 를 용매 중, 산에 의해 가수분해시킴으로써, P 법 P2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-III) 을 제조하는 공정이다.
(Q3 공정) 엑소메틸렌알데히드를 형성하는 공정
화합물 (Q-III) 을 촉매의 존재하, 대응하는 알데히드 (예를 들어, 포름알데히드) 와 반응시킴으로써, P 법 P3 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-IV) 를 제조하는 공정이다.
(Q4 공정) 엑소메틸렌을 산화하여, 에폭사이드를 형성하는 공정
화합물 (Q-IV) 를 용매 중, 산화제와 반응시킴으로써, P 법 P4 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-V) 를 제조하는 공정이다.
(Q5 공정) 피라졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (Q-V) 를 용매 중, 대응하는 하이드라진 (Q-VI) 과 반응시킴으로써, P 법 P5 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-VII) 을 제조하는 공정이다.
(Q6 공정) 화합물 (Q-VII) 로부터 수산기의 탈보호를 함으로써, E 법 E6 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-VIII) 을 얻는 공정이다.
(Q7 공정) 미츠노부 반응에 의해 에테르화하는 공정
화합물 (Q-VIII) 로부터 시아노메틸렌트리부틸포스포란 존재하, 대응하는 알코올과 반응시킴으로써, E 법 E7 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (Q-IX) 를 얻는 공정이다.
[R 법]
R 법은, 화합물 (R-V) (P 법의 화합물 (P-VI) 에 상당하는 화합물 및 Q 법의 화합물 (Q-VI) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 54]
Figure pct00054
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pn 은, 아미노기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(R1 공정) 환원적 아미노화에 의해, N-보호 하이드라진을 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (R-I) 을 용매 중, N-보호 하이드라진 (예를 들어, 카르바즈산벤질이나 카르바즈산tert-부틸) 및 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 (R-IV) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 환원제로는, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 피리딘보란, 2-피콜린보란 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 물, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 72 시간 정도이다.
또, 본 공정은, 반응계에 산을 첨가함으로써, 반응이 촉진되는 경우가 있다.
(R2 공정) 옥사지리딘 시약을 사용하여 N-보호 하이드라진을 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (R-II) 를 용매 중, 시판 또는 이미 알려진 방법으로부터 합성 가능한 옥사지리딘과 반응시킴으로써, 화합물 (R-IV) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN) 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 -78 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(R3 공정) 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정
화합물 (R-IV) 로부터 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 (R-V) 를 얻는 공정이다.
(i) 예를 들어, 보호기가 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기인 경우, 화합물 (R-IV) 를 용매에 용해시키고, 산을 첨가함으로써 화합물 (R-V) 를 얻을 수 있다. 통상, 반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 ∼ 24 시간 정도이다.
사용하는 산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 아세트산에틸, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
(ii) 예를 들어, 보호기가 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기인 경우, 화합물 (R-IV) 를 용매 중, 10 ％ 팔라듐 탄소 등의 금속 촉매의 존재하, 수소 첨가를 실시함으로써 화합물 (R-V) 를 얻을 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 실온 ∼ 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
또, 본 공정은, 반응계에 산을 첨가함으로써, 반응이 촉진되는 경우가 있다.
[S 법]
S 법은, 본 발명의 화합물 (S-III) (O 법의 화합물 (O-VIII) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 55]
Figure pct00055
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다.]
(S1 공정) 수산기를 탈리기로 변환하는 공정
화합물 (S-I) (Q 법에서 사용되는 화합물 (Q-VIII) 에 상당하는 화합물) 을 염기성 존재하, 할로겐화술포닐 (예를 들어, 염화메탄술포닐) 과 반응시킴으로써, 화합물 (S-II) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 24 시간 정도이다.
(S2 공정) 치환 반응에 의해 에테르화하는 공정
화합물 (S-II) 를 용매 중, 대응하는 알코올체를 염기성 조건하에서 반응시킴으로써, 화합물 (S-III) 을 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는 나트륨메틸레이트, 칼륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 200 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 24 시간 정도이다.
[T 법]
T 법은, 본 발명의 화합물 (T-IV) 를 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 56]
Figure pct00056
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. L 은, 탈리기를 나타낸다.]
(T1 공정) 알코올을 산화하여, 알데히드를 형성하는 공정
화합물 (T-I) (Q 법에서 사용되는 화합물 (Q-VIII) 에 상당하는 화합물) 을 용매 중, M 법 M5 공정과 동일한 조건에 의해, 산화제와 반응시킴으로써 화합물 (T-II) 를 제조하는 공정이다.
(T2 공정) 알데히드를 증탄하여, 에놀에테르를 형성하는 공정
화합물 (T-II) 를 염기 존재하, 포스포네이트 화합물 (예를 들어, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드) 과 반응시킴으로써, P 법 P1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (T-III) 을 제조하는 공정이다.
(T3 공정) 부가 반응을 실시하는 공정
화합물 (T-III) 을 용매 중, 대응하는 구핵제 (예를 들어, 3-(트리플루오로메틸)-2-피리돈) 를 반응시킴으로써, 화합물 (T-IV) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 200 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 24 시간 정도이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 1,3,4-옥사디아졸
[화학식 57]
Figure pct00057
로 나타낼 수 있는 경우에는, 예를 들어, 하기 U 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (U-VII) 을 제조할 수 있다.
[U 법]
U 법은, 본 발명의 화합물 (U-VII) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 58]
Figure pct00058
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Pc 는, 카르복시기를 보호하는 기를 나타낸다.]
(U1 공정) 옥사디아졸 고리를 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (U-I) 을 용매 중, 탈수 시약 (예를 들어, 메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 분자 내염 (Burgess 시약)) 을 반응시킴으로써, 화합물 (U-II) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 36 시간 정도이다.
(U2 공정) 화합물 (U-II) 를 용매 중, 염기의 존재하 가수분해하여, 화합물 (U-III) 을 얻는 공정이다.
사용하는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 물 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 정도이고, 반응 시간은 5 분 ∼ 36 시간 정도이다.
(U3 공정) 축합에 의해 아미드를 형성하는 공정
화합물 (U-III) 및 대응하는 아민으로부터, C 법 C1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (U-IV) 를 얻는 공정이다.
(U4 공정) 티오카르보닐화하는 공정
화합물 (U-IV) 를 용매 중, 로손 시약 등의 황화제와 반응시킴으로써, C 법 C2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (U-V) 를 얻는 공정이다.
(U5 공정) 트리아졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (U-V) 를 요오드화메틸 등의 알킬화제와 반응시켜, 대응하는 티오이미데이트로 변환하고, B 법 B1 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (U-VI) (D 법에서 사용되는 화합물 (D-II) 에 상당하는 화합물) 과 반응시켜 화합물 (U-VII) 을 제조하는 공정이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 이속사졸
[화학식 59]
Figure pct00059
인 경우에는, 예를 들어, 하기 V 법을 사용하여 본 발명의 화합물 (V-IV) 를 제조할 수 있다.
[V 법]
V 법은, 본 발명의 화합물 (V-IV) 를 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 60]
Figure pct00060
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. V-II 는, E 와 Z 의 혼합물을 나타낸다.]
(V1 공정) 옥심을 형성하는 공정
화합물 (V-I) (M 법에서 사용되는 화합물 (M-VII) 에 상당하는 화합물) 을 염기 존재하, 하이드록실아민염산염을 반응시킴으로써, 화합물 (V-II) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 72 시간 정도이다.
(V2 공정) 부가 고리화 반응에 의해 이속사졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (V-II) 를 염기 존재하, N-클로로숙신이미드와 반응시켜, 대응하는 니트릴옥사이드로 변환하고, 화합물 (V-III) 과 부가 고리화 반응시켜 화합물 (V-IV) 를 제조하는 공정이다.
사용하는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 0.5 ∼ 72 시간 정도이다.
본 발명의 화합물 중의 J 로 나타내는 구조가 하기 이소옥사졸리딘
[화학식 61]
Figure pct00061
인 경우에는, 예를 들어, 하기 W 법을 사용하여 화합물 (W-III) 을 제조할 수 있다.
[W 법]
W 법은, 본 발명의 화합물 (W-III) 을 제조하는 방법이다. 본법에서는, 편의상, 본 발명의 일반식 (1) 의 화합물 중의 G 로 나타내는 구조가 1,2,4-트리아졸인 경우를 예로 기재했지만, G 로 나타내는 구조가 다른 5 원 방향족 복소 고리 화합물인 경우에도, 통상 이 분야에서 사용되는 방법에 의해 동일하게 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 62]
Figure pct00062
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. W-I 는, E 와 Z 의 혼합물을 나타낸다.]
(W1 공정) 부가 고리화 반응에 의해 이속사졸 고리를 형성하는 공정
화합물 (W-I) (V 법에서 사용되는 화합물 (V-II) 에 상당하는 화합물) 을 염기 존재하, N-클로로숙신이미드와 반응시켜, 대응하는 니트릴옥사이드로 변환하고, V 법 V2 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (W-II) 와 부가 고리화 반응시켜 화합물 (W-III) 을 제조하는 공정이다.
[X 법]
X 법은, 화합물 (X-II) (A 법에서 사용되는 화합물 (A-IV) 에 상당하는 화합물, E 법에서 사용되는 화합물 (E-VII) 에 상당하는 화합물 및 H 법에서 사용되는 화합물 (H-III) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 63]
Figure pct00063
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(X1 공정) 알데히드로부터 증탄하여 알킨을 형성하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (X-I) 을 염기 존재하, α-디아조포스포네이트 화합물과 반응시킴으로써, M 법 M6 공정과 동일한 조건에 의해, 화합물 (X-II) 를 제조하는 공정이다.
[Y 법]
Y 법은, 화합물 (Y-II) (M 법에서 사용되는 화합물 (M-IX) 에 상당하는 화합물) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 64]
Figure pct00064
[식 중, 사용되고 있는 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(Y1 공정) 아미노기를 아지드기로 하는 공정
시판 또는 이미 알려진 방법에 의해 합성 가능한 화합물 (Y-I) 로부터, A 법 A2 공정과 동일한 조건에 의해, 아미노기를 아지드기로 변환함으로써 화합물 (Y-II) 를 얻는 공정이다.
상기의 방법으로 제조된 화합물은, 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또, 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 들의 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」 를 들 수 있다.
(투여 형태)
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등 용의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제 (貼付劑), 경점막액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는,
정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물은, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분과, 적어도 1 종의 불활성인 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등으로 이루어진다. 그 고체 조성물에는, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로는,
약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 에리키실제 등이 사용된다. 이와 같은 액체 조성물에는, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 첨가하는 것이 가능하다. 그 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제로는,
무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제 등이 사용된다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액 등이 있다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이와 같은 주사제 조성물에는, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함하고 있어도 된다. 이들 주사제 조성물은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화하는 것이 가능하다. 또, 이들 주사제 조성물은, 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는,
연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등이 사용된다. 이들 외용제는, 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등이 사용된다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 이들 경점막제에서는, 그 투여 방법으로서, 적당한 흡입 또는 취송 (吹送) 을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 사용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제 (驅出劑) 를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태이어도 된다.
(투여량)
통상 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 O.1 - 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로, 혹은 2 회 이상으로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
(병용)
본 발명에서는, 그 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속되거나, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 화합물 또는 그 염 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제가 얻어진다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 화합물 또는 그 염 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하고 반죽한다. 이것을 압출 조립기 (造粒機) 를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 화합물 또는 그 염 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
(시험예) IL-10 증가율의 측정
0.5 ％ (w/v) 의 메틸 셀룰로오스 (methyl cellulose) 에 현탁한 피험물질 100 ㎎/㎏ 을 마우스에 경구 투여하고, 1 시간 후, 리포폴리사카라이드 (LPS (lipopolysaccharide), Sigma-Aldrich, L2630 (상품명)) 0.4 ㎎/㎏ 을 복강내 투여하여 염증을 야기하였다. LPS 를 투여하고 나서 1 시간 후, 이소플루란 마취하에서 대정맥으로부터 채혈하고, 혈청 분리제 함유 튜브에 채취하였다. 실온에서 20 - 30 분간 가만히 정지시킨 후, 12,000 rpm 으로 5 분간, 4 도로 원심 분리하고, 혈청을 채취하였다. 그 후, 마우스 IL-10 Quantikine ELISA Kit (R & D systems, M1000B (상품명)) 혹은 마우스 IL-10 Immunoassay kit (PerkinElmer, AL502 (상품명)) 를 사용하여, 본 키트의 프로토콜에 따라, 혈청 중의 IL-10 의 양을 측정하였다. 혈청은, 키트 부속의 희석액으로 10 배 희석하여 사용하였다. 화합물의 IL-10 증가율 (％컨트롤비) 에 대해서는, 이하의 수식으로부터 산출하였다.
IL-10 증가율 (％컨트롤비) = (화합물 투여군의 IL-10 량) × 100/(0.5 ％ (w/v) 메틸 셀룰로오스 투여군의 IL-10 량)
Figure pct00065
본 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다는 것이 나타났다.
실시예
이하, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.
(실시예 1)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
(1a)
2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드
2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetohydrazide
메틸 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세테이트 (CAS Registry Number : 588-26-1, WO2008078291) (3 g, 13 m㏖) 를 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (9.7 g, 192 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 8 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸] 로 정제하여, 표기 화합물 1.2 g (수율 : 40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(1b)
tert-부틸 N-[4-(메틸카르바모티오일)페닐]카르바메이트
tert-butyl N-[4-(methylcarbamothioyl)phenyl]carbamate
tert-부틸 N-[4-(메틸카르바모일)페닐]카르바메이트 (CAS Registry Number : 179625-42-4, WO1996013485) (1 g, 4 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (1.8 g, 4.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다.
1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 디에틸에테르로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 800 ㎎ (수율 : 80 ％) 을 황백색 고체로서 얻었다.
(1c)
tert-부틸 N-[4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]카르바메이트
tert-butyl N-[4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl]carbamate
실시예 1 (1b) 의 tert-부틸 N-[4-(메틸카르바모티오일)페닐]카르바메이트 (200 ㎎, 0.75 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (0.93 ㎖, 15 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축한 후, 잔류물을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (352 ㎎, 1.5 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 불용물을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 230 ㎎ (수율 : 68 ％) 을 황백색 고체로서 얻었다.
(1d)
4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]아닐린
4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]aniline
실시예 1 (1c) 의 tert-부틸 N-[4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]카르바메이트 (230 ㎎, 0.51 m㏖) 를 2 N 염산-메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 18 시간 교반하였다.
감압하에서 농축한 후, 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 170 ㎎ (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(1e)
3-(4-아지도페닐)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(4-azidophenyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 1 (1d) 의 4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]아닐린 (1.5g, 4.3 m㏖) 을 아세토니트릴 (8.6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 아질산tert-부틸 (1.3 g, 13 m㏖) 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응액에, 트리메틸실릴아지드 (0.99 g, 8.6 m㏖) 를 첨가하고, 빙랭하에서 10 분 교반 후에, 트리플루오로아세트산 (0.49 g, 4.3 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석시켰다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 303 ㎎ (수율 : 95 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(1f)
tert-부틸 4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 1 (1e) 의 3-(4-아지도페닐)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (500 ㎎, 0.975 m㏖) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 287192-97-6, WO2000044728) (0.031 g, 0.17 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (9.8 ㎖) 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.254 ㎖, 1.46 m㏖) 및 요오드화구리 (I) (279 ㎎, 1.47 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 밤새 방치하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 670 ㎎ (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(1g)
4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
실시예 1 (1f) 의 tert-부틸 4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.57 g, 0.98 m㏖) 를 디클로로메탄 (3.9 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 120 ㎎ (수율 : 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(1H)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
실시예 1 (1g) 의 4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘 (0.11 g, 0.23 m㏖) 을 디클로로메탄 (0.9 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.05 ㎖, 0.68 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (95 ％) (0.24 g, 1.1 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취 후에 건조시켜, 표기 화합물 86 ㎎ (수율 : 53 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 2)
5-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
(2a)
메틸 2-(3-이소프로필페녹시)아세테이트
methyl 2-(3-isopropylphenoxy)acetate
3-이소프로필페놀 (Combi-blocks 카탈로그 번호 : YF-6400) (10 g, 73 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (20 g, 147 m㏖), 메틸 브로모아세테이트 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : B0533) (7.4 ㎖, 81 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 일간 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/0 - 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 14.4 g (수율 : 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(2b)
2-(3-이소프로필페녹시)아세토하이드라지드
2-(3-isopropylphenoxy)acetohydrazide
실시예 2 (2a) 의 메틸 2-(3-이소프로필페녹시)아세테이트 (14.4 g, 69.1 m㏖) 를 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (10.4 g, 207 m㏖) 을 첨가하고, 3 시간 교반하였다.
반응액을 약 반으로 농축하고, 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시켜, 표기 화합물 12.6 g (수율 : 63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(2c)
tert-부틸 N-[6-(메틸카르바모일)-3-피리딜]카르바메이트
tert-butyl N-[6-(methylcarbamoyl)-3-pyridyl]carbamate
메틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-2-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 131052-40-9, WO2016033445) (0.9 g, 3.6 m㏖) 를 40 ％ 메틸아민-메탄올 용액 (약 9.8 ㏖/ℓ) (30 ㎖, 290 m㏖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 고체를, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물 600 ㎎ (수율 : 70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(2d)
tert-부틸 N-[6-(메틸카르바모티오일)-3-피리딜]카르바메이트
tert-butyl N-[6-(methylcarbamothioyl)-3-pyridyl]carbamate
실시예 2 (2c) 의 tert-부틸 N-[6-(메틸카르바모일)-3-피리딜]카르바메이트 (0.6 g, 2.4 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (1.1 g, 2.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 추가로 로손 시약 (1.1 g, 2.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 추가로 로손 시약 (1.06 g, 2.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 일간 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 10/0 - 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 480 ㎎ (수율 : 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(2e)
tert-부틸 N-[6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-피리딜]카르바메이트
tert-butyl N-[6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]-3-pyridyl]carbamate
실시예 2 (2d) 의 tert-부틸 N-[6-(메틸카르바모티오일)-3-피리딜]카르바메이트 (1.7 g, 6.4 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (4 ㎖, 64 m㏖), 탄산칼륨 (0.88 g, 6.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다.
불용물을 여과로 제거하고 모액을 농축하여 얻어진 미정제 생성물을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 2 (2b) 의 2-(3-이소프로필페녹시)아세토하이드라지드 (1.5 g, 7.0 m㏖) 를 첨가하고 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 4/1 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 360 ㎎ (수율 13 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(2f)
6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-아민
6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-3-amine
실시예 2 (2e) 의 tert-부틸 N-[6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-피리딜]카르바메이트 (0.36 g, 0.85 m㏖) 를 디클로로메탄 (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 중조수로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/20 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 120 ㎎ (수율 44 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(2g)
tert-부틸 4-{1-[6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{1-[6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 2 (2f) 의 6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-아민 (0.3 g, 0.93 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (0.52 g, 1.86 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.34 g, 2.8 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 7 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 5-아지도-2-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (300 ㎎, 0.86 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (9 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (196 ㎎, 1.03 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ㎖, 1.3 m㏖), tert-부틸4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 287192-97-6, WO2000044728) (216 ㎎, 1.03 m㏖) 를 첨가하고 실온에서 밤새 방치하였다.
반응 혼합물을 포화 염화암모늄수에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 고체를, 아세트산에틸 및 헥산으로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 165 ㎎ (수율 34 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(2H)
2-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘
2-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-[4-(piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]pyridine
실시예 2 (2g) 의 tert-부틸 4-{1-[6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.30 m㏖) 를 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖, 26 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/10 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 121 ㎎ (수율 89 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(2i)
5-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
5-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]-2-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
실시예 2 (2H) 의 2-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘 (0.12 g, 0.26 m㏖) 을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.097 ㎖, 1.32 m㏖), 아세트산 (0.158 g, 2.64 m㏖) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (0.17 g, 0.79 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 63 ㎎ (수율 50 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 3)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
(3a)
tert-부틸 N-[트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥실]카르바메이트
tert-butyl N-[trans-4-(methylcarbamothioyl)cyclohexyl]carbamate
tert-부틸 N-[트랜스-4-(메틸카르바모일)시클로헥실]카르바메이트 (CAS Registry Number : 1013111-97-1, WO2015103453) (2.16 g, 8.26 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (3.67 g, 9.08 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.54 g (수율 : 69 ％) 을 박회색 고체로서 얻었다.
(3b)
메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸-시클로헥산카르복시이미드티오에이트
methyl trans-4-(tert-butoxycarbonylamino)-N-methyl-cyclohexanecarboximidothioate
실시예 3 (3a) 의 tert-부틸 N-[트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥실]카르바메이트 (1.5 g, 5.7 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.6 g, 11 m㏖) 및 요오드화메틸 (1.2 g, 8.5 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 8 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.6 g (수율 : 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3c)
tert-부틸 [트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트
tert-butyl [trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]carbamate
실시예 3 (3b) 의 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸-시클로헥산카르복시이미드티오에이트 (0.2 g, 0.7 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 2 (2b) 의 2-(3-이소프로필페녹시)아세토하이드라지드 (164 ㎎, 0.7 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 아세트산에틸/메탄올 = 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 216 ㎎ (수율 : 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3d)
트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산아민
trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanamine
실시예 3 (3c) 의 tert-부틸 [트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트 (216 ㎎, 0.48 m㏖) 를 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖, 39 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 27 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 앰버리스트 A-26(OH) (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 : 542571) 로 탈염하였다. 용출액을 여과한 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 160 ㎎ (수율 : 95 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3e)
3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 3 (3d) 의 트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산아민 (0.31 g, 0.96 m㏖) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.66 ㎖, 4.8 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (0.33 g, 1.2 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만] 로 정제하여, 표기 화합물 304 ㎎ (수율 : 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3f)
tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 3 (3e) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (0.5 g, 1.41 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (381 ㎎, 1.69 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.37 ㎖, 2.1 m㏖) 및 tert-부틸4-에티닐-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 275387-83-2, WO2000035908) (381 ㎎, 1.69 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 785 ㎎ (수율 : 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3g)
tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 3 (3f) 의 tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (360 ㎎, 0.62 m㏖) 를 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (0.2 ㎖, 0.93 m㏖) 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 빙랭하에서 포화 중조수에 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 9/1, 아세트산에틸만, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 191 ㎎ (수율 : 53 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3h)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
실시예 3 (3g) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.95 m㏖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.36 ㎖, 4.9 m㏖), 아세트산 (0.29 g, 4.9 m㏖) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (0.62 g, 2.9 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 18 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 320 ㎎ (수율 : 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 4)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
(4a)
(2R)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로판하이드라지드
(2R)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanehydrazide
메틸 (2R)-2-[(3-(프로판-2-일)페녹시]프로파노에이트 (CAS Registry Number : 1704955-34-9, (시판 구입 가능) Aurora Fine Chemicals 카탈로그 번호 : A27.074.107) (4.19 g, 18.9 m㏖) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (5 ㎖, 103 m㏖) 을 첨가하고 2.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 4.25 g (수율 : 100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(4b)
tert-부틸 [트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트
tert-butyl [trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]carbamate
실시예 3 (3b) 의 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸-시클로헥산카르복시이미드티오에이트 (4.25 g, 19.1 m㏖) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 4 (4a) 의 (2R)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로판하이드라지드 (4.25 g, 19.1 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 아세트산에틸만, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.05 g (수율 : 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4c)
트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산아민
trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanamine
실시예 4 (4b) 의 tert-부틸 [트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]카르바메이트 (8.84 g, 20 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖, 131 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.69 g (수율 : 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4d)
3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 4 (4c) 의 트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산아민 (1.14 g, 3 m㏖) 을 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.08 ㎖, 15 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (1.03 g, 3.59 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/7, 아세트산에틸만, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 881 ㎎ (수율 : 80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4e)
tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 4 (4d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (220 ㎎, 0.6 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (136 ㎎, 0.72 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 ㎖, 0.9 m㏖) 및 tert-부틸4-에티닐-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 275387-83-2, WO2000035908) (161 ㎎, 0.72 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 353 ㎎ (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4f)
tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 4 (4e) 의 tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (6.38 g, 10.7 m㏖) 를 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, -50 ℃ 에서 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 (3.46 ㎖, 16.1 m㏖) 를 첨가하고, 0 ℃ 까지 승온시키면서 40 분간 교반하였다.
반응 혼합물을 빙랭하에서 포화 중조수를 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1, 아세트산에틸만, 아세트산에틸/메탄올 = 19/1 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 조체 (粗體) 에 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 3.3 g (수율 : 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4g)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
실시예 4 (4f) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (174 ㎎, 0.29 m㏖) 를 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖, 13 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.11 ㎖, 1.45 m㏖), 아세트산 (0.08 ㎖, 4.9 m㏖) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (184 ㎎, 0.87 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 1/0 - 4/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 110 ㎎ (수율 : 74 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 5)
4-{1-[트랜스-4-(5-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-플루오로-1-메틸피페리딘
4-{1-[trans-4-(5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-fluoro-1-methylpiperidine
(5a)
2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}아세토하이드라지드
2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}acetohydrazide
메틸 2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}아세테이트 (CAS Registry Number : 154698-92-7, WO2015192817) (47.1 g, 129 m㏖) 를 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (61.9 g, 1.24 ㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 46.3 g (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(5b)
tert-부틸{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}카르바메이트
tert-butyl {trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}carbamate
실시예 3 (3b) 의 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸-시클로헥산카르복시이미드티오에이트 (7.62 g, 26.6 m㏖) 를 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 5 (5a) 의 2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}아세토하이드라지드 (8.74 g, 26.6 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 5.74g (수율 : 39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(5c)
3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
실시예 5 (5b) 의 tert-부틸{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}카르바메이트 (5.74 g, 10.5 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖, 131 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 1/0 - 2/3 (V/V)] 로 정제하여, 미정제 생성물의 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산아민 5.73 g 을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산아민 5.73 g 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (7.26 ㎖, 52.4 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (3.58 g, 12.6 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 4/1 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 997 ㎎ (수율 : 20 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(5d)
4-(1-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘
4-(1-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-fluoropiperidine
tert-부틸 4-에티닐-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 191327-86-3, WO1997018202) (1.0 g, 4.4 m㏖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖, 39 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 5 (5c) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (818 ㎎, 1.72 m㏖), 트리에틸아민 (0.549 ㎖, 3.96 m㏖) 을 첨가한 후, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (91 ㎎, 0.17 m㏖) 및 테트라키스(아세토니트릴)구리 (I) 헥사플루오로포스파이트 (64 ㎎, 0.17 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 의 혼합 용액을 실온에서 첨가하고, 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 297 ㎎ (수율 : 29 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(5e)
4-(1-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-플루오로-1-메틸피페리딘
4-(1-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-fluoro-1-methylpiperidine
실시예 5 (5d) 의 4-(1-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘 (297 ㎎, 0.49 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.18 ㎖, 2.5 m㏖) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (314 ㎎, 1.48 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 4 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 1/0 - 4/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 300 ㎎ (수율 : 98 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(5f)
(5-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-3-일]시클로헥실}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
(5-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol
실시예 5 (5e) 의 4-(1-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-플루오로-1-메틸피페리딘 (340 ㎎, 0.55 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (202 ㎎, 0.662 m㏖) 를 빙랭하에서 첨가하고, 2.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 1/0 - 4/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 197 ㎎ (수율 : 66 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(5g)
4-{1-[트랜스-4-(5-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-4-플루오로-1-메틸피페리딘
4-{1-[trans-4-(5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-fluoro-1-methylpiperidine
실시예 5 (5f) 의 (5-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-3-일]시클로헥실}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (100 ㎎, 0.19 m㏖) 을 1,4-디옥산 (3 ㎖) 에 용해시키고, 2-클로로-5-하이드록시벤조트리플루오라이드 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : F0754) (780 ㎎, 5.7 m㏖) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (109 ㎎, 0.56 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (109 ㎎, 0.56 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 20 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 10 ㎎ (수율 : 10 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 6)
4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
(6a)
메틸 4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]벤조에이트
methyl 4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]benzoate
(R)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (CAS Registry Number : 912342-10-0, WO2011106632) (1.5 g, 8.4 m㏖) 를 아세토니트릴 (40 ㎖) 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.6 ㎖, 21 m㏖), 테트라부틸암모늄요오디드 (0.15 g, 0.42 m㏖) 및 1,3-디브로모프로판 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : D0202) (0.85 ㎖, 8.4 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 100 ℃ 에서 9 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 빙랭하에서 포화 중조수를 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 1/0 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.65 g (수율 : 90 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(6b)
{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}메탄올
{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}methanol
실시예 6 (6a) 의 메틸 4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]벤조에이트 (1.35 g, 6.16 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬-테트라하이드로푸란 용액 (2.5 M, 2.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (0.25 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (0.25 ㎖), 물 (0.75 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.06 g (수율 : 90 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(6c)
1-[(1R)-1-(4-에티닐페닐)에틸]아제티딘
1-[(1R)-1-(4-ethynylphenyl)ethyl]azetidine
실시예 6 (6b) 의 {4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}메탄올 (1.06 g, 5.54 m㏖) 을 1,4-디옥산 (25 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 이산화망간 (IV) (723 ㎎, 8.31 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 실온에서 이산화망간 (IV) (723 ㎎, 8.31 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 9 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 탄산칼륨 (1.06 g, 11.1 m㏖) 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (0.83 ㎖, 5.54 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 740 ㎎ (수율 : 72 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(6d)
4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
실시예 3 (3e) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (50 ㎎, 0.14 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 실시예 6 (6c) 의 1-[(1R)-1-(4-에티닐페닐)에틸]아제티딘 (31 ㎎, 0.17 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.074 ㎖, 0.42 m㏖) 및 요오드화구리 (I) (32 ㎎, 0.17 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 66 ㎎ (수율 : 87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 7)
4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[4-(4-메틸-5-{(1S)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[4-(4-methyl-5-{(1S)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1H-1,2,3-triazole
(7a)
tert-부틸[4-(메틸카르바모일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트
tert-butyl [4-(methylcarbamoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]carbamate
4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (CAS Registry Number : 863304-76-1, WO2009152133) (2.00 g, 7.43 m㏖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 메틸아민염산염 (462 ㎎, 6.84 m㏖), 트리에틸아민 (3.09 ㎖, 22.3 m㏖) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트 (3.39 g, 8.92 m㏖) 를 첨가하고, 30 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/디클로로메탄 = 1/100 - 1/50 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.9 g (수율 : 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(7b)
tert-부틸[4-(메틸카르바모티오일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트
tert-butyl[4-(methylcarbamothioyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]carbamate
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸[4-(메틸카르바모일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트 (1.9 g, 6.73 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (2.86 g, 7.07 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.4 g (수율 : 70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(7c)
메틸(2S)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로파노에이트
methyl(2S)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanoate
3-이소프로필페놀 (20 g, 147 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 메틸(2R)-2-하이드록시프로파노에이트 (CAS Registry Number : 17392-83-5, Journal of Organic Chemistry (1987), 52(22), 4978-84) (15.3 g, 147 m㏖), 트리페닐포스핀 (42.4 g, 162 m㏖) 및 아조디카르복실산디에틸 (28.1 g, 162 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/500 - 1/100 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 22 g (수율 : 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(7d)
(2S)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로판하이드라지드
(2S)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanehydrazide
실시예 7 (7c) 의 메틸 (2S)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로파노에이트 (22 g, 99 m㏖) 를 에탄올 (220 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (19.8 g, 396 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 13 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 16.9 g (수율 : 77 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7e)
4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[4-(4-메틸-5-{(1S)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-1H-1,2,3-트리아졸
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[4-(4-methyl-5-{(1S)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1H-1,2,3-triazole
실시예 7 (7b) 의 tert-부틸[4-(메틸카르바모티오일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트 (900 ㎎, 3.02 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (3.38 ㎖, 54.4 m㏖), 탄산칼륨 (1.25 g, 9.06 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 tert-부탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 7 (7d) 의 (2S)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로판하이드라지드 (1.07 g, 4.80 m㏖) 를 첨가하고 120 ℃ 에서 60 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/디클로로메탄 = 1/100 - 1/40 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸[4-(4-메틸-5-{(1S)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트 800 ㎎ 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 [4-(4-메틸-5-{(1S)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]카르바메이트 (800 ㎎, 1.71 m㏖) 를 아세트산에틸 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 4N 염산-아세트산에틸 (2.14 ㎖, 8.56 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.37 ㎖, 9.88 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (676 ㎎, 2.37 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물 800 ㎎ 중 잔류물 400 ㎎ 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (192 ㎎, 1.01 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 ㎖, 1.5 m㏖) 및 실시예 6 (6c) 의 1-[(1R)-1-(4-에티닐페닐)에틸]아제티딘 (187 ㎎, 1.01 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/디클로로메탄 = 1/50 - 1/10 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 200 ㎎ (수율 24 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 8)
(3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민
(3R,6S)-N,N-dimethyl-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-amine
(8a)
tert-부틸 [(3R,6S)-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트
tert-butyl[(3R,6S)-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamate
실시예 4 (4d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (210 ㎎, 0.57 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 [(3R,6S)-6-에티닐테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (CAS Registry Number : 881657-41-6, WO2006032466) (141 ㎎, 0.62 m㏖), 아스코르브산나트륨 (45.5 ㎎, 0.23 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (28 ㎎, 0.11 m㏖) 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고 석출한 고체를 용해시키고, 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/2 - 0/1, 메탄올/아세트산에틸 = 1/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 252 ㎎ (수율 : 74 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(8b)
(3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민
(3R,6S)-N,N-dimethyl-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-amine
실시예 8 (8a) 의 tert-부틸 [(3R,6S)-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (249 ㎎, 0.42 m㏖) 를 메탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-1,4-디옥산 (8 ㎖, 32 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 아세토니트릴을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, (3R,6S)-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민 179 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 (3R,6S)-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민 (83 ㎎, 0.17 m㏖) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.28 ㎖, 3.7 m㏖), 아세트산 (0.06 ㎖, 3.7 m㏖) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (760 ㎎, 3.6 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 메탄올, 디클로로메탄 및 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/2 - 1/0, 메탄올/아세트산에틸 = 15/85 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 아세토니트릴을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 93 ㎎ (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 9)
N,N-디메틸-1-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-아민
N,N-dimethyl-1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-4-amine
(9a)
tert-부틸 (1-에티닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥트-4-일)카르바메이트
tert-butyl (1-ethynyl-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamate
tert-부틸 (1-포르밀-2-옥사비시클로[2.2.2]옥트-4-일)카르바메이트 (Pharmablock 카탈로그 번호 : PBJL0125) (500 ㎎, 1.96 m㏖) 를 메탄올 (7.8 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 탄산칼륨 (541 ㎎, 3.92 m㏖) 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (0.35 ㎖, 2.35 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 474 ㎎ (수율 : 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9b)
tert-부틸 N-[트랜스-4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실]카르바메이트
tert-butyl N-[trans-4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl]carbamate
실시예 3 (3b) 의 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-메틸-시클로헥산카르복시이미드티오에이트 (200 ㎎, 0.70 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (164 ㎎, 0.70 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 아세트산에틸/메탄올 = 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 216 ㎎ (수율 : 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9c)
트랜스-4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산아민
trans-4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanamine
실시예 9 (9b) 의 tert-부틸 N-[트랜스-4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실]카르바메이트 (216 ㎎, 0.48 m㏖) 를 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (3 ㎖, 39 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 27 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 앰버리스트 A-26(OH) (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 : 542571) 로 탈염하였다. 용출액을 여과한 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 160 ㎎ (수율 : 95 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(9d)
3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 9 (9c) 의 트랜스-4-[4-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산아민 (300 ㎎, 0.85 m㏖) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.59 ㎖, 4.2 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (0.29 g, 1 m㏖) 를 첨가하고, 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만] 로 정제하여, 표기 화합물 283 ㎎ (수율 : 88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9e)
tert-부틸 (1-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-옥사비시클로[2.2.2]옥트-4-일)카르바메이트
tert-butyl (1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamate
실시예 9 (9d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (500 ㎎, 1.31 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 9 (9a) 의 tert-부틸 (1-에티닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥트-4-일)카르바메이트 (363 ㎎, 1.45 m㏖) 를 첨가한 후, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (140 ㎎, 0.26 m㏖) 및 테트라키스(아세토니트릴)구리 (I) 헥사플루오로포스파이트 (98 ㎎, 0.26 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 용액을 첨가하고, 2 시간 교반 후에 12 시간 방치하였다.
반응 혼합물에 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 756 ㎎ (수율 : 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9f)
N,N-디메틸-1-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-아민
N,N-dimethyl-1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-4-amine
실시예 9 (9e) 의 tert-부틸 (1-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-2-옥사비시클로[2.2.2]옥트-4-일)카르바메이트 (750 ㎎, 1.19 m㏖) 를 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.91 ㎖, 11.9 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.55 ㎖, 7.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (2.1 g, 9.9 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후에, 12 시간 방치하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/디클로로메탄 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 얻어진 잔류물에, 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 320 ㎎ (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 10)
4-[4-(아제티딘-1-일메틸)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸
4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
(10a)
메틸 4-(아제티딘-1-일카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
methyl 4-(azetidin-1-ylcarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (CAS Registry Number : 18720-35-9, WO2001034610) (3 g, 14.1 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시키고, 아제티딘염산염 (1.22 g, 13.0 m㏖), 트리에틸아민 (5.88 ㎖, 42.4 m㏖) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트 (6.45 g, 17.0 m㏖) 를 첨가하고, 30 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 2.3 g (수율 : 65 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
(10b)
아제티딘-1-일[4-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]메타논
azetidin-1-yl[4-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]methanone
수소화알루미늄리튬 (453 ㎎, 11.9 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 첨가하고, 실시예 10 (10a) 의 메틸 4-(아제티딘-1-일카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (1 g, 3.98 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 첨가하고, 30 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 물 (1 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖), 물 (1 ㎖) 을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 820 ㎎ (수율 : 99 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(10c)
4-(아제티딘-1-일카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르발데히드
4-(azetidin-1-ylcarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbaldehyde
디메틸술폭사이드 (269 ㎎, 3.44 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 염화옥살릴 (546 ㎎, 4.31 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 10 (10b) 의 아제티딘-1-일[4-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]메타논 (600 ㎎, 2.87 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 적하하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (3 ㎖) 을 첨가하고, 동 온도에서 15 분간 교반하며, 서서히 실온까지 승온시키고, 10 분간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 550 ㎎ (수율 : 71 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(10d)
아제티딘-1-일(4-에티닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]메타논
azetidin-1-yl(4-ethynylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)methanone
실시예 10 (10c) 의 4-(아제티딘-1-일카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르발데히드 (550 ㎎, 2.65 m㏖) 를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.10 g, 7.95 m㏖) 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (763 ㎎, 3.98 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (20 ㎖) 에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/5 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 280 ㎎ (수율 : 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(10e)
4-[4-(아제티딘-1-일메틸)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸
4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
실시예 10 (10d) 의 아제티딘-1-일(4-에티닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일]메타논 (260 ㎎, 1.28 m㏖) 및 실시예 9 (9d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (486 ㎎, 1.28 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 아스코르브산나트륨 (51 ㎎, 0.26 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (32 ㎎, 0.13 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (30 ㎖) 에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/15 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 321 ㎎ (수율 : 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 11)
N,N-디메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비시클로[2.2.2]옥탄-1-아민
N,N-dimethyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}bicyclo[2.2.2]octan-1-amine
4-에티닐-N,N-디메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-아민 (CAS Registry Number : 96454-76-1, J. Org. Chem. 1985, 50, 2551-2557) (100 ㎎, 0.56 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 9 (9d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (215 ㎎, 0.56 m㏖), 아스코르브산나트륨 (11 ㎎, 0.56 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (18 ㎎, 0.11 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/1 (V/V), 0.1 ％ 암모니아수] 로 정제하여, 표기 화합물 96 ㎎ (수율 : 30 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 12)
N,N-디메틸-3-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민
N,N-dimethyl-3-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine
tert-부틸 (3-에티닐비시클로[1.1.1]펜타-1-일)카르바메이트 (CAS Registry Number : 1638761-54-2, WO2015141616) (150 ㎎, 0.72 m㏖) 를 tert-부탄올 (4 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 9 (9d) 의 3-(트랜스-4-아지도시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (303 ㎎, 0.8 m㏖), 아스코르브산나트륨 (29 ㎎, 0.15 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (18 ㎎, 0.07 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 24 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 [전개 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/1 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸 (3-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비시클로[1.1.1]펜타-1-일)카르바메이트 220 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 (3-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}비시클로[1.1.1]펜타-1-일)카르바메이트 220 ㎎ 을 아세트산에틸 (2 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 4N 염산-아세트산에틸 (2 ㎖, 8 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (8 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.32 ㎖, 1.2 m㏖), 아세트산 (0.011 ㎖, 0.19 m㏖) 및 시아노수소화붕소나트륨 (95.9 ㎎, 1.53 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 2.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/50 - 1/10 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 157 ㎎ (수율 : 80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 13)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
(13a)
tert-부틸 N-[(3R,6S)-6-(메틸카르바모티오일)테트라하이드로피란-3-일]카르바메이트
tert-butyl N-[(3R,6S)-6-(methylcarbamothioyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
tert-부틸 N-[(3R,6S)-6-(메틸카르바모일)테트라하이드로피란-3-일]카르바메이트 (CAS Registry Number : 1398570-72-3, WO2012121361) (914 ㎎, 3.5 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고 로손 시약 (1.6 g, 3.9 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 580 ㎎ (수율 : 59 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(13b)
tert-부틸 N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]테트라하이드로피란-3-일]카르바메이트
tert-butyl N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]tetrahydropyran-3-yl]carbamate
실시예 13 (13a) 의 tert-부틸 N-[(3R,6S)-6-(메틸카르바모티오일)테트라하이드로피란-3-일]카르바메이트 (580 ㎎, 2.1 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고 탄산칼륨 (351 ㎎, 2.5 m㏖) 및 요오드화메틸 (600 ㎎, 4.2 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 23 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 2 (2b) 의 2-(3-이소프로필페녹시)아세토하이드라지드 (441 ㎎, 2.1 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
냉각 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 499 ㎎ (수율 : 63 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(13c)
(3R,6S)-6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]테트라하이드로피란-3-아민
(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]tetrahydropyran-3-amine
실시예 13 (13b) 의 tert-부틸 N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]테트라하이드로피란-3-일]카르바메이트 (499 ㎎, 1.6 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 4/6 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 377 ㎎ (수율 : 98 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(13d)
3-[(2S,5R)-5-아지도테트라하이드로-2H-피란-2-일]-4-메틸-5-{[3-프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-[(2S,5R)-5-azidotetrahydro-2H-pyran-2-yl]-4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 13 (13c) 의 (3R,6S)-6-[5-[(3-이소프로필페녹시)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]테트라하이드로피란-3-아민 (300 ㎎, 0.91 m㏖) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.63 ㎖, 4.5 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (0.31 g, 1.1 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 295 ㎎ (수율 : 91 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(13e)
tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 13 (13d) 의 3-[(2S,5R)-5-아지도테트라하이드로-2H-피란-2-일]-4-메틸-5-{[3-프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (200 ㎎, 0.56 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 4-에티닐-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 191327-86-3, WO1997018202) (140 ㎎, 0.62 m㏖) 를 첨가한 후, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (59.6 ㎎, 0.11 m㏖) 및 테트라키스(아세토니트릴)구리 (I) 헥사플루오로포스파이트 (41.8 ㎎, 0.11 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 용액을 첨가하고, 2 시간 교반 후에 12 시간 방치하였다.
반응 혼합물에 메탄올, 디클로로메탄 및 1 N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 565 ㎎ (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(13f)
4-플루오로-1-메틸-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
실시예 13 (13e) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (400 ㎎, 0.55 m㏖) 를 디클로로메탄 (1.4 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.42 ㎖, 5.48 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.2 ㎖, 2.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (698 ㎎, 3.29 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 15 ㎎ (수율 : 5.5 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 14)
3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(프로판-2-일)벤질]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(propan-2-yl)benzyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
(14a)
4-(4-메톡시벤질)-2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-온
4-(4-methoxybenzyl)-2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholin-3-one
4-(4-메톡시벤질)모르폴린-3-온 (CAS Registry Number : 570398-19-5, WO2003061652) (6 g, 27.1 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아민-테트라하이드로푸란 용액 (2 M, 17.6 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 30 분간 교반 후, 1-(브로모메틸)-3-이소프로필벤젠 (CAS Registry Number : 75369-42-5, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 642-645) (7.51 g, 35.3 m㏖) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 5 g (수율 : 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14b)
2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-온
2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholin-3-one
실시예 14 (14a) 의 4-(4-메톡시벤질)-2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-온 (5 g, 14.1 m㏖) 에 트리플루오로아세트산 (100 ㎖, 1.31 ㏖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 36 시간 교반하였다.
감압하 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 3 g (수율 : 91 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(14c)
2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-티온
2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholine-3-thione
실시예 14 (14b) 의 2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-온 (3 g, 12.9 m㏖) 을 톨루엔 (30 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (3.12 g, 7.72 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/5 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.7 g (수율 : 53 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14d)
메틸 트랜스-4-아지도시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-azidocyclohexanecarboxylate
메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트염산염 (CAS Registry Number : 61367-07-5, WO2003082847) (8 g, 41 m㏖) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (28.6 ㎖, 207 m㏖) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스파이트 (13 g, 45.4 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/5 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 5 g (수율 : 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14e)
tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
tert-부틸 4-에티닐-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 275387-83-2, WO2000035908) (7.38 g, 32.8 m㏖) 를 tert-부탄올 (60 ㎖) 및 물 (60 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 14 (14d) 의 메틸 트랜스-4-아지도시클로헥산카르복실레이트 (5 g, 27.3 m㏖), 아스코르브산나트륨 (541 ㎎, 2.73 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (341 ㎎, 1.36 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 10 g (수율 : 90 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(14f)
tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 14 (14e) 의 tert-부틸 4-하이드록시-4-{1-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 24.5 m㏖) 를 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드 (3.23 ㎖, 24.5 m㏖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간 교반 후에, 실온으로 승온시키고 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/5 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 7 g (수율 : 70 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(14g)
tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(하이드라지닐카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(hydrazinylcarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 14 (14f) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 7.31 m㏖) 를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (1.81 ㎖, 36.5 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 용매를 대부분 증류 제거하여 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 2.8 g (수율 : 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14h)
3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(프로판-2-일)벤질]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(propan-2-yl)benzyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
실시예 14 (14c) 의 2-[3-(프로판-2-일)벤질]모르폴린-3-티온 (800 ㎎, 3.2 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (1 ㎖, 16 m㏖), 탄산칼륨 (0.67 g, 4.8 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
불용물을 여과로 없애고 모액을 농축하여 얻어진 미정제 생성물 800 ㎎ 중, 400 ㎎ 을 이소프로필알코올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 14 (14g) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(하이드라지닐카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (400 ㎎, 0.97 m㏖) 를 첨가하고 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/100 - 1/50 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸 4-플루오로-4-[1-(트랜스-4-{8-[3-(프로판-2-일)벤질]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일}시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 350 ㎎ 을 황색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[1-(트랜스-4-{8-[3-(프로판-2-일)벤질]-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일}시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.49 m㏖) 를 메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-메탄올 (1.2 ㎖, 4.8 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.12 ㎖, 1.7 m㏖), 트리에틸아민 (0.21 ㎖, 1.5 m㏖), 아세트산 (0.09 ㎖, 1.5 m㏖) 및 시아노수소화붕소나트륨 (74 ㎎, 1.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 116 ㎎ (수율 : 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 15)
3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
(15a)
3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-2-온
3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-2-one
3-(트리플루오로메틸)페놀 (CAS Registry Number : 98-17-9, WO2000053611) (640 ㎎, 3.95 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 3-하이드록시피페리딘-2-온 (CAS Registry Number : 19365-08-3, Journal of Organic Chemistry (1994), 59(17), 5084-7) (500 ㎎, 4.34 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.14 g, 4.34 m㏖) 및 아조디카르복실산디에틸 (756 ㎎, 4.34 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/1 - 1/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 0.72 g (수율 : 70 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(15b)
3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-2-티온
3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidine-2-thione
실시예 15 (15a) 의 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-2-온 (700 ㎎, 2.7 m㏖) 을 톨루엔(20 ㎖) 에 용해시키고 로손 시약 (1.1 g, 2.7 m㏖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 400 ㎎ (수율 : 54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(15c)
tert-부틸 4-플루오로-4-[1-(트랜스-4-{8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-fluoro-4-[1-(trans-4-{8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}cyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]piperidine-1-carboxylate
실시예 15 (15b) 의 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-2-티온 (200 ㎎, 0.73 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (0.45 ㎖, 7.27 m㏖), 탄산칼륨 (0.30 g, 2.2 m㏖) 을 첨가하고, 66 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실시예 14 (14g) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-{1-[트랜스-4-(하이드라지닐카르보닐)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.2 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.51 ㎖, 3.7 m㏖) 의 이소프로필알코올 (5 ㎖) 용액에 첨가하고, 120 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/100 - 1/60 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 380 ㎎ (수율 : 49 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(15d)
3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
실시예 15 (15c) 의 tert-부틸 4-플루오로-4-[1-(트랜스-4-{8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (380 ㎎, 0.6 m㏖) 를 아세트산에틸 (5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-아세트산에틸 (0.75 ㎖, 3 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.08 ㎖, 1.1 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.29 ㎖, 2.1 m㏖), 아세트산 (0.06 ㎖, 1.1 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨 (88 ㎎, 1.4 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 58 ㎎ (수율 : 15 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 16)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}피페리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}piperidine
(16a)
4-요오드-N-메틸벤젠카르보티오아미드
4-iodo-N-methylbenzenecarbothioamide
4-요오드-N-메틸벤젠아미드 (CAS Registry Number : 89976-43-2, WO2009016253) (21.3 g, 81.4 m㏖) 및 로손 시약 (34.6 g, 85.5 m㏖) 을 톨루엔 (400 ㎖) 에 용해시키고, 130 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄만] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 헥산을 첨가하고 세정하여, 표기 화합물 21.8 g (수율 : 97 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(16b)
3-(4-요오드페닐)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(4-iodophenyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 16 (16a) 의 4-요오드-N-메틸벤젠카르보티오아미드 (21.8 g, 78.7 m㏖) 를 아세톤 (450 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (24.5 ㎖, 393 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 66.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비한 후, 잔류물에 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (500 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (12.3 g, 52.4 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 21 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 23 g (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(16c)
3-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-[4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 16 (16b) 의 3-(4-요오드페닐)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (1.04 g, 2.26 m㏖), 4-브로모-1H-피라졸 (CAS Registry Number : 2075-45-8, WO2003016275) (434 ㎎, 2.95 m㏖) 및 인산칼륨 (1.44 g, 6.78 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (110 ㎎, 0.58 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 조사하, 160 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 농암모니아수 및 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 테트라하이드로푸란/아세트산에틸 = 2/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 529 ㎎ (수율 49 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(16d)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2,3,6-tetrahydropyridine
실시예 16 (16c) 의 3-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (519 ㎎, 1.11 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (CAS Registry Number : 1462950-11-2, US20130261106) (574 ㎎, 2.21 m㏖) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (72 ㎎, 0.11 m㏖) 를 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.21 ㎖, 4.42 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하 100 ℃ 에서 17 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌리고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 폴리에틸렌이민 (PEI) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 테트라하이드로푸란/아세트산에틸 = 1/1 (V/V)] 로 정제하고, 얻어진 미정제 생성물에 이소프로필알코올을 첨가하고, 세정하였다. 얻어진 미정제 생성물을 디아민 (DNH) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 0/1, 테트라하이드로푸란/아세트산에틸 = 1/1 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 이소프로필알코올을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 361 ㎎ (수율 : 66 ％) 을 회백색 고체로서 얻었다.
(16e)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}피페리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}piperidine
실시예 16 (16d) 의 1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-피라졸-4-일}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (315 ㎎, 0.637 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (50 ㎎) 를 에탄올 (12 ㎖) 에 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반 후, 온도를 70 ℃ 로 승온시키고 3 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 고속 액체 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴을 감압하에서 증류 제거 후, 탄산칼륨을 첨가하여 pH 를 약 8 로 조정하고, 식염을 첨가하여 수용액을 포화시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축한 잔류물에 헥산/이소프로필알코올 (1/1 (V/V)) 을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 223 ㎎ (수율 : 71 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 17)
3-(트랜스-4-{4-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
(17a)
메틸 트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanecarboxylate
메틸 시스-4-[(메틸술포닐)옥시]시클로헥산카르복실레이트 (CAS Registry Number : 1959557-93-7, US20160185785) (70 g, 296 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (12 ㎖) 에 용해시키고, 4-브로모-1H-피라졸 (CAS Registry Number : 2075-45-8, WO2003016275) (47.9 g, 326 m㏖) 및 탄산칼륨 (81.9 g, 592 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/100 - 1/10 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 32 g (수율 : 38 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17b)
트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르보하이드라지드
trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanecarbohydrazide
실시예 17 (17a) 의 메틸 트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (8 g, 27.9 m㏖) 를 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (14.2 g, 279 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 6.5 g (수율 : 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17c)
N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄티오아미드
N-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanethioamide
N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트아미드 (CAS Registry Number : 87964-42-9, JP58134048) (300 g, 1.29 ㏖) 를 테트라하이드로푸란 (1.5 L) 에 용해시키고, 로손 시약 (313 g, 774 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/25 - 1/15 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 220 g (수율 : 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17d)
메틸 N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄이미도티오에이트
methyl N-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanimidothioate
실시예 17 (17c) 의 N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄티오아미드 (210 g, 843 m㏖) 및 탄산칼륨 (233 g, 1.69 ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (2 ℓ) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (262 ㎖, 4.21 ㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 220 g (수율 : 99 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(17e)
3-[트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-[trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 17 (17b) 의 트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르보하이드라지드 (6.5 g, 22.6 m㏖) 를 이소프로필알코올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 17 (17d) 의 메틸 N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄이미도티오에이트 (5.96 g, 22.6 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 20 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/20 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 5 g (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17f)
tert-부틸 (4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트
tert-butyl(4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohex-3-en-1-yl)carbamate
실시예 17 (17e) 의 3-[트랜스-4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (2.50 g, 5.16 m㏖), tert-부틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (CAS Registry Number : 1251732-64-5, WO2010118207) (2.50 g, 7.74 m㏖) 및 탄산세슘 (5.05 g, 15.5 m㏖) 을 1,4-디옥산 (50 ㎖) 에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (302 ㎎, 0.41 m㏖) 를 10 ℃ 에서 첨가하고, 질소 분위기하 120 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 테트라하이드로푸란/아세트산에틸 = 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 얻어진 미정제 생성물에 이소프로필알코올을 첨가하고, 세정하였다. 얻어진 미정제 생성물을 디아민 (DNH) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탈/디클로로메탄 = 0/1 - 1/100 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.1 g (수율 : 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17g)
tert-부틸 (트랜스-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)카르바메이트
tert-butyl (trans-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)carbamate
10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (500 ㎎) 를 에탄올 (100 ㎖) 에 현탁시킨 후, 실시예 17 (17f) 의 tert-부틸 (4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (2.1 g, 3.5 m㏖) 를 10 ℃ 에서 첨가하고, 수소 분위기하, 40 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
질소 치환 후, 팔라듐-탄소를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 석유 에테르/아세트산에틸 (10/1 (V/V)) 로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 960 ㎎ (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(17h)
3-(트랜스-4-{4-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 17 (17g) 의 tert-부틸 (트랜스-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)카르바메이트 (860 ㎎, 1.43 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 10 ℃ 에서 4N 염산-아세트산에틸 (5 ㎖, 20 m㏖) 을 첨가하고, 10 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 1,3-디브로모프로판 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : D0202) (270 ㎎, 1.34 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (203 ㎎, 2.01 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 110 ㎎ (수율 : 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 18)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-4-일}피페리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl}piperidine
(18a)
N,N-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드
N,N-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-imidazole-1-sulfonamide
4-요오드-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (CAS Registry Number : 135773-25-0, WO2009023179) (234 ㎎, 0.78 m㏖) 를 1,4-디옥산 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시키고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (CAS Registry Number : 1462950-11-2, US20130261106) (300 ㎎, 1.34 m㏖), 탄산칼륨 (270 ㎎, 1.95 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (60 ㎎, 0.09 m㏖) 를 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가한 후에 여과하고, 여과액을 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 3/2 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/97, 메탄올/디클로로메탄 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 550 ㎎ (수율 : 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(18b)
4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염
4-(1H-imidazol-4-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine dihydrochloride
실시예 18 (18a) 의 N,N-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (550 ㎎, 2.0 m㏖) 에 농염산 (과잉량) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고 세정하여, 표기 화합물 500 ㎎ (정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(18c)
4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸피페리딘염산염
4-(1H-imidazol-4-yl)-1-methylpiperidine dihydrochloride
실시예 18 (18b) 의 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염산염 (500 ㎎, 3.0 m㏖) 을 메탄올 (25 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시키고, 20 ％ 수산화팔라듐 탄소 촉매 (50 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 460 ㎎ (정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(18d)
1-메틸-4-{1-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1H-이미다졸-4-일}피페리딘
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl}piperidine
실시예 18 (18c) 의 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸피페리딘염산염 (460 ㎎, 2.28 m㏖), 실시예 16 (16b) 의 3-(4-요오드페닐)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (838 ㎎, 1.82 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (173 ㎎, 0.91 m㏖) 및 인산칼륨 (1.9 g, 8.96 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 조사하, 160 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 5/95 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 100 ㎎ (수율 : 9 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 19)
1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
(19a)
메틸 트랜스-4-(메틸카르바모일)시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-(methylcarbamoyl)cyclohexanecarboxylate
트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : M2526) (25.3 g, 136 m㏖) 을 디클로로메탄 (400 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (56.6 ㎖, 408 m㏖), 메틸아민염산염 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : M0138) (18.4 g, 272 m㏖), 3h-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.93 g, 130 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (29.5 g, 154 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 70 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물 및 1 N 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고 석출한 고체를 헥산으로 희석시키고 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 25.7 g (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19b)
메틸 트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-(methylcarbamothioyl)cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19a) 의 메틸 트랜스-4-(메틸카르바모일)시클로헥산카르복실레이트 (19 g, 95.5 m㏖) 를 톨루엔(400 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (21.3 g, 52.5 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 20.6 g (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19c)
메틸 트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-[(methylimino)(methylsulfanyl)methyl]cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19b) 의 메틸 트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥산카르복실레이트 (1.5 g, 5.7 m㏖) 를 아세톤 (400 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (26.5 g, 192 m㏖) 및 요오드화메틸 (15.9 ㎖, 256 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 5 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 29.4 g (수율 :
100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19d)
메틸 트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19c) 의 메틸 트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (0.2 g, 0.7 m㏖) 를 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (10.5 g, 44.9 m㏖) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 및 1 N 염산을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 헥산을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 12.3 g (수율 : 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19e)
[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]메탄올
[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]methanol
실시예 19 (19d) 의 메틸 트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산카르복실레이트 (4.97 g, 12.5 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 현탁액에, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬-테트라하이드로푸란 용액 (2.5 M, 7.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 빙랭하에서, 물 (0.33 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (0.34 ㎖), 물 (1 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 아세트산에틸로 희석 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 4.9 g (정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19f)
트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산카르발데히드
trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanecarbaldehyde
실시예 19 (19e) 의 [트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]메탄올 (4.9 g, 13.3 m㏖) 을 디클로로메탄 (130 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 데스마틴 퍼요오디난 (6.75 g, 15.9 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 교반 후, 반응 온도를 실온으로 승온시키고 1 시간 교반하였다.
반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 4.3 g (수율 : 88 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(19g)
3-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 19 (19f) 의 트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산카르발데히드 (4.8 g, 13 m㏖) 를 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 탄산칼륨 (3.5 g, 26 m㏖) 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (3 g, 16 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화 후에, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/2 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 4.5 g (수율 : 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19h)
1,5-안하이드로-2-아지도-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-2-azido-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
2,6-안하이드로-1-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-D-트레오-
헥시톨 (CAS Registry Number : 216098-97-4, Journal of Organic Chemistry (1998), 63(23), 8133 - 8144) (3.86 g, 15.7 m㏖) 을 피리딘 (10 ㎖) 에 용해시키고, 염화파라톨루엔술포닐 (3.6 g, 18.8 m㏖) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘을 촉매량 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다.
반응 혼합물에, 물을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 2,6-안하이드로-1-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-5-O-[(4-메틸페닐)술포닐]-D-트레오-헥시톨 1.5 g 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 2,6-안하이드로-1-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-5-O-[(4-메틸페닐)술포닐]-D-트레오-헥시톨 (4.89 g, 12.2 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖) 에 용해시키고, 아지화나트륨 (2.49 g, 38.3 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 반응 온도를 100 ℃ 로 승온시키고 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.5 g (수율 : 40 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(19i)
1,5-안하이드로-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
실시예 19 (19g) 의 3-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (2 g, 5.5 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 19 (19h) 의 1,5-안하이드로-2-아지도-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (1.8 g, 6.1 m㏖), 아스코르브산나트륨 (0.22 g, 1.1 m㏖) 및 황산구리 (II) 5 수화물 (0.14 g, 0.55 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 및 아세트산에틸로 희석 후, 1 N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.6 g (수율 : 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19j)
1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
실시예 19 (19i) 의 1,5-안하이드로-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨 (2.6 g, 4.2 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 6.3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 0/1, 메탄올/아세트산에틸 = 25/75 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.1 g (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(19k)
1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
실시예 19 (19j) 의 1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨 (1 g, 1.9 m㏖) 및 루티딘 (0.41 g, 3.9 m㏖) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.68 g, 2.4 m㏖) 을 적하하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반 후, -40 ℃ 까지 승온시키고, 아제티딘 (1.1 g, 19 m㏖) 을 첨가하고, -40 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 실온까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 0/1, 메탄올/아세트산에틸 = 15/85 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 0.61 g (수율 : 57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 20)
2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)cyclohexyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}methoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridine
(20a)
메틸 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19c) 의 메틸 트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (18 g, 78.4 m㏖) 를 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 5 (5a) 의 2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}아세토하이드라지드 (25.7 g, 78.4 m㏖) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 32 g (수율 : 83 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(20b)
{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}메탄올
{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}methanol
실시예 20 (20a) 의 메틸 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르복실레이트 (24.9 g, 50.6 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬-테트라하이드로푸란 용액 (2.5 M, 20 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 5 분간 교반 후, 실온에서 20 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 빙랭하에서, 물 (2 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 물 (6 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 아세트산에틸로 희석 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 23.4 g (수율 : 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(20c)
트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르발데히드
trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarbaldehyde
실시예 20 (20b) 의 {트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}메탄올 (18.8 g, 40.5 m㏖) 을 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 데스마틴 퍼요오디난 (19 g, 44.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 용액에, 빙랭하에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (250 ㎖) 을 첨가하여 교반하고, 추가로 디클로로메탄, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 셀라이트 여과를 하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 19.5 g (정량적) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(20d)
3-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
3-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
실시예 20 (20c) 의 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르발데히드 (5.03 g, 10.9 m㏖) 를 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 탄산칼륨 (3.01 g, 21.8 m㏖) 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸 (1.64 ㎖, 10.9 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 4.93 g (수율 : 99 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(20e)
[5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
[5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
실시예 20 (20d) 의 3-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (4.93 g, 10.8 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 수화물 (3.61 g, 12.9 mm㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여 표기 화합물 504 ㎎ (수율 : 21 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(20f)
2-{[5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)피리딘
2-{[5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}-4-(trifluoromethyl)pyridine
실시예 20 (20e) 의 [5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (504 ㎎, 2.30 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 현탁액에, 빙랭하에서 수소화나트륨 (63 ％) (105 ㎎, 2.76 m㏖), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (455 ㎎, 2.76 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 용액을 빙랭하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3, 아세트산에틸만, 아세트산에틸/메탄올 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 715 ㎎ (수율 : 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(20g)
tert-부틸{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}카르바메이트
tert-butyl {trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}carbamate
2-(플루오로메틸)프로판-1,3-디올 (CAS Registry Number : 1036393-01-7, WO2008078424) (6.06 g, 56.1 m㏖) 을 디클로로메탄 (400 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (97.6 ㎖, 561 m㏖) 을 첨가한 후, -78 ℃ 로 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (19.8 ㎖, 118 m㏖) 을 적하하고, -20 ℃ 까지 승온시키면서 교반하였다. -20 ℃ 에서 tert-부틸(트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (Angene Chemical 카탈로그 번호 : AGN-PC-0O51A3) (12 g, 56.1 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해 후, 아세트산에틸로 희석시키고, 석출한 고체를 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 9/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 8.09 g (수율 : 50 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(20h)
트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥산아민염산염
trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexanamine dihydrochloride
실시예 20 (20g) 의 tert-부틸 {트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}카르바메이트 (22.2 g, 77.5 m㏖) 를 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 5 N 염산 (200 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다.
반응 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올에 용해 후, 디에틸에테르를 적하하여 생성된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 20 g (수율 : 97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(20i)
2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)cyclohexyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}methoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridine
트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (40.9 ㎎, 0.0772 m㏖), 테트라키스(아세토니트릴)구리 (I) 헥사플루오로포스파이트 (28.8 ㎎, 0.0772 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 에 용해시켜, 촉매 용액을 조정하였다.
실시예 20 (20h) 의 트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥산아민염산염 (100 ㎎, 0.386 m㏖) 의 아세토니트릴 (4 ㎖) 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.47 ㎖, 2.7 m㏖), 물 (0.5 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 용해된 시점에서 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로포스파이트 (110 ㎎, 0.39 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 실시예 20 (20f) 의 2-{[5-(트랜스-4-에티닐시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (169 ㎎, 0.46 m㏖) 및 전술한 촉매 용액을 실온에서 첨가하고, 24 시간 교반하였다.
