EA008610B1 - Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида - Google Patents

Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида Download PDF

Info

Publication number
EA008610B1
EA008610B1 EA200401159A EA200401159A EA008610B1 EA 008610 B1 EA008610 B1 EA 008610B1 EA 200401159 A EA200401159 A EA 200401159A EA 200401159 A EA200401159 A EA 200401159A EA 008610 B1 EA008610 B1 EA 008610B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
suspension according
glyceryl
propellants
tiotropium bromide
Prior art date
Application number
EA200401159A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401159A1 (ru
Inventor
Кристель Шмельцер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200401159A1 publication Critical patent/EA200401159A1/ru
Publication of EA008610B1 publication Critical patent/EA008610B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Abstract

В изобретении описаны содержащие пропелленты суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата (1α,2β,4 β,5 α,7 β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,0]нонанбромида.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям с пропеллентом для дозированных аэрозолей, содержащих суспензионный препарат на основе кристаллического ангидрата (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3 -окса-9-азониатрицикло [3,3,1,02,4]нонанбромида.
Предпосылки создания изобретения
Соединение (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,02,4]нонанбромид известно из заявки ЕР 418716 А1 и имеет следующую химическую структуру:
Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить дозированные аэрозоли с пропеллентом ΗΡΆ, содержащие тиотропийбромид в качестве единственного действующего вещества в суспендированном виде.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях. Далее было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации. Одну из таких кристаллических модификаций представляет собой кристаллический моногидрат тиотропийбромида.
Как неожиданно было установлено, исходя из этого также еще не известного из уровня техники кристаллического моногидрата тиотропийбромида, можно получать безводную кристаллическую модификацию тиотропийбромида (ангидрат тиотропия), которая исключительно успешно может применяться для получения суспензий, предназначенных для ингаляционного введения в организм с помощью пропеллентов ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к суспензиям на основе указанного кристаллического ангидрата тиотропийбромида, содержащим пропелленты ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а, необязательно в смеси еще с одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ί.Ήί.ΊΡ2. ΟΗ2Ρ2, ί'Ρβί'Ή,. изобутан, изопентан и неопентан.
При упоминании в контексте настоящего описания кристаллического ангидрата тиотропийбромида следует учитывать, что данным понятием обозначается та безводная кристаллическая модификация тиотропийбромида, которую получают путем сушки кристаллического моногидрата тиотропийбромида. В некоторых случаях этим понятием кристаллическая модификация в контексте настоящего описания обозначается также кристаллический тиотропийбромид в безводной форме.
Согласно изобретению предпочтительными являются такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только ΗΡΑ 227, смесь из ΗΡΑ 227 и ΗΡΑ 134а либо только ΗΡΑ 134а. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах смеси пропеллентов ΗΡΑ 227 и ΗΡΑ 134а соотношение по массе между этими обоими компонентами может варьироваться произвольно.
При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах наряду с пропеллентами ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ΟΗΟ1Ρ2, ΟΗ2Ρ2, СТэСИз, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других компонентов приходится предпочтительно менее 50%, более предпочтительно менее 40% и особенно предпочтительно менее 30%.
Предлагаемые в изобретении суспензии содержат предпочтительно от 0,001 до 0,8% тиотропия. Предпочтительными согласно изобретению являются суспензии, содержащие 0,08-0,5%, особенно предпочтительно 0,2-0,4% тиотропия.
Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами отличаются тем, что они содержат тиотропийбромид в виде его кристаллического ангидрата, обладающего исключительно эффективной способностью к применению именно в та
- 1 008610 ком качестве. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к суспензиям, содержащим кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 96%. Особый интерес согласно изобретению представляют суспензии, содержащие кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,096 до 0,6, более предпочтительно от 0,24 до 0,48%.
Выраженные в контексте настоящего описания в процентах данные являются во всех случаях массовыми процентами. При указании массовой доли тиотропия в массовых процентах соответствующие значения для его кристаллического ангидрата, предпочтительно используемого согласно изобретению, получают умножением на коэффициент пересчета, равный 1,2036.
В ряде случаев в контексте настоящего описания вместо понятия суспензия используется также понятие суспензионный препарат. Оба понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты ингаляционных аэрозолей, соответственно, суспензионных препаратов могут входить, кроме вышеназванных, и иные компоненты, такие как различные поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиоксиданты или вкусовые добавки.
Если в суспензиях согласно изобретению предусматривается использование поверхностно-активных веществ, то такие ПАВ предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Мууасе!) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Вп)). этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеназванных вспомогательных веществ предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат, наиболее предпочтителен из которых, в свою очередь, мивацет 945 или изопропилмиристат. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,5%.
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование адъювантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительна из них соляная кислота или лимонная кислота. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях адъювантов на их долю должно приходиться предпочтительно 0,0001-1,0%, более предпочтительно 0,00050,1% и особенно предпочтительно 0,001-0,01%, при этом наиболее предпочтительна согласно изобретению их доля порядка 0,001-0,005%.
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование антиоксидантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, при этом наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат.
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование вкусовых добавок, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Оеп1отт1®, аспартам и эфирные масла (например корицу, анис, ментол, камфору), при этом особенно предпочтительно использовать мяту перечную или Оеп1отт1®.
Учитывая целевое применение суспензионных препаратов путем ингаляции, необходимо, чтобы действующее вещество было представлено в тонкодисперсной форме. С этой целью, как подробно поясняется в экспериментальной части описания, получаемый кристаллический ангидрат тиотропийбромида либо размалывают (микронизируют), либо с помощью других технологических, в принципе, известных из уровня техники методов (таких, например, как осаждение или распылительная сушка) непосредственно получают в тонкодисперсной форме.
Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Предпочтительно средний размер частиц действующего вещества после микронизации составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% и особенно предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества имеют размер в указанном диапазоне крупности. Особенно предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества имеют размер в указанном выше диапазоне крупности.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что можно получать также суспензии, которые наряду с названными пропеллентами содержат только действующее вещество и никаких других добавок. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только действующее вещество без каких-либо других добавок.
Для получения предлагаемых в изобретении суспензий могут использоваться методы, известные из уровня техники. С их помощью компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами
- 2 008610 (в случае необходимости при низких температурах) и затем расфасовывают в соответствующие емкости.
Для введения предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты суспензий можно использовать известные из уровня техники напорные ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения в организм таких суспензий ингаляторами. Используемые для указанной цели ингаляторы характеризуются тем, что содержат описанные выше предлагаемые суспензии с пропеллентами.
В соответствующем ингаляторе могут применяться оснащенные клапаном емкости (сменные баллончики), в которых содержатся описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами. Подобные емкости (сменные баллончики), равно как и методы заполнения этих сменных баллончиков содержащими пропелленты суспензиями согласно изобретению, известны из уровня техники.
С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения предназначенного для ингаляционного или назального введения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта.
Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.
Исходные материалы Кристаллический моногидрат тиотропийбромида
Для получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида можно использовать тиотропийбромид, получаемый согласно ЕР 418716 А1. Это соединение подвергают далее переработке по описанной ниже технологии.
В соответствующую реакционную емкость заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение 1 ч. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в токе азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).
Полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида исследовали с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). На полученной ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120°С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230±5°С, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора Мей1ет И8С 821, а для обработки использовали пакет программ 8ТАВ. фирмы Мей1ет. Данные получали при скорости нагрева 10 К/мин.
Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИКспектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с Фурье-преобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы Мсо1е1 и обрабатывали с использованием разработанного фирмой №со1е1 пакета программ ОМИ1С, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмолей моногидрата тиотропийбромида в 300 мг КВг.
Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в таблице.
Волновое число (см*1) Принадлежность Тип колебаний
3570, 3410 О-Н валентное колебание связи
3105 арил С-Н валентное колебание связи
1730 с=о валентное колебание связи
1260 эпоксид С-0 валентное колебание связи
1035 сложный эфир С-ОС валентное колебание связи
720 тиофен внеплоскостное колебание цикла
- 3 008610
Согласно данным рентгеноструктурного анализа монокристаллов полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а=18,0774 А, 6=11,9711 А, с=9,9321 Α, β=102,691°, ν=2096,96 А3. Эти данные были получены с помощью 4-кругового дифрактометра типа АЕС7К (Ктдаки) с использованием монохроматического Ка-излучения меди. Для уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа 8НЕЬХ886) и ЕМЬр-детализацию (программа ТеХкап). Кристаллический ангидрат тиотропийбромида
Из полученного описанным выше способом кристаллического моногидрата тиотропийбромида путем его тщательной сушки по меньшей мере в течение 30 мин при температуре 80-100°С и при пониженном давлении, предпочтительно в высоком вакууме, образуют обезвоженную форму. В качестве альтернативы такой операции сушки при 80-100°С в вакууме обезвоженную форму кристаллического тиотропийбромида можно получать выдержкой над высушенным силикагелем при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 ч.
Кристаллическую структуру обезвоженного тиотропийбромида определяли на основе данных рентгеновской порошковой дифрактометрии высокого разрешения (синхротронное излучение) с помощью основанного на реальном пространстве подхода в соответствии с так называемым методом моделируемого отжига (ышиШеб апиеайид). В завершение для детализации параметров кристаллической структуры проводили анализ по методу Ритвелда. По результатам этих исследований было установлено, что кристаллический ангидрат тиотропийбромида, используемый в суспензиях согласно изобретению, характеризуется наличием элементарной ячейки со следующими параметрами:
а=10,4336(2) А, 6=11,3297(3) А, с=17,6332(4) А и а=90°, β=105,158(2)° и γ=90° (объем ячейки=2011,89(8) А3).
Для получения предлагаемых в изобретении суспензий получаемый описанным выше способом кристаллический ангидрат тиотропийбромида по известным из уровня техники методам микронизируют в условиях, исключающих доступ влаги, что обеспечивает требуемое наличие действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует предусматриваемым в изобретении характеристикам.

Claims (9)

1. Суспензия на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида, имеющего элементарную ячейку следующих размеров: а=10,4336(2) А, Ь=11,3297(3) А, с=17,6332(4) А и α=90°, β=105,158(2)° и γ=90° при объеме ячейки=2011,89(8) А3, содержащая пропелленты 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и/или
1,1,1,2-тетрафторэтан, при необходимости в смеси с одним или несколькими другими пропеллентами, выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, СНС1Е2, СН2Е2, СЕ3СН3, изобутан, изопентан и неопентан.
2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что она содержит тиотропий в количестве от 0,001 до 0,8%.
3. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поверхностноактивные вещества, адъюванты, антиоксиданты и/или вкусовые добавки.
4. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Мууасе!) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Вг|)). этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, этанол и изопропанол.
5. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве адъювантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту.
6. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве антиоксидантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат.
7. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит только действующее вещество и пропеллент или смесь пропеллентов.
8. Применение суспензии по любому из пп.1-7 для получения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что к указанным заболеваниям относятся заболевания дыхательных путей, прежде всего астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
EA200401159A 2002-03-28 2003-03-20 Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида EA008610B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214264A DE10214264A1 (de) 2002-03-28 2002-03-28 HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (de) 2002-03-28 2003-03-20 Hfa-suspensionsformulierungen eines anhydrats

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401159A1 EA200401159A1 (ru) 2005-04-28
EA008610B1 true EA008610B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=28050990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401159A EA008610B1 (ru) 2002-03-28 2003-03-20 Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1492498A2 (ru)
JP (1) JP5147158B2 (ru)
KR (1) KR101005717B1 (ru)
CN (1) CN1642525A (ru)
AU (1) AU2003221509B2 (ru)
BR (1) BR0308709A (ru)
CA (1) CA2479638C (ru)
DE (1) DE10214264A1 (ru)
EA (1) EA008610B1 (ru)
EC (1) ECSP045322A (ru)
HR (1) HRP20040890A2 (ru)
IL (1) IL163696A0 (ru)
ME (1) ME00246B (ru)
MX (1) MXPA04009338A (ru)
NO (1) NO20044004L (ru)
NZ (1) NZ536030A (ru)
PL (1) PL371295A1 (ru)
RS (1) RS52481B (ru)
UA (1) UA79776C2 (ru)
WO (1) WO2003082244A2 (ru)
ZA (1) ZA200405637B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1881980E (pt) * 2005-05-02 2012-12-06 Boehringer Ingelheim Int Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio
CA2606552A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
AU2015201037C1 (en) * 2009-05-29 2017-07-27 Pearl Therapeutics, Inc. Respiratory delivery of active agents
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TWI792140B (zh) * 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.
EP3515439B1 (en) * 2016-09-19 2021-12-15 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition comprising tiotropium bromide

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0418716A1 (de) * 1989-09-16 1991-03-27 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
WO2001078741A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and budesonide
WO2001078739A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and fluticasone proprionate
WO2001078736A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide
WO2001078743A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and mometasone
WO2002036163A2 (de) * 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen aus tiotropiumsalzen und antihistaminika zur therapie von atemwegserkrankungen
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten
WO2002074034A2 (de) * 2001-03-20 2002-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und endothelinantagonisten

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0418716A1 (de) * 1989-09-16 1991-03-27 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
WO2001078741A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and budesonide
WO2001078739A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and fluticasone proprionate
WO2001078736A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide
WO2001078743A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Glaxo Group Limited Medical combinations comprising tiotropium and mometasone
WO2002036163A2 (de) * 2000-10-31 2002-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen aus tiotropiumsalzen und antihistaminika zur therapie von atemwegserkrankungen
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten
WO2002074034A2 (de) * 2001-03-20 2002-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und endothelinantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
NO20044004L (no) 2004-10-05
HRP20040890A2 (en) 2005-06-30
NZ536030A (en) 2006-07-28
CA2479638C (en) 2011-01-04
ME00246B (me) 2011-05-10
KR20040098022A (ko) 2004-11-18
EP1492498A2 (de) 2005-01-05
PL371295A1 (en) 2005-06-13
JP5147158B2 (ja) 2013-02-20
ECSP045322A (es) 2005-01-28
CN1642525A (zh) 2005-07-20
CA2479638A1 (en) 2003-10-09
RS52481B (en) 2013-02-28
KR101005717B1 (ko) 2011-01-05
MEP47308A (en) 2011-02-10
MXPA04009338A (es) 2005-01-25
WO2003082244A3 (de) 2004-02-05
YU86004A (sh) 2006-08-17
UA79776C2 (en) 2007-07-25
AU2003221509B2 (en) 2008-01-24
EA200401159A1 (ru) 2005-04-28
DE10214264A1 (de) 2003-10-16
WO2003082244A2 (de) 2003-10-09
JP2005527550A (ja) 2005-09-15
BR0308709A (pt) 2005-01-04
ZA200405637B (en) 2005-07-27
AU2003221509A1 (en) 2003-10-13
IL163696A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417224C2 (ru) Новые кристаллические формы тиотропийбромида
EA004381B1 (ru) Кристаллический моногидрат, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства
US7736627B2 (en) HFA suspension formulations containing an anticholinergic
UA82414C2 (ru) Соли тиотропия, способ их получения, а также лекарственные композиции, которые их содержат
EA008610B1 (ru) Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида
EA007239B1 (ru) Суспензионные препараты с пропеллентом hfa, содержащие антихолинергическое средство
UA82413C2 (ru) Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также лекарственное средство, которое их содержит
US7244415B2 (en) HFA suspension formulations of an anhydrate
KR101007151B1 (ko) 흡입용 분말 제형
DE10209243A1 (de) Neue Arzneimittelkombination zur Inhalation