ME00246B - Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže anhidrat - Google Patents
Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže anhidratInfo
- Publication number
- ME00246B ME00246B MEP-2008-473A MEP47308A ME00246B ME 00246 B ME00246 B ME 00246B ME P47308 A MEP47308 A ME P47308A ME 00246 B ME00246 B ME 00246B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- suspensions
- acid
- contain
- fact
- glyceryl
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 15
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- -1 CF3CH3 Chemical compound 0.000 claims description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 claims 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 13
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940040693 tiotropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na formulaciju, sa potisnim gasom, suspenzije, kristalnog anhidrata (1α,2β,4β, 5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azo-niatriciklo[3.3.1.0 2,4 ]nonan-bromida
Description
Pronalazak se odnosi na preparate pod pritiskom gasa, za doziranje aerosola sa formulacijom suspenzije, kristalnog anhidrata (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3. 3. 1. 02, 4]nonan-bromida.
Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom
Jedinjenje (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3. 3. 1. 02, 4]nonan-bromid, poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 A1, a ima sledeću hemijsku strukturu:
Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergik, pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).
Tiotropijumbromid se koristi prvenstveno inhalacionim putem.
Zadatak ovog pronalaska je pripremanje HFA-solova sa doziranjem koji sadrže tiotropijumbromid kao jedinu delotvomu supstancu, u suspendovanom obliku.
Detaljan opis pronalaska
Utvrđeno je da se tiotropijumbromid, u zavisnosti od izbora uslova, koji se mogu primeniti, prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda dobijenog pod tehničkim uslovima, javlja u različitim kristalnim modifikacijama.
Utvrđeno je da ove različite modifikacije mogu da se dobiju u željenom obliku, u zavisnosti od izbora rastvarača upotrebljenog pri kristalizaciji, kao i od izbora odabranih uslova pri kristalizaciji. Jedna od tih kristalnih modifikacija je kristalni monohidrat tiotropijumbromida.
Neočekivano je otkriveno, da polazeći od tog, na osnovu stanja tehnike takođe još nepoznatog kristalnog monohidrata tiotropijumbromida, može da se dobije bezvodna kristalna modifikacija tiotropijumbromida (tiotropijum-anhidrat), koja je izuzetno pogodna za pripremanje suspenzija, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, koje se mogu inhalativno primeniti.
Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na suspenzije kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, u datom slučaju, u smeši sa jednim ili sa više drugih potisnih gasova, prvenstveno odabranih iz grupe koju čine, propan, butan, pentan, dimetiletar, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan.
Ako se u okviru ovog pronalaska u obzir uzme kristalni tiotropijumbromid-anhidrat, onda on treba da se smatra referencom za onu bezvodnu kristalnu modifikaciju titropijumbromida koja se može dobiti putem sušenja kristalnog titropijumbromid-monohidrata. Ova kristalna modifikacija se u okviru ovog pronalaska, u datom slučaju, označava takođe i kao kristalni tiotropijumbromid u bezvodnom obliku.
Na osnovu pronalaska, prednost imaju one suspenzije koje kao potisni gas sadrže, samo HFA 227, smešu HFA 227 i HFA 134a, ili samo HFA 134a. Ako se u formulaciji suspenzije, na osnovu pronalaska, koristi smeša potisnih gasova HFA 227 i HFA 134a, onda se slobodno mogu menjati maseni odnosi, u kojima se ove obe komponente potisnih gasova mogu upotrebiti.
Ako se u formulacijama suspenzije, na osnovu pronalaska, pored potisnih gasova HFA 227 i/ili HFA 134a unose jedan ili više drugih potisnih gasova odabranih iz grupe koju čine, propan, butan, pentan, dimetiletar, CHC1F2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan, onda je udeo ovih daljih komponenata potisnih gasova, prvenstveno ispod 50%, povoljno je ispod 40%, a naročito je povoljno ispod 30%.
Suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže prvenstveno između 0, 001 do 0. 8% tiotropijuma. Na osnovu pronalasak, prvenstvo imaju suspenzije koje sadrže, 0, 08 do 0, 5%, a naročito je povoljno 0, 2 do 0, 4% tiotropijuma.
Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijum-katjon. Za suspenzije potisnog gasa, na osnovu pronalaska, karakteristično je da sadrže tiotropijum u obliku tiotropijumbromid-anhidrata, koji je za tu primenu izrazito pogodan. S obzirom na to. ovaj se pronalazak prvenstveno odnosi na suspenzije, koje sadrže između 0, 0012 i 96% kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su suspenzije koje sadrže, 0, 096 do 0, 6%, a naročito je povoljno 0, 24 do 0, 48% kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata.
Navedeni procentualni udeli, u okviru ovog pronalaska, uvek su maseni procenti. Kada su maseni udeli tiotropijuma izraženi masenim procentima, odgovarajuće vrednosti za uneti kristalni monotropijumbromid-anhidrat, koji ima prednost u okviru ovog pronalaska, dobijaju se množenjem sa faktorom za preračunavanje, 1, 2036.
U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umesto naziva suspenzija koristi se takođe naziv suspenziona formulacija (formulacija suspenzije). U okviru ovog pronalaska, oba naziva imaju isto značenje.
Inhalacioni aerosolovi, odn. suspenzione formulacije, koji sadrže potisni gas na osnovu pronalaska, mogu da sadrže još i druge sastojke, kao što su površinski aktivna sredstva (tenzidi, serfaktanti), adjuvansi, antioksidansi ili sredstva koja daju ukus.
Površinski aktivna sredstva (tenzidi, serfaktanti) koja, u datom slučaju, sadrže suspenzije, na osnovu pronalaska, prvenstveno su odabrana iz grupe koju čine, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, izopropilmiristat, oleinska kiselina, propilenglikol, polietilenglikol, Brij, etiloleat, gliceriltrioleat, glicerilmono-laurat, glicerilmonooleat, glicerilmonostearat, glicerilmonoricinoleat, cetil alkohol, steril alkohol, cetilpiridinijumhlorid, blok-polimeri, prirodno ulje, etanol i izopropanol. Od prethodno navedenih suspenzionih pomoćnih sredstava, za upotrebu su povoljni prvenstveno, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 ili izopropilmiristat. Naročito je povoljna primena Myvacet-a 9-45 ili izopropilmiristata.
Ukoliko suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže površinski aktivna sredstva, ona se unose prvenstveno u udelu od 0, 0005 - 1%, naročito je povoljno 0, 005 - 0, 5%. Adjuvansi, u datom slučaju, prisutni u suspenzijama na osnovu pronalaska, prvenstveno su odabrani iz grupe koju čine, alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, azotna kiselina, sona kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina. Naročito povoljna je primena askorbinske kiseline, fosforne kiseline, sone kiseline ili limunske kiseline, posebno sone kiseline ili limunske kiseline.
Ukoliko suspenzije, na osnovu pronalaska, sadrže adjuvanse, oni se unose prvenstveno u udelu od 0, 0001- 1, 0%, povoljno je 0, 0005- 0, 1%, a naročito je povoljno 0, 001-0, 01%, pri čemu, na osnovu pronalaska, poseban značaj ima udeo od 0, 001- 0, 005%.
Antioksidansi, koji se u datom slučaju nalaze u suspenzijama, na osnovu pronalaska, izabrani su prvenstveno iz grupe koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrijum-edetat, editinska kiselina, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol i askorbilpalmitat, pri čemu za upotrebu prvenstveno odgovaraju, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol ili askorbilpalmitat.
Sredstva koja daju ukus, koja se u datom slučaju nalaze u suspenzijama, prvenstveno su izabrana iz grupe koju čine nana, saharin, Dentomint, aspartam i etarska ulja (na primer cimet, anis, mentol, kamfor), pri čemu su naročito povoljni nana ili Dentomint®.
S obzirom na inhalativnu primenu, potrebno je da se delotvoma supstanca pripremi u obliku finih čestica. Za to se, kao što je u eksperimentalnom delu objašnjeno, kristalni tiotropijumbromid-anhidrat koji se koristi, dobija u obliku finih čestica, ili mlevenjem (mikroniziranje) ili putem drugih tehničkih postupaka principijelno poznatih, na osnovu stanja tehnike, (npr. precipitacijom, sprej-sušenjem).
Postupci za mikroniziranje su poznati, na osnovu stanja tehnike. Prvenstveno, posle mikroniziranja, delotvoma supstanca ima srednju veličinu čestica od 0, 5 do 10 pm, povoljno je od 1 do 6 pm, a naročito je povoljno od 1, 5 do 5 pm. Prvenstveno, najmanje 50%, povoljno je najmanje 60%, a naročito je povoljno najmanje 70% čestica delot-vorne supstance, ima veličinu čestica koja se nalazi u opsegu prethodno pomenutih veličina. Naročito je povoljno, da se veličina, najmanje 80%, a najpovoljnije je najmanje 90%, čestica delotvome supstance nalazi u prethodno navedenim opsezima.
Neočekivano je pronađeno, da se mogu takođe pripremiti suspenzije koje pored pomenutih potisnih gasova sadrže samo delotvomu supstancu, bez drugih dodataka. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na suspenzije, koje sadrže samo delotvomu supstancu, bez drugih dodataka.
Pripremanje suspenzija, na osnovu pronalaska, može se izvesti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. Za to se sastojci formulacije pomešaju sa jednim ili sa više potisnih gasova (u datom slučaju, na nižim temperaturama) pa se napune pogodne posude.
Prethodno pomenute suspenzije, na osnovu pronalaska, koje sadrže potisni gas, mogu da se koriste pomoću, na osnovu stanja tehnike, poznatih inhalatora (pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na lek, u obliku prethodno opisanih suspenzija, koji je u vezi sa jednim ili sa više inhalatora, pogodnih za korišćenje ovih suspenzija. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na inhalatore za koje je karakteristično da sadrže, na osnovu pronalaska, prethodno opisane suspenzije koje sadrže potisni gas. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na posude (npr. patrone) koje, snabdevene sa pogodnim ventilom, mogu da se primene u odgovarajućem inhalatoru, a koje sadrže prethodno pomenute suspenzije sa potisnim gasom, na osnovu pronalaska. Na osnovu stanja tehnike, poznate su pogodne posude (npr. patrone) i postupci za punjenje takvih patrona, suspenzijama koje sadrže potisni gas, na osnovu pronalaska.
S obzirom na farmaceutsku delotvomost tiotropijuma, ovaj pronalazak se odnosi još i na primenu suspenzija, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka koji se primenjuje inhalativno ili nazalno, prvenstveno za pripremanje leka za inhalativno ili nazalno lečenje oboljenja u kojima antiholinergici mogu da budu od terapeutske koristi.
Naročito povoljno, ovaj pronalazak se odnosi još na upotrebu suspenzija, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za
inhalativno tretiranje oboljenja disajnih puteva, prvenstveno astme ili COPD-a.
Sledeći primeri služe za egzemplarno, podrobnije ilustrovanje ovog pronalaska, pri čemu se njegova sadržina njima ne ograničava.
Polazni materijali
Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat:
Za pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata može da se upotrebi tiotropijumbromid koji se dobij a prema EP 418 716 Al. On se zatim tretira kao što je dalje opisano.
U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25, 7 kg vode i 15, 0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0, 8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4, 4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid pa je dodato 4, 3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 - 90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8, 6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 - 15 °C) i hladnog acetona (10 - 15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.
Prinos: 13, 4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).
Tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijumbromid-monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler-ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Software-Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.
Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena pomoću IR-spektroskopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su
pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3. 1. Merenja su izvođena sa 2, 5 pmol tiotropijumbromid-monohidrata, u 300 mg KBr.
Sledeća tabela sadrži neke od bitnih traka IR-spektra.
Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat koji može da se dobije prema prethodnom postupku, na osnovu rendgenske strukturne analize mono-kristala, ima prostu monoklini-čnu ćeliju, sledećih dimenzija: a = 18, 0774 Å, b = 11, 9711 Å, c = 9, 9321 Å, β= 102, 691°, V = 2096, 96 Å3. Ovi podaci dobijeni su pomoću AFC7R-4-kružnog difrakto-metra (Rigaku) primenom monohromatskog Ka-zračenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanjem strukture (program TeXsan).
Kristalni tiotropiiumbromid-anhidrat:
Od kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, dobijenog kao što je gore opisano, pažljivim sušenjem na 80 - 100 °C pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu, za vreme od najmanje 30 minuta, dobija se bezvodni oblik. Alternativno stupnju sušenja na 80 - 100 °C, u vakuumu, bezvodni oblik može takođe da se pripremi skladištenjem u prisustvu osušenog silikagela, na sobnoj temperaturi, za vreme od najmanje 24 sata.
Kristalna struktura bezvodnog tiotropijumbromida određena je na osnovu podataka visoke rezolucije rendgenske analize praha (sinhotronsko zračenje) pomoću postavke realnog prostora, preko tzv. ”simuliranog postupka temperovanja” (simulated annealing). Zatim je izvršena Rietveld-analiza radi poboljšavanja strukturnih parametara. Ova ispitivanja su pokazala, da je za kristalni tiotropijumbromid-anhidrit, koji se koristi u suspenzijama, na osnovu pronalaska, karakteristična elementarna ćelija
Za pripremanje suspenzija, na osnovu pronalaska, kristalni tiotropijumbromid-anhidrat, koji se može dobiti prethodnim postupkom, mikronizira se, zaštićeno od vlage, prema postupku već poznatom na osnovu stanja tehnike, da bi se delotvoma supstanca pripremila u obliku srednje veličine čestica, koji odgovara specifikacijama, na osnovu pronalaska.
Primeri formulacija
Suspenzije koje pored delotvome supstance i potisnog gasa sadrže i druge sastojke:
Suspenzije koje sadrže samo delotvomu supstancu i potisni gas:
Claims (9)
1. Suspenzije kristalnog tiotropijumbromid-anhidrata, u potisnim gasovima HFA 227 i/ili HFA 134a, u datom slučaju, u smeši sa jednim ili sa više drugih potisnih gasova, odabranih iz grupe koju čine propan, butan, pentan, dimetiletar, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan.
2. Suspenzije, prema zahtevu 1, naznačene time, što sadrže između 0, 001 i 0, 8% tiotropijuma.
3. Suspenzije, prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što kao dalje sastojke sadrže površinski aktivna sredstva (tenzide, serfaktante), adjuvanse, antioksidante i/ili sredstva koja daju ukus.
4. Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao površinski aktivna sredstva (tenzide, serfaktante) sadrže, jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, izopropilmiristat, oleinska kiselina, propilenglikol, polietilenglikol, Brij, etiloleat, gliceriltrioleat, glicerilmonolaurat, glicerilmonooleat, glicerilmonostearat, glicerilmonoricin-oleat, cetil alkohol, steril alkohol, cetilpiridinijumhlorid, blok-polimeri, prirodno ulje, etanol i izopropanol.
5. Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao adjuvanse sadrže jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, azotna kiselina, sona kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina.
6. Suspenzije, prema zahtevu 3, naznačene time, što kao antioksidante sadrže jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrij um-edetat, editinska kiselina, tokoferoli, butilhidroksitoluol, butilhidroksianizol i askorbilpalmitat.
7. Suspenzije, prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što pored delotvorne supstance i jednog ili vise potisnih gasova, ne sadrže druge sastojke.
8. Upotreba suspenzije, prema nekom od zahteva 1 do 7, za pripremanje leka, prvenstveno za pripremanje leka za inhalativni ili nazalni tretman oboljenja, u kojima antiholinergici mogu biti od terapeutske koristi.
9. Upotreba, prema zahtevu 8, naznačena time, što se radi o oboljenjima disajnih puteva, prvenstveno astme ili COPD-a.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214264A DE10214264A1 (de) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (de) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspensionsformulierungen eines anhydrats |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP47308A MEP47308A (en) | 2011-02-10 |
| ME00246B true ME00246B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=28050990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-473A ME00246B (me) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže anhidrat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492498A2 (me) |
| JP (1) | JP5147158B2 (me) |
| KR (1) | KR101005717B1 (me) |
| CN (1) | CN1642525A (me) |
| AU (1) | AU2003221509B2 (me) |
| BR (1) | BR0308709A (me) |
| CA (1) | CA2479638C (me) |
| DE (1) | DE10214264A1 (me) |
| EA (1) | EA008610B1 (me) |
| EC (1) | ECSP045322A (me) |
| HR (1) | HRP20040890A2 (me) |
| IL (1) | IL163696A0 (me) |
| ME (1) | ME00246B (me) |
| MX (1) | MXPA04009338A (me) |
| NO (1) | NO20044004L (me) |
| NZ (1) | NZ536030A (me) |
| PL (1) | PL371295A1 (me) |
| RS (1) | RS52481B (me) |
| UA (1) | UA79776C2 (me) |
| WO (1) | WO2003082244A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200405637B (me) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008540367A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| ES2393794T3 (es) * | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| PL3111926T3 (pl) * | 2009-05-29 | 2020-06-29 | Pearl Therapeutics, Inc. | Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| CA2905542C (en) | 2013-03-15 | 2022-05-03 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| CN109789131B (zh) * | 2016-09-19 | 2022-08-26 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6475467B1 (en) * | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| AU2002214030A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions consisting of tiotropium salts and antihistamines for treating respiratory illnesses |
| DE10111058A1 (de) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten |
| DE10113366A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214264A patent/DE10214264A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 ME MEP-2008-473A patent/ME00246B/me unknown
- 2003-03-20 MX MXPA04009338A patent/MXPA04009338A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 RS YU86004A patent/RS52481B/sr unknown
- 2003-03-20 NZ NZ536030A patent/NZ536030A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 BR BR0308709-3A patent/BR0308709A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 CN CNA038072475A patent/CN1642525A/zh active Pending
- 2003-03-20 IL IL16369603A patent/IL163696A0/xx unknown
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002899 patent/WO2003082244A2/de not_active Ceased
- 2003-03-20 PL PL03371295A patent/PL371295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 JP JP2003579782A patent/JP5147158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 HR HR20040890A patent/HRP20040890A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 EA EA200401159A patent/EA008610B1/ru unknown
- 2003-03-20 EP EP03717219A patent/EP1492498A2/de not_active Withdrawn
- 2003-03-20 AU AU2003221509A patent/AU2003221509B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 KR KR1020047015174A patent/KR101005717B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 UA UA20041008758A patent/UA79776C2/uk unknown
- 2003-03-20 CA CA2479638A patent/CA2479638C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05637A patent/ZA200405637B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044004A patent/NO20044004L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 EC EC2004005322A patent/ECSP045322A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2479638C (en) | 2011-01-04 |
| AU2003221509A1 (en) | 2003-10-13 |
| ECSP045322A (es) | 2005-01-28 |
| ZA200405637B (en) | 2005-07-27 |
| WO2003082244A3 (de) | 2004-02-05 |
| JP5147158B2 (ja) | 2013-02-20 |
| IL163696A0 (en) | 2005-12-18 |
| BR0308709A (pt) | 2005-01-04 |
| UA79776C2 (en) | 2007-07-25 |
| KR101005717B1 (ko) | 2011-01-05 |
| CN1642525A (zh) | 2005-07-20 |
| PL371295A1 (en) | 2005-06-13 |
| DE10214264A1 (de) | 2003-10-16 |
| MEP47308A (en) | 2011-02-10 |
| CA2479638A1 (en) | 2003-10-09 |
| NO20044004L (no) | 2004-10-05 |
| NZ536030A (en) | 2006-07-28 |
| YU86004A (sh) | 2006-08-17 |
| EA008610B1 (ru) | 2007-06-29 |
| EA200401159A1 (ru) | 2005-04-28 |
| RS52481B (sr) | 2013-02-28 |
| KR20040098022A (ko) | 2004-11-18 |
| MXPA04009338A (es) | 2005-01-25 |
| AU2003221509B2 (en) | 2008-01-24 |
| JP2005527550A (ja) | 2005-09-15 |
| EP1492498A2 (de) | 2005-01-05 |
| HRP20040890A2 (en) | 2005-06-30 |
| WO2003082244A2 (de) | 2003-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2391563T3 (es) | Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor | |
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| AU2018303782B9 (en) | New crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| DK175836B1 (da) | Farmaceutiske præparater | |
| ME00246B (me) | Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže anhidrat | |
| ME00247B (me) | Formulacije hfa-suspenzija koje sadrže antiholinergik | |
| US7244415B2 (en) | HFA suspension formulations of an anhydrate | |
| HK1079091B (en) | Hfa-suspension formulations containing an anticholinergic |