반응 혼합물을, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 168 ㎎ (수율 : 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 21)
3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
(21a)
에틸 4-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
ethyl 4-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]cyclohex-3-ene-1-carboxylate
에틸4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 10490004-32-1, WO2008099221) (200 g, 714 m㏖) 및 4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (CAS Registry Number : 82099-98-7, WO2008092891) (150 g, 649 m㏖) 을 1,4-디옥산 (900 ㎖) 에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (23.8 g, 32.5 m㏖) 및 탄산세슘 (423 g, 1.3 ㏖) 수용액 (100 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 용액을 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸로 희석 후, 포화 식염수로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/20 - 1/15 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 160 g (수율 : 81 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(21b)
트랜스-4-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산카르보하이드라지드
trans-4-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]cyclohexanecarbohydrazide
10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (24 g) 를 에탄올 (1.5 ℓ) 에 현탁시킨 후, 실시예 21 (21a) 의 에틸 4-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (160 g, 526 m㏖) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 12 시간 교반하였다.
질소 치환 후, 팔라듐-탄소를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 (1.5 ℓ) 을 첨가하여 용해시키고, 빙랭하에서 수소화나트륨 (60 ％) (41.8 g, 1.04 ㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에, 하이드라진 1 수화물 (500 g, 9.79 ㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 45 g (수율 : 39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(21c)
4-메틸-3-[트랜스-4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
4-methyl-3-[trans-4-(1H-pyrazol-4-yl)cyclohexyl]-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
실시예 21 (21b) 의 트랜스-4-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]시클로헥산카르보하이드라지드 (45 g, 154 m㏖) 를 이소프로필알코올 (500 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 17 (17d) 의 메틸 N-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에탄이미도티오에이트 (60.8 g, 185 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 36 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/100 - 1/50 (V/V)] 로 정제하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 (400 ㎖)-메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산-아세트산에틸 (400 ㎖, 1.6 ㏖) 을 실온에서 첨가하고, 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 및 메탄올을 첨가하여 용해시키고, 포화 중조수로 세정하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 석유 에테르를 첨가하고 트리튜레이션하여, 표기 화합물 30.5 g (수율 : 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(21d)
3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
시스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실 메탄술포네이트 (CAS Registry Number : 1007306-61-7, WO2011086053) (4.05 g, 21.1 m㏖) 및 실시예 21 (21c) 의 4-메틸-3-[트랜스-4-(1H-피라졸-4-일)시클로헥실]-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸 (4 g, 9.87 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨 (60 ％) (789 ㎎, 19.7 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/60 - 1/20 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 tert-부틸 (트랜스-4-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)카르바메이트 850 ㎎ 에 디클로로메탄을 첨가하여 용해시키고, 4 N 염산-아세트산에틸 (10 ㎖, 40 ㏖) 을 실온에서 첨가하고, 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세토니트릴 (50 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 실온에서 1,3-디브로모프로판 (1.7 ㎖, 16.7 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.13 ㎖, 22.3 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 70 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 600 ㎎ (수율 : 2.8 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 22)
1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
(22a)
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (CAS Registry Number : 603130-12-7, WO2006125974) (3 g, 13.0 m㏖) 및 이미다졸 (1.77 g, 25.9 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 tert-부틸디페닐클로로실란 (3.74 g, 13.6 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 55 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 19/1 - 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.72 g (수율 : 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(22b)
2-아미노-1,5-안하이드로-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
2-amino-1,5-anhydro-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
실시예 22 (22a) 의 1,5-안하이드로-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (6.72 g, 13 m㏖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만, 아세트산에틸 : 메탄올 = 4/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 4.53 g (수율 : 94 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(22c)
1,5-안하이드로-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)하이드라지닐]-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-2-[2-(tert-butoxycarbonyl)hydrazinyl]-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
실시예 22 (22b) 의 2-아미노-1,5-안하이드로-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (2.49 g, 6.74 m㏖) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, -60 ℃ 에서 tert-부틸 3-(트리클로로메틸)옥사지리딘-2-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 219547-77-0, WO2012074067) (1.15 g, 4.38 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 승온시키면서 1 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 승온시키고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.72 g (수율 : 81 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(22d)
[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]아세트알데히드
[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]acetaldehyde
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 (3.38 g, 9.85 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 현탁액에 tert-부톡시칼륨 (1.11 g, 9.85 m㏖) 을 빙랭하에서 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 이 용액을 실시예 19 (19f) 의 트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥산카르발데히드 (1.81 g, 4.93 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 용액에 빙랭하에서 캐뉼라를 사용하여 적하하고, 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 1 N 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반 후, 냉장고에서 13 시간 가만히 정지시켰다.
반응 혼합물을 농축하고, 아세트산에틸로 희석 후, 포화 중조수를 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.32 g (수율 : 71 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(22e)
2-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]프로프-2-에날
2-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]prop-2-enal
실시예 22 (22d) 의 [트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]아세트알데히드 (1.32 g, 3.46 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (0.47 ㎖, 17.3 m㏖), L-프롤린 (0.12 g, 1.04 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.35 g (수율 : 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(22f)
2-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]옥시란-2-카르발데히드
2-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]oxirane-2-carbaldehyde
과산화수소수 (30 ％) (0.65 ㎖, 6.86 m㏖) 에 나트륨메톡사이드 (0.196 ㎖, 3.43 m㏖) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실시예 22 (22e) 의 2-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]프로프-2-에날 (1.32 g, 3.46 m㏖) 의 메탄올 (15 ㎖) 용액에 적하하고, 실온에서 10 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.25 g (수율 : 89 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(22g)
1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
실시예 22 (22c) 의 1,5-안하이드로-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)하이드라지닐]-6-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,3,4-트리데옥시-D-에리트로-헥시톨 (1.72 g, 3.55 m㏖) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 5 N 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온시키고, 23 시간 교반하였다.
반응 용액을 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 디에틸에테르로 희석시켰다. 생성된 침전을 여과하고, 얻어진 고체를 메탄올에 용해시키고, 다시 농축하여, 1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-하이드라지닐-D-에리트로-헥시톨염산염 658 ㎎ 을 미정제 생성물로서 얻었다.
실시예 22 (22f) 의 2-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]옥시란-2-카르발데히드 (1.25g, 3.05 m㏖) 를 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨 (0.51 g, 6.1 m㏖) 을 첨가한 후, 전술한 미정제 생성물 1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-하이드라지닐-D-에리트로-헥시톨염산염 623 ㎎ 의 에탄올 (5 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 13 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.41 g (수율 : 89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(22H)
1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
실시예 22 (22g) 의 1,5-안하이드로-2,3,4-트리데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨 (100 ㎎, 0.19 m㏖) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, -30 ℃ 에서 2,6-루티딘 (0.0448 ㎖, 0.385 m㏖) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.0388 ㎖, 0.231 m㏖) 을 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 아제티딘 (44 ㎎, 0.77 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간, 실온에서 2 시간 교반한 후, 50 ℃ 에서 가열 환류하 교반하였다.
실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 49.7 ㎎ (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 23)
4-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]모르폴린
4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]morpholine
(23a)
tert-부틸 2-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트
tert-butyl 2-[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
4-(모르폴린-4-일)시클로헥사논 (CAS Registry Number : 139025-93-7, WO2008095943) (6 g, 29.47 m㏖) 을 디클로로에탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (0.51 ㎖, 8.84 m㏖) 및 카르바즈산tert-부틸 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : C0933) (4.01 g, 30.4 m㏖) 을 첨가하고, 10 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (4.99 g, 132 m㏖) 을 첨가하고, 11 시간 교반하였다.
반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 - 30/1, 0.1 ％ 암모니아수] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 700 ㎎ (수율 : 7.9 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23b)
4-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)모르폴린염산염
4-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)morpholine hydrochloride
실시예 23 (23a) 의 tert-부틸 2-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트 (630 ㎎, 2 m㏖) 를 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산-아세트산에틸 (2 ㎖, 8 m㏖) 을 첨가하고, 10 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여, 표기 화합물 430 ㎎ (수율 : 89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23c)
메틸 {[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}아세테이트
methyl {[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}acetate
글리콜산메틸 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : G0199) (87 g, 969 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (1.47 ℓ) 에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨 (63 ％) (23.3 g, 969 m㏖) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (Manchester 카탈로그 번호 : S10181) (80g, 441 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/0 - 3/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 88.2 g (수율 : 85 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(23d)
2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}아세토하이드라지드
2-{[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}acetohydrazide
실시예 23 (23c) 의 메틸 {[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}아세테이트 (111 g, 472 m㏖) 를 에탄올 (2.4 ℓ) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (177 g, 3.54 ㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여, 표기 화합물 106 g (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23e)
메틸 트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19c) 의 메틸 트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (20g, 87 m㏖) 를 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 23 (23d) 의 2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}아세토하이드라지드 (20.5 g, 87 m㏖) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 19.7 g (수율 : 57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23f)
{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}메탄올
{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}methanol
실시예 23 (23e) 의 메틸 트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르복실레이트 (19.7 g, 49.4 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬-테트라하이드로푸란 용액 (2.5 M, 20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 25 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 빙랭하에서, 물 (1.9 ㎖), 15 ％ 수산화나트륨 수용액 (1.9 ㎖), 물 (5.7 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 아세트산에틸로 희석 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 17.9 g (수율 : 98 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(23g)
트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르발데히드
trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarbaldehyde
실시예 23 (23f) 의 {트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}메탄올 (17.9 g, 48.3 m㏖) 을 디클로로메탄 (300 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 데스마틴 퍼요오디난 (22.4 g, 52.8 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 5 분간, 실온에서 40 분간 교반하였다.
반응액을 빙랭하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (230 ㎖), 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 교반 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 11.6 g (수율 : 65 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23h)
{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}아세트알데히드
{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}acetaldehyde
염화(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (13.2 g, 38.4 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 현탁시킨 후, 빙랭하에서 칼륨 tert-부톡사이드 (4.31 g, 38.4 m㏖) 를 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 얻어진 용액을, 캐뉼라를 사용하여, 실시예 23 (23g) 의 트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르발데히드 (9.44 g, 25.6 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 적하하였다. 45 분후, 염화(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (8.79 g, 25.6 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 현탁액에 빙랭하에서 칼륨 tert-부톡사이드 (2.88 g, 25.6 m㏖) 를 첨가하고 5 분간 교반하여 얻어진 용액을, 캐뉼라를 사용하여 다시 반응액에 적하하였다.
10 분 후, 반응액에 물을 첨가하고, 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 1/1, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 2-[(5-{트랜스-4-[2-메톡시에테닐]시클로헥실}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]-4-(트리플루오로메틸)피리딘 10.7 g 에 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 1 N 염산 (70 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다.
반응액을 빙랭하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (35 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.87 g (수율 : 70 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(23i)
2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}프로프-2-에날
2-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}prop-2-enal
실시예 23 (23h) 의 {트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}아세트알데히드 (6.87 g, 18 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 에 용해시키고 포름알데히드액 (37 ％) (6.6 ㎖, 89.8 m㏖), L-프롤린 (618 ㎎, 5.39 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 1/2, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 3.68 g (수율 : 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23j)
2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드
2-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}oxirane-2-carbaldehyde
실시예 23 (23i) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}프로프-2-에날 (3.68 g, 9.33 m㏖) 을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 과산화수소수 (30 ％) (1.33 ㎖, 14 m㏖) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.47 ㎖, 2.33 m㏖) 을 순서대로 첨가하고, 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축 후에, 디클로로메탄을 첨가하고 공비하여, 표기 화합물 3.4 g (수율 : 89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(23k)
4-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]모르폴린
4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]morpholine
실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (237 ㎎, 0.58 m㏖) 를 에탄올 (29 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 실시예 23 (23b) 4-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)모르폴린염산염 (150 m, 0.64 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 2.5 시간 교반 후, 50 ℃ 로 하여 15.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/4 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 151 ㎎ (수율 : 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 24)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
(24a)
벤질 3-(트리클로로메틸)옥사지리딘-2-카르복실레이트
benzyl 3-(trichloromethyl)oxaziridine-2-carboxylate
벤질 (트리페닐-λ5-포스파닐리덴)카르바메이트 (CAS Registry Number : 81357-08-6, WO2012031298) (240 g, 583 m㏖) 를 톨루엔 (600 ㎖) 에 용해시키고, 2,2,2-트리클로로아세트알데히드 (111 g, 758 m㏖) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 헥산 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 용액을 30 분간 교반하고, 여과로 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하 농축하여, 벤질(2,2,2-트리클로로에틸리덴)카르바메이트 150 g 을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 벤질(2,2,2-트리클로로에틸리덴)카르바메이트 150 g 을 클로로포름 (3 ℓ) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (300 g, 2.17 ㏖) 의 물 (3 ℓ) 용액 및 옥손 (300 g, 488 m㏖) 의 물 (3 ℓ) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 수층을 분리하고, 새롭게 조정한 탄산칼륨 (300 g, 2.17 ㏖) 의 물 (3 ℓ) 용액 및 옥손 (300 g, 488 m㏖) 의 물 (3 ℓ) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 조작을 5 회 반복한 후, 반응 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄만] 로 정제하여, 표기 화합물 84 g (수율 : 57 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(24b)
벤질 [트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]카르바메이트
benzyl [trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]carbamate
옥세탄-3,3-디일디메탄올 (Heat-Biochem 카탈로그 번호 : HB-0630)(11.4 g, 96.6 m㏖) 을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 현탁시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (140 ㎖, 805 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 트리플로로메탄술폰산 무수물 (32.5 ㎖, 193 m㏖) 을 적하하였다. -78 ℃ 에서 10 분 교반 후, 빙랭까지 승온시키고 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 벤질(트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (CAS Registry Number : 149423-77-8, WO1992021361) (20 g, 80.5 m㏖) 의 아세토니트릴 (100 ㎖) 용액을 첨가하고 빙랭에서 15 분간 교반 후, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고 얻어진 고체를 여과 채취하여, 14 g 의 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 또한 모액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 2.5 g 의 표기 화합물을 얻었다. 전술한 얻어진 표기 화합물과 합하여, 16.5 g (수율 : 62 ％) 의 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(24c)
트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥산아민
trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexanamine
실시예 24 (24b) 의 벤질 [트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]카르바메이트 (14 g, 42.4 m㏖) 를 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (1.4 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여, 8.2 g (수율 : 100 ％) 의 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(24d)
벤질 [트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트
benzyl 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
실시예 24 (24c) 의 트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥산아민 (8.2 g, 42 m㏖) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, -65 ℃ 에서 실시예 24 (24a) 의 벤질 3-(트리클로로메틸)옥사지리딘-2-카르복실레이트 (11 g, 29 m㏖) 의 디클로로메탄 (80 ㎖) 용액을 적하하였다. -65 ℃ 에서 10 분간 교반 후, 빙랭까지 승온시켰다.
반응 혼합물에 디이소프로필아민 (12 ㎖, 84 m㏖) 을 첨가하고 15 분간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/1 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 5.8 g (수율 : 40 ％) 의 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(24e)
6-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄아세트산염
6-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane acetate
실시예 24 (24d) 의 벤질 [트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트 (5.8 g, 17 m㏖) 를 에탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (1.2 ㎖, 20 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (0.6 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (1.2 ㎖, 20 m㏖) 을 추가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (2.3 ㎖, 40 m㏖) 을 추가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 톨루엔을 첨가하여 공비하고, 감압하에서 농축하여, 4.5 g (수율 : 99 ％) 의 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(24f)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (6 g, 14.6 m㏖) 를 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 24 (24e) 의 6-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄아세트산염 (4.76 g, 17.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반 후, 밤새 방치하였다.
톨루엔을 첨가하고 감압하에서 반응액을 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/19 (V/V)] 로 정제하고, 얻어진 미정제 생성물을 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물 4.1 g (수율 : 48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 25)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
(25a)
벤질 [트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]카르바메이트
benzyl [trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]carbamate
벤질 (트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)카르바메이트염산염 (CAS Registry Number : 1607494-41-6, WO2014064219) (442 ㎎, 1.47 m㏖) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 현탁시킨 후, 실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (504 ㎎, 1.23 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 43 시간 교반하였다.
감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/디클로로메탄/아세트산에틸 = 2/8/0 - 0/2/8 (V/V/V)] 로 정제하고, 얻어진 미정제 생성물을 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물 663 ㎎ (수율 : 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(25b)
트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥산아민
trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanamine
실시예 25 (25a) 의 벤질 [트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]카르바메이트 (300 ㎎, 0.47 m㏖) 를 메탄올 (6 ㎖) 및 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 아세트산 (0.14 ㎖, 2.4 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (150 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하고 디클로로메탄으로 세정하였다. 감압하에서 농축하고, 에탄올 및 톨루엔으로 공비하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/19 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 217 ㎎ (수율 : 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(25c)
옥세탄-2,2-디일디메탄올
oxetane-2,2-diyldimethanol
디에틸 옥세탄-2,2-디카르복실레이트 (CAS Registry Number : 1384465-73-9, Synthesis (2012), 44(10), 1584-1590) (4 g, 19.8 m㏖) 및 염화리튬 (2.52 g, 59.4 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (2.25 g, 59.4 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 20 ℃ 에서 18.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 타르타르산칼륨나트륨 수용액을 첨가하고, 20 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 아세트산에틸 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/2 - 1/1 (V/V), 5 ％ 메탄올] 로 정제하여, 표기 화합물을 얻었다. 또, 전술한 수층을 클로로포름/이소프로판올 (4/1 (V/V)) 로 재추출하고, 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/2 - 1/1 (V/V), 5 ％ 메탄올] 로 정제한 화합물을 합하여, 표기 화합물 1.75 g (수율 : 75 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(25d)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
실시예 25 (25c) 의 옥세탄-2,2-디일디메탄올 (75 ㎎, 0.63 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 ㎖, 4.23 m㏖) 을 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켜 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.21 ㎖, 1.27 m㏖) 을 적하하였다. -78 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 실시예 25 (25b) 의 트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥산아민 (213 ㎎, 0.42 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 15 분간 교반 후, 실온에서 18 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/99 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 디에틸에테르를 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 76 ㎎ (수율 : 31 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 26)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octane
(26a)
벤질 2-(4-옥소시클로헥실)하이드라진카르복실레이트
benzyl 2-(4-oxocyclohexyl)hydrazinecarboxylate
벤질 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)하이드라진카르복실레이트 (CAS Registry Number : 1630725-36-8, WO2014163146) (1.5 g, 4.9 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (9.8 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 염산 (9.8 ㎖, 9.8 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 1 N 수산화나트륨 (10 ㎖, 10 m㏖) 을 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.27 g (수율 : 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(26b)
벤질 2-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)시클로헥실}]하이드라진카르복실레이트
benzyl 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 (J & W-PharmLab 카탈로그 번호 : 75R0364) (500 ㎎, 4.42 m㏖) 을 메탄올/디클로로메탄 (1/1 (V/V)) (8.8 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 실시예 26 (26a) 의 벤질 2-(4-옥소시클로헥실)하이드라진카르복실레이트 (5.06 g, 30.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (0.76 ㎖, 13.3 m㏖) 및 시아노수소화붕소나트륨 (2.34 g, 8.84 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 1/4 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 디이소프로필에테르를 첨가하고 트리튜레이션하여, 표기 화합물 154 ㎎ (수율 : 10 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(26c)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octane
실시예 26 (26b) 의 벤질 2-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)시클로헥실}]하이드라진카르복실레이트 (150 ㎎, 0.42 m㏖) 를 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (0.119 ㎖, 2.09 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (45 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (119 ㎎, 0.42 m㏖) 의 에탄올 (6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 18.5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸만] 로 정제하여, 표기 화합물 50 ㎎ (수율 : 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 27)
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
(27a)
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
2-벤질-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (CAS Registry Number : 1419590-34-3, WO2013011285) (2 g, 9.84 m㏖) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (2.81 ㎖, 49.2 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (1 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 23 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄아세트산염 3.15 g 의 미정제 생성물을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄아세트산염 3.15 g 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : C1292) (1.54 g, 9.84 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨 (1.24 g, 19.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 22 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 1/0 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.36 g (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(27b)
4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥사논
4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexanone
실시예 27 (27a) 의 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (1.01 g, 3.98 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 염산 (8 ㎖, 8 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 66 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 0.85 g (정량적) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(27c)
벤질 2-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트
benzyl 2-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
실시예 27 (27b) 의 4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥사논 (833 ㎎, 3.98 m㏖) 을 메탄올 (16 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 카르바즈산벤질 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : C1564) (661 ㎎, 3.98 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (0.46 ㎖, 7.96 m㏖) 및 시아노수소화붕소나트륨 (500 g, 7.96 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 65/35 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 디이소프로필에테르를 첨가하고 트리튜레이션하여, 표기 화합물 822 ㎎ (수율 : 58 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(27d)
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
실시예 27 (27c) 의 벤질 2-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트 (200 ㎎, 0.56 m㏖) 를 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (0.159 ㎖, 2.78 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (100 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하고 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (7 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (208 ㎎, 0.51 m㏖) 의 에탄올 (18 ㎖) 용액에 첨가하고, 50 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/8 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 92 ㎎ (수율 : 30 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 28)
(1SR,2SR,4RS)-2-(아제티딘-1-일)-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올
(1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-yl)-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclopentanol
(28a)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아지도-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-azido-4-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
참고 문헌 (Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2012, 345, 677-686) 에 따라 합성한 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아지도-4-하이드록시시클로펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (600 ㎎, 2.2 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 이미다졸 (0.39 g, 5.8 m㏖) 및 tert-부틸디페닐클로로실란 (790 ㎎, 2.9 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 97/3 - 7/3 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 0.95 g (수율 : 84 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(28b)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아미노-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
실시예 28 (28a) 의 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아지도-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.1 g, 0.2 m㏖) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (0.1 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하고, 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 95 ㎎ (정량적) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(28c)
벤질 [(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)시클로펜틸]카르바메이트
benzyl [(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopentyl]carbamate
실시예 28 (28b) 의 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아미노-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (95 ㎎, 0.2 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.081 ㎖, 0.59 m㏖) 및 클로로포름산벤질 (0.034 ㎖, 0.24 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 70 ㎎ (수율 : 58 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(28d)
벤질 [(1SR,2SR,4RS)-4-아미노-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]카르바메이트
benzyl [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]carbamate
실시예 28 (28c) 의 벤질 [(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)시클로펜틸]카르바메이트 (70 ㎎, 0.11 m㏖) 를 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (0.017 ㎖, 0.34 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 52 ㎎ (수율 : 94 ％) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(28e)
(1SR,2SR,4RS)-2-(아제티딘-1-일)-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올
(1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-yl)-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclopentanol
실시예 28 (28d) 의 벤질 [(1SR,2SR,4RS)-4-아미노-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]카르바메이트 (837 ㎎, 1.71 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 및 디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, -70 ℃ 에서 tert-부틸 3-(트리클로로메틸)옥사지리딘-2-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 219547-77-0, WO2012074067) (315 ㎎, 1.2 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 적하하였다. -20 ℃ 까지 승온시키면서 1.5 시간 교반하였다.
-20 ℃ 에서 희염산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 8/2 - 6/4 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트의 미정제 생성물 650 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
동일하게 하여, 실시예 28 (28d) 의 벤질 [(1SR,2SR,4RS)-4-아미노-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]카르바메이트 (330 ㎎, 0.675 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 및 디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, -60 ℃ 에서 tert-부틸 3-(트리클로로메틸)옥사지리딘-2-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 219547-77-0, WO2012074067) (124 ㎎, 0.472 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 용액을 30 분간에 걸쳐 적하하였다. -20 ℃ 까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에, -20 ℃ 에서 희염산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물과 전술한 얻어진 미정제 생성물을 합하여 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 7/3 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 518 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 (518 ㎎, 0.86 m㏖) 를 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (100 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반 후, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 아세트산에틸로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (100 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 18 시간 교반 후, 60 ℃ 에서 32 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 아세트산에틸로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 2/8 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아미노-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 215 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-아미노-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 (212 ㎎, 0.451 m㏖) 를 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (310 ㎎, 2.24 m㏖) 및 1,3-디브로모프로판 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : D0202) (145 ㎎, 0.718 m㏖) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 4/6 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(아제티딘-1-yl)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 163 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(아제티딘-1-yl)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]하이드라진카르복실레이트 (160 ㎎, 0.314 m㏖) 를 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산-1,4-디옥산 (4 ㎖, 16 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하고 공비하여, 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드라지닐시클로펜틸]아제티딘염산염 176 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-하이드라지닐시클로펜틸]아제티딘염산염 (176 ㎎, 0.429 m㏖) 및 실시예 23 (23j) 의 2-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (117 ㎎, 0.285 m㏖) 를 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 18 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 2-{[5-(트랜스-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(아제티딘-1-일)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)피리딘 52 ㎎ 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 2-{[5-(트랜스-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(아제티딘-1-일)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로펜틸]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (52 ㎎, 0.066 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액 (0.2 ㎖, 0.2 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 공비 후, 아세트산에틸을 첨가하고 여과 후, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 미정제 생성물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 7/3 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 20.1 ㎎ (수율 : 2.4 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 29)
{1-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]아제티딘-3,3-디일}디메탄올
{1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]azetidine-3,3-diyl}dimethanol
실시예 24 (24f) 의 6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (100 ㎎, 0.17 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해시키고, 황산 (0.57 ㎖, 10.6 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (4 ㎖) 을 첨가하고 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 빙랭하에서 디클로로메탄 및 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [전개 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 3/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 13 ㎎ (수율 : 12 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 30)
메틸 3-{[5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
methyl 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
(30a)
4-(아제티딘-1-일)시클로헥사논
4-(azetidin-1-yl)cyclohexanone
4-아미노시클로헥사논염산염 (CAS Registry Number : 675112-40-0, WO2004024728) (40g, 267 m㏖) 을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨 (180 g, 1.3 ㏖) 및 1,3-디브로모프로판 (27 ㎖, 265 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/40 (V/V), 0.1 ％ 암모니아수] 로 정제하여, 표기 화합물 13 g (수율 : 29 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(30b)
tert-부틸 2-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트
tert-butyl 2-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
실시예 30 (30a) 의 4-(아제티딘-1-일)시클로헥사논 (12 g, 78.3 m㏖) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 탄산나트륨 (45 g, 317 m㏖) 및 카르바즈산tert-부틸 (10.5 g, 79.1 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (24 ㎖) 및 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (7.22 g, 190.74 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올/아세트산에틸 (1/20 (V/V), 42 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 석유 에테르를 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여 미정제 생성물을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 3.1 g (수율 : 17 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(30c)
1-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)아제티딘염산염
1-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)azetidine hydrochloride
실시예 30 (30b) 의 tert-부틸 2-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트 (2.9 g, 10.2 m㏖) 를 디클로로메탄 (35 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산-아세트산에틸 (14.5 ㎖, 58 m㏖) 을 첨가하고, 15 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 2.43 g (수율 : 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(30d)
{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}아세트알데히드
{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}acetaldehyde
염화(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (27.8 g, 81 m㏖) 에 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 을 첨가하여 현탁한 후, 빙랭하에서 칼륨 tert-부톡사이드 (9.12 g, 81 m㏖) 를 첨가하고 10 분간 교반하였다. 얻어진 용액을, 캐뉼라를 사용하여, 실시예 20 (20c) 의 트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥산카르발데히드 (18.7 g, 40.5 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 교반하면서 적하하였다. 빙랭하에서 10 분간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 감압하에서 반량 정도까지 농축 후에 아세트산에틸로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 = 1/0 - 0/1 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (200 ㎖) 에 용해시키고, 염화마그네슘 (11.6 g, 122 m㏖) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 1.5 시간 교반하고, 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 (160 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 빙랭하에서 1 N 염산 (80 ㎖) 을 첨가하고 8 시간 교반하였다.
빙랭하고 1 N 수산화나트륨 수용액 (80 ㎖) 을 적하하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 1/1, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 9.44 g (수율 : 55 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(30e)
2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}프로프-2-에날
2-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}prop-2-enal
실시예 30 (30d) 의 {트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}아세트알데히드 (9.44 g, 19.8 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시키고, 포름알데히드액 (37 ％) (7.3 ㎖, 99.2 m㏖) 및 L-프롤린 (685 ㎎, 5.95 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다.
반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 식염수, 물, 및 포화 식염수로 순서대로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 1/1, 아세트산에틸만, 메탄올/아세트산에틸 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 8.52 g (수율 : 88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(30f)
2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드
2-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}oxirane-2-carbaldehyde
실시예 30 (30e) 의 2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}프로프-2-에날 (8.52 g, 17.5 m㏖) 을 메탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 과산화수소수 (30 ％) (2.5 ㎖, 26.2 m㏖) 및 수산화나트륨 (380 ㎎, 8.73 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 30 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 공비하여, 표기 화합물 8.51 g (수율 : 97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(30g)
3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
실시예 30 (30f) 의 2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (800 ㎎, 1.59 m㏖) 를 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 30 (30c) 의 1-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)아제티딘염산염 (392 ㎎, 1.91 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/19 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 732 ㎎ (수율 : 72 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(30h)
[5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
실시예 30 (30g) 의 3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (728 ㎎, 1.14 m㏖) 을 1,4-디옥산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 플루오라이드, 폴리머 담지 (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 : 387789) (1.83 g, 4.12 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 25 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/9 - 15/85 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 334 ㎎ (수율 : 73 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(30i)
메틸 3-{[5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
methyl 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
실시예 30 (30h) 의 [5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (25 ㎎, 0.06 m㏖) 및 3-하이드록시벤조산메틸 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : H0215) (104 ㎎, 0.681 m㏖) 을 1,4-디옥산 (0.5 ㎖) 에 현탁시킨 후, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.049 ㎖, 0.19 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
동일하게 하여, 실시예 30 (30h) 의 [5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (150 ㎎, 0.38 m㏖) 및 3-하이드록시벤조산메틸 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : H0215) (172 ㎎, 1.13 m㏖) 을 1,4-디옥산 (3 ㎖) 에 현탁시킨 후, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.296 ㎖, 1.13 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
먼저 반응을 실시한 반응 혼합물과 합하여 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸/메탄올 = 2/8/0 - 0/97.5/2.5 (V/V/V)] 로 2 번 정제하여 얻어진 미정제 생성물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 86 ㎎ (수율 : 43 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(실시예 31)
메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
methyl 3-{[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
(31a)
6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
6-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
실시예 30 (30f) 의 2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (730 ㎎, 1.43 m㏖) 를 에탄올 (7 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 24 (24e) 의 6-(트랜스-4-하이드라지닐시클로헥실)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄아세트산염 (512 ㎎, 1.43 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/4 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 635 ㎎ (수율 : 65 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(31b)
[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
실시예 31 (31a) 의 6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (2.54 g, 3.74 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 용해시키고, 플루오라이드, 폴리머 담지 (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 : 387789) (6 g, 15 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 9 시간 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 12 시간 가만히 정지시켰다. 다시 80 ℃ 에서 12 시간 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 12 시간 가만히 정지시켰다. 이 조작을 3 회 반복하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 632 ㎎ (수율 : 38 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(31c)
메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트
methyl 3-{[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
실시예 31 (31b) 의 [4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (100 ㎎, 0.227 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 현탁시킨 후, 3-하이드록시벤조산메틸 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : H0215)(104 ㎎, 0.681 m㏖) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (164 ㎎, 0.681 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 4/6 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸에테르를 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 66 ㎎ (수율 : 51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 32)
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[3-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[3-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
(32a)
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
실시예 27 (27c) 의 벤질 2-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]하이드라진카르복실레이트 (5 g, 13.9 m㏖) 를 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (3.98 ㎖, 69.6 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (1.5 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 17 시간 교반하였다.
팔라듐-탄소를 여과 분리하여 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 30 (30f) 의 2-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}옥시란-2-카르발데히드 (5.84 g, 11.6 m㏖) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반 후, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸/메탄올 = 2/8/0 - 0/95/5 (V/V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.19 g (수율 : 77 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(32b)
[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올
[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
실시예 32 (32a) 의 2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (6.19 g, 8.93 m㏖) 을 1,4-디옥산 (90 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 플루오라이드, 폴리머 담지 (Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 : 387789) (14.3 g, 35.5 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 88 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 3.76 g (수율 : 93 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(32c)
2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[3-(트리플루오로메틸)시클로헥실]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[3-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
실시예 32 (32b) 의 [4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (150 ㎎, 0.33 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.091 ㎖, 0.662 m㏖) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 염화메탄술포닐 (0.038 ㎖, 0.498 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, [4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸 메탄술포네이트 181 ㎎ 을 담갈색 고체로서 얻었다.
3-(트리플루오로메틸)시클로헥산올 (Enamine 카탈로그 번호 : EN300-62207) (83 ㎎, 0.494 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화나트륨 (55 ％) (22 ㎎, 0.504 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 얻어진 [4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸 메탄술포네이트 176 ㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 현탁액을 빙랭하에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 얼음을 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 1/99 (V/V)] 로 정제 후, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 15/85 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 77 ㎎ (수율 : 39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 33)
1-{2-[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
1-{2-[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl}-3-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
(33a)
4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르발데히드
4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde
실시예 32 (32b) 의 [4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (1 g, 2.2 m㏖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 데스마틴 퍼요오디난 (1.4 g, 3.3 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 17.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에, 포화 중조수 및 티오황산나트륨을 순서대로 첨가하고 교반 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.01 g (정량적) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(33b)
2-(트랜스-4-{4-[트랜스-4-(5-에테닐-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-(trans-4-{4-[trans-4-(5-ethenyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : M0779) (1.1 g, 3.09 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 현탁시킨 후, 빙랭하에서 칼륨 tert-부톡사이드 (347 ㎎, 3.09 m㏖) 를 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 33 (33a) 의 4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르발데히드 (699 ㎎, 1.54 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (21 ㎖) 용액을 빙랭하에서 적하하고, 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에서 농축한 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/디클로로메탄/메탄올 = 3/7/0 - 0/99/1 (V/V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 647 ㎎ (수율 : 93 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
(33c)
1-{2-[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥트-2-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
1-{2-[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl}-3-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
실시예 33 (33b) 의 2-(트랜스-4-{4-[트랜스-4-(5-에테닐-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (25 ㎎, 0.06 m㏖) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (CAS Registry Number : 22245-83-6, WO2007126765) (45 ㎎, 0.28 m㏖) 에 아세토니트릴 (1 ㎖) 을 첨가하여 현탁하고, 마이크로웨이브 조사하, 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 8/92 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여 미정제 생성물 25 ㎎ 을 얻었다.
동일하게 하여, 실시예 33 (33b) 의 2-(트랜스-4-{4-[트랜스-4-(5-에테닐-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-피라졸-1-일}시클로헥실)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (100 ㎎, 0.22 m㏖) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (CAS Registry Number : 22245-83-6, WO2007126765) (181 ㎎, 1.11 m㏖) 에 아세토니트릴 (4 ㎖) 을 첨가하여 현탁하고, 마이크로웨이브 조사하, 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 8/92 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여 얻어진 미정제 생성물과 먼저 얻어진 미정제 생성물 25 ㎎ 을 합하여 아세트산에틸로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 131 ㎎ (수율 : 77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 34)
1-메틸-4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘
1-methyl-4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
(34a)
tert-부틸 4-{5-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{5-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
tert-부틸 4-({2-[4-(메톡시카르보닐)벤조일]하이드라지닐}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS Registry Number : 208537-78-4, WO199823637) (500 ㎎, 1.23 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 분자 내염 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : M1279) (647 ㎎, 2.71 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사하, 120 ℃ 에서 15 분간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 380 ㎎ (수율 : 79 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(34b)
4-{5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤조산
4-{5-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoic acid
실시예 34 (34a) 의 tert-부틸4-{5-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.77 m㏖) 를 메탄올 (1.5 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수산화나트륨 (155 ㎎, 3.87 m㏖), 물 (1.5 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축 후에, 1 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 250 ㎎ (수율 : 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(34c)
tert-부틸 4-{5-[4-(메틸카르바모일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{5-[4-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 34 (34b) 의 4-{5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤조산 (240 ㎎, 0.64 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.27 ㎖, 1.93 m㏖), 메틸아민염산염 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : M0138) (52 ㎎, 0.77 m㏖), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (44 ㎎, 0.32 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (185 ㎎, 0.96 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 250 ㎎ (수율 : 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(34d)
tert-부틸 4-{5-[4-(메틸카르바모티오일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{5-[4-(methylcarbamothioyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 34 (34c) 의 tert-부틸4-{5-[4-(메틸카르바모일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (240 ㎎, 0.621 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (6.2 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (276 ㎎, 0.683 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후에 밤새 방치하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 246 ㎎ (수율 : 98 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(34e)
tert-부틸 4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-butyl 4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
실시예 34 (34d) 의 tert-부틸 4-{5-[4-(메틸카르바모티오일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (230 ㎎, 0.571 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (1.1 ㎖) 에 용해시키고, 요오드화메틸 (122 ㎎, 0.857 m㏖), 탄산칼륨 (158 ㎎, 1.14 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
여과하여 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 테트라하이드로푸란 (1.1 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 요오드화메틸 (811 ㎎, 5.71 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
여과하여 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, tert-부틸 4-(5-{4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 미정제 생성물 275 ㎎ 을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물 130 ㎎ 을 에탄올 (0.62 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (87.7 ㎎, 0.375 m㏖) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 실시예 1 (1a) 의 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세토하이드라지드 (87.7 ㎎, 0.375 m㏖) 를 추가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 0/1 - 1/19 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 40 ㎎ (수율 : 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(34f)
4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘
4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
실시예 34 (34e) 의 tert-부틸4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (40 ㎎, 0.0684 m㏖) 의 디클로로메탄 (0.27 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.157 ㎖, 2.05 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 30 ㎎ (수율 : 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(34g)
1-메틸-4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘
1-methyl-4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
실시예 34 (34f) 의 4-{5-[4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘 (25 ㎎, 0.0516 m㏖) 의 디클로로메탄 (0.21 ㎖) 용액에 포름알데히드액 (37 ％) (0.011 ㎖, 0.155 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (95 ％) (54.7 ㎎, 0.258 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 미정제 생성물에, 아세트산에틸을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 15 ㎎ (수율 : 58 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 35)
3-(트랜스-4-{5-[(2S,5R)-5-(아제티딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1,2-옥사졸-3-일}시클로헥실)-5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-1,2-oxazol-3-yl}cyclohexyl)-5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
(35a)
메틸 트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥산카르복실레이트
methyl trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexanecarboxylate
실시예 19 (19c) 의 메틸 트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (10.1 g, 44 m㏖) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 2-(3-클로로페녹시)아세토하이드라지드 (CAS Registry Number : 52094-93-6, Bioorganic & Medicinal Chemistry 19(2011) 211-220) (8.41 g, 41.9 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 이소프로필알코올을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 9.55 g (수율 : 63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(35b)
(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)메탄올
(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)methanol
실시예 35 (35a) 의 메틸 트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥산카르복실레이트 (9.55 g, 26.3 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (160 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬-테트라하이드로푸란 용액 (2.5 M, 8 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 빙랭하에서, 물 (1 ㎖), 1 N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 물 (1 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 3/2 - 0/1, 메탄올/아세트산에틸 = 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 5.5 g (수율 : 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(35c)
트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥산카르발데히드
trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexanecarbaldehyde
실시예 35 (35b) 의 (트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)메탄올 (1 g, 2.98 m㏖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 디메틸술폭사이드 (10 ㎖) 를 첨가하여 용해시키고, 빙랭하에서 디이소프로필에틸아민 (2.2 ㎖, 12.6 m㏖) 및 피리딘-삼산화황 콤플렉스 (2.07 g, 13 m㏖) 를 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여, 표기 화합물 1.3 g (정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(35d)
1-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-N-하이드록시메탄이민
1-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-N-hydroxymethanimine
실시예 35 (35c) 의 트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥산카르발데히드 (1.3 g, 2.98 m㏖) 를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 염산하이드록실아민 (620 ㎎, 8.92 m㏖) 및 아세트산나트륨 (740 ㎎, 9.02 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 이소프로필알코올을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 1.1 g (정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(35e)
tert-부틸 {(3R,6S)-6-[3-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-1,2-옥사졸-5-일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트
tert-butyl {(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-1,2-oxazol-5-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl}carbamate
실시예 35 (35d) 의 1-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-N-하이드록시메탄이민 (430 ㎎, 1.23 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (180 ㎎, 1.35 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸[(3R,6S)-6-에티닐테트라하이드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (CAS Registry Number : 881657-41-6, WO2006032466) (8.41 g, 41.9 m㏖) 및 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 12.2 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반 후, 60 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 아세트산에틸 및 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 희염산, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/디클로로메탄 = 3/7 - 1/0 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 180 ㎎ (수율 : 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(35f)
(3R,6S)-6-[3-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-1,2-옥사졸-5-일]테트라하이드로-2H-피란-3-아민
(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-1,2-oxazol-5-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amine
실시예 35 (35e) 의 tert-부틸 {(3R,6S)-6-[3-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-1,2-옥사졸-5-일]테트라하이드로-2H-피란-3-일}카르바메이트 (180 ㎎, 0.315 m㏖) 를 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산-1,4-디옥산 (4 ㎖, 16 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 134 ㎎ (수율 : 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(35g)
3-(트랜스-4-{5-[(2S,5R)-5-(아제티딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1,2-옥사졸-3-일}시클로헥실)-5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-1,2-oxazol-3-yl}cyclohexyl)-5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
실시예 35 (35f) 의 (3R,6S)-6-[3-(트랜스-4-{5-[(3-클로로페녹시)메틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로헥실)-1,2-옥사졸-5-일]테트라하이드로-2H-피란-3-아민 (134 ㎎, 0.284 m㏖) 을 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 용해시키고, 1,3-디브로모프로판 (도쿄 화성 공업 카탈로그 번호 : D0202) (229 ㎎, 1.13 m㏖) 및 탄산칼륨 (152 ㎎, 1.1 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반 후, 80 ℃ 에서 17 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1 - 15/85 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 41.3 ㎎ (수율 : 28 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 36)
8-메틸-3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
8-methyl-3-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene
(36a)
tert-부틸3-[트랜스-4-(메틸카르바모일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트
tert-butyl 3-[trans-4-(methylcarbamoyl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate
메틸 트랜스-4-[클로로(하이드록시이미노)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (CAS Registry Number : 1346450-09-6, WO2013050334) (1.5 g, 6.83 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 4-메틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (와코 순약 공업 카탈로그 번호 : 353-23543) (2.02 g, 10.3 m㏖) 및 탄산수소나트륨 (1.15 g, 13.7 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/30 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸 3-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 2 g 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 3-[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 (1 g, 2.63 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖)/물 (2 ㎖) 용액에 수산화리튬 1 수화물 (221 ㎎, 5.26 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 2 N 염산으로 약 pH = 6 으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 트랜스-4-[8-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔3-일]시클로헥산카르복실산 950 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 트랜스-4-[8-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-일]시클로헥산카르복실산 (1.7 g, 4.64 m㏖) 및 메틸아민염산염 (849 ㎎, 12.6 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.8 g, 13.9 m㏖) 및 메틸아민염산염 (1.76 g, 4.64 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/석유 에테르 = 1/10 - 1/1, 메탄올/디클로로메탄 = 1/10 (V/V)] 로 정제한 후, 석유 에테르 (30 ㎖) 로 트리튜레이션하여, 표기 화합물 2.3 g (수율 : 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(36b)
8-메틸-3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔
8-methyl-3-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene
실시예 36 (36a) 의 tert-부틸 3-[트랜스-4-(메틸카르바모일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 (1.8 g, 4.74 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 로손 시약 (2.88 g, 7.11 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 10 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/100 - 1/30 (V/V)] 로 정제 후, 박층 실리카 겔 크로마토그래피 [전개 용매 : 메탄올/디클로로메탄 = 1/20 (V/V)] 로 정제하여, tert-부틸 3-[트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 410 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 3-[트랜스-4-(메틸카르바모티오일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 (260 ㎎, 0.657 u㏖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (273 ㎎, 1.97 m㏖) 및 요오드화메틸 (933 ㎎, 6.57 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 tert-부틸 3-{트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥실}-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 300 ㎎ 을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 tert-부틸 3-{트랜스-4-[(메틸이미노)(메틸술파닐)메틸]시클로헥실}-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 200 ㎎ 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 4 (4a) 의 (2R)-2-[3-(프로판-2-일)페녹시]프로판하이드라지드 (163 ㎎, 0.732 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 140 ㎎ (수율 : 51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트 (140 ㎎, 0.247 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액에 4 N 염산-1,4-디옥산 (0.5 ㎖, 2 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여, 3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔 124 ㎎ 을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-124 ㎎ 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨(62.2 ㎎, 0.741 m㏖) 및 포름알데히드액 (37 ％) (111 ㎎, 1.23 m㏖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 트리아세톡시보로하이드라이드 (157 ㎎, 0.741 m㏖) 를 첨가하고, 30 ℃ 에서 15 시간 교반하였다.
감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 44.7 ㎎ (수율 : 8.3 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
이하에, 실시예의 화합물에 대해, 분말 X 선 회절에 의해 분석한 결과를 나타낸다.
분석 조건 :
기종 : Rigaku Rint TTR-III
샘플 홀더 : 무반사 시료 홀더
시료 : 적당량
X 선 발생 조건 : 50 ㎸, 300 ㎃
파장 : 1.54 Å (구리의 Ka 선)
주사 속도 : 20°/분
주사 범위 : 2 - 40°
샘플링폭 : 0.02°
분석 조작 : 수 ㎎ 의 피험물질을 스패튤라로 채취하고, 무반사 시료 홀더에 올리고, 약포지로 평평하게 하였다. 그 후, 상기 서술한 조건으로 피크 패턴을 해석하였다.
(실시예 4)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 1 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00066
(실시예 8)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 2 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00067
(실시예 20)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 3 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 4 에 나타낸다.
Figure pct00068
(실시예 24)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 4 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00069
(실시예 25)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 5 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 6 에 나타낸다.
Figure pct00070
(실시예 27)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 6 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 7 에 나타낸다.
Figure pct00071
(실시예 31)
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 Å, 주사 속도 = 20°/분) 의 회절 패턴 도 7 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 했을 경우의 상대 강도 4 이상의 피크를 표 8 에 나타낸다.
Figure pct00072
이하에, 실시예에 기재된 화합물의 구조식과 그 물리 화학적 데이터를 정리하였다.
또한, 이하에 열거한 약호를 사용하였다.
Bn : 벤질기
Et : 에틸기
Me : 메틸기
iPr : i-프로필기
tBu : t-부틸기
Ph : 페닐기
Cbz : 벤질옥시카르보닐기
Boc : t-부톡시카르보닐기
TBDMS : t-부틸디메틸실릴기
TBDPS : t-부틸디페닐실릴기
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097

Claims (44)

  1. 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    Figure pct00098

    식 중의 기호는 이하에 정의된다.
    A : 5 - 6 원 방향족 복소 고리, 4 - 7 원 포화 복소 고리, 벤젠, 시클로헥산, 또는 이하의 구조를 갖는 고리 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.)
    Figure pct00099

    E : -CH2-, -O-, 또는 단결합
    G : 5 원 방향족 복소 고리 (당해 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다. 또, 당해 고리가 질소 원자를 갖는 경우에는, 적어도 하나의 그 질소 원자가, 우측 부분과 결합하는 원자의 옆에 있다. 또한, 일반식 (1) 의 화합물 중, 이하에 나타내는 부분을 우측 부분이라고 한다.
    Figure pct00100

    (각 치환기를 나타내는 기호는 상기와 동일한 의의를 갖는다.)
    X : 이하에 나타내는 어느 고리 (당해 어느 고리가 다른 원자가 부가되어 축환되어 2 고리성의 고리로 되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 당해 어느 고리는, 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.)
    Figure pct00101

    A4, A5 : 각각 독립적으로, -CH=, 또는 -N=
    A6, A7 : 각각 독립적으로, -CH2-, -O-, 또는 -NH-
    m1, m2, m3 : 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3
    J : 5 원 방향족 복소 고리 (또한, J 는 X 와 축환되어 2 고리성의 구조이어도 된다.), 또는 5 원 불포화 복소 고리 (당해 고리는, 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.)
    Y :
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기 (이하의 가교 구조를 갖는 기의 경우를 포함한다.)
    Figure pct00102

    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알케닐기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 또는
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는, R7 과 결합하여 형성하는 이하에 나타내는 기 :
    Figure pct00103

    치환기군 Y1 :
    수산기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    시아노기,
    할로겐 원자,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
    Figure pct00104

    치환기군 Y2 :
    수산기,
    할로겐 원자,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 4 - 7 원 포화 복소 고리기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
    Figure pct00105

    치환기군 Y3 :
    수산기,
    할로겐 원자,
    시아노기,
    치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
    Figure pct00106

    치환기군 Y4 :
    불소 원자
    R1, R2, R3 : 각각 독립적으로, 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알콕시기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬 C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알콕시기, 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, C1-C6 알킬 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 디(C1-C6 알킬)아미노 4 - 7 원 불포화 복소 고리기, 4 - 7 원 불포화 복소 고리 카르보닐기, 또는 C3-C8 시클로알킬카르보닐기
    R4 : 수소 원자, C1-C6 알킬기, 할로 C1-C6 알킬기, 또는 R6c 또는 R6d 와 결합하여 형성하는 이하에 나타내는 기 :
    Figure pct00107

    (식 중, m4 는, 0, 1, 또는 2, Rm4 는, 수소 원자 또는 메틸기)
    R5 : 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기
    R6a, R6b, R6c, R6d : 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기
    R7 : 단결합, 수소 원자, 또는 메틸기
    R8 : 수소 원자, 또는 메틸기
    n1, n2, n3 : 각각 독립적으로, 0, 1, 또는 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 6 원 방향족 복소 고리 또는 벤젠 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A 가 피리딘 또는 벤젠 (당해 고리는 적어도 1 이상의 결합손을 갖는다.) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a, R6b, R6c 가 수소 원자이고, R6d 가 수소 원자 또는 메틸기이고, n1 이 0 이고, n2 가 1 이고, E 가 -O- 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G 가 이하에 나타내는 고리인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    Figure pct00108
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 (당해 고리는 적어도 2 이상의 결합손을 갖는다.) 이고, R5 가 상기와 동일한 의의인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    J 가 이하에 나타내는 고리군에서 선택되는 어느 고리이고, R7 이 수소 원자, 또는 단결합인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    Figure pct00109
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 이, 각각 독립적으로, 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필기, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필기, 1-메틸-1-시클로부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 아제티딘-1-카르보닐기, 3-메틸옥세탄-3-일기, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일기, 또는 시클로프로필카르보닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 일반식 (1') 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    Figure pct00110

    식 중의 기호는 이하에 정의된다.
    R1 : 수소 원자, 카르복시기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1,1-디플루오로-2-메틸프로필기, 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필기, 1-메틸-1-시클로부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 아제티딘-1-카르보닐기, 3-메틸옥세탄-3-일기, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일기, 또는 시클로프로필카르보닐기
    R6d : 수소 원자 또는 메틸기
    A1 : =N-, 또는 =CH-
    X : 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 (당해 고리는 2 개의 결합손을 갖는다.)
    J : 이하에 나타내는 고리군에서 선택되는 어느 고리
    Figure pct00111

    Y :
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에서 선택되는 어느 기 :
    시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기,
    Figure pct00112

    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로헥세닐기,
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에서 선택되는 어느 기 :
    피페리디닐기, 아제티디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 모르폴리닐기, 또는
    치환기군 Y1 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기
    치환기군 Y1 :
    수산기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    시아노기,
    불소 원자,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 에틸기, 또는 이소프로필기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 모르폴리닐기,
    치환기군 Y2 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
    Figure pct00113

    치환기군 Y2 :
    수산기,
    불소 원자,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 2 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 또는 모르폴리닐기,
    치환기군 Y3 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 이하에 나타내는 어느 기 :
    Figure pct00114

    치환기군 Y3 :
    수산기,
    불소 원자,
    시아노기,
    치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메틸기,
    치환기군 Y4 에서, 독립적으로 선택되는 1 - 3 개의 기로 치환되어 있어도 되는 메톡시기,
    치환기군 Y4 :
    불소 원자
  10. 이하의 군에서 선택되는 어느 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘,
    4-{4-[(1R)-1-(아제티딘-1-일)에틸]페닐}-1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸,
    (3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민,
    4-플루오로-1-메틸-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-메틸-5-{[3-(프로판-2-일)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘,
    3-{트랜스-4-[4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]시클로헥실}-8-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘,
    1,5-안하이드로-6-아제티딘-1-일-2,3,4,6-테트라데옥시-2-{4-[트랜스-4-(4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-D-에리트로-헥시톨,
    2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘,
    3-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(아제티딘-1-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-4H-1,2,4-트리아졸,
    4-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]모르폴린,
    6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄,
    6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄,
    2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄,
    {1-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]아제티딘-3,3-디일}디메탄올,
    메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트,
    8-메틸-3-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔.
  11. 4-플루오로-1-메틸-4-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}피페리딘.
  12. (3R,6S)-N,N-디메틸-6-{1-[트랜스-4-(4-메틸-5-{(1R)-1-[3-(프로판-2-일)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}테트라하이드로-2H-피란-3-아민.
  13. 2-({5-[트랜스-4-(1-{트랜스-4-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로헥실]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘.
  14. 6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
  15. 6-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
  16. 2-[트랜스-4-(4-{트랜스-4-[4-메틸-5-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로헥실}-1H-피라졸-1-일)시클로헥실]-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄.
  17. 메틸 3-{[4-메틸-5-(트랜스-4-{1-[트랜스-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)시클로헥실]-1H-피라졸-4-일}시클로헥실)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메톡시}벤조에이트.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL10 을 증가시키기 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    염증성 질환의 예방 및/또는 치료용인, 의약 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    염증성 질환이 말초성 염증성 질환인, 의약 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    염증성 질환이 중추성 염증성 질환인, 의약 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 급성 간염, 만성 간염, 극증 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 습진 (급성·아급성·만성), 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 방사선 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 결막염, 각막염, 강막염, 급성·만성 중이염, 연중성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 췌염, 및 만성 심부전으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 기관지 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 급성 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 및 구순염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    말초성 염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 궤양성 대장염, 크론병, 실리악병, 치루, 방사선성 장염, 자기 면역성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 창상, 난치성 구내염, 설염, 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서,
    중추성 염증성 질환이,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 인지증, 다계통 위축증, 픽병, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 전두 측두엽 변성증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 척수 소뇌 변성증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트·야콥병, 치사성 가족성 불면증, 게르스트만·슈트로이슬러·샤인커 증후군, 다운 증후군, 니만픽병, 뇌아밀로이드 혈관증, HIV 뇌증, 인플루엔자뇌증, 간성뇌증, 진행성 다소성 백질뇌증, 항 NMDA 수용체 항체 뇌염, 뇌혈관 장해, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 저산소뇌증, 간질, 시신경염, 선천성 대사성 뇌질환, 베르니케뇌증, 자폐 스펙트럼 장애, 주의 결여·다동성 장애, 틱 장애, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애, 심적 외상 및 스트레스 원인 관련 장애, 섭식 장애, 개일 리듬 수면·각성 장애, 수면 발작병, 물질 관련 장애 (알코올 의존, 약물 의존), 충동 제어 장애, 섬망, 인격 장애, 레트 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  27. 제 22 항에 있어서,
    중추성 염증성 질환이,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 인지증, 다계통 위축증, 픽병, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 전두 측두엽 변성증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 척수 소뇌 변성증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트·야콥병, 통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애, 심적 외상 및 스트레스 원인 관련 장애, 섭식 장애, 개일 리듬 수면·각성 장애, 수면 발작병, 물질 관련 장애 (알코올 의존, 약물 의존), 충동 제어 장애, 섬망, 인격 장애, 레트 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  28. 제 22 항에 있어서,
    중추성 염증성 질환이,
    통합 실조증, 쌍극성 장애, 대우울증성 장애 (치료 저항성 우울증, 산후 우울증), 지속성 우울 장애 (기분 변조증), 월경전 불쾌 기분 장애, 불안 장애, 국한성 공포증, 공황 장애, 강박성 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환의 치료에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  30. 제 19 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  31. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.9, 4.1, 8.34, 12.6, 16.2, 18.4, 19.5 및 22.3 에 피크를 갖는 제 11 항에 기재된 화합물의 결정.
  32. 도 1 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 11 항에 기재된 화합물의 결정.
  33. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.8, 16.4, 18.0, 18.6, 19.8, 21.2 및 22.7 에 피크를 갖는 제 12 항에 기재된 화합물의 결정.
  34. 도 2 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 12 항에 기재된 화합물의 결정.
  35. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 13.5, 15.7, 17.2, 17.8, 18.2, 19.2, 20.4, 20.8, 22.0 및 27.2 에 피크를 갖는 제 13 항에 기재된 화합물의 결정.
  36. 도 3 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 13 항에 기재된 화합물의 결정.
  37. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 3.3, 13.4, 15.5, 16.8, 17.5, 17.9, 18.9, 20.4, 21.8 및 26.9 에 피크를 갖는 제 14 항에 기재된 화합물의 결정.
  38. 도 4 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 14 항에 기재된 화합물의 결정.
  39. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 13.2, 15.8, 16.5, 17.8, 18.1, 20.3, 20.8, 21.4 및 27.9 에 피크를 갖는 제 15 항에 기재된 화합물의 결정.
  40. 도 5 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 15 항에 기재된 화합물의 결정.
  41. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 14.2, 16.8, 17.4, 18.2, 18.6, 19.5, 20.0, 20.9, 21.6 및 21.8 에 피크를 갖는 제 16 항에 기재된 화합물의 결정.
  42. 도 6 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 16 항에 기재된 화합물의 결정.
  43. 분말 X 선 회절로 회절각 (2θ(°)) 으로서, 약 15.4, 17.6, 17.9, 18.4, 18.7, 19.2, 20,2, 20.7, 23.0 및 23.8 에 피크를 갖는 제 17 항에 기재된 화합물의 결정.
  44. 도 7 에 나타내는 X 선 회절 패턴을 갖는 제 17 항에 기재된 화합물의 결정.
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