EA008610B1 - Hfa-suspension formulation of an anhydrate - Google Patents
Hfa-suspension formulation of an anhydrate Download PDFInfo
- Publication number
- EA008610B1 EA008610B1 EA200401159A EA200401159A EA008610B1 EA 008610 B1 EA008610 B1 EA 008610B1 EA 200401159 A EA200401159 A EA 200401159A EA 200401159 A EA200401159 A EA 200401159A EA 008610 B1 EA008610 B1 EA 008610B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- suspension according
- glyceryl
- propellants
- tiotropium bromide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к композициям с пропеллентом для дозированных аэрозолей, содержащих суспензионный препарат на основе кристаллического ангидрата (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3 -окса-9-азониатрицикло [3,3,1,02,4]нонанбромида.The present invention relates to propellant compositions for metered-dose aerosols containing a suspension preparation based on crystalline anhydrate (1a, 2b, 4c, 5a, 7c) -7 - [(hydroxy-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3 -oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2.4 ] nonanon bromide.
Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Соединение (1а,2в,4в,5а,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,02,4]нонанбромид известно из заявки ЕР 418716 А1 и имеет следующую химическую структуру:Compound (1a, 2c, 4c, 5a, 7c) -7 - [(hydroxy-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2.4 ] nonanbromide is known from the application EP 418716 A1 and has the following chemical structure:
Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции.This compound has valuable pharmacological properties and is known as tiotropium bromide (BA679). Thiotropium bromide is a highly effective anticholinergic and therefore can have an effective therapeutic effect in the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Tiotropium bromide is introduced into the body mainly by inhalation.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить дозированные аэрозоли с пропеллентом ΗΡΆ, содержащие тиотропийбромид в качестве единственного действующего вещества в суспендированном виде.Based on the foregoing, the present invention was based on the task of proposing metered aerosols with a propellant содержащие containing tiotropium bromide as the only active substance in suspended form.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Согласно изобретению было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях. Далее было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации. Одну из таких кристаллических модификаций представляет собой кристаллический моногидрат тиотропийбромида.According to the invention, it was found that tiotropium bromide, depending on the choice of conditions that can be used to purify the industrially obtained crude product, is formed in various crystalline modifications. It was further established that the possibility of targeted production of such various modifications is largely determined by the choice of solvents used for crystallization, as well as the choice of technological conditions for the crystallization process. One of these crystalline modifications is crystalline tiotropium bromide monohydrate.
Как неожиданно было установлено, исходя из этого также еще не известного из уровня техники кристаллического моногидрата тиотропийбромида, можно получать безводную кристаллическую модификацию тиотропийбромида (ангидрат тиотропия), которая исключительно успешно может применяться для получения суспензий, предназначенных для ингаляционного введения в организм с помощью пропеллентов ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а.As it was unexpectedly established, based on this crystalline tiotropium bromide monohydrate also not yet known from the prior art, it is possible to obtain an anhydrous crystalline modification of tiotropium bromide (tiotropium anhydrate), which can only be successfully used to obtain suspensions intended for inhalation into the body using propellants ΗΡΑ 227 and / or ΗΡΑ 134a.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к суспензиям на основе указанного кристаллического ангидрата тиотропийбромида, содержащим пропелленты ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а, необязательно в смеси еще с одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ί.Ήί.ΊΡ2. ΟΗ2Ρ2, ί'Ρβί'Ή,. изобутан, изопентан и неопентан.Accordingly, the present invention relates to suspensions based on said crystalline tiotropium bromide anhydrate containing ΗΡΑ 227 and / or ΗΡΑ 134a propellants, optionally in a mixture with one or more other propellants, preferably selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, ί.Ήί.ΊΡ 2 . ΟΗ 2 Ρ 2 , ί'Ρβί'Ή ,. isobutane, isopentane and neopentane.
