RU1836347C - Способ получени производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона - Google Patents

Способ получени производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона

Info

Publication number
RU1836347C
RU1836347C SU904743130A SU4743130A RU1836347C RU 1836347 C RU1836347 C RU 1836347C SU 904743130 A SU904743130 A SU 904743130A SU 4743130 A SU4743130 A SU 4743130A RU 1836347 C RU1836347 C RU 1836347C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thione
product
reagent
room temperature
group
Prior art date
Application number
SU904743130A
Other languages
English (en)
Inventor
Тойа Эмилио
Берцаджи Фернандо
Галлиани Джулио
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU1836347C publication Critical patent/RU1836347C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ, про вл ющих избирательную противому - . ... : -R, VsorQ )n скариновую активность. Сущность изобретени : продукт: производные 1-арил- сульфоиилпирролидин-2-тиона или 1-арилсльфонилпиперидин-2-тиона общей ф-лы 1, где R -группа ф-лы 2, в которой R2 и Рз одинаковые и означают С1-С4-ал.кил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют пиперидинил или гек- сагидроазепинил, п 1 или 2. Реагент 1; соединение общей ф-лы 3, где RI и п указаны выше. Реагент 2: реактив Лавессона или любые реагенты, перевод щие карбонил-ради- кал с тиокарбонил-радикал, Услови  реакции: в присутствии основани , такого как едкий натр или калий, в среде органического растворител , в частности в тетрагидрофуране . 3 табл. о 50а-4, (CHj1n СП с

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных 1-арилсульфонилпирро- лидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин- 2-тиона, общей формулы
d
N-SO,
/
-(СН2)П
где RI - означает группу - Мч
/
(О в которой
R2 и Кз - одинаковые и означают Ci-4 ал- кил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пиперидинил или гексагидроазепинил,
п 1 или 2,
.про вл ющих избирательную противому- скариновую активность.
Целью изобретени   вл етс  разработка , на основе известных методов, способа
получени  новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
П р и м е р 1. 1-(4-(диэтиламино)бензол- сульфонил)-пирролидин -2-тион.
Нагревают один час с рефлюксом смесь, состо щую из 9 г 1-(4-диэтиламино- беносульфонил)-2-пиролидинона и 6,15 г реактива Лавессона или 2,4-бис-(4-метокси- фенил)1,3,2,4-дитио дифосфоэтан 2,4-ди- сульфид) в 180 см толуола. Дают температуре дойти до комнатной, упаривают досуха, остаток поглощают 200 см хлороформа , сушат, фильтруют на целите, и упаривают досуха. Собирают 3.6 г сырого продукта (Пл. 170°180°С) и хроматографи- руют на двуокиси кремни  (элюент: этило00
со о со
VJ
со
вый эфир уксусной кислоты -н-гексан 2-1), а затем кристаллизуют остаток в этаноле. Получают 2,4 г целевого продукта. Пл. -183- 184°С. Анализ:
C14H20N202S2
Вычислено,%: С 53,81 Н6,Ч5 М8.97 Найдено, %: С 54,03 Н 6,38 N 9,02 Пример 2.1-(4-диэтиламино)бензол - сульфонил)-пиперидин-2-тион.
Нагревают 1 час с рефлюксом суспензию , содержащую 5,5 н 1-(4-диэтилами- но)бензилсульфонил)-2-пиперидинона и 3,74 г реактива Лавессона в 80 см димети- лового эфира этиленгликрл . Дают температуру опуститьс  до комнатной, а затем упаривают досуха. Остаток зроматографи- руют на двуокиси кремни  (элюент: этиловый эфир уксусной кислоты-н-гексан-1) и получают 4 г продукта (Пл. 135-140°С), которые очищают кристаллизацией в этаноле в три приема. Получают 2 г чистого целевого продукта. Анализ:
C15H22N202S2
Вычислено, %: С 55,18 Н 6,79 N 8,58
Найдено. %: С 55,32 Н 6,77 N8,73
Употребл емый в качестве исходного в примере 2 1-(4-{диэтиламино)-бензосульфо- нил-)-2-пиперидинон, был получен следующим способом:
Стади  А:
5-(4-(диэтиламинр)бензолсульфонил)- валерианова  кислота.
К раствору, содержащему 1,17 г 5-ами- новалериановой кислоты и 1,2 г едкого натра в растворе в 12 см3 воды, прибавл ет 2,5 г хлорида 4-диэтиламино бензолсульфони- ла, а затем 12 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре , отгон ют тетрагидрофуран, подкисл ют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 2,2 г целевого продукта. Пл. 106-108°С. После кристаллизации в смеси изопропа- нол-вода (1-1) получают продукт, плав щийс  при 109-110°С.
Анализ:
C15H24N204S
Вычислено, % . С 54,86 Н 7,36 N8,53 Найдено, %; С 54,63 Н 7,28 N 8.65 Стади  Б: 1-(4-диэтиламино)бензолсуль- фонил)-2-пиперидинон.
Нагревают с рефлюксом 2 часа 2 г продукта , полученного на стадии А, с 2 г ацетата натри  в 20 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, поглощают остаток смесью хлороформа и воды, отдел ют органический слой, сушат его и после удалени  растворителей получают 1,8 г сырого
целевого продукта. Пл. 117-120°С. После кристаллизации в изопропаноле получают 1.2 г чистого продукта. Пл. 122-123°С. Анализ: С2бН22№Оз5 Вычислено, %: С 58,4 Н 7,14 N9,02
Найдено, %: С 58,28 Н 7,34 N 9,09
Употребл емый в качестве исходного продукта хлорид 4-(диэтиламино бензо- лсульфонила был получен как это указано в за вке на европейский патент № 0 033 578.
5 Пример 3. 1-(4-(1-пиперидинил)-бен- золсульфонил)-пирролидин-2-тион.
1)Нагревают 1 час с рефлюксом смесь, содержащую 5 г 1-(4-(1-пиперидинил)- бензолсульфонил)2-пирролидинона и- 3,28
0 г реактива Лавессона (или 2,4-бисЧ4-меток- сифенил)-1,3,2,4-дитиодифосфоэтан 2,4-ди- сульфид) в 100 Им3 диметоксиэтана. Дают температуре опуститьс  до комнатной, упаривают досуха и хроматографируют остаток
5 на двуокиси кремни  (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - н-гекса 1-1). Получают 3,5 г продукта. Пл. 195-200°С. После кристаллизации в этаноле получают 1,5 г целевого продукта. Пл, 211-212°С,
0 Анализ: С15Н2о№0252
Вычислено. %: С 55,53 Н 6.21 N 8.63 Найдено, %: С 55,34 Н 6.23 N 8,48
2)Нагревают с рефлюсом 48 часов смесь, содержащую: 9,1 г 1-(4-(1-пипериди5 нил)бензолсульфонил)2-пиролидинона и 5,96 г реактива Лавессона (или 2,4-бис(4-ме- токси-фенил)1,3,2,4-дитиодифосфоэтан-2,4 -дисульфид) в 180 см3 тетрагидрофурана. Дают температуре опуститьс  до комнат0 ной, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремни  (элюант : бензол). Собирают 4,6 г продукта. Пл. 195- 200°С. После кристаллизации в смеси хло- роформ-н-гексан, получают 4,4 г целевого
5 продукта. Пл. 209-211 °С. Анализ: CisH2oN202S Вычислено. %: С 55.53 Н 6.21 N8,63 Найдено, %: С 55,21 Н 6,25 N 8,54 П р и м е р 4.
0 1-{4-(1-пиперидинил)-бензолсульфонил)- пиперидин-2-тион.
Нагревают 1 час с рефлюксом суспензию , содержащую 6 г 1-(4-(1-пиперидинил)- бензолсульфонил)2-пиперидинона и 3,76 г
5 реактива Лавессона в 120 см3 диметоксиэтана . Дают температуре опуститьс  до комнатной , а затем упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двоукиси кремни  (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты -н-гексан 1-1) и получают 4 г продукта (Пл.
140-145°С), которые очищают кристаллизацией в метаноле 3 раза. Получают 1,5 г чистого , целевого продукта. Пл. - 155 15б°С.
Анализ: С1бН22№02$2
Вычислено, %: С 56.77 Н 6,55 N 8,28
Найдено, %: 056,54 Н 6,51 N8,43
Употребл емый в качестве исходного в примере 4.1-{4-(1-пиперидинил)бензолсуль- фонил)2-пиперидинон, был получен следующим способом:
Стади  А: Хлорид 4-пиперидинилами- нобензолсульфонила.
К раствору, охлажденному до 0°С - 5°С, и содержаемую 8,46 г серного ангидрида в 45 см хлористого метилена, прибавл ют, капл  по капле, 9,3 г диоксана, а затем 17,1 г растворенного в 45 см3 хлористого метилена М-фенилг иперидина. Дают температуре подн тьс  до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 1 час, упаривают досуха нейтрализуют при помощи 10%-го раствора карбоната натри , концентрируют водный слой и сушат остаток, который обрабатывают 200 см3 хлористого фосфорила и 21,8 г пентахлорида фосфора в течение 12 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток поглощают хлороформом с малым количеством воды, отдел ют органический слой, сушат его на сульфате натри , фильтруют и отгон ют растворитель . Получают 19 г целевого продукта , которые употребл ют в данном виде в следующей стадии.
Стади  Б: 5(4-(1-гексагидроазепи- нил)бензолсул ьфониламино) валерианова  кислота.
К раствору, содержащему 3.51 г5-амино валериановой кислоты и 3,6 г едкого натра в 35 см3 воды прибавл ют 7.8 г хлорида 4-пиперидин бензол сульфонила, а затем 35 см3 тетрагидрофурана, чтобы получить раствор. Температура поднимаетс  до 35°С. Выдерживают 4 часа при перемешивании и при комнатной температуре, выпаривают тетрагидрофуран, подкисл ют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, разбавл ют 100 см3 воды, экстрагируют хлороформом , сушат органический слой и удал ют растворители под уменьшенным давлением. Получают 5,8 г целевого продукта . Пл. 115-120°С, После кристаллизации в смеси изопропанол-вода (1-1), получают продукт, плав щийс  при 120-122°С.
Анализ: С1бН24№045
Вычислено, %: С 56,45 Н 7,10 N 8,23
Найдено, %: С 56,19 Н 7.05 N 8.06
Стади  В: 1-(4-(1-пиперидинил)-бензо- лсульфонил)-2.-пиперидинон.
С рефлюксом нагревают 4 часа 5 г продукта , полученного в стадии Б с 5 г ацетата
натри  в 50 см уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, поглощают остаток 50 см воды, фильтруют, сушат и получают 4,4 г сырого, целевого продукта. Пл. 140-145°С, После кристаллизации в этаноле получают 3,4 г чистого продукта. Пл. 145-14б°С.
Анализ: С1бН22 0з5
Вычислено, %: С 59,60 Н 6,88 N 8,69 0 Найдено, %: С 59,51 Н 6,97 N 8,63
Пример 5: 1-(4-1-гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-пирролидин-2-тион.
1)Нагревают 3 часа с рефлюксом смесь, содержащую 5 г 1-(4-(1-гексагидроазепи-.
5 нил)-бензолсульфонил)-2-пирролидинон, и 3,13 г реактива Лавессона (или 2,4-бис-(4- метоксифенил)-1,3,2,4-дитиодифосфоэтан- 2,4-дисульфтид) в 100 см диметоксиэтана. Дают температуре опуститьс  до комнат0 ной, упаривают досуха, и хроматографиру- ют остаток на двуокиси кремни  (элюант: бензол). Получают 2 г продукта. Пл. 168- 170°С. После кристаллизации в метаноле получают 1,5 г целевого продукта. Пл.
5 172-173°С.
Анализ: С1бН22№Оз52 Вычислено, %: С 56,77 Н 6,55 N8.28 S 18,95
Найдено, %: С 56,85 Н 6,57 N8,23
0 S 18,86
2)Нагревают с рефлюксом 48 часов смесь, содержащую 12,53 г 1-(4-(1-гексагид- роазепинил)-бензолсульфонил)-2-пирроли- динона, 7.5 г реактива Лавессона (или 2,45 бис-(-4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиодифо- сфоэтан-2,4-дисульфид) в 250 см тетрагидрофурана . Дают температуре опуститьс  до комнатной, упаривают досуха, и хроматог- рафируют остаток на двуокиси кремни 
0 (элюа,нт: бензол). Собирают 7,3 г продукта. Пл. 173-175°С. После кристаллизации в смеси хлороформ-н-гексан, получают 6 г чистого , целевого продукта. Пл. 176-178°С. Анализ: С1бН22№0252
5Вычислено, %: С 56,77 Н 6,55 N 8,28
Найдено. %: С 56,63 Н 6,55 N 8.20 Пример 6. 1-(4-(1-гексаидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-пиперидин-2-тион. Нагревают 3 часа с рефлюксом раствор,
0 содержащий 5 г 1-(4-(1-гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонил)-2-пиперидинона и 3 г реактора Лавессона в 100 см 1,2-диметок- сиэтана. Дают температуре опуститьс  до комнатной, упаривают досуха. Остаток хро5 матографируют на двуокиси кремни  (элюант : безнол) и получают 2.5 г продукта (Пл. 146-150°С, которые кристаллизурют в этаноле 2 раза, а затем в метаноле. Получают 1,5 г чистого целевого продукта. Пл. 152-153°С.
Анализ: Ci H24N202S2
Вычислено, %: С 57,92 Н 6.86 N 7.95
Найдено, %: С 57,84 Н 6,87 N 7,69
Употребл емый в качестве исходного в примере 6, 1-{4-(1-гексагидроазепинил)бен- зилсульфонил)2-пиперидинон. был получен следующим образом:
Стади  А: Хлорид 4-{гексагидроазепи- нил)-бензолсульфонила.
К раствору, содержащему 2,64 г серного ангидрида в 78 см хлористого метилена, охлажденному между +5°С и +10°С, капл  по капле прибавл ют 2,91 г диоксана, а затем 5,26 г 1-фенилгексагидроазепина в 53 см3 хлористого метилена. Дают температуре дойти до комнатной, а затем нагревают с рефлюксом 2 часа, заново охлаждают до комнатной температуры, прибавл ют 200 см3 этилового эфира к суспензии, отфильтровывают осадок, промывают его эфиром,- сушат и получают 7,2 г кислоты (Пл. 235°С с /разлож.), которые обрабатывают 35 см3 хлористого фосфора в 26 см3 хлористого метилена и с 5,87 г лентахлорида фосфора 4 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток забирают в 100 см3 воды и 150 см3 хлороформа, отдел ют органический слой, сушат его на сульфате натри , фильтруют и отгон ют растворитель. Получают 6,6 г целевого продукта. Пл. 85- 88°С.
Стади  Б:
5-(4-(1-гексагидроазепинил)бензолсуль- фониламино)-валерианова  кислота.
К раствору, содержащему 2,56 г 5-ами- новалериановой кислоты и 2,63 г едкого натра в растворе в 60 см воды, прибавл ют 6 г хлорида 4-гексагидроазепи- на бензолсульфонила. а затем 60 см3 тет- рагидрофурана, чтобы получить раствор. Выдерживают 2 часа при перемешивании при комнатной температуре, выпаривают тетрагидрофуан, подкисл ют реакционную среду при помощи уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой , сушат и получают 4,65 г целевого продукта. Пл. 135-140°С. После кристаллизации в изопропаноле получают продукт, плав щийс  при 139-140°С.
Анализ: Ci H26N204S
Вычислено. %: С 57,60 Н 7.39 N 7,90
Найдено. %: С 57,46 Н 7,37 N 7,98
Стади  В: 1-(2-(1-гексагидроазепинил)- бензолульфонил)-2-пиперидинон.
Нагревают 1 час с рефлкжсом 4 г полученного в стадии Б продукта с-4 г ацетата натри  в 80 см3 уксусного ангидрида. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха, остаток поглощают 60 см3 воды, фильтруют, сушат и получают 3,5 г
целевого продукта. После кристаллизации в изопропаноле, получают 2,3 г продукта. Пл. 164-165°С.
Анализ: С1 Н24№Оз5
Вычислено, %: С 60,69 Н 7,19 N 8.33
Найдено, %: С 60,75 Н 7,09 N 8,41 Биохимические и фармакологические исследовани .
1) Св зи с различными мозговыми ре- цепторами.
а) Мускариновые рецепторы 1. Препарат делаетс  исход  из Кортексэ. вз того на мозгах крыс-самцов, вес щих 150-200 г, измельченного с Политроном в 5 буферном растворе Na/K 10 мМ рН 7,4. После инкубации (Аликвотные части 0,5 мл гомогенного состава) в течение 60 минут при 25°С в присутствии 0.25 нМ 3Н пирензепи- на, или одного или с исследуемым продук- 0 том, или с избытком пирензепина в ЮМ (дл  определени  не специфической фиксированной радиоактивности), продукты инкубации охлаждаютс  и фильтруютс .
Фильтраци  ведетс  на фильтрах Ват- 5 ман CF/C, предварительно промытых в раствор 0,05% полиэтиленимина. Фильтры прополаскивают 3x5 мл буферного раствора фосфата Na/K 10 мМ рН 7,4, а затем производ т измерени  жидкой сцинтилл цией. 0 б) Мускариновый рецегкгор 2.
Препарат приготовл етс  исход  из мозга крыс-самцов, вес щих 150-200 г.
.. Мозги измельчают (Тефлон-стекло) о растворе сахарозы 0,32 М. Гомогенный со- 5 став центрифугируют 10 минут при 1000 г (0-4°С).
Полученный плавающий продукт собирают и центрифугируют при 30 000 г 15 минут (0-4°С).
0 Осадок заново суспензируют в буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5 и новый гомогенный продукт заново центрифугируют при 30 000 г в течение 15 минут (0-4°С). После удалени  плавающей части оса- 5 док может употребл тьс  сразу или сохран тьс  1 мес ц при-30°С.
Дл  опыта осадок сперва размораживают , если так нужно, до комнатной температуры и суспензируют при помощи Дунца в 0 буферном растворе Трис 50 мМ рН 7,5. Аликвотные части 2 мл став т на инкубацию 60 минут при 25°С в присутствии 0,3 нМ 3Н хи- нуклидинила бензилата, либо одного, либо с испытуемым продуктом, либо с бензатропи- 5 ном в дл  определени  не специфической фиксированной радиоактивности.
При окончании инкубации, пробирки с продуктами инкубации охлаждают до 4°С и быстро фильтруют на фильтрах Ватман CF/C. Фильтры прополаскивают три раза
5 мл буферным раствором Трис 50 мМ рН 7,5, а затем производ т измерени  жидкой сцинтилл цией.
Результаты выражены с Clso (необходима  концентраци  дл  торможени  на 50% специфическую фиксированную радиоактивность ).
Соединени  примеров 1-6 про вл ют замечательное и интересное сродство к му- скариновому рецептору, и главным образом к рецептору типа ML Напротив, те же соединени  про вили незначительное сродство (CI50 5000-10000) к другим рецепторам среди которых можно привести рецепторы допамина, гистамина серотинина (5 HTi и 5 НТа), бенодиазепины, САВА, адреноре- цепторы (альфа 1, альфа 2, бета 1, бета 2) или еще опиатные рецепторы (Ми, каппа).
2) Взаимодействие и сродство к различным кишечным рецепторам.
Взаимодействие соединений с различными рецепторами было оценено на илеу- ме, выделенном из морской свинки по следующему способу.
Отрезки илеума морской свинки в 2,5-3 см промывают и сразу подвешивают в ванне, содержащей 10 мл раствора Тирода при 37°С и вентилированной смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). После периода стабилизации по меньшей мере в 30 минут, записывают контракции, выдержива  препарат под посто нным напр жением в 1 г при помощи датчика, соединенного с полиграфом. Было оценено агонистического действие, оставл   соединение в контакте с выделенной тканью в течение времени, необходимым дл  выражени  наибольшей концентрации, затем промывают раствором Тирода. Следующую дозу прибавл ют в ванну только после того как препарат снова пришел на основную линию. В качестве эталона употребл ли ареколин. Антагонистическое действие было оценено на контракци х, введенных аце- тилхолином ( М), гистамином (1х10 5 М) и хлористым барием (2x10 М). В качестве продуктов эталонов употребл ли атропин, дифенидрамин и папаверин. Врем  контакта до прибавки агониста составл ет 1 минуту .
Дл  каждого соединени  были получены кривые доза-реакци  с 4-6 различными концентраци ми и 3-5 независимыми испытани ми . Агонистическа  активность выражаетс  в pD2 (отрицательный логарифм дозы, котора  производит 50% максимального эффекта. Антагостическа  активность выражаетс  при помощи С Iso) концентраци , тормоз ща  50% максимальной реакции ).
Результаты, полученные соединени ми примеров 1-6 даны в следующей таблице:
Изучени  в пробирке на илеуме, выделенном из морской свинки вы вили, что соединени  изобретени   вл ютс  анти- мускариновыми веществами. Они антаго- низируют контракции, выделенные ацетилхолином, но не про вл ют активности контракци м, наведенным гистамином
и хлористым барием.
3) Противохолинергическое действие в живом теле.
Противохолинергическое действие соединений было определено оценива  crioсобность тормозить холиномиметические эффекты, введенные карбахолином. Сульфат атропина употребл лс  в качестве продукта этанола.
Употребл ют мышей самцов CDi, вес щих 25-30 г. Эти мыши распредел ют по группам в 6 животных и обрабатывают внут- рибрюшщинным путем скал рными дозами продуктов или 0,25% Метоцела дл  контрольных проб. Употребл ют 12 животных
дл  каждой дозы. 30 минут после ввода соединений мышам инъектируют подкожно путем 1 мг/кг карбахолина, растворенного в физиологическом растворе хлористого натри .Каждое животное было обследовано 30 минут после инъекции карбахолина, чтобы оценить присутствие поноса, слюнотечени  и слезоточени , была также измерена температура тела при помощи термопары, введенной на 1,5 см в пр мую кишку.
Карбахолин (1 мг/кг подкожным путем) произвел понос, слюнотечение и слезоточение у всех контрольных мышей и понижение температуры в пр мой кишке в 2,5°С (около ).
Дл  каждого соединени  определ ют дозу, могущую затормозить в 50% животных по вление холиномиметических признаков, наведенных карбахолином и повысить на
1°С гипотермический эффект, наведенный холинергическим средством.
Полученные результаты показывают, что в противоположность атропину, соединени  возбуждают в живом теле выборное

Claims (1)

  1. Противохолинергическое действие на уровне кишечной мышечной системы. Формула изобретени  Способ получени  производных 1-арил- сульфонилпирролидин-2-тиона или 1-эрилсульфонилпиперидин-2-тиона общей формулы5
    i N-802-O-R,
    Чсн
    11 rneRi -группа -:V R
    1
    где Ra и Яз
    одинаковые, Ci-C4 ал кил или вместе с атомом азота, К которому они присоединены, образуют пиперидинил или гексагидроазе- пинил;
    п 1 или 2,
    отличающийс  тем, что на соединение общей формулы
    1836347
    12
    0
    ГУаотли
    (PHzln
    где Ri и п имеют указанные значени , действуют реагентом, перевод щим кэрбо- нилрадикал в тиокарбонилрадикал, таким как реактив Лавессона.
    Таблица 1
    Таблица 2
    Таблица 3
SU904743130A 1989-02-23 1990-02-22 Способ получени производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона RU1836347C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919543A IT1228462B (it) 1989-02-23 1989-02-23 Derivati del 1 arilsolfonil pirrolidin 2 tione oppure del 1 arilsolfonil piperidin 2 tione, loro procedimento di preparazione e loro impiego come medicinali.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1836347C true RU1836347C (ru) 1993-08-23

Family

ID=11158915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743130A RU1836347C (ru) 1989-02-23 1990-02-22 Способ получени производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5037822A (ru)
EP (1) EP0384844A3 (ru)
JP (1) JPH02300163A (ru)
KR (1) KR910015534A (ru)
AU (1) AU625783B2 (ru)
CA (1) CA2010713A1 (ru)
EG (1) EG18746A (ru)
HU (1) HU208815B (ru)
IT (1) IT1228462B (ru)
MA (1) MA21751A1 (ru)
MX (1) MX19566A (ru)
PT (1) PT93229A (ru)
RU (1) RU1836347C (ru)
TN (1) TNSN90019A1 (ru)
ZA (1) ZA901312B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1244881B (it) * 1990-12-13 1994-09-12 Roussel Pharma Spa Derivati dell'1-arilsolfonil 2-pirrolidone, loro procedimento di preparazione e i nuovi intermedi cosi' ottenuti ,il loro impiego come farmaci e le composizioni farmaceutiche che li contengono
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
FR2553409B1 (fr) * 1983-10-18 1986-04-18 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
IT1215590B (it) * 1987-06-29 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzene solfonil 2-oco 5-alchiltio pirrolidina, un loro procedimentodi preparazione e il loro impiegocome stostanze medicinali.
IT1216461B (it) * 1988-02-26 1990-03-08 Milano Derivati del 1_aril solfonil2_pirrolidinone loro procedimentodi preparazione e loro impieto come medicinali.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, т.1, с.233, 447. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT93229A (pt) 1990-08-31
TNSN90019A1 (fr) 1991-03-05
EP0384844A2 (fr) 1990-08-29
AU5001790A (en) 1990-10-25
CA2010713A1 (fr) 1990-08-23
MX19566A (es) 1993-11-01
EG18746A (en) 1994-02-28
MA21751A1 (fr) 1990-10-01
AU625783B2 (en) 1992-07-16
HUT53884A (en) 1990-12-28
ZA901312B (en) 1991-04-24
JPH02300163A (ja) 1990-12-12
IT1228462B (it) 1991-06-19
HU208815B (en) 1995-07-28
IT8919543A0 (it) 1989-02-23
HU900888D0 (en) 1990-05-28
KR910015534A (ko) 1991-09-30
US5037822A (en) 1991-08-06
EP0384844A3 (fr) 1991-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68919148T2 (de) Pyrrolo[1,4]benzodiazepinderivate.
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
DE2614406C2 (ru)
DE69111029T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
KR100401395B1 (ko) 항천식작용을지닌피리도[3,2-e]피라지논및이의제조방법
US20040259910A1 (en) Glutamine fructose-y-phosphate amidotransferase (GFAT) inhibitors
DE3782687T2 (de) Aminoimidazochinolin-derivate.
DE69106532T2 (de) N-substituierte lactame als cholecystokinin-antagonisten.
DE60226161T2 (de) 3-azabicyclo[3.1.0]hexan derivative als antagonisten der opioid rezeptoren
SU578002A3 (ru) Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей
SK126693A3 (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof
DE60129132T2 (de) Inhibitoren der alpha-l beta-2 vermittelten zelladhäsion
EP0242686A2 (de) Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin
RU1836347C (ru) Способ получени производных 1-арилсульфонилпирролидин-2-тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона
SU1757463A3 (ru) Способ получени производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона
EP0749971B1 (en) Thiopyran derivatives
DE3742716A1 (de) Imidazolderivate ii
CA1109876A (en) Demethylation of (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2, 3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4424356A (en) Process for the preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno- 3,2,-c!pyridin-2-one
SU1657055A3 (ru) Способ получени производных 1-арилсульфонил-2-пирролидинона
US4559356A (en) 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE49383B1 (en) Benzazepine derivatives
WO1984003089A1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives
DE2649061A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3-carbonsaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4473570A (en) Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones