HRP20040890A2 - Hfa-suspension formulation of an anhydrate - Google Patents
Hfa-suspension formulation of an anhydrate Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040890A2 HRP20040890A2 HR20040890A HRP20040890A HRP20040890A2 HR P20040890 A2 HRP20040890 A2 HR P20040890A2 HR 20040890 A HR20040890 A HR 20040890A HR P20040890 A HRP20040890 A HR P20040890A HR P20040890 A2 HRP20040890 A2 HR P20040890A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- contain
- acid
- hfa
- suspensions
- tiotropium
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 8
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 28
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 28
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 26
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 24
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 23
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- -1 CF3CH3 Chemical compound 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YWJQMTSUCVRMNT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC.C(CCC)C(C1=CC=CC=C1)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC.C(CCC)C(C1=CC=CC=C1)O YWJQMTSUCVRMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Izum se odnosi na pripravke s potisnim plinom za doziranje aerosola sa suspenzijskom formulacijom kristaliničnog anhidrata (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)-oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo-[3.3.1.02,4]nonan bromida.
Pozadina izuma
Spoj (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)-oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02,4]nonan bromid je poznat iz europske patentne prijave EP 418 716 A1 i on ima slijedeću kemijsku strukturu:
[image]
Ovaj spoj ima dragocjena farmakološka svojstva i poznat je pod nazivom tiotropij bromid (BA679). Tiotropij bromid predstavlja dragocjeni antiholinergik i zbog toga se može upotrijebiti u terapiji astme ili COPD-a (chronic obstructive pulmonary disease = kronično opstrukcijsko oboljenje pluća).
Aplikacija tiotropij bromida vrši se ponajprije inhalacijskim putem.
Zadatak predloženog izuma je pripraviti HFA aerosole za doziranje koji sadrže tiotropij bromid u suspendiranom obliku kao jedinu aktivnu tvar.
Opis izuma u pojedinostima
Nađeno je da se tiotropij bromid izlučuje u različitim kristalnim modifikacijama, ovisno o izboru uvjeta koji se mogu primijeniti kod čišćenja sirovog proizvoda dobivenog nakon tehničke proizvodnje.
Pronađeno je, da se te različite modifikacije u velikoj mjeri mogu dobiti ciljano s izborom otapala upotrijebljenog za kristalizaciju, kao i s izborom uvjeta za proces kristalizacije. Kod jedne od tih kristalnih modifikacija radi se o kristaliničnom monohidratu tiotropij bromida.
Iznenađujuće je pronađeno da se počevši od tog kristaliničnog monohidrata tiotropij bromida, koji također još nije poznat u stanju tehnike, može dobiti bezvodnu kristalnu modifikaciju tiotropij bromida (tiotropij-anhidrat), koja je izvanredno prikladna za proizvodnju suspenzije u potisnom plinu HFA 227 i/ili HFA 134a koju se može aplicirati inhalacijom.
S tim u skladu predloženi izum se odnosi na suspenzije tog kristaliničnog tiotropij bromid anhidrata u potisnom plinu HFA 227 i/ili HFA 134a, prema potrebi u mješavini s jednim ili više daljnjih potisnih plinova, ponajprije odabranih iz skupine koju čine propan, butan, pentan, dimetil eter, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan.
Kad se u okviru predloženog izuma spominje kristaliničan tiotropij bromid anhidrat, time se misli na onu bezvodnu, kristaliničnu modifikaciju tiotropij bromida koja se može dobiti sušenjem kristaliničnog tiotropij bromida monohidrata. Ta kristalna modifikacija se u okviru predloženog izuma prema potrebi označava također i kao kristaliničan tiotropij bromid u bezvodnom obliku.
Prema izumu, prednost se daje takovim suspenzijama, koje kao potisni plin sadrže samo HFA 227, mješavinu HFA 227 i HFA 134a ili samo HFA134a. Ako se u formulacijama suspenzija prema izumu upotrebljava mješavinu potisnih plinova HFA 227 i HFA 134a, tada se maseni omjer, u kojem se te dvije komponente potisnih plinova mogu upotrijebiti, može slobodno odabrati.
Ako se u formulacijama suspenzija prema izumu osim potisnih plinova HFA 227 i/ili HFA 134a upotrebljava jedan ili više daljnjih potisnih plinova odabranih iz skupine koju čine propan, butan, pentan, dimetil eter, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan, tada je udio tih komponenata daljnjih potisnih plin ponajprije ispod 50%, ponajprije ispod 40%, posebno povoljno ispod 30%.
Suspenzije prema izumu sadrže ponajprije između 0,001 i 0,8% tiotropija. Prema izumu, prednost se daje suspenzijama koje sadrže 0,08 do 0,5%, posebno povoljno 0,2 do 0,4% tiotropija.
Pod tiotropijem se podrazumijeva slobodni amonijev kation. Suspenzije s potisnim plinom prema izumu karakterizirane su time da one sadrže tiotropij u obliku kristaliničnog tiotropij bromida anhidrata koji je izvanredno prikladan za ovu primjenu. S tim u skladu, predloženi izum odnosi se ponajprije na suspenzije, koje sadrže između 0,0012 i 96% kristaliničnog tiotropij bromida anhidrata. Prema izumu, posebno su zanimljive suspenzije, koje sadrže 0,096 do 0,6%, posebno povoljno 0,24 do 0,48% kristaliničnog tiotropij bromida anhidrata.
U okviru predloženog izuma, kod navedenih postotaka uvijek se radi o masenim postocima. Ako se maseni udio tiotropija izražava u masenim postocima, odgovarajuće vrijednosti, u okviru predloženog izuma, odnose se ponajprije na upotrijebljeni kristaliničan tiotropij bromid anhidrat, a koje su dobivene množenjem s faktorom preračunavanja 1,2036.
Prema potrebi, u okviru predloženog izuma, umjesto pojma suspenzije također se koristi i pojam suspenzijska formulacija. Smatra se da obadva pojma u okviru predloženog izuma imaju jednako značenje.
Inhalacijski aerosoli, odnosno suspenzijske formulacije s potisnim plinom prema izumu mogu, nadalje, sadržavati daljnje sastojke kao što su površinski aktivna sredstva (tenzidi, surfaktanti), dodaci, antioksidanti ili sredstva za okus.
Površinski aktivna sredstva (tenzidi, surfaktanti), koje prema potrebi sadrže suspenzije prema izumu, su odabrana ponajprije iz skupine koju čine Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, izopropil miristat, ulja kiselina, propilenglikol, polietilenglikol, brij, tiloleat, gliceril trioleat, gliceril monolaurat, gliceril monooleat, gliceril monosterat, gliceril mono-ricinoleat, cetilalkohol, sterilalkohol, cetilpiridinijev klorid, blokpolimeri, prirodno ulje, etanol i izopropanol. Od gore navedenih pomoćnih tvari za suspenzije se upotrebljavaju ponajprije Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 ili izopropil miristat. Posebnu prednost daje se upotrebi Myvaceta 9-45 ili izopropil miristata.
Ako suspenzije prema izumu sadrže površinski aktivna sredstva, ona su prisutna ponajprije udjelom od 0,0005-1%, posebno povoljno 0,005-0,5%.
Dodaci koje prema potrebi sadrže suspenzije prema izumu odabrani su ponajprije iz skupine koju čine alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, dušična kiselina, solna kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina. Pri tome, posebnu prednost daje se upotrebi askorbinske kiseline, fosforne kiseline, solne kiseline ili limunske kiseline, a posebno povoljna je solna kiselina ili limunska kiselina.
Ako suspenzije prema izumu sadrže dodatke, oni su prisutni ponajprije udjelom od 0,0001-1,0%, ponajprije 0,0005-0,1%, posebno povoljno 0,001-0,01%, pri čemu su prema izumu posebno značajni udjeli od 0,001-0,005%.
Antioksidanti, koje prema potrebi sadrže suspenzije prema izumu, odabrani su iz skupine koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrijev edetat, editinska kiselina, tokoferolen, butilhidroksitoluol, butilhidroksi-anisol i askorbil palmitat, pri čemu se prednost daje upotrebi tokoferola, butilhidroksitoluola, butilhidroksi-anisola ili askorbil palmitata.
Sredstva za okus, koja prema potrebi sadrže suspenzije prema izumu, odabrana su ponajprije iz skupine koju čine pepermint, saharin, dentomint, aspartam i eterična ulja (na primjer cimet, anis, mentol, kamfer), pri čemu se posebnu prednost daje pepermintu ili dentomintu.
Što se tiče inhalacijske primjene tiotropij bromida, potrebno je pripraviti aktivnu tvar u obliku koji ima finu razdiobu čestica.
Kristaliničan tiotropij bromid anhidrat, koji se može dobiti i koji će se pobliže objasniti u eksperimentalnom dijelu, se u tu svrhu smelje (mikronizira) ili se pripravi u obliku koji ima finu razdiobu nekim drugim postupkom koji je načelno poznat u stanju tehnike (na primjer taloženjem, sušenjem raspršivanjem).
Postupci za mikronizaciju aktivnih tvari su poznati u stanju tehnike. Nakon mikronizacije, aktivna tvar ima srednju veličinu čestica od 0,5 do 10 um, ponajprije od 1 do 6 um, posebno povoljno od 1,5 do 5 um. Povoljno je da najmanje 50%, ponajprije najmanje 60%, posebno povoljno najmanje 70% čestica aktivne tvari ima veličinu unutar gore navedenih granica veličine. Posebno je povoljno da najmanje 80%, još bolje najmanje 90% čestica aktivne tvari ima veličinu čestica unutar gore navedenih granica veličine.
Iznenađujuće je pronađeno, da se također mogu pripraviti suspenzije koje osim navedenih potisnih plinova sadrže samo aktivnu tvar, bez ijednog daljnjeg dodatka. S tim u skladu, daljnji aspekt predloženog izum odnosi se na suspenzije, koje sadrže samo aktivnu tvar bez daljnjih dodataka.
Za proizvodnju suspenzije prema izumu mogu se primijeniti postupci poznati iz stanja tehnike. U tu svrhu sastojci formulacije se pomiješaju s jednim ili više potisnih plinova (prema potrebi pri nižim temperaturama) i pune se u odgovarajuće posude.
Gore navedene suspenzije prema izumu koje sadrže potisni plin mogu se aplicirati pomoću inhalatora (pMDIs, e. pressurized metered dose inhalers = inhalatori za tlačno odmjerenu dozu) koji su poznati iz stanja tehnike. S tim u skladu, daljnji aspekt predloženog izuma odnosi se na lijek u obliku gore opisane suspenzije zajedno s jednim ili više inhalatora prikladnih za davanje te suspenzije. Predloženi izum odnosi se, nadalje, na inhalatore, koji su karakterizirani time, da oni sadrže gore opisanu suspenziju koja sadrži potisni plin. Predloženi izum odnosi se, nadalje, na posude (kartuše) koje su opremljene s odgovarajućim ventilom, koje se mogu upotrijebiti u prikladnom inhalatoru i koje sadrže gore opisanu suspenziju koja sadrži potisni plin. Odgovarajuće posude (kartuše) i postupci za punjenje tih kartuša sa suspenzijama koje sadrže potisni plin prema izumu, poznati su iz stanja tehnike.
Zbog farmaceutskog djelovanja tiotropija predloženi izum odnosi se, nadalje, na upotrebu suspenzije prema izumu za proizvodnju lijeka koji se može aplicirati inhalacijom ili nazalno, ponajprije za proizvodnju lijeka za inhalacijsko ili nazalno liječenje bolesti kod kojih mogu terapeutski korisno primijeniti antiholinergici.
Posebno povoljno, predloženi izum odnosi se nadalje na upotrebu suspenzije prema izumu za proizvodnju lijeka za inhalacijsko liječenje bolesti dišnih puteva, ponajprije astme ili COPD-a.
Slijedeći primjeri služe za daljnji, zorni prikaz predloženog izum, pri čemu se on sam ne ograničava na njihov sadržaj.
Polazni materijali
Kristaliničan tiotropij bromid monohidrat
Za proizvodnju kristaliničnog monohidrata može se upotrijebiti tiotropij bromid dobiven prema EP 418 716 A1. On se zatim pretvara kako je opisano u nastavku.
U odgovarajuću reakcijsku posudu stavi s 25,7 kg vode i zatim se stavi 15,0 kg tiotropij bromida. Mješavinu se zagrije na 80-90°C i pri konstantnoj temperaturi se grije tako dugo dok nastane bistra otopina.
Aktivni ugljen (0,8 kg) navlažen s vodom se promiješa u 4,4 kg vode, tu smjesu se doda u otopinu koja sadrži tiotropij bromid i ispere se sa 4,3 kg vode. Tako dobivenu smjesu se miješa najmanje 15 min pri 80-90°C i zatim se filtrira preko vrućeg filtera u aparat, prethodno zagrijan na temperaturu plašta od 70°C. Filter se ispere s 8,6 kg vode. Sadržaj aparata se hladi brzinom od 3-5°C za 20 minuta na temperaturu od 20-25°C. Aparat se ohladi dalje na 10-15°C pomoću rashladne vode i kristalizaciju se potpomogne miješanjem još najmanje jedan sat. Kristalizat se izolira preko sušililice s nučom, izoliranu kašu kristala se ispere s 9 1 hladne vode (10-15°C) i s hladnim acetonom (10-15°C). Dobiveni kristali se suše u struji dušika 2 sata pri 25°C. Iskorištenje: 13,4 kg tiotropij bromida monohidrata (86% od teorijskog).
Tiotropij bromid monohidrat, dobiven gore opisanim postupkom, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry = razlikovna pretražna kalorimetrija). DSC dijagram ima dva karakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal je između 50-120°C i on pripada odstranjivanju vode iz tiotropij bromida monohidrata i njegovom prijelazu u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar endotermni maksimum je pri 230±5°C i on pripada talištu tvari. Ti podaci su dobiveni pomoću uređaja Mettler DSC 821 i obrađeni su pomoću Mettlerovog programskog paketa STAR. Podaci su snimljeni pri brzini grijanja od 10 K/min.
Kristaliničan tiotropij bromid monohidrat karakteriziran je pomoću IR spektroskopije. Podaci su snimljeni pomoću spektrometra Nicolet FTIR i brojčano su obrađeni s programskim paketom Nicolet OMNIC, verzija 3.1. Mjerenje je provedeno s 2,5 funola tiotropij bromida monohidrata u 300 mg KBr.
Tablica 1 obuhvaća nekoliko bitnih traka IR spektra.
[image]
Kristaliničan tiotropij bromid hidrat, dobiven gornjim postupkom, prema rentgenskoj analizi strukture jednog kristala ima jednostavnu monoklinsku ćeliju slijedećih dimenzija: a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691, V = 2096,96 Å3. Ovi podaci su snimljeni pomoću kružnog difraktometra (Rigaku) AFC7R-4 uz upotrebu mono-kromatiziranog bakrenog Ka zračenja. Rješenje strukture i istančenje kristalne strukture izvršeno je izravnom metodom (program SHELXS86) i FMLQ istančenjem (program TeXsan).
Kristaliničan tiotropij bromid anhidrat
Iz kristaliničnog tiotropij bromida monohidrata, dobivenog kako je gore opisano, opreznim sušenjem pri 80-100°C pod smanjenim tlakom, ponajprije u visokom vakuumu tijekom vremenskog perioda najmanje 30 minuta dobije se bezvodni oblik. Alternativno stupnju sušenja pri 80-100°C u vakuumu, bezvodni oblik se može dobiti također držanjem iznad suhog silika gela pri sobnoj temperaturi tijekom vremenskog perioda od najmanje 24 sata.
Kristalna struktura bezvodnog tiotropij bromida utvrđena je iz visokog razlučenih podataka rentgenske analize praha (zračenje sinhrotrona) s projekcijom stvarnog prostora preko takozvanog "simuliranog postupka temperiranja" (simulated annealing).
Zatim je za istančenje strukturnih parametara provedena Rietveldova analiza. Ta su istraživanja pokazala da kristaliničan tiotropij bromid anhidrat, koji se upotrebljava u suspenzijama prema izumu, karakterizira elementarna ćelija:
a = 10,4336(2) Å,
b = 11,3297 (3) Å,
c = 17,6332(4) Å i
α = 90°,
β = 105,158(2)° i
γ = 90° (volumen ćelije = 2011,89 (8) (Å3).
Za pripravu suspenzije prema izumu kristaliničan tiotropij bromid anhidrat, dobiven postupkom poznatim iz stanja tehnike, se mikronizira uz isključenje vlage, čime se aktivnu tvar pripravi u obliku koji ima srednju veličinu čestica i koja odgovaraju specifikacijama prema izumu.
Primjeri formulacija
Suspenzije koje osim aktivne tvar i potisnog plina sadrže i druge sastojke:
a) 0,02% tiotropij*
0,20% Polysorbat 20
99,78% HFA 227
b) 0,02% tiotropij*
1,00% izopropil miristat 98,98%
HFA 227
c) 0,02% tiotropij*
0,3% Myvacet 9-45
99,68% HFA 227
d) 0,04% tiotropij*
1,00% Myvacet 9-08
98,96% HFA 227
e) 0,04% tiotropij*
0,04% Polysorbat 80
99,92% HFA 227
f) 0,04% tiotropij*
0,005% uljna kiselina
99,955% HFA 227
g) 0,02% tiotropij*
0,1% Myvacet 9-45
60,00% HFA 227
39,88% HFA 134a
h) 0,02% tiotropij*
0,30% izopropil miristat
20,00% HFA 227
79,68% HFA 134a
i) 0,02% tiotropij*
0,01% uljna kiselina
60,00% HFA 227
39,97% HFA 134a
*Upotrebljava se u obliku tiotropij bromida anhidrata (faktor preračunavanja 1,2036).
Suspenzije koje sadrže samo aktivnu tvar i potisni plin:
j) 0,02% tiotropij* 99,98% HFA 227
k) 0,02% tiotropij* 99,98% HFA 134a
l) 0,04% tiotropij* 99,96% HFA 227
m) 0,04% tiotropij* 99,96% HFA 134a
n) 0,02% tiotropij* 20,00% HFA 227 79,98% HFA 134a
o) 0,02% tiotropij* 60,00% HFA 227 39,98% HFA 134a
p) 0,04% tiotropij* 40,00% HFA 227 59,96% HFA 134a
q) 0,04% tiotropij*
80,00% HFA 227
19,96% HFA 134a
*Upotrebljava se u obliku tiotropij bromida anhidrata (faktor preračunavanja 1,2036).
Claims (9)
1. Suspenzije kristaliničnog tiotropijbromida anhidrata, naznačene time, da one sadrže potisni plin HFA 227 i/ili HFA 134a, prema potrebi u mješavini s jednim ili više daljnjih potisnih plinova odabranih iz skupine koju čine propan, butan, pentan, dimetil eter, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, izobutan, izopentan i neopentan.
2. Suspenzije prema zahtjevu 1, naznačene time, da one sadrže između 0,001 i 0,8% tiotropija.
3. Suspenzije prema zahtjevu 1 ili 2, naznačene time, da one kao daljnje sastojke sadrže površinski aktivno sredstvo (tenzid, surfaktant), dodatke, antioksidante i/ili sredstva za okus.
4. Suspenzije prema zahtjevu 3, naznačene time, da one kao površinski aktivno sredstvo (tenzid, surfaktant) sadrže jedan ili više spojeva odabranih iz skupine koju čine Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, izopropil miristat, uljnu kiselinu, propilenglikol, poli-etilenglikol, brij, etil oleat, gliceril trioleat, gliceril monolaurat, gliceril monooleat, gliceril monosterat, gliceril monoricinoleat, cetilalkohol, sterilalkohol, setilpiridinij klorid, blokpolimere, prirodno ulje, etanol i izopropanol.
5. Suspenzije prema zahtjevu 3, naznačene time, da one kao dodatke sadrže jedan ili više spojeva odabranih iz skupine koju čine alanin, albumin, askorbinska kiselina, aspartam, betain, cistein, fosforna kiselina, dušična kiselina, solna kiselina, sumporna kiselina i limunska kiselina.
6. Suspenzije prema zahtjevu 3, naznačene time, da one kao antioksidant sadrže jedan ili više spojeva odabranih iz skupine koju čine askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrijev edetat, editinska kiselina, tokoferolen, butilhidroksitoluol, butilhidroksianisol i askorbil palmitat.
7. Suspenzije prema zahtjevu 1 ili 2, naznačene time, da one osim aktivne tvari i jednog ili više potisnih plinova ne sadrže nijedan daljnji sastojak.
8. Upotreba suspenzije prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačena time, da se ona koristi za proizvodnju lijeka, ponajprije za proizvodnju lijeka za inhalacijsko ili nazalno liječenje bolesti kod kojih se mogu terapeutski iskoristiti antiholinergici.
9. Upotreba prema zahtjevu 8, naznačene time, da se kod bolesti radi o bolestima dišnih puteva, ponajprije o astmi ili COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214264A DE10214264A1 (de) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (de) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspensionsformulierungen eines anhydrats |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040890A2 true HRP20040890A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=28050990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040890A HRP20040890A2 (en) | 2002-03-28 | 2004-09-27 | Hfa-suspension formulation of an anhydrate |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492498A2 (hr) |
| JP (1) | JP5147158B2 (hr) |
| KR (1) | KR101005717B1 (hr) |
| CN (1) | CN1642525A (hr) |
| AU (1) | AU2003221509B2 (hr) |
| BR (1) | BR0308709A (hr) |
| CA (1) | CA2479638C (hr) |
| DE (1) | DE10214264A1 (hr) |
| EA (1) | EA008610B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045322A (hr) |
| HR (1) | HRP20040890A2 (hr) |
| IL (1) | IL163696A0 (hr) |
| ME (1) | ME00246B (hr) |
| MX (1) | MXPA04009338A (hr) |
| NO (1) | NO20044004L (hr) |
| NZ (1) | NZ536030A (hr) |
| PL (1) | PL371295A1 (hr) |
| RS (1) | RS52481B (hr) |
| UA (1) | UA79776C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003082244A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200405637B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1881980T1 (sl) * | 2005-05-02 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida |
| AU2006243239A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| RU2580315C3 (ru) * | 2009-05-29 | 2021-06-18 | Перл Терапьютикс, Инк. | Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| ES2956521T3 (es) * | 2016-09-19 | 2023-12-22 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ATE234604T1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| DE10111058A1 (de) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten |
| MXPA03003752A (es) * | 2000-10-31 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas composiciones de medicamentos. |
| DE10113366A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214264A patent/DE10214264A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 ME MEP-2008-473A patent/ME00246B/me unknown
- 2003-03-20 AU AU2003221509A patent/AU2003221509B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 BR BR0308709-3A patent/BR0308709A/pt active Pending
- 2003-03-20 JP JP2003579782A patent/JP5147158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 EA EA200401159A patent/EA008610B1/ru unknown
- 2003-03-20 EP EP03717219A patent/EP1492498A2/de not_active Withdrawn
- 2003-03-20 CA CA2479638A patent/CA2479638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 UA UA20041008758A patent/UA79776C2/uk unknown
- 2003-03-20 KR KR1020047015174A patent/KR101005717B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-20 CN CNA038072475A patent/CN1642525A/zh active Pending
- 2003-03-20 RS YU86004A patent/RS52481B/en unknown
- 2003-03-20 MX MXPA04009338A patent/MXPA04009338A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 NZ NZ536030A patent/NZ536030A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 PL PL03371295A patent/PL371295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002899 patent/WO2003082244A2/de active Application Filing
- 2003-03-20 IL IL16369603A patent/IL163696A0/xx unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05637A patent/ZA200405637B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044004A patent/NO20044004L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 HR HR20040890A patent/HRP20040890A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 EC EC2004005322A patent/ECSP045322A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200405637B (en) | 2005-07-27 |
| NO20044004L (no) | 2004-10-05 |
| EA008610B1 (ru) | 2007-06-29 |
| JP2005527550A (ja) | 2005-09-15 |
| RS52481B (en) | 2013-02-28 |
| JP5147158B2 (ja) | 2013-02-20 |
| WO2003082244A3 (de) | 2004-02-05 |
| KR20040098022A (ko) | 2004-11-18 |
| CA2479638C (en) | 2011-01-04 |
| PL371295A1 (en) | 2005-06-13 |
| AU2003221509A1 (en) | 2003-10-13 |
| IL163696A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003221509B2 (en) | 2008-01-24 |
| CA2479638A1 (en) | 2003-10-09 |
| MEP47308A (hr) | 2011-02-10 |
| KR101005717B1 (ko) | 2011-01-05 |
| DE10214264A1 (de) | 2003-10-16 |
| NZ536030A (en) | 2006-07-28 |
| UA79776C2 (en) | 2007-07-25 |
| MXPA04009338A (es) | 2005-01-25 |
| EP1492498A2 (de) | 2005-01-05 |
| EA200401159A1 (ru) | 2005-04-28 |
| YU86004A (sh) | 2006-08-17 |
| CN1642525A (zh) | 2005-07-20 |
| ECSP045322A (es) | 2005-01-28 |
| WO2003082244A2 (de) | 2003-10-09 |
| BR0308709A (pt) | 2005-01-04 |
| ME00246B (me) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA03003221A (es) | Monohidrato cristalino, procedmiento para su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento. | |
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| MXPA06004940A (es) | Nuevo anhidrato cristalino con accion anticolinerg | |
| HRP20040855A2 (en) | Micronized crystalline tiotropium bromide | |
| HRP20040890A2 (en) | Hfa-suspension formulation of an anhydrate | |
| JP4480401B2 (ja) | 抗コリン作用薬含有ｈｆａ懸濁製剤 | |
| US7244415B2 (en) | HFA suspension formulations of an anhydrate | |
| DE102004032322A1 (de) | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea als Teibmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20150311 Year of fee payment: 13 |
|
| OBST | Application withdrawn |