При упоминании в контексте настоящего описания кристаллического ангидрата тиотропийбромида следует учитывать, что данным понятием обозначается та безводная кристаллическая модификация тиотропийбромида, которую получают путем сушки кристаллического моногидрата тиотропийбромида. В некоторых случаях этим понятием кристаллическая модификация в контексте настоящего описания обозначается также кристаллический тиотропийбромид в безводной форме.When mentioning in the context of the present description of crystalline tiotropium bromide anhydrate, it should be borne in mind that this term refers to the anhydrous crystalline modification of tiotropium bromide, which is obtained by drying crystalline tiotropium bromide monohydrate. In some cases, this term crystalline modification in the context of the present description also refers to crystalline tiotropium bromide in anhydrous form.
Согласно изобретению предпочтительными являются такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только ΗΡΑ 227, смесь из ΗΡΑ 227 и ΗΡΑ 134а либо только ΗΡΑ 134а. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах смеси пропеллентов ΗΡΑ 227 и ΗΡΑ 134а соотношение по массе между этими обоими компонентами может варьироваться произвольно.According to the invention, suspensions are those which contain only ΗΡΑ 227, a mixture of ΗΡΑ 227 and ΗΡΑ 134a, or only ΗΡΑ 134a as a propellant. When using a mixture of ΗΡΑ 227 and ΗΡΑ 134a propellants in the suspension preparations according to the invention, the weight ratio between these two components can vary arbitrarily.
При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах наряду с пропеллентами ΗΡΑ 227 и/или ΗΡΑ 134а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ΟΗΟ1Ρ2, ΟΗ2Ρ2, СТэСИз, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других компонентов приходится предпочтительно менее 50%, более предпочтительно менее 40% и особенно предпочтительно менее 30%.When used in the suspension preparations according to the invention, along with the ΗΡΑ 227 and / or а 134a propellants, one or more other propellants selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, ΟΗΟ1Ρ 2 , ΟΗ 2 Ρ 2 , StecIs, isobutane , isopentane and neopentane, these other components preferably comprise less than 50%, more preferably less than 40%, and particularly preferably less than 30%.
Предлагаемые в изобретении суспензии содержат предпочтительно от 0,001 до 0,8% тиотропия. Предпочтительными согласно изобретению являются суспензии, содержащие 0,08-0,5%, особенно предпочтительно 0,2-0,4% тиотропия.Suspensions of the invention preferably comprise from 0.001 to 0.8% tiotropium. Preferred according to the invention are suspensions containing 0.08-0.5%, particularly preferably 0.2-0.4% tiotropium.
Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами отличаются тем, что они содержат тиотропийбромид в виде его кристаллического ангидрата, обладающего исключительно эффективной способностью к применению именно в таBy tiotropium is meant a free ammonium cation. The propellant suspensions proposed in the invention are distinguished by the fact that they contain tiotropium bromide in the form of its crystalline anhydrate, which has an extremely effective ability to be used precisely in that
- 1 008610 ком качестве. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к суспензиям, содержащим кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 96%. Особый интерес согласно изобретению представляют суспензии, содержащие кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,096 до 0,6, более предпочтительно от 0,24 до 0,48%.- 1 008610 com quality. Accordingly, the present invention preferably relates to suspensions containing crystalline tiotropium bromide anhydrate in an amount of from 0.0012 to 96%. Of particular interest according to the invention are suspensions containing crystalline tiotropium bromide anhydrate in an amount of from 0.096 to 0.6, more preferably from 0.24 to 0.48%.
Выраженные в контексте настоящего описания в процентах данные являются во всех случаях массовыми процентами. При указании массовой доли тиотропия в массовых процентах соответствующие значения для его кристаллического ангидрата, предпочтительно используемого согласно изобретению, получают умножением на коэффициент пересчета, равный 1,2036.The percentages expressed in the context of the present description are in all cases mass percent. When indicating the mass fraction of tiotropium in mass percent, the corresponding values for its crystalline anhydrate, preferably used according to the invention, are obtained by multiplying by a conversion factor equal to 1.2036.
В ряде случаев в контексте настоящего описания вместо понятия суспензия используется также понятие суспензионный препарат. Оба понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными.In some cases, in the context of the present description, instead of the concept of suspension, the concept of a suspension preparation is also used. Both concepts in accordance with the invention are equivalent.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты ингаляционных аэрозолей, соответственно, суспензионных препаратов могут входить, кроме вышеназванных, и иные компоненты, такие как различные поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиоксиданты или вкусовые добавки.The composition of the invention containing propellants containing inhaled aerosols, respectively, of suspension preparations may include, in addition to the above, other components, such as various surface-active substances (surfactants), adjuvants, antioxidants, or flavorings.
Если в суспензиях согласно изобретению предусматривается использование поверхностно-активных веществ, то такие ПАВ предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Мууасе!) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Вп)). этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеназванных вспомогательных веществ предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат, наиболее предпочтителен из которых, в свою очередь, мивацет 945 или изопропилмиристат. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,5%.If surfactants are used in the suspensions according to the invention, such surfactants are preferably selected from the group consisting of Polysorbate 20, Polysorbate 80, Mivacet (Muuase!) 9-45, Mivacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, bridge (VP)). ethyl oleate, glyceryl trioleate, glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, sterile alcohol, cetyl pyridinium chloride, block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol. Of the above excipients, it is preferable to use polysorbate 20, polysorbate 80, mivacet 9-45, mivacet 9-08 or isopropyl myristate, the most preferred of which, in turn, is mivacet 945 or isopropyl myristate. If surfactants are present in the suspensions of the invention, their content should preferably be from 0.0005 to 1%, particularly preferably from 0.005 to 0.5%.
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование адъювантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительна из них соляная кислота или лимонная кислота. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях адъювантов на их долю должно приходиться предпочтительно 0,0001-1,0%, более предпочтительно 0,00050,1% и особенно предпочтительно 0,001-0,01%, при этом наиболее предпочтительна согласно изобретению их доля порядка 0,001-0,005%.If adjuvants are provided for in the suspensions of the invention, they are preferably selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, betaine, cysteine, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid. Especially preferred is ascorbic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or citric acid, more preferably hydrochloric acid or citric acid. If adjuvants are present in the suspensions of the invention, they should preferably comprise 0.0001-1.0%, more preferably 0.00050.1% and particularly preferably 0.001-0.01%, with a proportion of the order most preferred according to the invention 0.001-0.005%.
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование антиоксидантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, при этом наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат.If antioxidants are provided for in the suspensions according to the invention, they are preferably selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, sodium edetate, edithic acid, tocopherols, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and ascorbyl palmitmitate, butyltoluene hydrochlorothyrtol-oligonates, .
Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование вкусовых добавок, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Оеп1отт1®, аспартам и эфирные масла (например корицу, анис, ментол, камфору), при этом особенно предпочтительно использовать мяту перечную или Оеп1отт1®.If flavors are provided for in the suspensions according to the invention, they are preferably selected from the group consisting of peppermint, saccharin, Oep1ott1®, aspartame and essential oils (e.g. cinnamon, anise, menthol, camphor), while peppermint or Oep1ott1®.
Учитывая целевое применение суспензионных препаратов путем ингаляции, необходимо, чтобы действующее вещество было представлено в тонкодисперсной форме. С этой целью, как подробно поясняется в экспериментальной части описания, получаемый кристаллический ангидрат тиотропийбромида либо размалывают (микронизируют), либо с помощью других технологических, в принципе, известных из уровня техники методов (таких, например, как осаждение или распылительная сушка) непосредственно получают в тонкодисперсной форме.Given the intended use of suspension preparations by inhalation, it is necessary that the active substance be presented in finely divided form. To this end, as is explained in detail in the experimental part of the description, the obtained crystalline tiotropium bromide anhydrate is either milled (micronized) or using other technological methods, in principle, known from the prior art (such as precipitation or spray drying), are directly obtained in finely divided form.
Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Предпочтительно средний размер частиц действующего вещества после микронизации составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% и особенно предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества имеют размер в указанном диапазоне крупности. Особенно предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества имеют размер в указанном выше диапазоне крупности.Methods of micronization of active substances are known from the prior art. Preferably, the average particle size of the active substance after micronization is from 0.5 to 10 μm, more preferably from 1 to 6 μm, particularly preferably from 1.5 to 5 μm. Preferably, at least 50%, more preferably at least 60%, and particularly preferably at least 70% of the particles of the active substance are in the specified size range. Particularly preferably at least 80%, most preferably at least 90% of the particles of the active substance are in the size range above.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что можно получать также суспензии, которые наряду с названными пропеллентами содержат только действующее вещество и никаких других добавок. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только действующее вещество без каких-либо других добавок.When creating the invention, it was unexpectedly found that it is also possible to obtain suspensions which, along with the said propellants, contain only the active substance and no other additives. In accordance with this, another object of the present invention are suspensions that contain only the active substance without any other additives.
Для получения предлагаемых в изобретении суспензий могут использоваться методы, известные из уровня техники. С их помощью компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентамиTo obtain the inventive suspensions, methods known in the art can be used. With their help, the components of the suspension are mixed with a propellant or propellants
- 2 008610 (в случае необходимости при низких температурах) и затем расфасовывают в соответствующие емкости.- 2 008610 (if necessary at low temperatures) and then packaged in appropriate containers.
Для введения предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты суспензий можно использовать известные из уровня техники напорные ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения в организм таких суспензий ингаляторами. Используемые для указанной цели ингаляторы характеризуются тем, что содержат описанные выше предлагаемые суспензии с пропеллентами.For the administration of suspensions containing propellants according to the invention, pressurized inhalers (inhalers dispensing a measured dose of a preparation) known in the art can be used. In accordance with this, another object of the present invention are drugs in the form of the suspensions described above in combination with one or more inhalers suitable for administration to such suspensions. Used for this purpose, inhalers are characterized in that they contain the above proposed suspension with propellants.
В соответствующем ингаляторе могут применяться оснащенные клапаном емкости (сменные баллончики), в которых содержатся описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами. Подобные емкости (сменные баллончики), равно как и методы заполнения этих сменных баллончиков содержащими пропелленты суспензиями согласно изобретению, известны из уровня техники.In a suitable inhaler can be used equipped with a valve container (replaceable cartridges), which contain the above described in the invention suspension with propellants. Such containers (interchangeable cartridges), as well as methods for filling these interchangeable cartridges with propellant-containing suspensions according to the invention, are known in the art.
С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения предназначенного для ингаляционного или назального введения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта.In view of the pharmaceutical efficacy of tiotropium, the present invention further relates to the use of the suspensions therein for the preparation of a medicament intended for inhalation or nasal administration, preferably for the preparation of a medicament for inhalation or nasal treatment of diseases in which anticholinergics achieve the desired therapeutic effect .
Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).A particularly preferred object of the present invention is the use of the suspensions therein for the manufacture of a medicament for the inhalation treatment of respiratory diseases, especially asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.Below the invention is explained in more detail by examples, which are purely illustrative and do not limit its scope.
Исходные материалы Кристаллический моногидрат тиотропийбромидаStarting materials Crystalline tiotropium bromide monohydrate
Для получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида можно использовать тиотропийбромид, получаемый согласно ЕР 418716 А1. Это соединение подвергают далее переработке по описанной ниже технологии.To obtain crystalline tiotropium bromide monohydrate, tiotropium bromide obtained according to EP 418716 A1 can be used. This compound is further processed according to the technology described below.
В соответствующую реакционную емкость заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение 1 ч. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в токе азота.25.7 kg of water are poured into the corresponding reaction vessel and 15.0 kg of tiotropium bromide are added. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at this temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0.8 kg) moistened with water is suspended in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and washed additionally with 4.3 kg of water. The mixture obtained in this way is stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C and then fed through a heated filter into the apparatus with a jacket pre-heated to a temperature of 70 ° C. The filter is additionally washed with 8.6 kg of water. Then the contents of the apparatus are cooled at a speed of 35 ° C / 20 min to a temperature of 20-25 ° C. The apparatus is then cooled to 10-15 ° C with cold water and crystallization is completed by subsequent stirring for at least 1 hour. The crystallizate is separated by passing through a dryer with a suction filter and then the separated crystal suspension is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The resulting crystals were dried at 25 ° C for 2 hours in a stream of nitrogen.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory).
Полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида исследовали с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). На полученной ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120°С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230±5°С, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора Мей1ет И8С 821, а для обработки использовали пакет программ 8ТАВ. фирмы Мей1ет. Данные получали при скорости нагрева 10 К/мин.The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained by the above method was investigated using DSC (differential scanning calorimetry). The resulting DSC diagram has two characteristic signals. The first of them, a relatively wide endothermic signal lying in the range from 50 to 120 ° C, is due to the dehydration of tiotropium bromide monohydrate to an anhydrous form. The second, relatively narrow endothermic peak, occurring at a temperature of 230 ± 5 ° C, is associated with the melting of the analyte. These data were obtained using the Meiet I8S 821 instrument, and the 8TAB software package was used for processing. May1et firms. Data was obtained at a heating rate of 10 K / min.
Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИКспектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с Фурье-преобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы Мсо1е1 и обрабатывали с использованием разработанного фирмой №со1е1 пакета программ ОМИ1С, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмолей моногидрата тиотропийбромида в 300 мг КВг.The characteristics of crystalline tiotropium bromide monohydrate were determined using IR spectroscopy. The experimental data were obtained using an Fourier transform IR spectrometer (IRFP spectrometer) of the Mso1e1 company and processed using the OMI1C software package, version 3.1, developed by Noco1e1. Measurements were performed using 2.5 μmol of tiotropium bromide monohydrate in 300 mg KBr.
Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в таблице.The data for some of the main bands of the obtained IR spectrum are shown in the table below.
- 3 008610- 3 008610
Согласно данным рентгеноструктурного анализа монокристаллов полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а=18,0774 А, 6=11,9711 А, с=9,9321 Α, β=102,691°, ν=2096,96 А3. Эти данные были получены с помощью 4-кругового дифрактометра типа АЕС7К (Ктдаки) с использованием монохроматического Ка-излучения меди. Для уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа 8НЕЬХ886) и ЕМЬр-детализацию (программа ТеХкап). Кристаллический ангидрат тиотропийбромидаAccording to the data of X-ray diffraction analysis of single crystals, the crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained as described above has a simple monoclinic cell of the following sizes: a = 18.0774 A, 6 = 11.9711 A, c = 9.9321 Α, β = 102.691 °, ν = 2096.96 A 3 . These data were obtained using a 4-circle diffractometer type AES7K (Kdaki) using monochromatic Ka radiation of copper. To clarify the structural features and refinement of the crystal structure, direct methods (8HEXX886 program) and EMP-detailing (TeXkap program) were used. Crystalline Tiotropium Bromide Anhydrate
Из полученного описанным выше способом кристаллического моногидрата тиотропийбромида путем его тщательной сушки по меньшей мере в течение 30 мин при температуре 80-100°С и при пониженном давлении, предпочтительно в высоком вакууме, образуют обезвоженную форму. В качестве альтернативы такой операции сушки при 80-100°С в вакууме обезвоженную форму кристаллического тиотропийбромида можно получать выдержкой над высушенным силикагелем при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 ч.From the crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained by the above method, by thoroughly drying it for at least 30 minutes at a temperature of 80-100 ° C and under reduced pressure, preferably in high vacuum, a dehydrated form is formed. As an alternative to this drying operation at 80-100 ° C in vacuum, the dehydrated form of crystalline tiotropium bromide can be obtained by exposure to dried silica gel at room temperature for at least 24 hours
Кристаллическую структуру обезвоженного тиотропийбромида определяли на основе данных рентгеновской порошковой дифрактометрии высокого разрешения (синхротронное излучение) с помощью основанного на реальном пространстве подхода в соответствии с так называемым методом моделируемого отжига (ышиШеб апиеайид). В завершение для детализации параметров кристаллической структуры проводили анализ по методу Ритвелда. По результатам этих исследований было установлено, что кристаллический ангидрат тиотропийбромида, используемый в суспензиях согласно изобретению, характеризуется наличием элементарной ячейки со следующими параметрами:The crystal structure of dehydrated tiotropium bromide was determined on the basis of high-resolution X-ray powder diffractometry (synchrotron radiation) using a real-space based approach in accordance with the so-called simulated annealing method (Aysheb apieayid). Finally, to refine the parameters of the crystal structure, a Rietveld analysis was performed. According to the results of these studies, it was found that the crystalline tiotropium bromide anhydrate used in the suspensions according to the invention is characterized by the presence of a unit cell with the following parameters:
а=10,4336(2) А, 6=11,3297(3) А, с=17,6332(4) А и а=90°, β=105,158(2)° и γ=90° (объем ячейки=2011,89(8) А3).a = 10.4336 (2) A, 6 = 11.3297 (3) A, c = 17.6332 (4) A and a = 90 °, β = 105.158 (2) ° and γ = 90 ° (cell volume = 2011.89 (8) A 3 ).
Для получения предлагаемых в изобретении суспензий получаемый описанным выше способом кристаллический ангидрат тиотропийбромида по известным из уровня техники методам микронизируют в условиях, исключающих доступ влаги, что обеспечивает требуемое наличие действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует предусматриваемым в изобретении характеристикам.To obtain the suspensions proposed in the invention, the crystalline tiotropium bromide anhydrate obtained by the method described above is micronized by methods known from the prior art under conditions excluding moisture access, which ensures the required presence of the active substance in the form of particles, the average particle size of which corresponds to the characteristics provided for in the invention.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10214264A DE10214264A1 (en) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| PCT/EP2003/002899 WO2003082244A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspension formulation of an anhydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401159A1 EA200401159A1 (en) | 2005-04-28 |
| EA008610B1 true EA008610B1 (en) | 2007-06-29 |
Family
ID=28050990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401159A EA008610B1 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-20 | Hfa-suspension formulation of an anhydrate |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1492498A2 (en) |
| JP (1) | JP5147158B2 (en) |
| KR (1) | KR101005717B1 (en) |
| CN (1) | CN1642525A (en) |
| AU (1) | AU2003221509B2 (en) |
| BR (1) | BR0308709A (en) |
| CA (1) | CA2479638C (en) |
| DE (1) | DE10214264A1 (en) |
| EA (1) | EA008610B1 (en) |
| EC (1) | ECSP045322A (en) |
| HR (1) | HRP20040890A2 (en) |
| IL (1) | IL163696A0 (en) |
| ME (1) | ME00246B (en) |
| MX (1) | MXPA04009338A (en) |
| NO (1) | NO20044004L (en) |
| NZ (1) | NZ536030A (en) |
| PL (1) | PL371295A1 (en) |
| RS (1) | RS52481B (en) |
| UA (1) | UA79776C2 (en) |
| WO (1) | WO2003082244A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200405637B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1881980T1 (en) * | 2005-05-02 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| AU2006243239A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| RU2580315C3 (en) * | 2009-05-29 | 2021-06-18 | Перл Терапьютикс, Инк. | COMPOSITIONS FOR RESPIRATORY DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES AND RELATED METHODS AND SYSTEMS |
| AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| ES2956521T3 (en) * | 2016-09-19 | 2023-12-22 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition comprising tiotropium bromide |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418716A1 (en) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Thienylcarboxylic acid ester of aminoalcohols, their quaternary products, their preparation and use of the compounds |
| WO2000007567A1 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| WO2001078739A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and fluticasone proprionate |
| WO2001078743A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and mometasone |
| WO2001078736A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide |
| WO2001078741A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and budesonide |
| WO2002036163A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions consisting of tiotropium salts and antihistamines for treating respiratory illnesses |
| WO2002069944A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions based on anticholinergics and on nk1 receptor antagonists |
| WO2002074034A2 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions based on anticholinergic agents and endothelin antagonists |
-
2002
- 2002-03-28 DE DE10214264A patent/DE10214264A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-20 ME MEP-2008-473A patent/ME00246B/en unknown
- 2003-03-20 AU AU2003221509A patent/AU2003221509B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 BR BR0308709-3A patent/BR0308709A/en active Pending
- 2003-03-20 JP JP2003579782A patent/JP5147158B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 EA EA200401159A patent/EA008610B1/en unknown
- 2003-03-20 EP EP03717219A patent/EP1492498A2/en not_active Withdrawn
- 2003-03-20 CA CA2479638A patent/CA2479638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-20 UA UA20041008758A patent/UA79776C2/en unknown
- 2003-03-20 KR KR1020047015174A patent/KR101005717B1/en active IP Right Grant
- 2003-03-20 CN CNA038072475A patent/CN1642525A/en active Pending
- 2003-03-20 RS YU86004A patent/RS52481B/en unknown
- 2003-03-20 MX MXPA04009338A patent/MXPA04009338A/en active IP Right Grant
- 2003-03-20 NZ NZ536030A patent/NZ536030A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 PL PL03371295A patent/PL371295A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 WO PCT/EP2003/002899 patent/WO2003082244A2/en active Application Filing
- 2003-03-20 IL IL16369603A patent/IL163696A0/en unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05637A patent/ZA200405637B/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044004A patent/NO20044004L/en not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 HR HR20040890A patent/HRP20040890A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-09-28 EC EC2004005322A patent/ECSP045322A/en unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418716A1 (en) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Thienylcarboxylic acid ester of aminoalcohols, their quaternary products, their preparation and use of the compounds |
| WO2000007567A1 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| WO2001078739A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and fluticasone proprionate |
| WO2001078743A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and mometasone |
| WO2001078736A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and rofleponide |
| WO2001078741A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Glaxo Group Limited | Medical combinations comprising tiotropium and budesonide |
| WO2002036163A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions consisting of tiotropium salts and antihistamines for treating respiratory illnesses |
| WO2002069944A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions based on anticholinergics and on nk1 receptor antagonists |
| WO2002074034A2 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions based on anticholinergic agents and endothelin antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040890A2 (en) | 2005-06-30 |
| ZA200405637B (en) | 2005-07-27 |
| NO20044004L (en) | 2004-10-05 |
| JP2005527550A (en) | 2005-09-15 |
| RS52481B (en) | 2013-02-28 |
| JP5147158B2 (en) | 2013-02-20 |
| WO2003082244A3 (en) | 2004-02-05 |
| KR20040098022A (en) | 2004-11-18 |
| CA2479638C (en) | 2011-01-04 |
| PL371295A1 (en) | 2005-06-13 |
| AU2003221509A1 (en) | 2003-10-13 |
| IL163696A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003221509B2 (en) | 2008-01-24 |
| CA2479638A1 (en) | 2003-10-09 |
| MEP47308A (en) | 2011-02-10 |
| KR101005717B1 (en) | 2011-01-05 |
| DE10214264A1 (en) | 2003-10-16 |
| NZ536030A (en) | 2006-07-28 |
| UA79776C2 (en) | 2007-07-25 |
| MXPA04009338A (en) | 2005-01-25 |
| EP1492498A2 (en) | 2005-01-05 |
| EA200401159A1 (en) | 2005-04-28 |
| YU86004A (en) | 2006-08-17 |
| CN1642525A (en) | 2005-07-20 |
| ECSP045322A (en) | 2005-01-28 |
| WO2003082244A2 (en) | 2003-10-09 |
| BR0308709A (en) | 2005-01-04 |
| ME00246B (en) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2417224C2 (en) | New crystalline forms of tiotropium bromide | |
| EA004381B1 (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament | |
| US7736627B2 (en) | HFA suspension formulations containing an anticholinergic | |
| UA82414C2 (en) | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same | |
| EA008610B1 (en) | Hfa-suspension formulation of an anhydrate | |
| EA007239B1 (en) | Hfa-suspention formulations containing an anticholinergic | |
| UA82413C2 (en) | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same | |
| US7244415B2 (en) | HFA suspension formulations of an anhydrate | |
| KR101007151B1 (en) | Powder formulations suitable for inhalation | |
| DE10209243A1 (en) | Synergistic, well tolerated medicament combination of tiotropium salt and sparingly water-soluble salmeterol salt, useful for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease |