UA79776C2 - Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof - Google Patents
Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA79776C2 UA79776C2 UA20041008758A UA20041008758A UA79776C2 UA 79776 C2 UA79776 C2 UA 79776C2 UA 20041008758 A UA20041008758 A UA 20041008758A UA 20041008758 A UA20041008758 A UA 20041008758A UA 79776 C2 UA79776 C2 UA 79776C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- suspension according
- tiotropium
- tiotropium bromide
- glyceryl
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 10
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims description 32
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 24
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(ethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCN(C(N)=N)CC(O)=O DXMQZKIEVHKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується композицій із пропелентом для дозованих аерозолів, які містять суспензійний 2 препарат на основі кристалічного ангідрату (1А,28,48,5А,78)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24 нонанброміду.
Сполука 70. (1А,28,48,БА,78)-7-((гідроксиди-2-тієнілацетил)окси)-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрициклої|3.3.1.0 7нонанбромід
Івідома з заявки ЕР 418716 АТ1| і має наступну хімічну структуру: ()
Ме--. Ме о . о Н Вг
З о | й он са - Ф. с о, 2, 2. , Щ , н ,
Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВАб79). (о)
Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. с 20 Враховуючи вищевикладене в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати дозовані аерозолі з пропелентом НЕГА, які містять тіотропійбромід як єдину діючу речовину в суспендованому вигляді. -
Відповідно до винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна їм використовувати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних кристалічних модифікаціях. Далі було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних /Ф) модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також М вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації. Одна з таких кристалічних модифікацій являє собою кристалічний моногідрат тіотропійброміду.
Як несподівано було встановлено, виходячи з цього також ще не відомого з рівня техніки кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна одержувати безводну кристалічну модифікацію тіотропійброміду (ангідрат « 20 тіотропію), яка винятково успішно може застосовуватися для одержання суспензій, призначених для -в інгаляційного введення в організм за допомогою пропелентів НЕА 227 і/або НЕА 134а. с Відповідно до цього даний винахід стосується суспензій на основі вказаного кристалічного ангідрату :з» тіотропійброміду, які містять пропеленти НЕА 227 і/або НЕА 134а, необов'язково в суміші з ще одним або декількома іншими пропелентами, переважно вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, 415 диметиловий ефір, СНСІР», СНог», СЕзСН», ізобутан, ізопентан і неопентан. -1 При згадуванні в контексті даного опису кристалічного ангідрату тіотропійброміду слід враховувати, що даним поняттям позначається та безводна кристалічна модифікація тіотропійброміду, яку одержують шляхом се) сушіння кристалічного моногідрату тіотропійброміду. У деяких випадках цим поняттям "кристалічна модифікація" -1 у контексті даного опису позначається також кристалічний тіотропійбромід у безводній формі.
Відповідно до винаходу переважними є такі суспензії, які як пропелент містять тільки НЕА 227, суміш з НЕА -і 227 і НЕА 134а або тільки НЕА 134а. При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних
Ф препаратах суміші пропелентів НЕА 227 і НЕА 134а співвідношення за масою між цими обома компонентами може змінюватися довільно.
При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах поряд із пропелентами
НЕА 227 і/або НЕА 134а ще одного або декількох інших пропелентів, вибраних із групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, СНО», СНоРо, СЕРзСН»з, ізобутан, ізопентан і неопентан, на частку цих (Ф) інших компонентів припадає переважно менше 5095, більш переважно менше 4095 і особливо переважно менше г Зоо.
Запропоновані у винаході суспензії містять переважно від 0,001 до 0,890 тіотропію. Переважними відповідно во до винаходу є суспензії, які містять 0,08-0,595, особливо переважно 0,2-0,495 тіотропію.
Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Запропоновані у винаході суспензії з пропелентами відрізняються тим, що вони містять тіотропійбромід у вигляді його кристалічного ангідрату, який має винятково ефективну здатність до застосування саме в такій якості. Відповідно до цього даний винахід стосується переважно суспензій, які містять кристалічний ангідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 до 96965. ве Особливий інтерес відповідно до винаходу представляють суспензії, які містять кристалічний ангідрат тіотропійброміду в кількості від 0,096 до 0,6, більш переважно від 0,24 до 0,4895.
Виражені в контексті даного опису у відсотках дані є у всіх випадках масовими відсотками. При вказівці масової частки тіотропію в масових відсотках відповідні значення для його кристалічного ангідрату, який переважно використовують відповідно до винаходу, одержують множенням на коефіцієнт перерахунку, який дорівнює 1,2036.
У ряді випадків у контексті даного опису замість поняття "суспензія" використовується також поняття "суспензійний препарат". Обидва поняття відповідно до винаходу є рівнозначними.
До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів, які містять пропеленти, відповідно суспензійних препаратів можуть входити, крім вищезгаданих, і інші компоненти, такі як різні 70 поверхнево-активні речовини (ПАР), ад'юванти, антиоксиданти або смакові добавки.
Якщо в суспензіях відповідно до винаходу передбачається використання поверхнево-активних речовин, то такі ПАР переважно вибирати з групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (ВгіЇ), етилолеат, гліцерилтріолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, 7/5 ліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол і ізопропанол. З переліку вищезгаданих допоміжних речовин переважно використовувати полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет 9-45, мівацет 9-08 або ізопропілміристат, найбільш переважний з яких у свою Чергу мівацет 9-45 або ізопропілміристат. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях поверхнево-активних речовин їх вміст переважно повинен становити від 0,0005 до 195, особливо 2о переважно від 0,005 до 0,595.
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання ад'ювантів, то їх переважно вибирати з групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. Особливо переважно при цьому використовувати аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту або лимонну кислоту, більш с г переважна з них соляна кислота або лимонна кислота. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях ад'ювантів на їх частку повинно припадати переважно 0,0001-1,095, більш переважно 0,0005-0,195 і о особливо переважно 0,001-0,0195, при цьому найбільш переважна відповідно до винаходу їх частка порядку 0,001-0,00596.
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання антиоксидантів, то «о зо їх переважно вибирати з групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбіллальмітат, при цьому найбільш - переважно використовувати токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол або аскорбілпальмітат. М
Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання смакових добавок, то їх переважно вибирати з групи, яка включає м'яту перцеву, сахарин, ЮОепіотіпі У, аспартам і ефірні олії о (наприклад корицю, аніс, ментол, камфору), при цьому особливо переважно використовувати м'яту перцеву або р.
Оепюотіп?,
Враховуючи цільове застосування суспензійних препаратів шляхом інгаляції, необхідно, щоб діюча речовина була представлена в тонкодисперсній формі. З цією метою, як докладно пояснюється в експериментальній « частині опису, одержуваний кристалічний ангідрат тіотропійброміду або розмелюють (мікронізують), або за допомогою інших технологічних, у принципі відомих з рівня техніки методів (таких, наприклад, як осадження або - с розпилювальне сушіння) безпосередньо одержують у тонкодисперсній формі. а Методи мікронізації діючих речовин відомі з рівня техніки. Переважно середній розмір частинок діючої ,» речовини після мікронізації становить від 0,5 до 1Омкм, більш переважно від 1 до бмкм, особливо переважно від 1,5 до 5мкм. Переважно принаймні 5095, більш переважно принаймні 6095 і особливо переважно принаймні 7090 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному діапазоні величини. Особливо переважно принаймні 8090, -і найбільш переважно принаймні 9095 частинок діючої речовини мають розмір у вказаному вище діапазоні с величини.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що можна одержувати також суспензії, які поряд з -| названими пропелентами містять тільки діючу речовину і ніякі інші добавки. Відповідно до цього ще одним - 50 об'єктом даного винаходу є суспензії, які містять тільки діючу речовину без яких-небудь інших добавок.
Для одержання запропонованих у винаході суспензій можуть використовуватися методи, відомі з рівня 4) техніки. З їх допомогою компоненти суспензії змішують із пропелентом або пропелентами (у разі потреби при низьких температурах) і потім розфасовують у відповідні ємкості.
Для введення запропонованих у винаході суспензій, які містять пропеленти, можна використовувати відомі з рівня техніки напірні інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище суспензій у сполученні з одним або о декількома придатними для введення в організм таких суспензій інгаляторами. Винахід стосується також іме) інгаляторів, які відрізняються тим, що вони містять описані вище, запропоновані суспензії з пропелентами.
Даний винахід стосується, крім того, оснащених клапаном ємкостей (змінних балончиків), які можуть 60 застосовуватися у відповідному інгаляторі й у яких містяться описані вище запропоновані у винаході суспензії з пропелентами. Подібні ємкості (змінні балончики), так само як і методи заповнення цих змінних балончиків суспензіями, які містять пропеленти, відповідно до винаходу відомі з рівня техніки.
З урахуванням фармацевтичної ефективності тіотропію даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання призначеного для інгаляційного або назального введення 65 відповідного лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту.
Особливо переважним об'єктом даного винаходу є застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед астми і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
Нижче винахід більш докладний пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсяг.
Вихідні матеріали
Кристалічний моногідрат тіотропійброміду 70 Для одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна використовувати тіотропійбромід, який одержують |згідно із ЕР 418716 А1). Цю сполуку піддають далі переробці за описаною нижче технологією.
У відповідну реакційну посудину заливають 25,7кг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і 7/5 додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв. при 880-902 і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 709С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-592С/20хв. до температури 20-252С. Далі апарат охолоджують до 10-159С7 за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають
Ул холодної води (10-15) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали сушать при 2593 впродовж 2 год в потоці азоту.
Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).
Отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою. /--СЄМ
ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший о з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який знаходиться у діапазоні від 50 до 120 «С, зумовлений зневоднюванням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230 -52С, зв'язаний з розплавленням аналізованої речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег ОС 821, а для обробки використовували пакет програм ЗТАК фірми ікс,
Мешег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв. ч-
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧ-спектроскопії.
Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометра) - фірми Місоїеї і обробляли з використанням розробленого фірмою Місоїе( пакета програм ОММІС, версія 3.1. б
Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в ЗООмг КВг. 325 Дані для деяких з основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. - « о 2 с їз»
Ш- Згідно із даними рентгеноструктурного аналізу монокристалів отриманий описаним вище способом со кристалічний моногідрат тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а-18,0774А, р-11,9711ЄЕ, с-9,9321Є, В-102,6912, М-2096,96Е3. Ці дані були отримані за допомогою 4-кругового і дифрактометра тину АЕС7УК (Кідаки) з використанням монохроматичного КА-випромінювання міді. Для -і 20 уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма ЗНЕЇ! Х586) і ЕМ! О-деталізацію (програма Техвап). щи Кристалічний ангідрат тіотропійброміду
З отриманого описаним вище способом кристалічного моногідрату тіотропійброміду шляхом його ретельного сушіння принаймні протягом ЗОхв. при температурі 80-100 «С і при зниженому тиску, переважно у високому 99 вакуумі, утворюють зневоднену форму. Як альтернативу такої операції сушіння при 80-100 2 в вакуумі
ГФ) зневоднену форму кристалічного тіотропійброміду можна одержувати витримкою над висушеним силікагелем 7 при кімнатній температурі протягом принаймні 24год.
Кристалічну структуру зневодненого тіотропійброміду визначали на основі даних рентгенівської порошкової дифрактометрії високого розділення (синхротронне випромінювання) за допомогою заснованого на реальному бо просторі підходу відповідно до так званого методу "модельованого відпалювання" ("зітціагеай аппеаїїпд"). На завершення для деталізації параметрів кристалічної структури проводили аналіз за методом Рітвелда. За результатами цих досліджень було встановлено, що кристалічний ангідрат тіотропійброміду, який використовується у суспензіях відповідно до винаходу, характеризується наявністю елементарної комірки з наступними параметрами: бо а-10,4336(2) А,
р-11,3297(3) А, с-17,6332(4) А З
А-909,
В-105,158(2)2 і у902 (об'єм комірки - 2011,89(8) АЗ).
Для одержання запропонованих у винаході суспензій одержуваний описаним вище способом кристалічний ангідрат тіотропійброміду за відомими з рівня техніки методами мікронізують в умовах, які виключають доступ вологи, що забезпечує потрібну наявність діючої речовини у вигляді частинок, середня велична яких відповідає 70 характеристикам, які передбачаються у винаході.
Приклади суспензій
Суспензії, які містять разом з діючою речовиною і пропелентом інші компоненти: а) тіотропій" 0,029 полісорбат 20 0,2096
НЕА 227 99,7896 б) тіотропій " 0,029 ізопропілміристат 1,0096
НЕА 227 98,9896 в) тіотропій" 0,029 мівацет 9-45 0,396
НЕА 227 99,6896 г) тіотропій" 0,049 мівацет 9-08 1,0096 с
НЕА 227 98,9696 Ге) д) тіотропій" 0,0496 полісорбат 80 0,0496
НЕА 227 99,9296 е) тіотропій" 0,049 со олеїнова кислота 0,00595 -
НЕА 227 99,95596 є) тіотропій" 0,029 - мівацет 9-45 0195 Ге!)
НЕА 227 60,0095
Зо НЕА 134а 39,8896 - ж) тіотропій" 0,029 ізопропілміристат 0,309
ПРА 227 20,0096 « й НА тла 79,6895 -о з) тіотропій" 0,029 с олеїнова кислота 0,0196 :з» НЕА 227 60,0096
НЕА 134а 39,9796
Примітка: - " застосування у вигляді ангідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2036).
Суспензії, які містять тільки діючу речовину і пропелент: -І и) тіотропій" 0,029 і НЕА 227 99,9896 4») ї) тіотропій" 0,0296
НЕАТЗла 99,9896 ї) тіотропій" 0,049
НЕА 227 99,9696 й) тіотропій" 0,049 о НЕАТЗла 99,9696 ко ю) тіотропій" 0,029
НЕА 227 20,0096 60 НЕАТЗла 79,9895 п) тіотропій" 0,029
НЕА 227 60,0095
НЕА 134а 39,9896 м) тіотропій" 0,049 бо НЕА 227 40,0096
НЕА 134а 59,9696 н) тіотропій" 0,049
НЕА 227 80,0096
НЕА 134а 19,9696
Примітка: "застосування у вигляді ангідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2036).
Claims (9)
1. Суспензія на основі кристалічного ангідрату тіотропійброміду, який має елементарну комірку наступних розмірів а-10,4336(2) 5 ,Б-11,3297(3) 5 , с-17,6332(4) 5 і с 909, р -105, 158 (2)2 і У 902 при об'ємі А А А комірки -2001,89(8) «3 , яка містить пропеленти 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан і/або 1,1,1,2-тетрафторетан, при необхідності в суміші з одним або декількома іншими пропелентами, вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, СНСІР», СНО», СЕЗОН», ізобутан, ізопентан і неопентан.
2. Суспензія за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить тіотропій у кількості від 0,001 до 0,8 95.
3. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона додатково містить поверхнево-активні речовини, ад'юванти, антиоксиданти і/або смакові добавки.
4. Суспензія за п. З, яка відрізняється тим, що як поверхнево-активні речовини вона містить одну або с декілька сполук, вибраних із групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Мумасеї) 9-45, мівацет о 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (Вгії), етилолеат, гліцерилтриолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, етанол і ізопропанол.
5. Суспензія за п. 3, яка відрізняється тим, що як ад'юванти вона містить одну або декілька сполук, вибраних Ге) із групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. -
6. Суспензія за п. З, яка відрізняється тим, що як антиоксиданти вона містить одну або декілька сполук, ча вибраних із групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбілпальмітат. о
7. Суспензія за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить тільки діючу речовину і пропелент або суміш пропелентів.
8. Застосування суспензії за будь-яким з пп. 1-7 для одержання лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких « антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що до вказаних захворювань належать захворювання - с дихальних шляхів, насамперед астма і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). . "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -і се) -і -і 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214264A DE10214264A1 (de) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
| PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (de) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspensionsformulierungen eines anhydrats |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79776C2 true UA79776C2 (en) | 2007-07-25 |
Family
ID=28050990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008758A UA79776C2 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492498A2 (uk) |
| JP (1) | JP5147158B2 (uk) |
| KR (1) | KR101005717B1 (uk) |
| CN (1) | CN1642525A (uk) |
| AU (1) | AU2003221509B2 (uk) |
| BR (1) | BR0308709A (uk) |
| CA (1) | CA2479638C (uk) |
| DE (1) | DE10214264A1 (uk) |
| EA (1) | EA008610B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045322A (uk) |
| HR (1) | HRP20040890A2 (uk) |
| IL (1) | IL163696A0 (uk) |
| ME (1) | ME00246B (uk) |
| MX (1) | MXPA04009338A (uk) |
| NO (1) | NO20044004L (uk) |
| NZ (1) | NZ536030A (uk) |
| PL (1) | PL371295A1 (uk) |
| RS (1) | RS52481B (uk) |
| UA (1) | UA79776C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003082244A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405637B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1881980T1 (sl) * | 2005-05-02 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida |
| AU2006243239A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| RU2580315C3 (ru) * | 2009-05-29 | 2021-06-18 | Перл Терапьютикс, Инк. | Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| ES2956521T3 (es) * | 2016-09-19 | 2023-12-22 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ATE234604T1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| DE10111058A1 (de) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten |
| MXPA03003752A (es) * | 2000-10-31 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas composiciones de medicamentos. |
| DE10113366A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214264A patent/DE10214264A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 ME MEP-2008-473A patent/ME00246B/me unknown
- 2003-03-20 AU AU2003221509A patent/AU2003221509B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 BR BR0308709-3A patent/BR0308709A/pt active Pending
- 2003-03-20 JP JP2003579782A patent/JP5147158B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 EA EA200401159A patent/EA008610B1/ru unknown
- 2003-03-20 EP EP03717219A patent/EP1492498A2/de not_active Withdrawn
- 2003-03-20 CA CA2479638A patent/CA2479638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 UA UA20041008758A patent/UA79776C2/uk unknown
- 2003-03-20 KR KR1020047015174A patent/KR101005717B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-20 CN CNA038072475A patent/CN1642525A/zh active Pending
- 2003-03-20 RS YU86004A patent/RS52481B/en unknown
- 2003-03-20 MX MXPA04009338A patent/MXPA04009338A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 NZ NZ536030A patent/NZ536030A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 PL PL03371295A patent/PL371295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002899 patent/WO2003082244A2/de active Application Filing
- 2003-03-20 IL IL16369603A patent/IL163696A0/xx unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05637A patent/ZA200405637B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044004A patent/NO20044004L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 HR HR20040890A patent/HRP20040890A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 EC EC2004005322A patent/ECSP045322A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040890A2 (en) | 2005-06-30 |
| ZA200405637B (en) | 2005-07-27 |
| NO20044004L (no) | 2004-10-05 |
| EA008610B1 (ru) | 2007-06-29 |
| JP2005527550A (ja) | 2005-09-15 |
| RS52481B (en) | 2013-02-28 |
| JP5147158B2 (ja) | 2013-02-20 |
| WO2003082244A3 (de) | 2004-02-05 |
| KR20040098022A (ko) | 2004-11-18 |
| CA2479638C (en) | 2011-01-04 |
| PL371295A1 (en) | 2005-06-13 |
| AU2003221509A1 (en) | 2003-10-13 |
| IL163696A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003221509B2 (en) | 2008-01-24 |
| CA2479638A1 (en) | 2003-10-09 |
| MEP47308A (en) | 2011-02-10 |
| KR101005717B1 (ko) | 2011-01-05 |
| DE10214264A1 (de) | 2003-10-16 |
| NZ536030A (en) | 2006-07-28 |
| MXPA04009338A (es) | 2005-01-25 |
| EP1492498A2 (de) | 2005-01-05 |
| EA200401159A1 (ru) | 2005-04-28 |
| YU86004A (sh) | 2006-08-17 |
| CN1642525A (zh) | 2005-07-20 |
| ECSP045322A (es) | 2005-01-28 |
| WO2003082244A2 (de) | 2003-10-09 |
| BR0308709A (pt) | 2005-01-04 |
| ME00246B (me) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| AU2003212327B2 (en) | Micronized crystalline tiotropium bromide | |
| MXPA03003221A (es) | Monohidrato cristalino, procedmiento para su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento. | |
| EA016580B1 (ru) | Соль янтарной кислоты 1-[2-(2-хлор-4-{[(r)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино]метил}-5-метоксифенилкарбамоил)этил]пиперидин-4-илового эфира бифенил-2-илкарбаминовой кислоты и ее применение для лечения легочных расстройств | |
| IL298421A (en) | New crystal structures of vilanterol tripentate and processes for their preparation | |
| UA79776C2 (en) | Hfa-suspension formulation of crystalline tiotropium bromide anhydrate and use thereof | |
| UA82413C2 (uk) | Спосіб одержання солей тіотропію, солі тіотропію, а також лікарський засіб, який їх містить | |
| UA78557C2 (en) | Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate | |
| US7244415B2 (en) | HFA suspension formulations of an anhydrate | |
| MXPA04009583A (es) | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. | |
| AU2022384750A1 (en) | Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide |