HU208815B - Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives - Google Patents

Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208815B
HU208815B HU90888A HU88890A HU208815B HU 208815 B HU208815 B HU 208815B HU 90888 A HU90888 A HU 90888A HU 88890 A HU88890 A HU 88890A HU 208815 B HU208815 B HU 208815B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
product
Prior art date
Application number
HU90888A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53884A (en
HU900888D0 (en
Inventor
Emilio Toja
Fernando Barzaghi
Giulio Galliani
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU900888D0 publication Critical patent/HU900888D0/hu
Publication of HUT53884A publication Critical patent/HUT53884A/hu
Publication of HU208815B publication Critical patent/HU208815B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 1aril-szulfonil-2-pirrolidin-tion- és l-aril-szulfonil-2-piperidin-tion-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R, egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 5-8 tagú heterociklusos gyűrűt alkothatnak, n értéke 1 vagy 2.
Az alkilcsoport kifejezésen előnyösen olyan alkilcsoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz; ilyen például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexil-csoport.
Ha R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal egy heterociklusos gyűrűt alkot, akkor ez a csoport előnyösen egy piperidil-, pirrolidinil-, hexahidro-azepin- vagy oktahidro-azoci n -csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Rj jelentése a fenti, még előnyösebbek azok, ahol Rj a 4-helyzetben kapcsolódik, és előnyösek még azok, ahol Rj jelentése egy (b’) képletű csoport, ahol R2’ és R3’ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen fontosak az 1-6. példa szerinti vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen specifikus és szelektív antimuszkarin aktivitással.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók, amelyek különböző görcsös rendellenességek kezelésére használhatók a gasztroenterológia, nőgyógyászat, szülészet, urológia, hepatológia és radiológia területén.
A gyógyszerkészítmények közül különösen hasznosak azok, amelyek az 1-6. példa szerinti vegyületet tartalmazzák.
Az alkalmazott dózis változhat a kezelendő állapottól, a kezelendő személytől és az adagolás módjától függően, rendszerint naponta 10 mg és 1 g közötti, például 30 és 60 mg közötti, naponta egy vagy több adagban orálisan adagolva.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásosan alkalmazott adagolási formában, például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kemény zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok vagy injekciós készítmények, amelyeket a szokásos gyógyszerkészítési módszerekkel állíthatunk elő.
A hatóanyag mellett ezek a készítmények tartalmazhatnak szokásosan alkalmazott segédanyagokat, mint például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozót, állati vagy növényi eredetű zsiradékot, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválóanyagokat.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, egy, a karbonilcsoport tiokarbonilcsoporttá alakítására képes reagenssel reagáltatunk.
Karbonilcsoport tiokarbonilcsoporttá alakítására képes reagens például az A képletű LAWESSON-reagens [1. TETRAHEDRON LETTERS 41, 2567 (1985) vagy TETRAHEDRON LETTERS 41, 5061 (1985)]. Használhatunk azonban más tionilező reagenst is, mint például P2S5, P2S5/piperidin, P2S5/TEA, P2S5/NaHCO3 vagy PCl5/Alk2S3/Na2SO4.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, a 335 758 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti (új l-aril-2-pirrolidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és a kapott új intermedierek, alkalmazásuk gyógyászati készítményként és ezeket tartalmazó kompozíciók).
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 2, a párhuzamos 19 524 A/89 számú olasz szabadalmi bejelentés ismerteti (új l-arilszulfonil-2-piperidinon-származékok, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk gyógyszerkészítményként).
Ezek úgy állíthatók elő, hogy egy (IIA) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti, egy (IIIA) általános képletű
5-valeriánsavval reagáltatunk, és a kapott (IVA) általános képletű vegyületet ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módja szerint
- a (IIA) általános képletű vegyület és az 5-amino-valeriánsav kondenzációját a klasszikus Schotten-Baumann körülmények között, egy bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban hajtjuk végre;
- a (IVA) általános képletű vegyület ciklizálását egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid segítségével, vagy más kondenzálószer, például kénsav, foszforsav-anhidrid, foszforsav, metafoszforsav, diciklohexil-karbodiimid segítségével piridin vagy bisz(trimetil-szilil)-amin és trímetil-szilil-klorid jelenlétében hajtjuk végre.
A (IIA) általános képletű kiindulóanyagok ismertek, illetve ismert módszerekkel előállíthatók [1. Houben Weyl, 9, CH 18 (1955)].
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa ]-[4-(Dietil-amino)-benzolszidfonil]-2-pirrolidintion g l-[4-(dietil-amino)-benzolszulfonil]-2-pirrolidinon (a 335 758 számon közzétett európai szabadalmi be2
HU 208 815 Β jelentés 2. példája szerint előállítva) és 6,15 g Lawessonreagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3,2,4-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid) 180 ml toluollal készült elegyét egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük, a kapott elegyet megszárítjuk, celiten megszűrjük, és szárazra pároljuk. így 3,6 g nyers terméket kapunk (o. p.: 170-180 ’C), amelyet szilikagélen kromatografálunk (eluálószer: etilacetát és n-hexán 2:1 térfogatarányú elegye), majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 2,4 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 183-184 °C.
Elemanalízis a Ci4H2nN2O2S2 képletre:
C (%) H (%) N (%) számított: C: 53,81 H: 6,45 N: 8,97 talált: C: 54,03 H: 6,38 N: 9,02.
2. példa
Dietil-amino)-benzolszulfonil ]-2-piperidin-tion
5.5 g l-[4-(dietil-amino)-benzolszulfonil]-2-piperidinon és 3,74 g Lawesson-reagens 80 ml eilén-glikoldimetil-éterrel készült szuszpenzióját egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: metilacetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegye), így 4 g terméket kapunk (o. p.: 135-140 ’C), amelyet etanolból háromszor átkristályosítva tisztítunk. így 2 g kívánt terméket kapunk.
Elemanalízis a C,,H22N2O2S2 képletre:
C (%) H (%) N (%) számított: C: 55,18 H: 6,79 N: 8,58 talált: C: 55,32 H: 6,77 N: 8,73.
A 2. példa kiindulási anyagaként használt l-[4-(dietil-amino)-benzolszulfonil]-2-piperidinont a következőképpen állítjuk elő:
A) lépés:
5-(4-Dietil-aniino-benzolszulfonil-amino)-valeriánsav
2.5 g 4-dietil-amino-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk 1,17 g 5-amino-valeriánsav és 1,2 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 12 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így
2,2 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 106-108 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva
109-110 ’C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a C15H24N2O4S2 képletre:
C (%) H (%) N (%) számított: C: 54,86 H: 7,36 N: 8,53 talált: C: 54,63 H: 7,28 N: 8,65.
B) lépés:
J-[4-( Dietil-aminofbenzolszulfonil J-2-piperidinon 2 g A) lépés szerint kapott terméket 2 g nátriumacetáttal együtt 20 ml evetsavanhidridben 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és víz elegyével felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, és megszárítjuk, az oldószereket eltávolítjuk, így 1,8 g kívánt nyers terméket kapunk, o.p.: 118-120 ’C. Izopropanolból átkristályosítva 1,2 g tiszta terméket kapunk, o.p.: 122-123 °C. Elemanalízis aC|5H22N2OiS képletre:
C(%) H (%) N (%) számított: C: 58,04 H:7,14 N: 9,02 talált: C: 58,28 H: 7,34 N: 9,09.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(dietil-amino)-benzolszulfonil-kloridot a 33 578 számon közzé15 tett európai szabadalmi bejelentés szerinti módon állítottuk elő.
3. példa l-[4-(]-Piperidil)-benzolszulfonil]-2-pirrolidin-ti20 on
1) 5 g 1-(4-(1-piperidil)-benzolszulfonil]-2-pirrolidinon (a 335 758 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés 10. példa szerint előállítva), és
3,28 g Lawesson-reagens (2,4-bisz(4-metoxi-fenil)25 l,3,2,4-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid) 100 ml dimetoxi-etánnal készült elegyét egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (elu30 álószer: etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegye). így 3,5 g terméket kapunk, o.p.: 195-200 ’C. Etanolból végzett átkristályosítással 1,5 g terméket kapunk, o.p.: 211-212 ’C.
Elemanalízis aC,«;H2nN2O2S2 képletre:
C(%) H (%) N (%) számított: C: 55,53 H: 6,21 N: 8,63 talált: C: 55,34 H: 6,23 N: 8,48.
2) 9,1 g l-[4-(l-piperidil)-benzolszulfonil]-2-pirrolidinon (a 33 578 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés 10. példája szerint előállítva) és 5,96 g Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3,2,4-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid] 180 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahő45 mérsékletre lehűlni, majd szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol). így 4,6 g terméket kapunk, o.p.: 195-200 ’C. Kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítva 4,4 g terméket kapunk, o.p.: 209-211 ’C.
Elemanalízis a C|5H20N2O2S2 képletre:
C (%) H (%) N (%) számított: C: 55,53 H: 6,21 N: 8,63 talált: C: 55,21 H: 6,25 N: 8,54.
4. példa l-[4-(l-Piperidil)-benzolszulfonil]-2-piperÍdin-tion 6 g l-[4-(l-piperidil)-benzolszulfonil]-2-piperidinon és 3,76 g Lawesson-reagens 120 ml dimetoxi-etánnal készült szuszpenzióját egy óra hosszat visszafolya60 tó hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szo3
HU 208 815 Β bahőmérsékletre lehűlni, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etilacetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegye), egy 4 g terméket kapunk, o.p.: 140-145 ’C, amelyet metanolból háromszor átkristályosítva tisztítunk. így 1,5 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 155-156 ’C.
Elemanalízis a C16H22N2O2S2 képletre:
számított:
talált:
C (%)
C: 56,77 C: 56,54
H(%)
H: 6,55 H: 6,51
N (%)
N: 8,28 N: 8,43.
4,4 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 140-145 ’C. Etanolból átkristályosítva 3,4 g tiszta terméket kapunk,
o.p.: 145-146’C.
Elemanalízis a C16H22N2O3S képletre:
C (%) H (%) számított: C: 59,60 H: 6,88 talált: C: 59,51 H: 6,97
N(%)
N: 8,69 N: 8,63.
A 4. példa kiindulóanyagaként használt l-[4-(l-piperidil)-benzolszulfonil]-2-pirrolidinont a következőképpen állítjuk elő:
A) lépés:
4-Piperidil-benzolszulfonil-klorid
8,46 g kén-trioxid 45 ml metilén-kloriddal készült, 0 és -5 ’C közé lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 9,3 g dioxánt, majd 17,1 g N-fenil-piperidin 45 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután szárazra pároljuk, a maradékot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, a vizes fázist betöményítjük, és a maradékot megszárítjuk, majd hozzáadunk 200 ml foszforil-kloridot és 21,8 g foszfor-pentakloridot, és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés vizet tartalmazó kloroformmal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így 19 g kívánt terméket kapunk, amelyet úgy, ahogy van, felhasználunk.
5. példa
-[4-( 1 -Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]-2pirrolidin-tion
1) 5 g l-[4-(l-hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]2-pirrolidinon (a 335 758 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés 18. példája szerint előállítva) és 3,13 g Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3,2,4-ditiadifoszfetán] 100 ml dimetoxi-etánnal készült elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol). így 2 g terméket kapunk, o.p.: 168-170 ’C. Metanolból átkristályosítva 1,5 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 172-173 ’C.
Elemanalízis aC|6H22N2O2S2 képletre:
B) lépés:
5-(4-Piperidil-benzolszulfonil-amino)-valeriánsav 7,8 g 4-piperidinil-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk 3,51 g 5-amino-valeriánsav és 3,6 g nátriumhidroxid 35 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 35 ml tetrahidrofuránt. A hőmérséklet 35 ’C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, 100 ml vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, így 5,8 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 115-120 °C. Izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 120-122 ’C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemanalízis a C16H24N2O4S képletre:
számított:
talált:
C (%)
C: 56,45 C: 56,19
H (%)
H: 7,10 H: 7,05
N (%)
N: 8,23 N: 8,06.
C) lépés:
l-[4-( l-Piperldinil)-benzolszulfonil]-2-piperidinon g A) lépés szerinti terméket 5 g nátrium-acetáttal együtt 50 ml ecetsavanhidridben 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, megszárítjuk, így
C (%) H (%) N (%) S (%) számított: C: 56,77 H: 6,55 N: 8,28 18,95 talált: C: 56,85 H: 6,57 N: 8,23 18,86.
2) 12,53 g l-[4-(l-hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]-2-pirrolidinon (a 335 758 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés 18. példája szerint előállítva) és 7,5 g Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3,2,4-ditiadifoszfetán] 250 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol). így 7,3 g terméket kapunk, o.p.: 173-175 ’C. Kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítva 6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 176-178 ’C.
Elemanalízis a C]6H22N2O2S2 képletre:
számított:
talált:
C(%)
C: 56,77 C: 56,63
H(%)
H: 6,55 H: 6,55
N (%)
N: 8,28 N: 8,20.
6. példa l-[4-(l-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfoni[]-2-piperidin-tion g l-[4-(l-hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]-2piperidinon és 3 g Lawesson-reagens 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol), és így 2,5 g terméket kapunk, o.p.: 146-150 ’C, amelyet etanolból kétszer, majd metanolból átkristályosítunk, így 1,5 g kívánt tiszta terméket kapunk, o.p.:
152-153 ’C.
Elemanalízis a C|7H24N2O2S2 képletre:
C (%) H (%) számított: C: 57,92 H: 6,86 talált: C: 57,84 H: 6,87
N (%)
N: 7,95 N: 7,79.
HU 208 815 Β
A 6. példa kiindulóanyagaként alkalmazott 1-(4-(1hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]-2-piperidinont a következőképpen állítjuk elő:
A) lépés:
4-(l-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil-klorid
2,64 g kén-trioxid 78 ml metilén-kloriddal készült, +5 és +10 ’C közé hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 2,91 g dioxiánt, majd 5,26 g 1-fenil-hexahidro-azepin [Tetrahedron, 41, (1985) p. 101-106] 53 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután szobahőmérsékletre visszahűtjük, és hozzáadunk 200 ml etil-étert. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 7,2 g savat kapunk (o.p.: 235 °C, bomlik), amelyet 36 ml foszforil-klorid és 36 ml metilén-klorid és 5,87 g foszfor-pentaklorid elegyével 4 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízzel és 150 ml kloroformmal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így 6,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-88 ’C.
B) lépés:
5-[4-(l-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil-amino]-valeriánsav g 4-hexahidro-azepinil-benzolszulfonil-kloridot hozzáadunk 2,56 g 5-amino-valeriánsav és 2,63 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatához, majd az elegyhez hozzáadunk 60 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, a maradékot ecetsavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 4,65 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 135-140 °C. Izopropanolból átkristályosítva 139-140 °C olvadáspontú tennéket kapunk.
Elemanalízis a képletre:
C (%) H (%)
C: 57,60 H: 7,39
N (%)
N: 7,90 N: 7,98.
számított:
talált:
C: 57,46
H: 7,37
C) lépés:
-[4-( l-Hexahidro-azepinil)-benzolszulfonil]-2-piperidinon g B) lépés szerinti terméket 4 g nátrium-acetáttal 80 ml ecetsavanhidridben egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 60 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, és megszárítjuk. így 3,5 g kívánt terméket kapunk. Izopropanolból átkristályosítva 2,3 g terméket kapunk, o.p.: 164— 165 ’C.
Elemanalízis a C17H24N2O3S képletre:
C (%) H (%) számított: C: 60,69 H: 7,19 talált: C: 60,75 H: 7,09
N (%)
N: 8,33 N: 8,41.
Gyógyszerkészítmények
a) Tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:
1. példa terméke ........10 mg
Segédanyagok........ 300 mg-ig (Segédanyagok: laktóz, búzakeményítő, kezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát, talkum).
b) Kemény zselatinkapszulákat töltünk meg a következő komponensekkel:
1. példa terméke ........20 mg
Segédanyagok........ 300 mg-ig
Segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát, Aerosil).
Biokémiai és farmakológiai vizsgálatok
1) Különböző agy-receptorokhoz történő kötés
a) Muszkarin receptor 1
Ezt 150-200 g testtömegű hímnemű patkányok (Iffa Credo) agyából kiemelt kéregállományból állítottuk elő. A kéregállományt 10 mól/l-es Na/K pufferben (pH=7,4) egy Polytron készülékben homogenizáltuk. 0,5 ml homogenizátum-alikvotokat 60 percig 25 ’C-on inkubáltuk 0,25 nmól/1 [3H]pirenzepin jelenlétében, önmagában, vagy a vizsgált termékkel együtt, vagy 10'5 mól/1 fölöslege jelenlétében (a nem-specifikusan töltött radioaktivitás meghatározására), majd a mintákat lehűtöttük és leszűrtük.
A szűrést Whatman GF/C szűrőn végeztük, amelyet 0,05%-os polietilén-iminnel előzőleg átmostunk. A szűrőket 3 x 5 ml 10 mmól/l-es Na/K-pufferrel (pH=7,4) le30 öblítettük, és folyadék-szcintillációs mérést végeztünk.
b) Muszkarin receptor 2
150-200 g testtömegű hímnemű patkányok (IFFA Credo) agyát 0,32 mól/l-es szacharóz oldatban homogenizáltuk (teflon-üveg berendezésben). A homogeni35 zátumot 10 percig 1000 g-vel centrifugáltuk 0 és 4 ’C közötti hőmérsékleten.
A felülúszót elválasztottuk, és tovább centrifugáltuk 30 000 g-vel 15 percig 0 és 4 °C közötti hőmérsékleten.
Az üledéket 50 mmól/l-es Tris-pufferben (pH=7,5) 40 szuszpendáltuk, és újra 30 000 g-vel 15 percig centrifugáltuk 0 és 4 ’C közötti hőmérsékleten.
A felülúszó eltávolítása után az üledék azonnal felhasználható, vagy egy hónapig -30 ’C-on tárolható.
Felhasználáskor az üledéket kívánt esetben szoba45 hőmérsékletre felengedtettük, 50 mmól/l-es Tris-pufferben (pH=7,5) Dounce alkalmazásával szuszpendáltuk. 2 ml-es alikvotokat inkubáltunk 50 percig 25 ’Con 0,3 nmól/1 [3H]kinukJidinil-benzilát jelenlétében önmagában, vagy a vizsgált termékkel, vagy 10'5 mól/1 benzatropinnel a nem-specifikusan kötött radioaktivitás meghatározására.
Az inkubálás végén a mintákat 4 ’C-ra lehűtöttük, Whatman GF/C szűrőkön gyorsan leszűrtük. A szűrőket 3 x 5 ml 50 nmól/l-es Tris-pufferrcl (pH=7,5) leöb55 lftettük, és folyadék-szcintillációs mérést végeztünk [Henry I. Yamamura, Solomon H. Snyder, Proc. Nat. Acad. Sci. 71, 5, 1725-1729 (1974)].
Az eredményeket IC50 értékekben fejeztük ki, amely azt a koncentrációt jelenti, amely 50%-ban gá60 tolja a specifikusan kötött radioaktivitást.
HU 208 815 Β
1. táblázat
Példaszám Affinitás az M] és M2 muszkurin receptorokhoz
[3H]pirenzepin [3H]kinuklidinil- benzilát
1. 43 2200
2. 73 1900
3. 25 650
4. 30 580
5. 10 120
6. 12 230
Az 1-6. példák szerinti vegyületek figyelemreméltóan előnyös aktivitást mutatnak a muszkarin receptorok, különösen az M! típusú receptor iránt. Ezzel szemben ugyanazok a vegyületek elhanyagolható aktivitást mutatnak (IC50 >5000-10 000) más vizsgált receptorok iránt, beleértve a dopamin, hisztamin, szerotonin (5-HTj és 5 HT2), benzodiazepin, GABA, adreno- (alfaj, alfa2, bétab béta2), illetve opiátreceptorokat (mú, kappa).
2) Különböző intesztinális receptorokkal történő kölcsönhatás és affinitás
A vegyületek különböző receptorokkal történő kölcsönhatását a következő módon, izolált tengerimalac ileumon vizsgáltuk.
2,5-3 cm méretű tengerimalac ileum szegmentumokat lemostunk, és azonnal szuszpendáltuk 10 ml Tyrode-féle odatban 37 °C-on, amelyet 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével levegőztettünk. Legalább 30 perc stabilizációs idő után mértük az összehúzódásokat, mialatt a preparátumokat állandó, 1 g tenzió alatt tartottuk, egy poligráfhoz kapcsolt idomszert alkalmazva. Az agonista hatást úgy határoztuk meg, hogy a vegyületet annyi ideig érintkeztettük az izolált szövettel, amennyi a maximális összehúzódáshoz szükséges volt. A preparátumot azután Tyrodeféle oldattal mostuk. A következő dózist akkor adagoltuk a fürdőhöz, miután a preparátum visszatért az alapvonalhoz. Referencia termékként arekolint alkalmaztunk. Az antagonista hatást acetil-kolinnal (1 · 10'6 mól/1), hisztaminnal (1 · 10'5 mól/1) és bárium-kloriddal (2 · 10'4 mól/1) kiváltott összehúzódások kapcsán mértük. Referencia termékként atropint, difenhidramint és papaverint használtunk. Az agonista adagolás előtti érintkezési idő 1 perc volt.
Minden vegyületre meghatároztuk a dózis - válasz görbét 4-6 különböző koncentrációnál, 3-5 egymástól független vizsgálatban. Az agonista aktivitást pD2 értékekben fejeztük ki (az 50%-os hatást kiváltó dózis negatív logaritmusa). Az antagonista aktivitást IC50 értékekben fejeztük ki (az a koncentráció, amely 50%ban gátolja a maximális választ).
Az 1-6. példák termékével kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Példaszám Különböző szerekkel szembeni antagonista (IC50:M) Agonista hatás pD2
ACh hisztamin BaCl2
1. 5,7 X IO’7 >10‘5 >10’5 <5
2. 3,4 X 10'7 >io-5 >10’5 <5
3. 2,6 X10'6 >10'5 <5
4. 3,6X IO’6 >10’5 <5
5. 2,8 X IO’7 >io-5 <5
6. 1,9 X 10'7 >10’5 <5
atropin 9,5 X IO'9
difenhidra- min 8,3 X 10’7
papaverin 4,5 X 10'5
arekolin 6,68
Az izolált tengerimalac ileumon végzett „in vitro” vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek antimuszkarikus szerek. Antagonizálják az acetil-kolin által kiválasztott összehúzódást, de nem antagonizálják a hisztaminnal és bárium-kloriddal kiváltott összehúzódást.
3) „In vivő” antikolinerg hatás
A vegyületek antikolinerg hatását a karbakollal kiváltott kolinomimetrikus hatás gátlása alapján határoztuk meg. Referencia termékként atropin-szulfátot használtunk.
25-30 g testtömegű hím CD! egereket hatos csoportokba osztottunk, és intraperitoneálisan kezeltünk a vizsgált termék lépcsőzetes dózisaival, illetve kontrollként 0,25% metocellel. Minden dózishoz 12 állatot használtunk. A vegyületek adagolása után 30 perccel az egereknek szubkután 1 mg/kg, fiziológiás sóoldatban oldott karbakolt adagoltunk.
Az állatokat a karbakol injektálása után 30 perccel vizsgáltuk hasmenésre, nyálképződésre és szem-nedvesedésre nézve. Emellett még mértük a testhőmérsékletet is egy, a végbélben, 1,5 cm mélyen elhelyezett termoelemmel.
A karbakol (1 mg/kg e.c.) hasmenést, nyálképződést és szem-nedvesedést okozott minden egérnél, és kb. 2,5 ”C-kal csökkentette a végbél-hömérsékletet.
A vegyületek esetén meghatároztuk azt a dózist, amely az állatok 50%-ánál gátolta a karbakollal kiváltott kolinomimetikus tüneteket, és 1 °C-kal emelte a kolinerg szer által kiváltott hipotermikus hatást.
Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Példaszám Hasmenés Dózis mg/kg i. p.
nyálképző- dés szem-ned- vesedés testhőmér- séklet
1. 5 >50 >50 >50
2. 8 >50 >50 >50
HU 208 815 Β
Példaszám Hasmenés Dózis mg/kg i. P·
nyálképző- dés szem-ned- vesedés testhőmér- séklet
3. 3 >50 >50 >50
4. 7 >50 >50 >50
5. 0,6 15 >50 12
6. 2 40 >50 >50
atropin 0,04 0,06 0,05 0,03
A kapott eredmények azt mutatják, hogy az atropinnal ellentétben a vizsgált vegyületek „in vivő” szelektív antikolinerg hatást fejtenek ki az intesztinális izomzatra.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Rj egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 5-8 tagú heterociklusos gyűrűt alkothatnak, n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n és R jelentése a fenti, egy, a karbonilcsoportot tiokarbonilcsoporttá alakítani képes reagenssel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R! jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (a) általános képletű csoportban Rj a 4-helyzetben kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R| jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R! jelentése (b’) általános képletű csoport, ahol R2’ és R3’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy 58 tagú heterociklusos gyűrű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás
1 -[4-(dietil-amino)-fenil-szulfonil]-2-pirrolidin-tion, l-[4-(dietil-amino)-fenil-szulfonil]-2-piperidin-tion,
1-(4-( l-piperidil)-fenil-szulfonil]-2-pirrolidin-tion, l-[4-(l-piperidil)-fenil-szuIfonil]-2-piperidin-tion, l-[4-(l-hexahidro-azepinil)-fenil-szulfonil]-2-pirrolidin-tion,
1 -(4-( 1 -hexahidro-azepinil)-fenil-szulfonil]-2-piperidin-tion, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
HU90888A 1989-02-23 1990-02-21 Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives HU208815B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919543A IT1228462B (it) 1989-02-23 1989-02-23 Derivati del 1 arilsolfonil pirrolidin 2 tione oppure del 1 arilsolfonil piperidin 2 tione, loro procedimento di preparazione e loro impiego come medicinali.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900888D0 HU900888D0 (en) 1990-05-28
HUT53884A HUT53884A (en) 1990-12-28
HU208815B true HU208815B (en) 1995-07-28

Family

ID=11158915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90888A HU208815B (en) 1989-02-23 1990-02-21 Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5037822A (hu)
EP (1) EP0384844A3 (hu)
JP (1) JPH02300163A (hu)
KR (1) KR910015534A (hu)
AU (1) AU625783B2 (hu)
CA (1) CA2010713A1 (hu)
EG (1) EG18746A (hu)
HU (1) HU208815B (hu)
IT (1) IT1228462B (hu)
MA (1) MA21751A1 (hu)
MX (1) MX19566A (hu)
PT (1) PT93229A (hu)
RU (1) RU1836347C (hu)
TN (1) TNSN90019A1 (hu)
ZA (1) ZA901312B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1244881B (it) * 1990-12-13 1994-09-12 Roussel Pharma Spa Derivati dell'1-arilsolfonil 2-pirrolidone, loro procedimento di preparazione e i nuovi intermedi cosi' ottenuti ,il loro impiego come farmaci e le composizioni farmaceutiche che li contengono
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
FR2553409B1 (fr) * 1983-10-18 1986-04-18 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
IT1215590B (it) * 1987-06-29 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzene solfonil 2-oco 5-alchiltio pirrolidina, un loro procedimentodi preparazione e il loro impiegocome stostanze medicinali.
IT1216461B (it) * 1988-02-26 1990-03-08 Milano Derivati del 1_aril solfonil2_pirrolidinone loro procedimentodi preparazione e loro impieto come medicinali.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA901312B (en) 1991-04-24
KR910015534A (ko) 1991-09-30
CA2010713A1 (fr) 1990-08-23
IT1228462B (it) 1991-06-19
MX19566A (es) 1993-11-01
AU625783B2 (en) 1992-07-16
TNSN90019A1 (fr) 1991-03-05
EG18746A (en) 1994-02-28
JPH02300163A (ja) 1990-12-12
US5037822A (en) 1991-08-06
HUT53884A (en) 1990-12-28
PT93229A (pt) 1990-08-31
RU1836347C (ru) 1993-08-23
HU900888D0 (en) 1990-05-28
EP0384844A2 (fr) 1990-08-29
IT8919543A0 (it) 1989-02-23
EP0384844A3 (fr) 1991-11-21
AU5001790A (en) 1990-10-25
MA21751A1 (fr) 1990-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
EP0384349B1 (de) Substituierte Pyrrole
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
HU214573B (hu) Kondenzált heterogyűrűs vegyületek piperidinil-alkil-karbonil-származékai, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU205744B (en) Process for producing substituted benzazepines and pharmaceutical compositions comprising same
US4550107A (en) Condensed diazepinones, their compositions and methods of use as pharmaceuticals
AU620114B2 (en) Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
US4670456A (en) 4-Aminocarbonylaminomethyl-1-benzylpyrrolidin-2-ones as nootropic agents and as agents for treating cerebral insufficiency
EP0567090B1 (en) Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
EP0881220A1 (en) Diarylsultam derivatives
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
EP0259930B1 (en) Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties
US5041436A (en) 1-arylsulphonyl-2-piperidinone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof, their application as antispasmodics and compositions containing them
HU208815B (en) Process for producing 1-aryl-sulfonyl-pirrolidine-2-thion- and 1-arylsulfonyl-piperidine-2-thion derivatives
US4990531A (en) Derivatives of 1-arylsulphonyl-2-pyrrolidinone and their use as medicaments
US5137894A (en) 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides
US5164514A (en) Derivatives of 1-arylsulphonyl-2-pyrolidinone
US5204341A (en) 1-arylsulphonyl-2-pyrrolidone derivatives, their preparation process and the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1994027996A1 (en) 1,2,5-thiadiazole derivatives, their preparation and use
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
WO1994011356A1 (en) 2-alkoxytetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee