JP2005527550A - 無水物のｈｆａ懸濁製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、（1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンブロミドの結晶性無水物の懸濁液を含む噴射剤調合品に関する。
Description
本発明は、（1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-ブロミドの結晶性無水物の懸濁製剤を含む定量噴霧エアロゾル用の噴射剤調合品に関する。
（1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-ブロミド化合物は、欧州特許出願ＥＰ418716Ａ１から公知であり以下の化学構造を有する。
この化合物は有用な薬理学的特性を有し、臭化チオトロピウム（ＢＡ６７９）という名称で知られている。臭化チオトロピウムは非常に効果的な抗コリン作用薬であるので、喘息又はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療において治療効果をもたすことができる。
臭化チオトロピウムは吸入による投与が好ましい。
臭化チオトロピウムは吸入による投与が好ましい。
本発明の目的は、臭化チオトロピウムを唯一の有効成分として懸濁状態で含むＨＦＡ−定量噴霧エアロゾルを調製することである。
臭化チオトロピウムは、工業生産により得られた粗製品を精製する段階での採用可能な条件の選択次第で、様々な結晶体で生成することがわかった。
これらの異なる結晶体は、結晶化用の溶剤を選択すること、ならびに結晶化工程における処理条件を適切に選ぶことによって作為的に作成できることがわかった。この結晶体の１つとして、臭化チオトロピウムの結晶性一水和物がある。
驚くべきことに、この分野ではまだ知られていない臭化チオトロピウムの結晶性一水和物を出発原料にすると、吸入投与するための噴射剤ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａの懸濁液を調製するのにことのほか適した臭化チオトロピウムの無水結晶体（チオトロピウム無水物）を得られることがわかったのである。
したがって、本発明は、ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａ噴射剤と、任意で１種又はそれより多くの他の噴射剤、好ましくはプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ＣＨＣｌＦ2、ＣＨ2Ｆ2、ＣＦ3ＣＨ3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される１種又はそれより多くの噴射剤との混合物の形であってもよい噴射剤の結晶性臭化チオトロピウム無水物の懸濁液に関する。
本発明の範囲内で結晶性臭化チオトロピウム無水物について言及する場合は、結晶性臭化チオトロピウム一水和物を乾燥して得られる臭化チオトロピウムの無水結晶体のことを言及していると解釈すればよい。また、本発明の範囲において、任意であるが、この結晶体を無水状態の結晶性臭化チオトロピウムとして理解してもよい。
これらの異なる結晶体は、結晶化用の溶剤を選択すること、ならびに結晶化工程における処理条件を適切に選ぶことによって作為的に作成できることがわかった。この結晶体の１つとして、臭化チオトロピウムの結晶性一水和物がある。
驚くべきことに、この分野ではまだ知られていない臭化チオトロピウムの結晶性一水和物を出発原料にすると、吸入投与するための噴射剤ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａの懸濁液を調製するのにことのほか適した臭化チオトロピウムの無水結晶体（チオトロピウム無水物）を得られることがわかったのである。
したがって、本発明は、ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａ噴射剤と、任意で１種又はそれより多くの他の噴射剤、好ましくはプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ＣＨＣｌＦ2、ＣＨ2Ｆ2、ＣＦ3ＣＨ3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される１種又はそれより多くの噴射剤との混合物の形であってもよい噴射剤の結晶性臭化チオトロピウム無水物の懸濁液に関する。
本発明の範囲内で結晶性臭化チオトロピウム無水物について言及する場合は、結晶性臭化チオトロピウム一水和物を乾燥して得られる臭化チオトロピウムの無水結晶体のことを言及していると解釈すればよい。また、本発明の範囲において、任意であるが、この結晶体を無水状態の結晶性臭化チオトロピウムとして理解してもよい。
本発明の推奨懸濁液は、噴射剤としてＨＦＡ２２７を単独で、又はＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａとの混合物で、又はＨＦＡ１３４ａを単独で含有する懸濁液である。
ＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａとの混合噴射剤を本発明の懸濁製剤で使用する場合、使用するこの２つの噴射剤成分の質量比は任意に選択することができる。
本発明の懸濁製剤において、噴射剤ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａの他に、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ＣＨＣｌＦ2、ＣＨ2Ｆ2、ＣＦ3ＣＨ3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される１種又はそれより多い他の噴射剤を使用する場合、他の噴射剤成分の割合は５０％未満が好ましく、４０％未満がより好ましく、３０％未満がさらに好ましい。
本発明の懸濁液は、好ましくは0.001〜0.8％のチオトロピウムを含有する。0.08〜0.5％、さらには0.2〜0.4％のチオトロピウムを含有する懸濁液が本発明では推奨される。
チオトロピウムとは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。本発明の噴射剤懸濁液は、本発明の用途にとって極めて好適な結晶性臭化チオトロピウム無水物の形でチオトロピウムを含有することを特徴とする。したがって、本発明は、好ましくは結晶性臭化チオトロピウム無水物を0.0012〜96％の範囲で含む懸濁液に関する。結晶性臭化チオトロピウム無水物を0.096〜0.6％、より好ましくは0.24〜0.48％の範囲で含む懸濁液が本発明ではとりわけ興味深い。
ＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａとの混合噴射剤を本発明の懸濁製剤で使用する場合、使用するこの２つの噴射剤成分の質量比は任意に選択することができる。
本発明の懸濁製剤において、噴射剤ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａの他に、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ＣＨＣｌＦ2、ＣＨ2Ｆ2、ＣＦ3ＣＨ3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される１種又はそれより多い他の噴射剤を使用する場合、他の噴射剤成分の割合は５０％未満が好ましく、４０％未満がより好ましく、３０％未満がさらに好ましい。
本発明の懸濁液は、好ましくは0.001〜0.8％のチオトロピウムを含有する。0.08〜0.5％、さらには0.2〜0.4％のチオトロピウムを含有する懸濁液が本発明では推奨される。
チオトロピウムとは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。本発明の噴射剤懸濁液は、本発明の用途にとって極めて好適な結晶性臭化チオトロピウム無水物の形でチオトロピウムを含有することを特徴とする。したがって、本発明は、好ましくは結晶性臭化チオトロピウム無水物を0.0012〜96％の範囲で含む懸濁液に関する。結晶性臭化チオトロピウム無水物を0.096〜0.6％、より好ましくは0.24〜0.48％の範囲で含む懸濁液が本発明ではとりわけ興味深い。
本発明の範囲で示されているパーセンテージは、常に質量パーセントとする。チオトロピウムの質量部が質量パーセントで示されている場合は、本発明の範囲において好ましく用いられる結晶性臭化チオトロピウム無水物として対応する値は、換算係数1.2036を乗ずることによって得られる。
本発明の範囲において、懸濁製剤という用語を懸濁液という用語の代わりに用いることもある。この２つの用語は、本発明の範囲においては置き換え可能とみなされる。
また、本発明の噴射剤含有吸入用エアロゾル又は懸濁製剤は、界面活性剤、アジュバント、酸化防止剤又は香味料等の他の成分を含有してもよい。
本発明の懸濁液に含有できる界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリジ系、オレイン酸エチル、グリセリルトリオレアート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステレート（monosterate）、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステリル(steryl)アルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー類、天然オイル、エタノール及びイソプロパノールの中から選択される。上記の懸濁補助物質の中で、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８又はミリスチン酸イソプロピルが好ましく用いられる。Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５又はミリスチン酸イソプロピルがとりわけ推奨される。
本発明の懸濁液に界面活性剤が含まれる場合、界面活性剤の含有量は0.0005〜１％が好ましく、0.005〜0.5％がさらに好ましい。
本発明の範囲において、懸濁製剤という用語を懸濁液という用語の代わりに用いることもある。この２つの用語は、本発明の範囲においては置き換え可能とみなされる。
また、本発明の噴射剤含有吸入用エアロゾル又は懸濁製剤は、界面活性剤、アジュバント、酸化防止剤又は香味料等の他の成分を含有してもよい。
本発明の懸濁液に含有できる界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリジ系、オレイン酸エチル、グリセリルトリオレアート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステレート（monosterate）、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステリル(steryl)アルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー類、天然オイル、エタノール及びイソプロパノールの中から選択される。上記の懸濁補助物質の中で、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８又はミリスチン酸イソプロピルが好ましく用いられる。Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５又はミリスチン酸イソプロピルがとりわけ推奨される。
本発明の懸濁液に界面活性剤が含まれる場合、界面活性剤の含有量は0.0005〜１％が好ましく、0.005〜0.5％がさらに好ましい。
本発明の懸濁液に任意で含んでもよいアジュバントは、好ましくは、アラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸の中から選択される。
これらの中で、アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸が好ましく、塩酸又はクエン酸がより好ましい。
本発明の懸濁液にアジュバントが含まれる場合、アジュバントの含有量は好ましくは0.0001〜1.0％、より好ましくは0.0005〜0.1％、さらに好ましくは0.001〜0.01％で、本発明によると、0.001〜0.005％が特に推奨される。
本発明の懸濁液に任意で含んでもよい酸化防止剤は、好ましくは、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルの中から選択され、これらの中でもトコフェロール類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルが推奨される。
本発明の懸濁液に含有してもよい香味料は、好ましくは、ペパーミント、サッカリン、Ｄｅｎｔｏｍｉｎｔ（登録商標）、アスパルテーム及び精油（例えば、桂皮油、アニス油、メントール油、カンフル油）から選択され、そのなかでもペパーミント又はＤｅｎｔｏｍｉｎｔ（登録商標）が特に好ましい。
吸入により投与するためには、有効物質を微粒子状に調製する必要がある。実験の項で詳述したようにして得ることができる結晶性臭化チオトロピウム無水物を粉砕（微粉化）するか、あるいは基本的にこの分野で公知の他の技術方法（析出や噴霧乾燥など）によって微粒子状態にして生成させる。有効成分の微粉化方法についてはこの分野では公知である。微粉化後の有効成分の平均粒径は０．５〜１０μｍが好ましく、さらには１〜６μｍ、より好ましくは１．５〜５μｍである。好ましくは、有効成分の粒子のうち少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも７０％の粒径が上記の粒径範囲内にあるとよい。さらに好ましくは、有効成分の粒子のうち少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％の粒径が上記の粒径範囲内にあるとよい。
これらの中で、アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸が好ましく、塩酸又はクエン酸がより好ましい。
本発明の懸濁液にアジュバントが含まれる場合、アジュバントの含有量は好ましくは0.0001〜1.0％、より好ましくは0.0005〜0.1％、さらに好ましくは0.001〜0.01％で、本発明によると、0.001〜0.005％が特に推奨される。
本発明の懸濁液に任意で含んでもよい酸化防止剤は、好ましくは、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルの中から選択され、これらの中でもトコフェロール類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルが推奨される。
本発明の懸濁液に含有してもよい香味料は、好ましくは、ペパーミント、サッカリン、Ｄｅｎｔｏｍｉｎｔ（登録商標）、アスパルテーム及び精油（例えば、桂皮油、アニス油、メントール油、カンフル油）から選択され、そのなかでもペパーミント又はＤｅｎｔｏｍｉｎｔ（登録商標）が特に好ましい。
吸入により投与するためには、有効物質を微粒子状に調製する必要がある。実験の項で詳述したようにして得ることができる結晶性臭化チオトロピウム無水物を粉砕（微粉化）するか、あるいは基本的にこの分野で公知の他の技術方法（析出や噴霧乾燥など）によって微粒子状態にして生成させる。有効成分の微粉化方法についてはこの分野では公知である。微粉化後の有効成分の平均粒径は０．５〜１０μｍが好ましく、さらには１〜６μｍ、より好ましくは１．５〜５μｍである。好ましくは、有効成分の粒子のうち少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも７０％の粒径が上記の粒径範囲内にあるとよい。さらに好ましくは、有効成分の粒子のうち少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％の粒径が上記の粒径範囲内にあるとよい。
驚くべきことに、有効成分のみを含有し、前述の噴射剤を除けばいずれの添加剤も含まない懸濁液を調製することも可能であることがわかった。したがって、本発明の別の態様は、他の添加剤を含まず有効成分のみを含む懸濁液に関する。
本発明の懸濁液は、この分野において公知の方法で調製できる。調製するには、製剤成分を１種の噴射剤又は複数の噴射剤と混合（任意であるが低温にて混合）し、適切な容器に移す。
上記の本発明による噴射剤含有懸濁液は、この分野で公知の吸入器（加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ））を用いて投与するとよい。したがって、本発明の別の態様は、本願明細書中上記に述べた懸濁液の形の医薬組成物であって、この懸濁液の投与に適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本発明による上記の噴射剤含有懸濁液を含有することを特徴とする吸入器に関する。また、本発明は、好適なバルブを装備し、かつ適当な吸入器中で使用でき、本発明による上記の噴射剤含有懸濁液の１種を含有する容器（カートリッジ）に関する。好適な容器（カートリッジ）及びカートリッジに本発明の噴射剤含有懸濁液を装填する方法については、従来技術から公知である。
チオトロピウムの薬学的効力を考慮すると、本発明はさらに、吸入又は鼻から投与する薬剤の調製に、好ましくは抗コリン作用薬が治療効果を奏する可能性のある疾病の吸入又は鼻からの投与による治療用薬剤の調製に、本発明の懸濁液を使用することに関する。
さらに最も好ましいのは、本発明は、呼吸器系疾患、好ましくは喘息又はＣＯＰＤの吸入による治療に用いられる医薬組成物を調製するために、本発明の懸濁液を使用することに関するものである。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するための一例であって、本発明を実施例の内容に限定するものではない。
本発明の懸濁液は、この分野において公知の方法で調製できる。調製するには、製剤成分を１種の噴射剤又は複数の噴射剤と混合（任意であるが低温にて混合）し、適切な容器に移す。
上記の本発明による噴射剤含有懸濁液は、この分野で公知の吸入器（加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ））を用いて投与するとよい。したがって、本発明の別の態様は、本願明細書中上記に述べた懸濁液の形の医薬組成物であって、この懸濁液の投与に適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本発明による上記の噴射剤含有懸濁液を含有することを特徴とする吸入器に関する。また、本発明は、好適なバルブを装備し、かつ適当な吸入器中で使用でき、本発明による上記の噴射剤含有懸濁液の１種を含有する容器（カートリッジ）に関する。好適な容器（カートリッジ）及びカートリッジに本発明の噴射剤含有懸濁液を装填する方法については、従来技術から公知である。
チオトロピウムの薬学的効力を考慮すると、本発明はさらに、吸入又は鼻から投与する薬剤の調製に、好ましくは抗コリン作用薬が治療効果を奏する可能性のある疾病の吸入又は鼻からの投与による治療用薬剤の調製に、本発明の懸濁液を使用することに関する。
さらに最も好ましいのは、本発明は、呼吸器系疾患、好ましくは喘息又はＣＯＰＤの吸入による治療に用いられる医薬組成物を調製するために、本発明の懸濁液を使用することに関するものである。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するための一例であって、本発明を実施例の内容に限定するものではない。
出発原料
結晶性臭化チオトロピウム一水和物
ＥＰ418716Ａ１にしたがって得られたチオトロピウムを用いて結晶性臭化チオトロピウム一水和物を調製することができる。その後、以下に記載のように反応させる。
適当な反応器中で臭化チオトロピウム１５．０ｋｇを２５．７ｋｇの水に添加する。この混合物を８０〜９０℃に加熱して、透明な溶液ができるまで一定の温度で攪拌する。活性炭（０．８ｋｇ）を水で湿らせて４．４ｋｇの水に懸濁させ、この混合物を臭化チオトロピウム含有溶液に添加し、４．３ｋｇの水で洗う。こうして得られた混合物を８０〜９０℃で少なくとも１５分間攪拌した後、加熱したフィルターで濾過しながら外側の温度が７０℃になるまで予め加熱しておいた装置にいれる。フィルターを８．６ｋｇの水で洗う。装置の中のものは、２０分間で３〜５℃の速さで冷却して２０〜２５℃にする。装置は冷水冷却でさらに１０〜１５℃まで冷却し、少なくともさらに１時間攪拌することによって結晶化を完成させる。サクションフィルタ乾燥器を使って結晶を分離させ、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）と冷たいアセトン（１０〜１５℃）で洗う。得られた結晶は窒素気流下２５℃で２時間乾燥させる。
収量：１３．４ｋｇの結晶性臭化チオトロピウム一水和物（理論値の８６％）
上記の方法により得られる臭化チオトロピウム一水和物を示差走査熱分析（ＤＳＣ）で調べた。ＤＳＣの図には２つの特性信号がみられる。５０〜１２０℃間の比較的広い幅の第１の吸熱信号は、臭化チオトロピウム一水和物が脱水により無水状態になったためとみなすことができる。２３０±５℃にある第２の比較的鋭い吸熱ピークは、物質の溶融によるものとみなすことができる。このデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２１を用いてもとめ、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＴＡＲソフトウェアパッケージで評価した。データは、加熱速度１０Ｋ／分で記録した。
この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は赤外分光法から特徴づけられる。Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＴＩＲ分光計でデータをもとめ、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＯＭＮＩＣソフトウェアパッケージ（バージョン３．１）で評価した。３００ｍｇのＫＢｒに２．５μｍｏｌの臭化チオトロピウム一水和物をいれて測定を行った。以下の表に赤外スペクトルの極めて重要な帯域の一部を示す。
結晶性臭化チオトロピウム一水和物
ＥＰ418716Ａ１にしたがって得られたチオトロピウムを用いて結晶性臭化チオトロピウム一水和物を調製することができる。その後、以下に記載のように反応させる。
適当な反応器中で臭化チオトロピウム１５．０ｋｇを２５．７ｋｇの水に添加する。この混合物を８０〜９０℃に加熱して、透明な溶液ができるまで一定の温度で攪拌する。活性炭（０．８ｋｇ）を水で湿らせて４．４ｋｇの水に懸濁させ、この混合物を臭化チオトロピウム含有溶液に添加し、４．３ｋｇの水で洗う。こうして得られた混合物を８０〜９０℃で少なくとも１５分間攪拌した後、加熱したフィルターで濾過しながら外側の温度が７０℃になるまで予め加熱しておいた装置にいれる。フィルターを８．６ｋｇの水で洗う。装置の中のものは、２０分間で３〜５℃の速さで冷却して２０〜２５℃にする。装置は冷水冷却でさらに１０〜１５℃まで冷却し、少なくともさらに１時間攪拌することによって結晶化を完成させる。サクションフィルタ乾燥器を使って結晶を分離させ、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）と冷たいアセトン（１０〜１５℃）で洗う。得られた結晶は窒素気流下２５℃で２時間乾燥させる。
収量：１３．４ｋｇの結晶性臭化チオトロピウム一水和物（理論値の８６％）
上記の方法により得られる臭化チオトロピウム一水和物を示差走査熱分析（ＤＳＣ）で調べた。ＤＳＣの図には２つの特性信号がみられる。５０〜１２０℃間の比較的広い幅の第１の吸熱信号は、臭化チオトロピウム一水和物が脱水により無水状態になったためとみなすことができる。２３０±５℃にある第２の比較的鋭い吸熱ピークは、物質の溶融によるものとみなすことができる。このデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２１を用いてもとめ、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＴＡＲソフトウェアパッケージで評価した。データは、加熱速度１０Ｋ／分で記録した。
この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は赤外分光法から特徴づけられる。Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＴＩＲ分光計でデータをもとめ、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＯＭＮＩＣソフトウェアパッケージ（バージョン３．１）で評価した。３００ｍｇのＫＢｒに２．５μｍｏｌの臭化チオトロピウム一水和物をいれて測定を行った。以下の表に赤外スペクトルの極めて重要な帯域の一部を示す。
a=18.0774Å b=11.9711Å c=9.9321Å β=102.691° V=2096.96Å3
これらのデータは、ＡＦＣ７Ｒ四軸型回折計（理学電機）を使い単色ＣｕＫα線で求めた。結晶構造の構造分解及び精密化は、直接法（ＳＨＥＬＸＳ８６プログラム）及びＦＭＬＱ−Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ（ＴｅＸｓａｎプログラム）で求めた。
結晶性臭化チオトロピウム無水物：
上記のようにして得られた結晶性臭化チオトロピウム一水和物を、８０〜１００℃で減圧下、好ましくは少なくとも３０分間にわたる高真空下で入念に乾燥させることによって、無水物の状態に生成される。真空中８０〜１００℃で乾燥する工程のかわりに、室温で少なくとも２４時間にわたりシリカゲル上で保存することによっても無水物の形に調製することができる。
無水臭化チオトロピウムの結晶構造は、実際の空間混合系（real space mixture）による高精度Ｘ線粉末データ（シンクロトロン放射）からいわゆる「シミュレーティングアニーリング（simulating annealing）」法を用いて求めた。最終Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析を行い構造パラメータを精密化する。これらの調査から、本発明の懸濁製剤で使われる結晶性臭化チオトロピウム無水物が下記の基本格子（elementary cell)によって特徴づけられることがわかった。
a=10.4336(2)Å
b=11.3297(3)Å
c=17.6332(4)Å及び
α=90°
β=105.158(2)°及び
γ=90° （セル容積＝2011.89(8)Å3）
上記のようにして得られた結晶性臭化チオトロピウム一水和物を、８０〜１００℃で減圧下、好ましくは少なくとも３０分間にわたる高真空下で入念に乾燥させることによって、無水物の状態に生成される。真空中８０〜１００℃で乾燥する工程のかわりに、室温で少なくとも２４時間にわたりシリカゲル上で保存することによっても無水物の形に調製することができる。
無水臭化チオトロピウムの結晶構造は、実際の空間混合系（real space mixture）による高精度Ｘ線粉末データ（シンクロトロン放射）からいわゆる「シミュレーティングアニーリング（simulating annealing）」法を用いて求めた。最終Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析を行い構造パラメータを精密化する。これらの調査から、本発明の懸濁製剤で使われる結晶性臭化チオトロピウム無水物が下記の基本格子（elementary cell)によって特徴づけられることがわかった。
a=10.4336(2)Å
b=11.3297(3)Å
c=17.6332(4)Å及び
α=90°
β=105.158(2)°及び
γ=90° （セル容積＝2011.89(8)Å3）
本発明の懸濁液を調製するためには、上記の方法で得られる結晶性臭化チオトロピウム無水物を湿気を排除しながらこの分野では公知の方法で微粉化し、本発明の基準値に相当する平均粒子径を有する状態の有効成分を調製する。
処方例
有効成分及び噴射剤に加えて他の成分を含有する懸濁液
ａ） 0.02% チオトロピウム*
0.20% ポリソルベート２０
99.78% ＨＦＡ２２７
ｂ） 0.02% チオトロピウム*
1.00% ミリスチン酸イソプロピル
98.98% ＨＦＡ２２７
ｃ） 0.02% チオトロピウム*
0.3% Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５
99.68% ＨＦＡ２２７
ｄ） 0.04% チオトロピウム*
1.00% Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８
98.96% ＨＦＡ２２７
ｅ） 0.04% チオトロピウム*
0.04% ポリソルベート８０
99.92% ＨＦＡ２２７
ｆ） 0.04% チオトロピウム*
0.005% オレイン酸
99.955% ＨＦＡ２２７
ｇ） 0.02% チオトロピウム*
0.1% Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５
60.00% ＨＦＡ２２７
39.88% ＨＦＡ１３４ａ
ｈ） 0.02% チオトロピウム*
0.30% ミリスチン酸イソプロピル
20.00% ＨＦＡ２２７
79.68% ＨＦＡ１３４ａ
ｉ） 0.02% チオトロピウム*
0.01% オレイン酸
60.00% ＨＦＡ２２７
39.97% ＨＦＡ１３４ａ
* 臭化チオトロピウム無水物の形で使用
（換算係数1.2036）
有効成分及び噴射剤に加えて他の成分を含有する懸濁液
ａ） 0.02% チオトロピウム*
0.20% ポリソルベート２０
99.78% ＨＦＡ２２７
ｂ） 0.02% チオトロピウム*
1.00% ミリスチン酸イソプロピル
98.98% ＨＦＡ２２７
ｃ） 0.02% チオトロピウム*
0.3% Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５
99.68% ＨＦＡ２２７
ｄ） 0.04% チオトロピウム*
1.00% Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８
98.96% ＨＦＡ２２７
ｅ） 0.04% チオトロピウム*
0.04% ポリソルベート８０
99.92% ＨＦＡ２２７
ｆ） 0.04% チオトロピウム*
0.005% オレイン酸
99.955% ＨＦＡ２２７
ｇ） 0.02% チオトロピウム*
0.1% Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５
60.00% ＨＦＡ２２７
39.88% ＨＦＡ１３４ａ
ｈ） 0.02% チオトロピウム*
0.30% ミリスチン酸イソプロピル
20.00% ＨＦＡ２２７
79.68% ＨＦＡ１３４ａ
ｉ） 0.02% チオトロピウム*
0.01% オレイン酸
60.00% ＨＦＡ２２７
39.97% ＨＦＡ１３４ａ
* 臭化チオトロピウム無水物の形で使用
（換算係数1.2036）
有効成分及び噴射剤のみを含有する懸濁液
ｊ） 0.02% チオトロピウム*
99.98% ＨＦＡ２２７
ｋ） 0.02% チオトロピウム*
99.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｌ） 0.04% チオトロピウム*
99.96% ＨＦＡ２２７
ｍ） 0.04% チオトロピウム*
99.96% ＨＦＡ１３４ａ
ｎ） 0.02% チオトロピウム*
20.00% ＨＦＡ２２７
79.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｏ） 0.02% チオトロピウム*
60.00% ＨＦＡ２２７
39.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｐ） 0.04% チオトロピウム*
40.00% ＨＦＡ２２７
59.96% ＨＦＡ１３４ａ
ｑ） 0.04% チオトロピウム*
80.00% ＨＦＡ２２７
19.96% ＨＦＡ１３４ａ
* 臭化チオトロピウム無水物の形で使用
（換算係数1.2036）
ｊ） 0.02% チオトロピウム*
99.98% ＨＦＡ２２７
ｋ） 0.02% チオトロピウム*
99.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｌ） 0.04% チオトロピウム*
99.96% ＨＦＡ２２７
ｍ） 0.04% チオトロピウム*
99.96% ＨＦＡ１３４ａ
ｎ） 0.02% チオトロピウム*
20.00% ＨＦＡ２２７
79.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｏ） 0.02% チオトロピウム*
60.00% ＨＦＡ２２７
39.98% ＨＦＡ１３４ａ
ｐ） 0.04% チオトロピウム*
40.00% ＨＦＡ２２７
59.96% ＨＦＡ１３４ａ
ｑ） 0.04% チオトロピウム*
80.00% ＨＦＡ２２７
19.96% ＨＦＡ１３４ａ
* 臭化チオトロピウム無水物の形で使用
（換算係数1.2036）
Claims (9)
- 噴射剤ＨＦＡ２２７及び／又はＨＦＡ１３４ａと、任意で、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ＣＨＣｌＦ2、ＣＨ2Ｆ2、ＣＦ3ＣＨ3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群から選択される１種又はそれより多くの他の噴射剤との混合物の形であってもよい、噴射剤に含まれた結晶性臭化チオトロピウム無水物の懸濁液。
- 前記懸濁液が０．００１〜０．８％のチオトロピウムを含有する請求項１に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、他の成分として界面活性剤、アジュバント、酸化防止剤及び／又は香味料を含有する請求項１又は２に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、界面活性剤として、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｍｙｖａｃｅｔ９−０８、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリジ系、オレイン酸エチル、グリセリルトリオレアート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー類、天然オイル、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される１種又はそれより多くの化合物を含有する請求項３に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、アジュバントとして、アラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群から選択される１種又はそれより多くの化合物を含有する請求項３に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、酸化防止剤として、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール類、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルからなる群から選択される１種又はそれより多くの化合物を含有する請求項３に記載の懸濁液。
- 前記懸濁液が、前記有効成分及び前記１種又は複数の噴射剤のほかにはいずれの成分も含まない請求項１又は２に記載の懸濁液。
- 医薬組成物を調製するための、好ましくは抗コリン作用薬が治療効果を奏する可能性のある疾病における吸入又は鼻からの投与による治療に用いる医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の懸濁液の使用。
- 前記疾病が呼吸器系疾患、好ましくは喘息又はＣＯＰＤである請求項８に記載の使用。
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|---|---|---|---|---|
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