BR112020016323A2 - Cloridrato de derivado de benzodiazepina e forma de cristal, método de preparação e aplicação do mesmo - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um cloridrato de derivado de benzodiazepina representado pela fórmula i ou uma estrutura de cristal de um etanolato do mesmo, em que r é metila ou etila. a presente invenção refere-se ainda a um método para preparação de uma forma de cristal do composto representado pela fórmula i e uma composição farmacêutica compreendendo a forma de cristal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CLORI- DRATO DE DERIVADO DE BENZODIAZEPINA E FORMA DE CRIS- TAL, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO DO MESMO". Referência Cruzada a Pedido Relacionado

[001] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Pa- tente Chinês No. 201810151979.0 depositado em 13 de fevereiro de 2018, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência. Campo da Técnica

[002] A presente invenção refere-se a cloridrato de derivados de benzodiazepina e suas formas de cristal, método e preparação e uso do mesmo. Antecedentes da Invenção

[003] Remimazolam (CNS 7056) é uma nova geração de deriva- dos de benzodiazepina aperfeiçoada com base em midazolam. Ele tem chamado atenção devido ao seu início rápido de ação e recupera- ção rápida. Com o aprofundamento de pesquisa, os inconvenientes de remimazolam gradualmente apareceram. No teste clínico de Fase II de sedação ICU, a Ono Company constatou que a hemodinâmica dos pa- cientes era instável após recebimento de remimazolam, e a concentra- ção no plasma em 10% dos pacientes era maior do que a faixa normal (PAION AG Analyst call Out 14 2014).

[004] O WO 0069836 revelou remimazolam e sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, mas não revelou o método de preparação do sal farmaceuticamente aceitável. CN 104059071 e CN 103221414 revelaram métodos de preparação e formas de cristal de besilato e p- toluenossulfonato de remimazolam. O PCT/CN2015/084770 revelou uma série de métodos para preparação de derivados de benzodiaze- pina e seus sulfonatos. Esses derivados têm um bom efeito de aneste- sia intravenosa. Nas referências publicadas, o sal desses compostos é formado pelo uso de um ácido sulfônico orgânico (tal como ácido eta-

nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc.) com um grupo básico das benzodiazepinas para aumentar sua solubi- lidade em água. No entanto, uso de um ácido sulfônico orgânico para formar um sal tem as desvantagens que seguem: é necessário usar um álcool correspondente como um solvente para o derivado de ben- zodiazepina durante a salinificação. Se um ácido sulfônico orgânico for usado, há uma possibilidade de formar um éster de sulfonato orgânico. Por exemplo, vide o esquema de reação que segue: em que R é metila ou etila; R1 é metila, etila, fenila, 4-metilfenila, 4- hidroxifenila e similar.

[005] O éster de sulfonato orgânico então produzido tem uma ge- notoxicidade forte (ICH Harmonised Tripartite Guideline, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuti- cals to Limit Potential Carcinogenic Risk, Current Step 4 version, 23 Junho 2014). Portanto, esses sulfonatos orgânicos dos derivados de benzodiazepina têm o risco de formar substâncias potencialmente ge- notóxicas durante sua produção, armazenamento e aplicação. As substâncias genotóxicas se caracterizam pelo fato que elas podem causar dano a materiais genéticos humanos em uma concentração muito baixa, e então podem levar a mutações de gene e promover tu- morigênese. Devido à sua toxicidade forte, substâncias genotóxicas representam uma forte ameaça à segurança do fármaco. Nos últimos anos, mais e mais acidentes médicos sérios têm ocorrido devido a tra- ços de impurezas genotóxicas encontradas nos fármacos comerciali- zados. Portanto, agências reguladoras em vários países, tais como ICH, FDA, EMA, etc., têm exigências mais específicas para impurezas genotóxicas, e mais e mais companhias farmacêuticas estão focando no controle e teste de impurezas genotóxicas no desenvolvimento de novos fármacos. A fim de evitar o risco de genotoxicidade causada por um éster de sulfonato orgânico, é preferível substituir o sulfonato com um radical ácido com nenhum ou apenas um risco pequeno de ge- notoxicidade, tal como Cl-. No entanto, há múltiplos centros básicos nas moléculas de base livre de tais derivados de benzodiazepina, usando um grupo amino de método único geral para formar um sal com um ácido forte-ácido clorídrico, que forma uma mistura de sais únicos e múltiplos, tornando difícil obter monocloridrato, e levando à dificuldade em cristalização, higroscopicidade forte e estabilidade po- bre. Sumário da Invenção

[006] De acordo com um aspecto da presente invenção, ela pro- vê uma forma cristalina de cloridrato de um derivado de benzodiazepi- na de Fórmula I ou seu etanolato, Fórmula I em que R é metila ou etila; em que quando R é metila, a forma de cris- tal tem os parâmetros celulares que seguem: a=7,6929(6) Å, b=11,9174(10) Å, c=13,2096(11) Å, α= 90°, β= 96,904(1)°, γ=90°; e quando R é etila, a forma de cristal tem os parâmetros celulares que seguem: a=7,3774(1) Å, b=12,7332(2) Å, c=27,1779(4) Å, α= 90°, β= 90°, γ=90°.

[007] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, R é me- tila, e sua forma de cristal tem uma estrutura substancialmente como mostrado na FIG. 1, ou pode ser caracterizada por um ou mais parâ- metros substancialmente como mostrado nas Tabelas 1-6. Em uma outra modalidade, R é etila, e sua forma de cristal tem uma estrutura substancialmente como mostrado na FIG. 2, ou pode ser caracterizada por um ou mais parâmetros substancialmente como mostrado nas Ta- belas 7-12.

[008] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, R é me- tila, e o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,71- 7,52% (p/p). Em uma outra modalidade, R é etila, e o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,51-7,31% (p/p).

[009] Em uma modalidade, a forma de cristal do composto de Fórmula I em que R é metila tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 6,81, 8,93, 13,39, 19,38, 21,23, 22,42, 24,20, 27,31±0,2 graus. O padrão de difração de raio-X em pó pode também ter os valo- res 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 8,11, 9,86, 14,73, 17,47, 23,03, 25,94, 28,31±0,2 graus. Ainda, a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 3.

[0010] Em uma outra modalidade, a forma de cristal do composto de Fórmula I em que R é metila tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 6,80, 8,93, 9,87, 13,37, 14,69, 19,36, 20,76, 21,25, 22,19, 22,38, 23,06, 24,21, 25,93, 27,73±0,2 graus. O padrão de difra- ção de raio-X em pó pode também ter os valores 2θ que seguem me- didos usando radiação CuKα: cerca de 16,14, 17,48, 20,02, 25,17, 26,36, 28,30, 34,13±0,2 graus. Ainda, a forma de cristal tem um pa- drão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 4.

[0011] Em uma modalidade, a forma de cristal do composto de

Fórmula I em que R é etila tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 6,87, 7,38, 9,53, 13,65, 18,71, 22,13, 22,67, 25,10, 27,25, 29,30±0,2 graus. O padrão de difração de raio-X em pó pode também ter os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 14,96, 15,43, 20,23, 20,67, 21,13, 23,52, 28,22, 31,26±0,2 graus. Ainda, a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado em qualquer uma das FIGs. 5-8.

[0012] Em uma modalidade, a forma de cristal do composto de Fórmula I em que R é etila tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 7,41, 9,24, 12,71, 13,64, 15,06, 18,30, 18,72, 21,59, 22,18, 25,74±0,2 graus. O padrão de difração de raio-X em pó pode também ter os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 9,52, 11,69, 20,90, 22,60, 23,65, 24,26, 26,40, 28,43, 29,35±0,2 graus. Ainda, a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 9.

[0013] Em uma outra modalidade, a forma de cristal do composto de Fórmula I em que R é etila tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 6,84, 7,37, 9,53, 13,66, 22,63, 25,57, 29,28, 31,26±0,2 graus. O padrão de difração de raio-X em pó pode também ter os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 15,43, 19,07, 22,16, 34,25±0,2 graus. Ainda, a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado em qual- quer uma das FIGs. 10-13.

[0014] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, ela provê um método para preparação das formas de cristal acima menci- onadas do cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fórmula I de acordo com a presente invenção, o qual compreende as etapas que seguem: dissolução da base livre do derivado de benzodiazepina da Fórmula II-1 ou II-2 que segue em um solvente orgânico 1, adição de doador A de HCl em que [H+] é equimolar à base livre, para formar um sal em uma temperatura de -20º a 60º C, preferivelmente -10º a 30º C, após descoloração do sal bruto, cristalização do mesmo em um sol- vente de cristalização 1 em uma temperatura de -60º a 80º C, preferi- velmente -20 a 60º C, para obter a forma de cristal do cloridrato do de- rivado de benzodiazepina de Fórmula I.

Fórmula II-1 Fórmula II-2

[0015] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, o sol- vente orgânico 1 é um solvente de álcool, tais como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol; isobutanol; um solvente de éster, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de butila; um solvente de cetona, tais como acetona e butanona; ou uma mistura dos mesmos.

[0016] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, o doa- dor A de HCl é um cloridrato de aminoácido, tais como cloridrato de glicina, cloridrato de alanina, cloridrato de valina; uma solução de HCl- álcool anidro, isto é, uma solução de álcool de HCl seco, tais como so- lução de HCl-metanol, solução de HCl seco-etanol, solução de HCl seco-isopropanol; ou uma solução B que pode gerar HCl, tais como solução de cloreto de acetila-metanol, solução de cloreto de acetila- etanol, solução de cloreto de propionila-etanol, solução de cloreto de acetila-isopropanol.

[0017] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, o doa-

dor A de HCl é um cloridrato de aminoácido, e a forma de cristal do cloridrato do derivado de benzodiazepina tem uma quantidade de ami- noácido de 0%-8% (p/p).

[0018] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, o doa- dor A de HCl é uma solução de HCl-álcool anidro ou uma solução B que pode gerar HCl, e a razão de quantidade de substância (razão molar) da base livre do derivado de benzodiazepina para o doador A de HCl (calculada por [H+]) é 1:0,4-1; o doador A de HCl é um cloridra- to de aminoácido, e a razão de quantidade (razão molar) da base livre do derivado de benzodiazepina para o cloridrato de aminoácido é 1:10-

10.

[0019] Em uma modalidade de acordo com esse aspecto, o sol- vente de cristalização 1 compreende um solvente de álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol; um solvente de éter, tais como éter de etila, éter de isopropila, dioxana, terc-butil éter de metila; um solvente de éster, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, ace- tato de butila; um solvente de cetona, tais como acetona e butanona; um solvente de alcano, tais como n-pentano, hexano, heptano, éter de petróleo; um alcano halogenado, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano; e uma combinação dos mesmos.

[0020] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, ela provê uma composição farmacêutica compreendendo a forma de cris- tal acima mencionada do cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fórmula I de acordo com a presente invenção, e um excipiente, veícu- lo e/ou outros materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

[0021] A forma de cristal e a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser usadas como anestésicos intra- venosos.

[0022] De acordo com ainda um outro aspecto da presente inven-

ção, ela provê um método de anestesia, o qual compreende adminis- trar intravenosamente uma quantidade eficaz da forma de cristal do cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fórmula I de acordo com a presente invenção, ou uma composição farmacêutica compreenden- do a forma de cristal, a um indivíduo com necessidade do mesmo.

[0023] A forma de cristal do cloridrato do derivado de benzodiaze- pina provida pela presente invenção pode apenas não melhorar a es- tabilidade do derivado de benzodiazepina, mas também elimina a pos- sibilidade de formação de impurezas de éster de sulfonato com ge- notoxicidade forte durante produção e armazenamento do sulfonato de derivado de benzodiazepina, e tem um efeito anestésico mais excelen- te, que é mais condutor a uso clínico.

[0024] Ainda, a presente invenção provê um cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fórmula I, que, comparado com o sulfato cor- respondente, 1) tem boa estabilidade e é menos propenso a produzir um produto de hidrólise; 2) não produz impurezas de éster de sulfona- to com genotoxicidade forte durante produção ou armazenamento a longo prazo; 3) tem uma duração mais curta de anestesia e um inter- valo de tempo mais curto para começar a andar após levantar, menos diferenças individuais, o que é de grande significância clínica.

[0025] A presente invenção será descrita em mais detalhes abaixo com referência aos desenhos. Breve Descrição dos Desenhos

[0026] FIG. 1: A estrutura molecular monocristal de um etanolato de um composto de Fórmula I em que R é metila;

[0027] FIG. 2: A estrutura molecular monocristal de um etanolato de um composto de Fórmula I em que R é etila;

[0028] FIG. 3: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH3 (CNS-7056A2017120401);

[0029] FIG. 4: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH3 (CNS-7056AG20171225);

[0030] FIG. 5: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL-001A2017120401);

[0031] FIG. 6: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL-001A2017120801);

[0032] FIG. 7: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL-001A20180105);

[0033] FIG. 8: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL-001A2018010801);

[0034] FIG. 9: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL-001A20180130);

[0035] FIG. 10: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL- 001AG2017121801);

[0036] FIG. 11: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL- 001AG2017122101);

[0037] FIG. 12: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL- 001AG2017122702LJ) ; e

[0038] FIG. 13: Um padrão de difração de raio-X em pó do cristal de um composto de Fórmula I em que R=CH2CH3 (EL- 001AG2018010201). Descrição Detalhada da Invenção

[0039] A presente invenção provê uma estrutura de cristal de um cloridrato de um derivado de benzodiazepina da Fórmula I geral que segue e seu etanolato,

Fórmula I em que R é metila ou etila.

[0040] De acordo com uma modalidade da presente invenção, quando R é metila, o cristal do etanolato do cloridrato de benzodiaze- pina provido pela presente invenção tem os parâmetros celulares que seguem: a=7,6929(6) Å, b=11,9174(10) Å, c=13,2096(11) Å, α= 90°, β= 96,904(1)°, γ=90°. Ele pode ser também caracterizado por sua es- trutura como mostrado na Fig. 1, os parâmetros como mostrado na Tabela 1, as coordenadas estruturais como mostrado na Tabela 2, Ta- bela 3 e Tabela 4 e comprimentos de ligação e ângulos como mostra- do na Tabela 5 e na Tabela 6.

[0041] De acordo com uma modalidade da presente invenção, quando R é etila, o cristal do etanolato do cloridrato de benzodiazepina provido pela presente invenção tem os parâmetros celulares que se- guem: a=7,3774(1) Å, b=12,7332(2) Å, c=27,1779(4) Å, α= 90°, β= 90°, γ=90°. Ele pode ser também caracterizado ainda por sua estrutura como mostrado na Figura 2, os parâmetros estruturais com mostrado na Tabela 7, as coordenadas estruturais como mostrado na Tabela 8, Tabela 9 e Tabela 10 e os comprimentos de ligação e ângulos como mostrado na Tabela 11 e na Tabela 12.

[0042] De acordo com uma modalidade da presente invenção, quando R é metila, o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,71-7,52% (p/p).

[0043] Em uma modalidade da presente invenção, quando R é eti- la, o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,51-

7,31% (p/p).

[0044] O cloridrato do derivado de benzodiazepina provido pela presente invenção é um sal cristalino, e suas estruturas de cristal e dados e padrões de difração de raio-X em pó são também providas.

[0045] De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é metila, e ele tem um padrão de difração de raio-X em pó expresso em graus 2θ usando radiação Cu-Kα com absorção característica em cer- ca de 6,81, 8,93, 13,39, 19,38, 21,23, 22,42, 24,20, 27,31±0,2, e pode ser caracterizado ainda por um padrão de difração de raio-X em pó 2θ de cerca de 8,11, 9,86, 14,73, 17,47, 23,03, 25,94, 28,31±0,2 graus, ou o padrão de difração de raio-X em pó como mostrado na FIG. 3.

[0046] De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é metila, e ele tem um padrão de difração de raio-X em pó expresso em graus 2θ usando radiação Cu-Kα com absorção característica em cer- ca de 6,80, 8,93, 9,87, 13,37, 14,69, 19,36, 20,76, 21,25, 22,19, 22,38, 23,06, 24,21, 25,93, 27,73±0,2, e pode ser caracterizado ainda por um padrão de difração de raio-X em pó 2θ de cerca de 16,14, 17,48, 20,02, 25,17, 26,36, 28,30, 34,13±0,2 graus, ou o padrão de difração de raio-X em pó como mostrado na FIG. 4.

[0047] De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é etila, e ele tem um padrão de difração de raio-X em pó expresso em graus 2θ usando radiação Cu-Kα com absorção característica em cer- ca de 6,87, 7,38, 9,53, 13,65, 18,71, 22,13, 22,67, 25,10, 27,25, 29,30±0,2, e pode ser caracterizado ainda por um padrão de difração de raio-X em pó 2θ de cerca de 14,96, 15,43, 20,23, 20,67, 21,13, 23,52, 28,22, 31,26±0,2 graus, ou os padrões de difração de raio-X em pó como mostrado nas FIGs. 5-8.

[0048] De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é etila, e ele tem um padrão de difração de raio-X em pó expresso em graus 2θ usando radiação Cu-Kα com absorção característica em cer-

ca de 7,41, 9,24, 12,71, 13,64, 15,06, 18,30, 18,72, 21,59, 22,18, 25,74±0,2, e pode ser caracterizado ainda por um padrão de difração de raio-X em pó 2θ de cerca de 9,52, 11,69, 20,90, 22,60, 23,65, 24,26, 26,40, 28,43, 29,35±0,2 graus, ou o padrão de difração de raio- X em pó como mostrado na FIG. 9.

[0049] De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é etila, e ele tem um padrão de difração de raio-X em pó expresso em graus 2θ usando radiação Cu-Kα com absorção característica em cer- ca de 6,84, 7,37, 9,53, 13,66, 22,63, 25,57, 29,28, 31,26±0,2, e pode ser caracterizado ainda por um padrão de difração de raio-X em pó 2θ de cerca de 15,43, 19,07, 22,16, 34,25±0,2 graus, ou os padrões de difração de raio-X em pó com mostrado nas FIGs. 10-13.

[0050] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, ela provê um método para preparação do cloridrato do derivado de benzodiazepina e sua forma de cristal: dissolução da base livre do de- rivado de benzodiazepina em um solvente orgânico 1; adição de doa- dor A de HCl equimolar à base livre do derivado de benzodiazepina, para formar um sal a -20-60º C para obter um produto bruto; e após descoloração, cristalização do produto bruto em um solvente de crista- lização 1 a -60-80º C para obter cloridrato do derivado de benzodiaze- pina.

[0051] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o solvente orgânico 1 é um solvente de álcool (tais como metanol, eta- nol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, etc.), um solvente de éster (tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de pro- pila, acetato de isopropila, acetato de butila, etc.), um solvente de ce- tona (tais como acetona, butanona, etc.) ou misturas dos mesmos.

[0052] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido (tais como cloridrato de glicina, cloridrato de alanina, cloridrato de valina, etc.), uma solução de HCl-álcool anidro (isto é, solução alcoólica de gás de HCl seco, tais como solução de HCl seco-metanol, solução de HCl seco-etanol), uma solução B que pode gerar HCl (tais como solução de cloreto de acetila- metanol, cloreto de acetila-solução de etanol, etc.).

[0053] De acordo com uma modalidade da presente invenção, quando o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido, o cloridrato do derivado de benzodiazepina tem uma quantidade de aminoácido de 0%-8% (p/p).

[0054] De acordo com uma modalidade da presente invenção, quando o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido, a razão de quantidade de substância do derivado de benzodiazepina (calculada por base livre) para o cloridrato de aminoácido é 1:10-10; e quando o doador A de HCl é uma solução de HCl-álcool anidro ou uma solução B que pode gerar HCl, a razão de quantidade do derivado de benzodi- azepina (calculada pela base livre) para ácido (calculado por HCl) é 1:0,4-1.

[0055] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a temperatura para formação de um sal é -20 a 60º C, preferivelmente - 10 a 30º C; e a temperatura de cristalização é -60-80º C, preferivel- mente -20-60º C.

[0056] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o solvente de cristalização 1 compreende um solvente de álcool (tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, etc.), um solvente de éter (tais como éter de dietila, éter de isopropila, éter de terc-butil metila, éter de isopropila, etc.), um solvente de éster (tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, ace- tato de isopropila, acetato de butila, etc.), um solvente de cetona (tais como acetona, butanona, etc.), um solvente de alcano (tais como pen- tano, hexano, heptano, éter de petróleo, etc.), um alcano halogenado (tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.) e combi-

nações dos mesmos.

[0057] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, ela provê o cloridrato do derivado de benzodiazepina e a composição farmacêutica da presente invenção, que podem ser usados como anestésicos intravenosos.

[0058] A composição farmacêutica compreende a forma de cristal mencionada acima do cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fórmula I de acordo com a presente invenção, e opcionalmente um excipiente, veículo e/ou outros materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente e/ou veículo inclui, por exemplo, um ou mais de manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, lactose, glicose, dextrina, malto- se, maltitol, maltodextrina, eritritol, trealose, gluconato de cálcio, sulfa- to de cálcio, cloreto de sódio, glicina, gelatina hidrolisada, albumina humana, etc. A composição pode incluir opcionalmente outros materi- ais auxiliares, tais como um agente de ajuste do pH, estabilizador, analgésico, agente bacteriostático e similar. O agente de ajuste do pH inclui, por exemplo, um ou mais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, di-hidrogeno fosfato de só- dio, di-hidrogeno fosfato de potássio, di-hidrogeno fosfato de amônio, di-hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de dipotássio, hi- drogeno fosfato de diamônio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fos- fato de amônio, bissulfato de sódio, bissulfato de potássio, bissulfato de amônio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, água de amônia, ácido cítrico, di-hidrogeno citrato de sódio, di- hidrogeno citrato de potássio, di-hidrogeno citrato de amônio, hidroge- no citrato dissódico, hidrogeno citrato dipotássico, hidrogeno citrato de diamônio, hidrogeno citrato de sódio potássio, citrato de sódio, citrato de potássio, citrato de amônio, ácido láctico, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de amônio, ácido málico, malato de sódio, malato de potássio, ácido málico, hidrogeno malato de sódio, hidrogeno mala- to de potássio, hidrogeno malato de amônio, malato de potássio e só- dio, ácido tartárico, hidrogeno tartrato de sódio, hidrogeno tartrato de potássio, hidrogeno tartrato de amônio, tartrato de potássio sódio, vi- tamina C, sódio vitamina C, ácido algínico, alginato de sódio, ácido succínico, succinato de sódio, succinato de potássio, succinato de amônio, hidrogeno succinato de sódio, hidrogeno succinato de potás- sio, hidrogeno succinato de amônio, succinato de potássio sódio, ácido acético, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de amônio, aminoácidos e seus sais. O estabilizador inclui, por exemplo, um ou mais de bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, vitamina C, tioglicolato de sódio, glicina, cisteína, edetato dissódico, edetato de sódio cálcio, etc. O analgésico inclui, por exemplo: um ou mais de álcool benzílico, 1,1,1-tricloro-2-metil-2- propanol e similar. O agente bacteriostático inclui, por exemplo, um ou mais de álcool benzílico, 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanol, ácido ben- zoico e seus sais, ácidos sórbico e seus sais, parabenos e similar.

[0059] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, ela provê um método de anestesia, o qual compreende administrar in- travenosamente uma certa dose do cloridrato do derivado de benzodi- azepina e da composição farmacêutica da presente invenção a um pa- ciente.

[0060] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, ela provê o uso do cloridrato do derivado de benzodiazepina da pre- sente invenção na preparação de anestésicos intravenosos.

[0061] A fim de ilustrar melhor o objetivo e solução técnica da pre- sente invenção, exemplos da presente invenção são descritos em de- talhes abaixo. Deve ser observado que os exemplos que seguem são apenas usados para ilustrar mais a presente invenção, e não podem ser compreendidos como limitantes do escopo de proteção da presen-

te invenção. Algumas melhorias e ajustes não essenciais feitos por aqueles versados na técnica com base no teor acima da presente in- venção se encaixam no escopo de proteção da presente invenção.

[0062] A preparação da base livre do derivado de benzodiazepina (Fórmula II-1, Fórmula II-2) envolvido no método de preparação de acordo com a presente invenção é revelada no PCT/CN2015/084770 e no WO0069836, que são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.

Fórmula II-1 Fórmula II-2 Instrumentos de Teste Usados no Experimento

[0063] Padrão de difração de raio-X em pó: modelo do instrumen- to: difractômetro de raio-X em pó Bruker D8 FOCUS; Raio-X: alvo Cu; Método de varredura: θ/2θ; Faixa de varredura: 3-60º; Tensão: 40 KV; Corrente: 40 mA. A. Preparação do cloridrato do composto de Fórmula II-1 (o com- posto de Fórmula I em que R é metila) A-1: Uso de uma solução de HCl-álcool anidro como doador A de HCl Exemplo 1: Uso de uma solução de HCl-metanol anidro

[0064] O composto de Fórmula II-1 (1,8 g, 4 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (6 ml) a 13º C, e então 1,57 g de metanol anidro- HCl (teor de HCl de 9,29%) (com quantidade molar de HCl de 4 mmol) foi adicionado em gotas a ele. A mistura reagiu por 0,5 h, então MTBE (54 ml) foi adicionado em gotas e reagido por mais 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada, e a torta do filtro foi dissolvida em 30 ml de metanol anidro, descoloria a 50º C por 0,5 h e então filtrada. O filtrado foi con- centrado e o resíduo foi dissolvido em metanol anidro (14 ml) a 50º C. terc-Butil éter de metila (7 ml) foi adicionado em gotas. A solução se tornou turva e foi agitada por 0,5 h. MTBE (98 ml) foi adicionado em gotas. Então, a solução foi esfriada para -10º C e agitada por 1 hora e filtrada. A torta de filtro foi submetida à formação de pasta fluida com éter (30 ml) por 1,5 h e então filtrada. A torta de filtro foi seca para ob- ter 1,62 g de um sólido branco, com um rendimento de 90%, pureza: 99,57%, p.f.: 173-175º C. O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,45% (p/p) e o valor medido foi 7,42% (p/p). Vide FIG. 3 para o pa- drão de difração de raio-X em pó. A-2: Uso de cloridrato de aminoácido como doador A de HCl Exemplo 2: usando de Cloridrato de Glicina

[0065] Cloridrato de glicina (2,46 g, 22 mmol) foi adicionado em metanol anidro (50 ml) a 60º C. Uma solução de metanol anidro (15 ml) contendo o composto de Fórmula II-1 (5 g, 11 mmol) foi adicionada em gotas à mistura acima dentro de 5 min e deixada reagir por 0,5 h. A mistura de reação foi esfriada para -20º C e mantida nessa temperatu- ra de um dia para o outro e então filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em metanol anidro (50 ml), descolorido a 55-60º C por 0,5 h e então filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em metanol anidro (20 ml) a 60º C. terc-Butil éter de metila (140 ml) foi adicionado em gotas a ele. Então, ele foi esfriado para temperatura ambiente e agitado de um dia para o outro e então filtra- do. O sólido obtido foi seco para obter o produto-alvo. O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,45% (p/p) e o valor medido foi 7,38% (p/p). Vide FIG. 4 para o padrão de difração de raio-X em pó. Exemplo 3: usando cloridrato de valina

[0066] Com referência à operação do Exemplo 2, o composto-alvo foi preparado com o composto de Fórmula II-1 e cloridrato de valina como materiais de partida (com uma razão molar de 1:1,5). O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,45% (p/p) e o valor medido foi 6,94% (p/p). Exemplo 4: usando cloridrato de alanina

[0067] Com referência à operação do Exemplo 2, o composto-alvo foi preparado com o composto de Fórmula II-1 e cloridrato de alanina como materiais de partida (com uma razão molar de 1:3). O valor teó- rico do teor de íons de cloreto era 7,45% (p/p) e o valor medido foi 6,81% (p/p). A-3: Uso de uma solução B que pode gerar HCl como doador A de HCl Exemplo 5: usando solução de cloreto de acetila-metanol anidro

[0068] Com referência à operação do Exemplo 1, o composto-alvo foi preparado através de cristalização a 20º C, com o composto de Fórmula II-1 e solução de cloreto de acetila-metanol anidro como ma- teriais de partida (com uma razão molar de cloreto de acetila para o composto de Fórmula II-1 de 1:1). O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,45% (p/p) e o valor medido foi 7,52% (p/p). Exemplo 6: preparação e caracterização estrutural de um cristal único de um etanolato de um composto de Fórmula I em que R é metila

[0069] O composto de Fórmula I preparado no Exemplo 1 foi re- cristalizado com etanol e terc-butil éter de metila e deixado permane- cer em temperatura ambiente por 4 dias. Os cristais foram então cole- tados. O cristal obtido foi submetido a um experimento de difração de cristal único de raio-X, e seus parâmetros de cristal são mostrados nas Tabelas 1-6 abaixo. Tabela 1. Dados e dados de refinamento de estrutura do cristal do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila

Precisão de ligação: C=C = 0,0032 A Comprimento de onda = 0,71073 Célula: a = 7,6929 (6) b = 11,9174 (10) c = 13,2096 (11) alfa = 90 beta = 96,904 gama = 90 (1) Temperatura: 19,85º C (293 K) Calculado Reportado Volume 1202,27 (17) 1202,27 (17) Grupo de espaço P 21 P 1 21 1 Grupo Hall P 2yb P 2yb Fórmula da porção C21 H20 Br N4 O2, C2 C21 H2O Br N4 O2, C1, H6 O, C1 C2, H6 O Fórmula da soma C23 H26 Br Cl N4 O3 C23 H26 Br Cl N4 O3 Mr 521,83 521,83 Dx, g cm-3 1,441 1,441 Z 2 2 Mu (mm-1) 1,852 1,852 F000 536,0 536,0 F000’ 535,91 10, 15, 17 h, k, lmax 10, 15, 17 4078 Nref 5607 (2937) 0,565, 0,746 Tmin, Tmax Tmin’ Método de correção = #Limites T reportados: Tmin = 0,565 Tmax- 0,746 AbsCorr = MULTI-SCAN Completude dos dados = 1,39-0,73 Theta (max) = 27,651 R (reflexos) = 0,0204 (3828) wR2 (reflexos) = 0,0473 (4078) S = 0,856 Npar = 293

Tabela 2. Dados de coordenadas atômicas não hidrogênio (x104) e parâmetro de mudança isotrópica equivalente (Å2x 103) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila No. de Átomo x y z U(eq) Br(1) -4202(1) 8268(1) 6312(1) 20(1) O(1) 1797(2) 1562(2) 6318(1) 24(1) O(2) 3608(2) 1616(2) 7788(1) 24(1) N(1) 3120(2) 7198(2) 8336(1) 11(1) N(2) 5345(3) 6118(2) 8788(1) 14(1) N(3) 2920(3) 5605(2) 6571(1) 12(1) N(4) 2033(3) 7931(2) 4955(1) 16(1) C(1) -1864(3) 8033(2) 6918(2) 15(1) C(2) -744(3) 7443(2) 6369(2) 15(1) C(3) 940(3) 7172(2) 6826(2) 12(1) C(4) 1444(3) 7520(2) 7839(2) 12(1) C(5) 3750(3) 6139(2) 8272(2) 12(1) C(6) 5737(3) 7165(2) 9197(2) 17(1) C(7) 4366(3) 7865(2) 8929(2) 14(1) C(8) 4159(3) 9076(2) 9132(2) 19(1) C(9) 2771(3) 5267(2) 7635(2) 12(1) C(10) 2080(3) 6484(2) 6240(2) 12(1) C(11) 2264(3) 6836(2) 5168(2) 13(1) C(12) 2297(3) 8259(3) 4006(2) 19(1) C(13) 2764(3) 7536(2) 3271(2) 20(1) C(14) 2999(3) 6408(2) 3507(2) 22(1) C(15) 2745(3) 6053(2) 4475(2) 19(1) C(16) 3417(3) 4067(2) 7808(2) 14(1) C(17) 2268(3) 3324(3) 7070(2) 20(1) C(18) 2680(3) 2085(2) 7127(2) 17(1) C(19) 1984(4) 359(2) 6277(3) 29(1) C(20) 324(3) 8166(2) 8354(2) 15(1) C(21) -1338(3) 8426(2) 7891(2) 16(1) Cl(1) 8473(1) 4573(1) 8670(1) 25(1)

No. de Átomo x y z U(eq) O(3) 11847(2) 5057(2) 10155(1) 30(1) C(22) 11733(4) 6161(3) 10571(2) 29(1) C(23) 10127(4) 6328(3) 11098(2) 27(1) Nota: U(eq) é definido como um terço do traço do sensor Uij ortogona- lizado Tabela 3. Dados de parâmetro de mudança anisotrópica de átomo não hidrogênio (Å2x 103) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila No. de Átomo U11 U22 U33 U23 U13 U12 Br(1) 10(1) 18(1) 30(1) 5(1) -2(1) 1(1) O(1) 33(1) 10(1) 28(1) -4(1) -4(1) 2(1) O(2) 25(1) 15(1) 30(1) 4(1) -2(1) 1(1) N(1) 11(1) 10(1) 12(1) -1(1) 2(1) 0(1) N(2) 12(1) 14(1) 16(1) 2(1) 0(1) 3(1) N(3) 14(1) 10(1) 12(1) 1(1) 1(1) -1(1) N(4) 17(1) 15(1) 16(1) 2(1) -1(1) -1(1) C(1) 9(1) 14(2) 22(1) 2(1) 0(1) 0(1) C(2) 16(1) 11(1) 16(1) 1(1) -1(1) -1(1) C(3) 13(1) 8(1) 14(1) 0(1) 1(1) -1(1) C(4) 10(1) 10(1) 14(1) 1(1) 1(1) 0(1) C(5) 13(1) 10(1) 12(1) 1(1) 3(1) 1(1) C(6) 16(1) 18(1) 15(1) 0(1) -2(1) -4(1) C(7) 14(1) 16(1) 10(1) -1(1) 0(1) -2(1) C(8) 20(1) 13(1) 22(1) -3(1) -1(1) -2(1) C(9) 14(1) 11(1) 12(1) 1(1) 1(1) 1(1) C(10) 12(1) 10(1) 14(1) -1(1) -1(1) -4(1) C(11) 12(1) 13(1) 13(1) 0(1) -1(1) 0(1) C(12) 19(1) 18(1) 21(1) 9(1) -1(1) -4(2) C(13) 19(1) 26(1) 14(1) 6(1) 2(1) -2(1) C(14) 26(1) 23(1) 16(1) -2(1) 4(1) 3(1) C(15) 24(1) 16(1) 18(1) 1(1) 2(1) 3(1)

No. de Átomo U11 U22 U33 U23 U13 U12 C(16) 16(1) 11(1) 16(1) 3(1) 1(1) 1(1) C(17) 25(1) 9(1) 25(1) 0(1) -5(1) 3(1) C(18) 16(1) 11(1) 24(1) 1(1) 5(1) -2(1) C(19) 31(2) 11(1) 45(2) -5(1) -1(1) 3(1) C(20) 17(1) 12(1) 15(1) -1(1) 3(1) -2(1) C(21) 14(1) 11(1) 23(1) -2(1) 7(1) 2(1) Cl(1) 16(1) 26(1) 32(1) -12(1) -1(1) 3(1) O(3) 22(1) 40(1) 26(1) -5(1) -3(1) 9(1) C(22) 34(2) 31(2) 22(1) 2(1) 7(1) -3(1) C(23) 27(1) 26(2) 27(1) -3(1) 1(1) 2(1) 4 Tabela 4. Dados de coordenadas atômicas de hidrogênio (x 10 ) e pa- râmetro de mudança isotrópica equivalente (Å2x 103) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila No. de átomo de hi- x y z U(eq) drogênio H(2) 6024 5542 8856 17 H(2A) -1108 7227 5701 18 H(6) 6775 7361 9593 20 H(8A) 3702 9449 8512 28 H(8B) 5276 9392 9382 28 H(8C) 3364 9174 9632 28 H(9) 1536 5300 7748 15 H(12) 2155 9015 3840 23 H(13) 2919 7800 2625 24 H(14) 3320 5903 3026 26 H(15) 2893 5302 4658 23 H(16A) 4631 4008 7684 17 H(16B) 3331 3840 8506 17 H(17A) 1060 3427 7193 24 H(17B) 2364 3580 6382 24 H(19A) 1305 76 5673 44 H(19B) 1577 28 6868 44

No. de átomo de hi- x y z U(eq) drogênio H(19C) 3194 171 6262 44 H(20) 693 8423 9010 18 H(21) -2090 8859 8230 19 H(3) 10946 4916 9780 45 H(22A) 11727 6706 10026 35 H(22B) 12763 6299 11054 35 H(23A) 9102 6175 10629 40 H(23B) 10090 7089 11333 40 H(23C) 10164 5827 11669 40 Tabela 5. Dados de comprimento de ligação (Å) e ângulo de ligação (°) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila Ligação Comprimento da Ligação Comprimento de ligação (ângulo ligação Å (ângulo de ligação°) de ligação°) Br(1)-C(1) 1,899(2) N(1)-C(5) 1,359(3) O(1)-C(18) 1,348(3) N(1)-C(7) 1,408(3) O(1)-C(19) 1,443(3) N(2)-C(5) 1,330(3) O(2)-C(18) 1,198(3) N(2)-C(6) 1,379(3) N(1)-C(4) 1,427(3) N(3)-C(9) 1,480(3) N(3)-C(10) 1,281(3) C(2)-C(3) 1,400(3) N(4)-C(11) 1,342(3) C(3)-C(4) 1,410(3) N(4)-C(12) 1,352(3) C(3)-C(10) 1,484(3) C(1)-C(2) 1,382(3) C(4)-C(20) 1,393(3) C(1)-C(21) 1,383(3) C(5)-C(9) 1,484(3) C(6)-C(7) 1,358(4) C(12)-C(13) 1,379(4) C(7)-C(8) 1,481(4) C(13)-C(14) 1,386(4) C(9)-C(16) 1,522(3) C(14)-C(15) 1,383(3) C(10)-C(11) 1,498(3) C(16)-C(17) 1,520(3) C(11)-C(15) 1,390(3) C(17)-C(18) 1,510(4) C(20)-C(21) 1,385(3) C(18)-O(1)-C(19) 116,5(2) O(3)-C(22) 1,432(4) C(5)-N(1)-C(4) 122,0(2)

Ligação Comprimento da Ligação Comprimento de ligação (ângulo ligação Å (ângulo de ligação°) de ligação°) C(22)-C(23) 1,502(4) C(5)-N(1)-C(7) 109,57(19) C(7)-N(1)-C(4) 128,4(2) C(2)-C(1)-C(21) 121,9(2) C(5)-N(2)-C(6) 109,2(2) C(21)-C(1)-Br(1) 119,90(17) C(10)-N(3)-C(9) 117,0(2) C(1)-C(2)-C(3) 119,7(2) C(11)-N(4)-C(12) 116,5(2) C(2)-C(3)-C(4) 118,4(2) C(2)-C(1)-Br(1) 118,20(17) C(2)-C(3)-C(10) 118,5(2) C(4)-C(3)-C(10) 123,0(2) N(2)-C(5)-N(1) 107,4(2) C(3)-C(4)-N(1) 119,2(2) N(2)-C(5)-C(9) 130,7(2) C(20)-C(4)-N(1) 120,1(2) C(7)-C(6)-N(2) 109,1(2) C(20)-C(4)-C(3) 120,7(2) N(1)-C(7)-C(8) 124,7(2) N(1)-C(5)-C(9) 121,7(2) C(6)-C(7)-N(1) 104,7(2) C(6)-C(7)-C(8) 130,4(2) N(3)-C(10)-C(11) 116,8(2) N(3)-C(9)-C(5) 104,79(18) C(3)-C(10)-C(11) 117,8(2) N(3)-C(9)-C(16) 109,69(19) N(4)-C(11)-C(10) 116,4(2) C(5)-C(9)-C(16) 116,00(19) N(4)-C(11)-C(15) 123,6(2) N(3)-C(10)-C(3) 125,3(2) C(15)-C(11)- 119,9(2) C(10) N(4)-C(12)-C(13) 123,6(3) C(18)-C(17)- 115,8(2) C(16) C(12)-C(13)- 119,1(2) O(1)-C(18)-C(17) 109,3(2) C(14) C(15)-C(14)- 118,4(2) O(2)-C(18)-O(1) 124,2(2) C(13) C(14)-C(15)- 118,8(2) O(2)-C(18)-C(17) 126,6(2) C(11) C(17)-C(16)-C(9) 107,3(2) C(21)-C(20)-C(4) 120,0(2) C(1)-C(21)-C(20) 119,1(2) O(3)-C(22)-C(23) 113,0(2) Tabela 6. Dados de ângulo de torsão de ligação (°) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é metila Ligação Ângulo de Ligação Ângulo de torsão (°) torsão (°)

Ligação Ângulo de Ligação Ângulo de torsão (°) torsão (°) Br(1)-C(1)-C(2)-C(3) -174,59(17) N(2)-C(5)-C(9)-N(3) -102,1(3) Br(1)-C(1)-C(21)- 174,62(19) N(2)-C(5)-C(9)-C(16) 19,0(3) C(20) N(1)-C(4)-C(20)- -176,5(2) N(2)-C(6)-C(7)-N(1) -0,1(3) C(21) N(1)-C(5)-C(9)-N(3) 71,7(3) N(2)-C(6)-C(7)-C(8) -176,9(2) N(1)-C(5)-C(9)-C(16) -167,2(2) N(3)-C(9)-C(16)- -60,3(2) C(17) N(3)-C(10)-C(11)- -153,5(2) C(1)-C(2)-C(3)-C(10) 176,7(2) N(4) N(3)-C(10)-C(11)- 23,0(3) C(2)-C(1)-C(21)- -3,8(4) C(15) C(20) N(4)-C(11)-C(15)- -0,2(4) C(2)-C(3)-C(4)-N(1) 176,6(2) C(14) N(4)-C(12)-C(13)- -0,7(4) C(2)-C(3)-C(4)-C(20) -3,2(4) C(14) C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -0,4(3) C(2)-C(3)-C(10)-N(3) -130,2(3) C(2)-C(3)-C(10)- 49,3(3) C(4)-N(1)-C(5)-C(9) 3,2(3) C(11) C(3)-C(4)-C(20)- 3,3(4) C(4)-N(1)-C(7)-C(6) -178,4(2) C(21) C(3)-C(10)-C(11)- 26,9(3) C(4)-N(1)-C(7)-C(8) -1,4(4) N(4) C(3)-C(10)-C(11)- -156,5(2) C(4)-C(3)-C(10)-N(3) 46,7(4) C(15) C(4)-N(1)-C(5)-N(2) 178,27(19) C(4)-C(3)-C(10)- -133,8(2) C(11) C(4)-C(20)-C(21)- 0,2(4) C(5)-N(2)-C(6)-C(7) -0,4(3) C(1) C(5)-N(1)-C(4)-C(3) -44,1(3) C(5)-C(9)-C(16)- -178,74(19) C(17) C(5)-N(1)-C(4)-C(20) 135,7(2) C(6)-N(2)-C(5)-N(1) 0,7(3) C(5)-N(1)-C(7)-C(6) 0,6(3) C(6)-N(2)-C(5)-C(9) 175,1(2)

Ligação Ângulo de Ligação Ângulo de torsão (°) torsão (°) C(5)-N(1)-C(7)-C(8) 177,6(2) C(7)-N(1)-C(4)-C(3) 134,8(2) C(7)-N(1)-C(4)-C(20) -45,4(3) C(9)-C(16)-C(17)- -179,3(2) C(18) C(7)-N(1)-C(5)-N(2) -0,8(2) C(10)-N(3)-C(9)-C(5) -70,0(2) C(7)-N(1)-C(5)-C(9) -175,84(19) C(10)-N(3)-C(9)- 164,8(2) C(16) C(9)-N(3)-C(10)-C(3) -1,6(4) C(10)-C(3)-C(4)-N(1) -0,3(3) C(9)-N(3)-C(10)- 178,83(19) C(10)-C(3)-C(4)- 179,9(2) C(11) C(20) C(10)-C(11)-C(15)- -176,5(2) C(13)-C(14)-C(15)- 0,1(4) C(14) C(11) C(11)-N(4)-C(12)- 0,5(3) C(16)-C(17)-C(18)- -168,7(2) C(13) O(1) C(12)-N(4)-C(11)- 176,34(19) C(16)-C(17)-C(18)- 12,9(4) C(10) O(2) C(12)-N(4)-C(11)- -0,1(3) C(19)-O(1)-C(18)- 1,1(4) C(15) O(2) C(12)-C(13)-C(14)- 0,3(4) C(19)-O(1)-C(18)- -177,4(2) C(15) C(17) C(21)-C(1)-C(2)-C(3) 3,9(4) B. Preparação de cloridrato do composto de Fórmula II-2 (o com- posto de Fórmula I em que R é etila) B-1: uso de uma solução B que pode gerar HCl como doador A de HCl Exemplo 7: uso de solução de cloreto de acetila-etanol absoluto

[0070] O composto de Fórmula II-2 (1,38 g, 3 mmol) é dissolvido em etanol absoluto (5 ml) a 13º C, e então uma solução de etanol ab- soluto (5 ml) contendo cloreto de acetila (3 mmol) foi adicionada em gotas e reagida de um dia para o outro. Então, MTBE (45 ml) foi adici- onado em gotas à mistura de reação acima, reagido por 0,5 h e então filtrado. A torta de filtro foi dissolvida em 30 ml de etanol absoluto, des-

colorida a 50º C por 0,5 h e então filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido com etanol absoluto (12 ml) a 50º C, então MTBE (6 ml) foi adicionado em gotas a ele. A solução se tornou turva e foi agitada por 0,5 h. MTBE (82 ml) foi adicionado em gotas à mistu- ra acima. Então, ela foi esfriada para -8º C e agitada por 1 h e então filtrada. A torta de filtro foi submetida à polpagem com éter (25 ml) por 1,5 h e então filtrada. A torta de filtro foi seca para obter 1,3 g de um sólido branco, com um rendimento de 92%, pureza: 99,73%, p.f.: 160- 163º C. O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 7,31% (p/p). Vide FIG. 5 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal. Exemplo 8: uso de solução de cloreto de acetila-isopropanol

[0071] Com referência à operação do Exemplo 7, o composto-alvo foi preparado através de cristalização a 20º C, com o composto de Fórmula II-2 e solução de cloreto de acetila-isopropanol anidro como materiais de partida (com uma razão molar de 1:1). Vide FIG. 6 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal. O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 7,21% (p/p). B-2: Uso de solução de HCl-álcool anidro como doador A de HCl Exemplo 9: usando solução de HCl-etanol anidro

[0072] O composto de Fórmula II-2 (1,38 g, 3 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (5 ml) a 13º C, e então 1,2 g de etanol absoluto- HCl (teor de HCl de 8,87%) (com quantidade molar de HCl de 3 mmol) foi adicionado em gotas a ele, e reagido por 0,5 h. Então MTBE (45 ml) foi adicionado em gotas à reação acima, reagido por 0,5 h e então fil- trado. A torta de filtro foi dissolvida em 30 ml de etanol absoluto, des- colorida a 50º C por 0,5 h e então filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido com etanol absoluto (12 ml) a 50º C, e então MTBE (60 ml) foi adicionado em gotas a ele. A solução se tornou turva e foi agitada por 0,5 h. MTBE (82 ml) foi então adicionado em gotas.

Então ele foi esfriado para -8º C e agitado por 1 h, a mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi submetida à formação de pasta fluida com éter (25 ml) por 1,5 h e então filtrada. A torta de filtro foi seca para obter 1,3 g de um sólido branco, com um rendimento de 92%, pureza: 99,89 %, p.f.: 162-165º C. O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 7,15% (p/p). Vide FIG. 7 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal.

[0073] Com referência à operação do Exemplo 9, uma outra bate- lada do cristal do composto de Fórmula I em que R é etila foi obtida. O padrão de difração de raio-X em pó do cristal é mostrado na FIG. 8. Exemplo 10: usando solução de HCl-etanol anidro

[0074] Com referência à operação do Exemplo 9, o solvente de cristalização etanol:terc-butil éter de metila = 1:7 (v/v) foi usado, e o cristal do composto de Fórmula I em que R é etila foi obtido. O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 7,19% (p/p). Vide FIG. 9 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal. B-3: uso de cloridrato de aminoácido como doador A de HCl Exemplo 11: usando cloridrato de glicina

[0075] Cloridrato de glicina (2,46 g, 22 mmol) foi adicionado em etanol absoluto (50 ml) a 60º C, e então solução de etanol absoluto (15 ml) contendo o composto de Fórmula II-2 (5 g, 11 mmol) foi adicionada em gotas dentro de 5 minutos e deixada reagir por 0,5 h. A mistura de reação foi esfriada para -20º C e mantida de um dia para o outro e en- tão filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em eta- nol absoluto (50 ml), descolorido a 55-60º C por 0,5 h e filtrado. O fil- trado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto (20 ml) a 60º C. terc-Butil éter de butila (140 ml) foi adicionado em gotas. Então, ele foi esfriado para temperatura ambiente, agitado de um dia para o outro e filtrado. A torta de filtro foi seca para obter o produto-

alvo. O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o va- lor medido foi 6,82% (p/p). Vide FIG. 10 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal.

[0076] Com referência à operação do Exemplo 11, uma outra bate- lada do cristal do composto de Fórmula I em que R é etila foi obtida. O padrão de difração de raio-X em pó do cristal é mostrado na FIG. 11. Exemplo 12: usando cloridrato de glicina

[0077] Cloridrato de glicina (2,46 g, 22 mmol) foi adicionado em etanol absoluto (50 ml) a 60º C, e então uma solução de etanol absolu- to (15 ml) contendo o composto de Fórmula II-2 (5 g, 11 mmol) foi adi- cionada em gotas dentro de 5 minutos e deixada reagir por 0,5 h. Ela foi esfriada para -20º C e mantida de um dia para o outro, então filtra- da. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em etanol abso- luto (50 ml), descolorido a 55-60º C por 0,5 h e então filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido com etanol absoluto a 60º C e acetato de etila (240 ml) foi adicionado em gotas a ele. Então, ele foi esfriado para -40º C, agitado por 2 h e filtrado. O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto (25 ml) a 50º C e terc-butil éter de metila (150 ml) foi adicionado em gotas a ele. Então, ele foi esfriado para temperatura ambiente, agitado por 1 h e filtrado. A torta de filtro foi seca para obter o produto-alvo. O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 7,02% (p/p). Vide FIG. 12 para o padrão de difração de raio-X em pó do cristal.

[0078] Com referência à operação do Exemplo 12, uma outra bate- lada do cristal do composto de Fórmula I em que R é etila foi obtida. O padrão de difração de raio-X em pó do cristal é mostrado na FIG. 13. Exemplo 13: preparação do composto de Fórmula I em que R é etila usando cloridrato de valina

[0079] Com referência à operação do Exemplo 11, o produto-alvo foi obtido através de cristalização a -10º C com o composto de Fórmu-

la II-2 e cloridrato de valina como materiais de partida (com uma razão molar de 1:1,5) e etanol e éter de isopropila como o solvente de crista- lização. O valor teórico de teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 6,74% (p/p). Exemplo 14: preparação do composto de Fórmula I em que R é etila

[0080] Com referência à operação do Exemplo 11, o composto- alvo foi preparado com o composto de Fórmula II-2 e cloridrato de ala- nina como materiais de partida (com uma razão molar de 1:3). O valor teórico do teor de íons de cloreto era 7,24% (p/p) e o valor medido foi 6,63% (p/p). Exemplo 15: preparação e caracterização estrutural do composto de Fórmula I em que R é etila

[0081] O cloridrato II-2 preparado no Exemplo 9 foi recristalizado com etanol e terc-butil éter de metila e deixado permanecer em tempe- ratura ambiente por 4 dias. Os cristais foram coletados e submetidos a um experimento de difração de cristal único de raio-X. Os parâmetros do cristal são mostrados nas Tabelas 7-12 abaixo. Tabela 7. Dados de cristal e dados refino de estrutura do etanola- to do composto de Fórmula I em que R é etila Precisão de ligação: C=C – 0,0051 A Comprimento de onda – 1,54184 Célula: a=7,3774 (1) b=12,7332 (2) c=27,1779 (4) alfa=90 beta=90 gama=90 o Temperatura: -123,15 C (150 K) Calculado Reportado Volume 2553,04 (6) 2553,04 (6) Grupo de espaço P 21 21 21 P 21 21 21 Grupo Hall P 2ac 2ab P 2ac 2ab Fórmula da porção C22 H22 Br N4 O2, C2 C22 H22 Br N4 O2, C2 H6 O, C1 H6 O, C1 Fórmula da soma C24 H28 Br Cl N4 O3 C24 H28 Br Cl N4 O3 Mr 535,85 535,85 Dx, g cm-3 1,394 1,394 4 4

Z 3,419 3,419 Mu (mm-1) 1104,0 1104,0 F000 1105,42 F000’ 9, 15, 33 8, 15, 33 h, k, lmax 5191 [2973] 4625 Nref 0,276, 1,000 Tmin, Tmax Tmin’ Método de correção = #Limites T reportados: Tmin=0,276 Tmax=1,000 AbsCorr = MULTI-SCAN Completude dos dados = 1,56/0,89 Theta (max) = 74,052 R (reflexos) = 0,0303 (4503) wR2 (reflexos) = 0,0795 (4625) S = 1,035 Npar = 302 Tabela 8. Dados de coordenadas de átomo não hidrogênio (x 104) e parâmetro de mudança isotrópica equivalente (Å2x 103) do etanato do composto de Fórmula I em que R é etila No. de Átomo x y z U(eq) Br(1) -3552(1) 10601(1) 5747(1) 37(1) O(1) 4576(6) 4196(2) 6487(2) 73(1) N(1) 3579(4) 9375(2) 6716(1) 24(1) N(2) 5735(4) 8340(2) 6948(1) 28(1) O(3) 2760(4) 4013(2) 5838(1) 46(1) N(4) 2822(4) 9849(2) 5048(1) 31(1) N(3) 3572(4) 7810(2) 5886(1) 24(1) C(11) 2919(4) 8840(3) 5178(1) 23(1) C(7) 4778(5) 9987(3) 6995(1) 28(1) C(2) -125(4) 9623(2) 5794(1) 24(1) C(22) -855(5) 10674(3) 6501(1) 29(1) C(16) 3957(5) 6435(3) 6506(1) 28(1) C(3) 1528(4) 9324(2) 6006(1) 24(1) C(6) 6102(5) 9324(3) 7136(1) 31(1) C(4) 1938(4) 9694(2) 6478(1) 23(1) C(1) -1287(5) 10272(2) 6046(1) 27(1) C(5) 4197(5) 8375(3) 6699(1) 25(1) C(10) 2729(4) 8615(2) 5715(1) 24(1)

No. de Átomo x y z U(eq) C(21) 759(5) 10376(3) 6721(1) 27(1) C(8) 4561(5) 11133(3) 7077(1) 34(1) C(15) 3156(5) 8029(3) 4848(1) 33(1) C(14) 3266(6) 8272(3) 4351(1) 39(1) C(9) 3279(4) 7547(2) 6409(1) 24(1) C(12) 2931(5) 10065(3) 4565(1) 34(1) C(18) 3569(6) 4567(3) 6194(1) 38(1) C(13) 3142(5) 9305(3) 4208(1) 34(1) C(17) 2968(5) 5690(3) 6167(1) 36(1) C(19) 3152(8) 2898(3) 5820(2) 60(1) C(20) 1904(10) 2421(3) 5460(2) 74(2) O(2) 12010(4) 7592(3) 7610(1) 50(1) C(23) 11583(7) 8592(3) 7804(2) 48(1) C(24) 10366(10) 8548(4) 8231(2) 83(2) Cl(1) 8848(1) 6748(1) 6988(1) 34(1) ij Nota: U(eq) é definido como um terço do traço do tensor U ortogonali- zado Tabela 9. Dados de parâmetro de mudança isotrópica de átomo não hidrogênio (Å2x 103) do etanato do composto de Fórmula I em que R é etila No. de U11 U22 U33 U23 U13 U12 Átomo Br(1) 30(1) 42(1) 39(1) 4(1) -2(1) 9(1) O(1) 88(3) 35(2) 96(3) 4(2) -51(2) 17(2) N(1) 25(1) 27(1) 21(1) -2(1) -1(1) -6(1) N(2) 25(1) 33(2) 27(1) 4(1) -2(1) 0(1) O(3) 68(2) 21(1) 49(2) -3(1) -9(2) 12(1) N(4) 42(2) 25(1) 25(1) 1(1) 2(1) -1(1) N(3) 28(1) 23(1) 22(1) -1(1) 1(1) 2(1) C(11) 21(2) 25(2) 23(1) -2(1) 0(1) 1(1) C(7) 29(2) 36(2) 21(1) -5(1) 2(1) -8(2) C(2) 26(2) 20(1) 26(1) 1(1) 1(1) -3(1)

No. de U11 U22 U33 U23 U13 U12 Átomo C(22) 31(2) 23(2) 34(2) -3(1) 9(1) 0(1) C(16) 26(2) 29(2) 30(2) 2(1) -3(1) 1(1) C(3) 26(2) 21(1) 25(1) -2(1) 2(1) -2(1) C(6) 27(2) 39(2) 27(1) -3(1) -4(1) -6(2) C(4) 22(2) 24(2) 23(1) -2(1) 1(1) -2(1) C(1) 24(2) 24(1) 34(2) 4(1) 4(1) -4(1) C(5) 27(2) 28(2) 21(1) 0(1) 2(1) -1(1) C(10) 26(2) 22(1) 24(1) -3(1) 1(1) -2(1) C(21) 28(2) 27(2) 25(1) -5(1) 3(1) -3(1) C(8) 32(2) 36(2) 34(2) -13(2) 2(2) -8(2) C(15) 46(2) 27(2) 27(2) -4(1) 3(2) 8(2) C(14) 50(2) 40(2) 26(2) -9(1) 1(2) 8(2) C(9) 24(2) 25(2) 24(1) 2(1) 2(1) 2(1) C(12) 44(2) 31(2) 27(2) 6(1) 0(2) -1(2) C(18) 43(2) 25(2) 46(2) 3(2) -6(2) 5(2) C(13) 33(2) 45(2) 24(1) 2(2) 0(1) -2(2) C(17) 42(2) 22(2) 45(2) 2(2) -13(2) 3(2) C(19) 85(4) 21(2) 73(3) -7(2) -4(3) 17(2) C(20) 127(5) 24(2) 72(3) -10(2) -6(4) 4(3) O(2) 37(2) 65(2) 47(2) -18(1) -12(1) 14(1) C(23) 49(2) 43(2) 50(2) 4(2) 2(2) -7(2) C(24) 116(5) 50(3) 81(4) -28(3) 49(4) -19(3) Cl(1) 28(1) 42(1) 30(1) -4(1) 0(1) 0(1) Tabela 10. Dados de coordenadas de átomo de hidrogênio (x 104) e parâmetro de mudança isotrópica equivalente (Å2x 103) do etanato do composto de Fórmula I em que R é etila No. de Átomo de hi- x y z U(eq) drogênio H(2) 6416 7778 6987 34 H(2A) -443 9376 5476 29 H(22) -1652 11149 6662 35

No. de Átomo de hi- x y z U(eq) drogênio H(16A) 5278 6396 6444 34 H(16B) 3731 6240 6853 34 H(6) 7121 9503 7333 37 H(21) 1064 10636 7038 32 H(8A) 4204 11472 6768 51 H(8B) 5713 11430 7191 51 H(8C) 3623 11253 7326 51 H(15) 3242 7322 4958 40 H(14) 3424 7733 4113 47 H(9) 1950 7574 6480 29 H(12) 2860 10778 4464 41 H(13) 3200 9492 3870 41 H(17A) 1658 5721 6245 44 H(17B) 3123 5938 5825 44 H(19A) 2972 2579 6148 71 H(19B) 4425 2782 5718 71 H(20A) 2128 2722 5134 112 H(20B) 649 2563 5558 112 H(20C) 2105 1660 5449 112 H(2B) 11129 7368 7445 74 H(23A) 11005 9020 7544 57 H(23B) 12720 8948 7902 57 H(24A) 9274 8150 8145 124 H(24B) 10026 9262 8328 124 H(24C) 10986 8201 8506 124

Tabela 11. Dados de comprimento de ligação (Å) e ângulo de ligação (°) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é etila Ligação Comprimento Ligação Comprimento de ligação Å de ligação Å (ângulo de li- (ângulo de li- gação°) gação°) Br(1)-C(1) 1,904(4) O(1)-C(18) 1,186(5) N(1)-C(7) 1,402(4) N(1)-C(4) 1,431(4) N(1)-C(5) 1,354(4) N(2)-C(6) 1,380(4) N(2)-C(5) 1,321(4) O(3)-C(18) 1,340(5) O(3)-C(19) 1,450(4) N(4)-C(11) 1,334(4) N(4)-C(12) 1,345(4) N(3)-C(10) 1,286(4) N(3)-C(9) 1,478(4) C(11)-C(10) 1,493(4) C(11)-C(15) 1,380(5) C(7)-C(6) 1,347(5) C(7)-C(8) 1,485(5) C(2)-C(3) 1,401(4) C(2)-C(1) 1,373(4) C(22)-C(1) 1,376(5) C(22)-C(21) 1,386(5) C(16)-C(9) 1,523(4) C(16)-C(17) 1,509(5) C(3)-C(4) 1,401(4) C(3)-C(10) 1,491(4) C(4)-C(21) 1,395(4) C(5)-C(9) 1,481(4) C(15)-C(14) 1,390(5) C(14)-C(13) 1,374(5) C(12)-C(13) 1,379(5) C(18)-C(17) 1,498(5) C(19)-C(20) 1,474(7) O(2)-C(23) 1,415(5) C(23)-C(24) 1,468(7) C(7)-N(1)-C(4) 128,3(3) C(18)-O(3)-C(19) 116,8(3) C(5)-N(1)-C(7) 109,2(3) C(11)-N(4)-C(12) 116,9(3) C(5)-N(1)-C(4) 122,5(3) C(10)-N(3)-C(9) 117,2(3) C(5)-N(2)-C(6) 109,1(3) N(4)-C(11)-C(10) 116,1(3) N(4)-C(11)-C(15) 123,7(3) C(6)-C(7)-C(8) 130,7(3) C(15)-C(11)-C(10) 120,2(3) C(1)-C(2)-C(3) 120,2(3) N(1)-C(7)-C(8) 124,0(3) C(1)-C(22)-C(21) 119,0(3) C(6)-C(7)-N(1) 105,2(3) C(17)-C(16)-C(9) 108,7(3) C(2)-C(3)-C(4) 118,2(3) C(3)-C(4)-N(1) 120,1(3) C(2)-C(3)-C(10) 117,7(3) C(21)-C(4)-N(1) 119,4(3)

Ligação Comprimento Ligação Comprimento de ligação Å de ligação Å (ângulo de li- (ângulo de li- gação°) gação°) C(4)-C(3)-C(10) 124,1(3) C(21)-C(4)-C(3) 120,5(3) C(7)-C(6)-N(2) 108,8(3) C(2)-C(1)-Br(1) 117,9(2) C(2)-C(1)-C(22) 121,8(3) N(2)-C(5)-C(9) 129,9(3) C(22)-C(1)-Br(1) 120,3(3) N(3)-C(10)-C(11) 117,4(3) N(1)-C(5)-C(9) 122,2(3) N(3)-C(10)-C(3) 125,4(3) N(2)-C(5)-N(1) 107,7(3) C(3)-C(10)-C(11) 117,2(3) C(22)-C(21)-C(4) 120,2(3) C(22)-C(21)-C(4) 120,2(3) C(11)-C(15)-C(14) 118,2(3) C(11)-C(15)-C(14) 118,2(3) C(13)-C(14)-C(15) 119,0(3) C(13)-C(14)-C(15) 119,0(3) N(3)-C(9)-C(16) 109,1(2) N(3)-C(9)-C(16) 109,1(2) C(22)-C(21)-C(4) 120,2(3) N(3)-C(9)-C(5) 106,5(3) C(11)-C(15)-C(14) 118,2(3) C(5)-C(9)-C(16) 114,8(3) C(13)-C(14)-C(15) 119,0(3) N(4)-C(12)-C(13) 123,4(3) N(3)-C(9)-C(16) 109,1(2) O(1)-C(18)-O(3) 123,6(3) O(1)-C(18)-C(17) 126,8(4) C(18)-C(17)-C(16) 115,3(3) O(3)-C(18)-C(17) 109,6(3) O(3)-C(19)-C(20) 107,5(4) C(14)-C(13)-C(12) 118,7(3) O(2)-C(23)-C(24) 113,4(4) Tabela 12. Dados de ângulo de torsão de ligação (°) do etanolato do composto de Fórmula I em que R é etila Ligação Ângulo de Ligação Ângulo de torsão (°) torsão (°) O(1)-C(18)-C(17)-C(16) 8,9(7) N(1)-C(5)-C(9)-C(16) -169,6(3) N(1)-C(7)-C(6)-N(2) 0,3(4) N(2)-C(5)-C(9)-N(3) -105,1(4) N(1)-C(4)-C(21)-C(22) -178,5(3) N(2)-C(5)-C(9)-C(16) 15,8(5) N(1)-C(5)-C(9)-N(3) 69,5(4) O(3)-C(18)-C(17)-C(16) -172,3(3) N(4)-C(11)-C(10)-N(3) -149,5(3) C(11)-N(4)-C(12)-C(13) -0,3(6) N(4)-C(11)-C(10)-C(3) 32,4(4) C(11)-C(15)-C(14)- 0,3(6) C(13) N(4)-C(11)-C(15)-C(14) -1,3(6) C(7)-N(1)-C(4)-C(3) 138,6(3)

Ligação Ângulo de Ligação Ângulo de torsão (°) torsão (°) N(4)-C(12)-C(13)-C(14) -0,7(6) C(7)-N(1)-C(4)-C(21) -41,4(4) C(7)-N(1)-C(5)-N(2) -1,0(3) C(2)-C(3)-C(10)-N(3) -135,7(3) C(7)-N(1)-C(5)-C(9) -176,7(3) C(2)-C(3)-C(10)-C(11) 42,2(4) C(2)-C(3)-C(4)-N(1) 177,6(3) C(3)-C(2)-C(1)-Br(1) -177,5(2) C(2)-C(3)-C(4)-C(21) -2,5(4) C(3)-C(2)-C(1)-C(22) 2,1(5) C(3)-C(4)-C(21)-C(22) 1,6(5) C(4)-N(1)-C(7)-C(8) -2,6(5) C(6)-N(2)-C(5)-N(1) 1,2(3) C(4)-N(1)-C(5)-N(2) 179,4(2) C(6)-N(2)-C(5)-C(9) 176,4(3) C(4)-N(1)-C(5)-C(9) 3,7(4) C(4)-N(1)-C(7)-C(6) -180,0(3) C(4)-C(3)-C(10)-N(3) 43,3(5) C(4)-C(3)-C(10)-C(11) -138,8(3) C(5)-N(1)-C(7)-C(6) 0,4(3) C(1)-C(2)-C(3)-C(4) 0,7(4) C(5)-N(1)-C(7)-C(8) 177,8(3) C(1)-C(2)-C(3)-C(10) 179,8(3) C(5)-N(1)-C(4)-C(3) -41,9(4) C(1)-C(22)-C(21)-C(4) 1,2(5) C(5)-N(1)-C(4)-C(21) 138,2(3) C(5)-N(2)-C(6)-C(7) -0,9(4) C(10)-C(3)-C(4)-N(1) -1,4(5) C(10)-N(3)-C(9)-C(16) 165,0(3) C(10)-C(3)-C(4)-C(21) 178,5(3) C(10)-N(3)-C(9)-C(5) -70,5(4) C(21)-C(22)-C(1)-Br(1) 176,5(2) C(10)-C(11)-C(15)- 177,9(3) C(21)-C(22)-C(1)-C(2) -3,1(5) C(14) C(8)-C(7)-C(6)-N(2) -176,9(3) C(9)-N(3)-C(10)-C(11) -175,9(3) C(15)-C(11)-C(10)-N(3) 31,3(5) C(9)-N(3)-C(10)-C(3) 2,0(5) C(15)-C(11)-C(10)-C(3) -146,8(3) C(9)-C(16)-C(17)-C(18) 176,3(3) C(15)-C(14)-C(13)- 0,6(6) C(12)-N(4)-C(11)-C(10) -177,9(3) C(12) C(12)-N(4)-C(11)-C(15) 1,3(6) C(17)-C(16)-C(9)-C(5) -177,2(3) C(18)-O(3)-C(19)-C(20) 170,6(4) C(19)-O(3)-C(18)-O(1) 0,6(7) C(17)-C(16)-C(9)-N(3) -57,7(4) C(19)-O(3)-C(18)-C(17) -178,2(4) Exemplo 16: teste de estabilidade do cloridrato do derivado de benzodiazepina

[0082] O composto de Fórmula I preparado nos exemplos acima foi selecionado e posto sob as condições de 40º C, UR 75% e 25º C, UR 60% para um teste de estabilidade acelerado e um teste de estabi-

lidade a longo prazo após empacotamento. As mudanças no produto de degradação (CNS-7054) nesses compostos em 6 meses foram ob- servadas, e os resultados são mostrados na Tabela 13 abaixo. Tabela 13. Dados de teste de estabilidade do cloridrato do derivado de benzodiazepina R Teor de ami- Mudança em CNS-7054 noácido Experimento acelerado Experimento a longo (40°C, UR75%) prazo (25°C, UR60%) Metila Nenhum Não aumentou Não aumentou Metila 2% glicina Não aumentou Não aumentou Metila 3% glicina Não aumentou Não aumentou Metila 4% glicina Aumentou em Não aumentou Metila 5% alanina Aumentou em 0,01% Não aumentou Metila 4% valina Aumentou em 0,01% Não aumentou Etila Nenhuma Não aumentou Não aumentou Etila 1,7% glicina Não aumentou Não aumentou Etila 2,8% glicina Não aumentou Não aumentou Etila 4,5% glicina Não aumentou Não aumentou Etila 4% alanina Aumentou em 0,01% Não aumentou Etila 5% alanina Aumentou em 0,01% Não aumentou Etila 4% valina Aumentou em 0,01% Não aumentou

[0083] Ainda, uma preparação liofilizada feita de sulfonatos de acordo com a técnica anterior foi parcialmente degradada em ácido carboxílico (CNS-7054) e álcool liberado em ambos os experimentos acelerado e de longo prazo. As mudanças são mostradas na Tabela 14 abaixo.

Sulfonato de derivado de benzazepina CNS-7054 em que R é metila ou etila; A é ácido benzenossulfônico ou ácido p- toluenossulfônico Tabela 14. Dados de experimentos de estabilidade do sulfonato do de- rivado de benzodiazepina R A Classe CNS-7054 Experimento ace- Experimento de lerado (40°C, longo prazo UR75%) (25°C , UR60%) Metila Ácido benze- Substância Aumentou em Aumento em nossulfônico de fármaco 0,07% em 1 mês 0,04% em 3 me- ses Metila Ácido benze- Prepara- Aumentou em Aumentou em nossulfônico ção liofili- 0,37% em 1 mês 0,35% em 3 me- zada ses Metila Ácido p- Substância Aumentou em Aumentou em toluenossulfô- de fármaco 0,1% em 1 mês 0,1% em 3 me- nico ses Metila Ácido p- Prepara- Aumentou em Aumentou em toluenossulfô- ção liofili- 0,25% em 1 mês 0,2% em 3 me- nico zada ses Etila Ácido benze- Substância Aumentou em Aumentou em nossulfônico de fármaco 0,05% em 1 mês 0,03% em 3 me- ses Etila Ácido benze- Prepara- Aumentou em Aumentou em nossulfônico ção liofili- 0,3% em 1 mês 0,26% em 3 me- zada ses Etila Ácido p- Substância Aumentou em Aumentou em toluenossulfô- de fármaco 0,2% em 1 mês 0,1% em 3 me- nico ses Etila Ácido p- Prepara- Aumentou em Aumentou em toluenossulfô- ção liofili- 0,25% em 1 mês 0,15% em 3 me- nico zada ses

[0084] A partir dos dados acima, pode ser visto que o cloridrato do derivado de benzodiazepina provido pela presente invenção tem boa estabilidade, não gera produtos de degradação (CNS-7054) e não ge-

ra impurezas genotóxicas. Exemplo 17: determinação de ED50 e LD50 em camundongos KM para o cloridrato do derivado de benzodiazepina

[0085] Método sequencial foi usado para determinar a ED50 e a LD50 hipnótica em camundongos KM para cloridrato do derivado de benzodiazepina. Camundongos KM machos saudáveis e qualificados foram selecionados, n=10-20. O fármaco foi injetado através da veia da cauda em uma taxa constante em 5 segundos. Após pré-teste pre- liminar, a dosagem aproximada que pode causar hipnose (ou morte) dos animais foi verificada como uma dosagem intermediária no expe- rimento formal. Um intervalo de grupo de 0,8 foi usado, e 2-3 grupos de dosagem foram regulados para cima e para baixo, respectivamen- te. O experimento formal iniciou com a administração a partir da dosa- gem intermediária. Quando o animal foi narcotizado (ou morto), a do- sagem foi aumentada em uma até 3-4 repetições ocorrerem. O valor de ED50 e o valor de LD50 foram medidos com o desaparecimento de reflexo de endireitamento ou morte como indicadores. O índice tera- pêutico (índice TI = ED50/LD50) foi calculado através dos valores de LD50 e ED50. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 15 abaixo. Tabela 15. Dados de ED50 e LD50 em camundongos KM para cloridrato do derivado de benzodiazepina No. R Ácido Teor de ED50 (mg/kg, LD50(mg/kg, TI aminoá- intervalo de intervalo de cido confiança de confiança de 95%) 95%) 1 Metila HCl Nenhum 35,20 217,48 6,2 (32,41~ (192,55~ 38,39) 245,23) 2 Metila HCl 3% gli- 36,26 224,82 6,2 cina (33,57~ (198,12~ 40,11) 252,72)

No. R Ácido Teor de ED50 (mg/kg, LD50(mg/kg, TI aminoá- intervalo de intervalo de cido confiança de confiança de 95%) 95%) 3 Etila HCl None 13,21 205,78 15,6 (10,68~ (187,43~ 16,32) 226,14) 4 Etila HCl 2,8% 13,53 211,73 15,6 glicina (11,11~ (193,08~ 16,95) 232,18) controle Metila Ácido ben- Nenhum 40,64 270,09 6,6 positivo 1 zenossulfô- (37,21~ (237,72~ nico 44,40) 306,88) controle Etila Ácido ben- Nenhum 15,62 263,14 16,8 positivo 2 zenossulfô- (13,14~ (223,77~ nico 18,56) 309,44)

[0086] A partir dos dados acima, pode ser visto que o índice tera- pêutico do cloridrato do derivado de benzodiazepina provido pela pre- sente invenção não é significantemente diferente daquele de benze- nossulfonato, e com boa segurança. Exemplo 18. Experimento farmacodinâmico de anestesia 2*ED50 em camundongos KM (n=20) para o cloridrato e sulfonato do deri- vado de benzodiazepina

[0087] Camundongos KM, metade macho e metade fêmea, 20 camundongos em cada grupo. Com uma dosagem de 2*ED50, ela foi injetada na veia de cauda em uma taxa constante em 5 segundos. O momento de perda do reflexo de endireitamento em camunodnogs (tempo de indução), tempo de recuperação (duração) e tempo de ca- minhada foram registrados. Os resultados experimentais são mostra- dos na Tabela 16 abaixo.

Tabela 16. Dados experimentais de farmacodinâmica de anestesia 2*ED50 em camundongos KM para o cloridrato e sulfonato do derivado de benzodiazepina No. R Ácido A* Dosage B* C* D* E* F* (2*ED50) 1 Metila HCl Nenhum 70,40 17,8± 674,3± 5/20 508,95 8/20 mg/kg 2,06 354,28 ± 510,89 2 Metila HCl 33% 72,52 17,7± 673,3± 5/20 510,41 8/20 glicina mg/kg 2,12 348,53 ± 512,25 3 Etila HCl Nenhum 26,42 17,28± 462,75 4/20 66,53 ± 3/20 mg/kg 2,04 ±179,8 149,76 2 4 Etila HCl 2,8% 27,06 17,35± 459,75 4/20 67,75 ± 3/20 glicina mg/kg 2,13 ±184,1 155,35 5 Controle Metila BSA* Nenhum 81,28 17,6± 692,3 ± 9/20 514,95 17/20 positivo 1 mg/kg 1,93 399,15 ± 525,16 Controle Etila BSA* Nenhum 31,24 17,1± 443,75 7/20 192,9 ± 10/20 positivo 2 mg/kg 2,00 ±247,8 268,98 6 Nota: A* = Teor de aminoácido; B* = Tempo de indução (s); C* = Tem- po de duração (s); D* = Número de animais com tempo de duração mais longo do que 10 min; E* = Tempo de caminhada (s); F* = Número de animais com tempo de caminhada mais longo do que 1 min; e BSA* = Ácido benzenossulfônico

[0088] A partir dos dados acima, pode ser visto que:

1. O derivado de benzodiazepina em que R é etila é melhor do que em que o R é metila com relação ao tempo de duração de anestesia e tempo de caminhada, com diferenças estatísticas.

2. Com relação ao derivado de benzodiazepina em que R é etila, a incidência do tempo de anestesia do animal de mais de 10 mi- nutos é 35% para o sulfonato e 20% para o cloridrato. A incidência do tempo de caminhada do animal de mais de 1 min é 50% para o sulfo- nato e 15% para o cloridrato, o que indica que as propriedades farma- cocinéticas do cloridrato são mais estáveis do que aqueles do sulfona- to, e são menos afetadas por diferenças individuais.

3. Com relação ao derivado de benzodiazepina em que R é metila, a incidência do tempo de anestesia animal de mais de 10 minu- tos é 45% para o sulfonato e 25% para o cloridrato. A incidência do tempo de caminhada do animal de mais de 1 min é 85% para o sulfo- nato e 40% para o cloridrato, o que indica que as propriedades farma- cocinéticas do cloridrato são mais estáveis do que aquelas do sulfona- to e são menos afetadas por diferenças individuais.

[0089] Conclusão: o cloridrato do derivado de benzodiazepina pro- vido pela presente invenção tem propriedades farmacocinéticas mais estáveis do que sulfonatos, e é menos afetado por diferenças individu- ais.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina do cloridrato de um derivado de benzo- diazepina de Fórmula I ou seu etanolato, Fórmula I caracterizada pelo fato de que que R é metila ou etila; em que R é me- tila, a forma cristal tem os parâmetros celulares que seguem: a=7,6929(6) Å, b=11,9174(10) Å, c=13,2096(11) Å, α= 90°, β= 96,904(1)°, γ=90°; e quando R é etila, a forma de cristal tem os parâ- metros celulares que seguem: a=7,3774(1) Å, b=12,7332(2) Å, c=27,1779(4) Å, α= 90°, β= 90°, γ=90°.

2. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é metila, e sua forma de cristal tem uma estrutura substancialmente como mostrado na FIG. 1 ou pode ser de- finida por um ou mais parâmetros substancialmente como mostrado nas Tabelas 1-6; e em que R é etila e sua forma cristal tem uma estru- tura substancialmente como mostrado na FIG. 1 ou pode ser definida por um ou mais parâmetros substancialmente como mostrado nas Ta- belas 7-12.

3. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é metila e o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,71-7,52% (p/p); e em que R é etila e o composto de Fórmula I tem um teor de íons de cloreto de 6,51-7,31% (p/p).

4. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é metila, e ela tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radi- ação CuKα: cerca de 6,81, 8,93, 13,39, 19,38, 21,23, 22,42, 24,20, 27,31±0,2 graus; ou o padrão de difração de raio-X em pó mostra os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 8,11, 9,86, 14,73, 17,47, 23,03, 25,94, 28,31±0,2 graus; ou a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 3.

5. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é metila, e ela tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radi- ação CuKα: cerca de 6,80, 8,93, 9,87, 13,37, 14,69, 19,36, 20,76, 21,25, 22,19, 22,38, 23,06, 24,21, 25,93, 27,73±0,2 graus; ou o padrão de difração de raio-X em pó mostra os valores 2θ que seguem medi- dos usando radiação CuKα: cerca de 16,14, 17,48, 20,02, 25,17, 26,36, 28,30, 34,13±0,2 graus; ou a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 4.

6. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é etila, e ela tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radia- ção CuKα: cerca de 6,87, 7,38, 9,53, 13,65, 18,71, 22,13, 22,67, 25,10, 27,25, 29,30±0,2 graus; ou o padrão de difração de raio-X em pó mos- tra os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 14,96, 15,43, 20,23, 20,67, 21,13, 23,52, 28,22, 31,26±0,2 graus; ou a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó subs- tancialmente como mostrado em qualquer uma das FIGs. 5-8.

7. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que R é etila, e ela tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radia- ção CuKα: cerca de 7,41, 9,24, 12,71, 13,64, 15,06, 18,30, 18,72, 21,59, 22,18, 25,74±0,2 graus; ou o padrão de difração de raio-X em pó mostra os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 9,52, 11,69, 20,90, 22,60, 23,65, 24,26, 26,40, 28,43, 29,35±0,2 graus; ou a forma de cristal tem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 9.

8. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que é etila, e ela tem um padrão de difração de raio-X em pó com os valores 2θ que seguem medidos usando radia- ção CuKα: cerca de 6,84, 7,37, 9,53, 13,66, 22,63, 25,57, 29,28, 31,26±0,2 graus; ou o padrão de difração de raio-X em pó mostra os valores 2θ que seguem medidos usando radiação CuKα: cerca de 15,43, 19,07, 22,16, 34,25±0,2 graus; ou a forma de cristal tem um pa- drão de difração de raio-X em pó substancialmente como mostrado em qualquer uma das FIGs. 10-13.

9. Método para preparação da forma de cristal como defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que seguem: dissolução da base livre do derivado de benzodiazepina da Fórmula II-1 ou II-2 que segue em um solvente orgânico 1, adição de doador A de HCl em que [H+] é equimolar à base livre, para formar um sal em uma temperatura de -20 a 60º C, após descoloração do sal bruto, cristalizando-o em um solven- te de cristalização 1 em uma temperatura de 60 a 80º C, para obter a forma de cristal do cloridrato do derivado de benzodiazepina de Fór- mula I.

Fórmula II-1 Fórmula II-2

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico 1 é um solvente de álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol; um solvente de éster, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de butila; um solvente de cetona, tal como acetona e butanona; ou uma mistura dos mesmos.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido, tais como cloridrato de glicina, cloridrato de alanina, cloridrato de valina, solução de HCl-álcool anidro, isto é, uma solução de álcool de gás de HCl seco, tais como solução de HCl seco-metanol, solução de HCl- etanol, solução de HCl seco-isopropanol; ou uma solução B que pode gerar HCl, tais como solução de cloreto de acetila-metanol, solução de cloreto de acetila-etanol, solução de cloreto de propionila-etanol, solu- ção de cloreto de acetila-isopropanol.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido, e a forma de cristal do cloridrato do derivado de benzodiazepina tem uma quantidade de aminoácido de 0%-8% (p/p).

13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que o doador A de HCl é uma solução de HCl-álcool anidro ou uma solução B que pode gerar HCl, e a razão de quantidade de substância (razão molar) da base livre do derivado de benzodiaze- pina para o doador A de HCl (calculado por [H+]) é 1:0,4; o doador A de HCl é um cloridrato de aminoácido, e a razão de quantidade de substância (razão molar) da base livre do derivado de benzodiazepina para o cloridrato de aminoácido é 1:1-10.

14. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a temperatura para formação de um sal é -10 a 30º C e a temperatura para cristalização é -20 a 60º C.

15. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente de cristalização 1 compreende um solvente de álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol; um solvente de éter, tais como éter de etila, éter de isopropila, dioxana, terc-butil éter de metila; um solvente de éster, tais como acetato de metila; acetato de etila, acetato de propila, aceta- to de isopropila, acetato de butila; um solvente de cetona, tais como acetona e butanona; um solvente de alcano, tais como n-pentano, he- xano, heptano, éter de petróleo; um alcano halogenado, tais como di- clorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano; e uma combinação dos mesmos.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma de cristal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um excipiente, veículo e/ou outros materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

17. Forma de cristal de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8 ou a composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 16, caracterizada pelo fato de ser para uso como anestési- cos intravenosos.

18. Uso da forma de cristal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser em fabricação de anestésicos intravenosos.