DE10209243A1

DE10209243A1 - Synergistic, well tolerated medicament combination of tiotropium salt and sparingly water-soluble salmeterol salt, useful for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease

Info

Publication number: DE10209243A1
Application number: DE2002109243
Authority: DE
Inventors: Guenter Linz; Rainer Soyka
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2003-09-18

Abstract

A novel medicament (A) contains tiotropium salt(s) (I) in combination with sparingly soluble salmeterol salt(s) (II) having a solubility in water of 0.1 mg/ml or less. An Independent claim is also included for capsules containing inhalable powders of (I) and (II).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Inhalation auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen. The present invention relates to new inhalation pharmaceuticals based on Tiotropium salts and salts of salmeterol, process for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.

Background of the Invention

Die Verbindung Tiotropiumbromid, ein Salz des Tiotropiums, ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt und weist die folgende, chemische Struktur auf:

The compound tiotropium bromide, a salt of tiotropium, is known from European patent application EP 418 716 A1 and has the following chemical structure:

Diese Verbindung kann auch durch den chemischen Namen (1α,2β,4β,5α,7β)-7- [(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0^2,4 ]nonane-bromid bezeichnet werden und besitzt wertvolle, pharmakologische Eigenschaften. Die Bezeichnung Tiotropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation zu verstehen. This compound can also be identified by the chemical name (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7- [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 ^2,4 ] nonane-bromide and has valuable pharmacological properties. The term tiotropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation.

Sie, wie auch andere Salze des Tiotropiums, stellt ein hochwirksames Anticholinergikum dar und kann deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten. It, like other salts of the tiotropium, is a highly effective one Anticholinergic and can therefore be used in the therapy of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive pulmonary disease) develop a therapeutic benefit.

Die Applikation von Tiotropiumsalzen erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhalationspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt, mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen des Tiotropiumsalzes erfolgen. Tiotropium salts are preferably administered by inhalation. Suitable inhalable powders, which are packed in suitable capsules (inhalets) filled, applied by means of appropriate powder inhalers come. Alternatively, inhalation can also be applied suitable inhalation aerosols. This also includes powdery ones Inhalation aerosols, for example as HFA134a, HFA227 or their mixture Contain propellant. The inhalative application can also be carried out using suitable Solutions of the tiotropium salt take place.

Detailed description of the invention

Überraschenderweise wurde gefunden, daß ein unerwartet vorteilhafter, therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt, bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet wird, wenn ein oder mehrere Tiotropiumsalze (1) in Kombination mit einem oder mehreren Salmeterolsalzen (2) zur Anwendung gelangen. Surprisingly, it has been found that an unexpectedly advantageous therapeutic effect, in particular a synergistic effect, is observed in the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases when one or more tiotropium salts ( 1 ) are used in combination with one or more salmeterol salts ( 2 ).

Hierdurch lassen sich beispielsweise unerwünschte Nebenwirkungen, die häufig bei der Applikation von β-Mimetika, wie Salmeterol, am Menschen beobachtet werden, deutlich verringern. Als zentrale Nebenwirkungen von β-Mimetika seien beispielsweise allgemeine Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angst, Fingerzittern, Schweißausbrüche und Kopfschmerzen genannt. This can, for example, cause undesirable side effects that are common the application of β-mimetics, such as salmeterol, to humans is observed, decrease significantly. The main side effects of β-mimetics are for example general restlessness, arousal, insomnia, fear, trembling of fingers, Called sweating and headache.

Die Bezeichnung Tiotropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation (1') zu verstehen. Eine Bezugnahme auf Salmeterol ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf die freie Base (2') zu verstehen. Die Herstellung von Salmeterol wurde erstmals in der britischen Patenschrift 2140800 beschrieben, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird. The term tiotropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation ( 1 ' ). In the context of the present invention, a reference to salmeterol is to be understood as a reference to the free base ( 2 ' ). The production of salmeterol was first described in British patent specification 2140800, to which reference is hereby made.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind überraschenderweise ferner sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine langandauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche Verbesserung seines Zustands verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist. Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung. The active ingredient combinations according to the invention are surprisingly further both through a rapid onset of action and through a long-lasting Duration of action marked. This is of great importance for the wellbeing of the Patients, because on the one hand he has a rapid His condition improved and on the other hand due to the long Duration of application once a day is sufficient. The above effects are both with simultaneous application within a single active ingredient formulation as well as with successive application of the two active substances observed in separate formulations. According to the invention preference is given to the simultaneous application of the two active ingredient components in one single wording.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Tiotropiumsalze (1) und ein oder mehrere Salmeterolsalze (2), gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, enthält. Hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. One aspect of the present invention relates to a medicament which contains one or more tiotropium salts ( 1 ) and one or more salmeterol salts ( 2 ), optionally in the form of their solvates or hydrates. The active ingredients can either be contained together in a single dosage form or in two separate dosage forms. According to the invention, drugs are preferred which contain active ingredients 1 and 2 in a single dosage form.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält. Another aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contains a pharmaceutically acceptable carrier. One aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contains no pharmaceutically acceptable carrier.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, durch simultane oder sukzessive Applikation. The present invention further relates to the use of 1 and 2 for the production of a therapeutically effective amount of medicament containing 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, by simultaneous or successive application.

Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD. The present invention further aims at the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD.

Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Tiotropiumsalzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat oder Methylsulfat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Tiotropiumsalzen das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder Iodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. The tiotropium salts 1 which can be used in the context of the present invention are to be understood as meaning the compounds which, in addition to tiotropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as counterion (anion). In the context of the present invention, of all tiotropium salts, methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred, methanesulfonate or bromide being of particular importance. The tiotropium bromide is of outstanding importance according to the invention.

Unter Salzen des Salmeterols 2 werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze des Salmeterols verstanden, insbesondere schwer oder wenig lösliche Salze des Salmeterols. Bevorzugt sind solche Salze, die in Wasser eine Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml, bevorzugt 0.01 mg/ml (Puffer pH 6.8) aufweisen. According to the invention, salts of salmeterol 2 are understood as meaning pharmaceutically acceptable salts of salmeterol, in particular salts of salmeterol which are difficult or slightly soluble. Preferred salts are those which have a solubility in water of less than 0.1 mg / ml, preferably 0.01 mg / ml (buffer pH 6.8).

Bevorzugt werden die nachfolgend aufgeführten, organischen Säuren als Salzbildner eingesetzt:

The organic acids listed below are preferably used as salt formers:

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Salmeterolsalze 2 ausgewählt aus der Gruppe:
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- biphenyl-4-carboxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-4- chlorsalicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-2,4- dihydroxybenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-2- hydroxy-3-naphthoesäure
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-1- hydroxy-2-naphthoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- salicylat. According to the invention, salmeterol salts 2 are preferably selected from the group:
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-biphenyl-4-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chlorosalicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-dihydroxybenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2-hydroxy-3-naphthoic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1-hydroxy-2-naphthoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol salicylate.

In Analogie zu den bevor beschriebenen Herstellverfahren lassen sich die folgenden Salze des Salmeterols der Formel 2:

herstellen.
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- hydroxy-1-naphthoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,5-dichlor-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- furan-2-carboxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,5-dihydroxy-terephthoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- triphenyl-acetat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-phenyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- biphenyl-2-carboxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- trans-4-trifluormethyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 9-fluorenylideneacetic-acid
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-(2-naphthyl)acrylat
4-Hdroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methl]-1,3-benzoldimethanol- 3-(1-Naphthyl)acrylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 1-naphthoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,6 dichlorbenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,4 dichlorbenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,5 dichlorbenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-brombenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-trifluormethylbenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-isopropyl-benzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-tert.-butylbenzoat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-(3-indolyl)-acrylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,4-dichlor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,6-dichlor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,5-dimethoxy-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2-trifluormethyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-trifluormethyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-chlor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,4-dichlor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-brom-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-chlor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-methoxy-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-fluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-isopropyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-tert.-butyl-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,6-difluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 2,4-difluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,4-difluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4,5-trifluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,4,5-trifluor-cinnamoylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-methoxy-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-methoxy-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 5-methoxy-saliat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 4-methylsalicylsäure
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 5-amino-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3-chlor-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 5-sulfo-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 5-acetyl-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,5-diiod-salicylsäure
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- isochinolin-1-carbonoxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 9-fluorencarboxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 9-fluorenon-1-carboxylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- 3,5-diisopropyl-salicylat
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- diflunisal

The following salts of the salmeterol of the formula 2 can be made analogously to the preparation processes described before:

produce.
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-hydroxy-1-naphthoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-dichloro-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol furan-2-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,5-dihydroxy-terephthalate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol triphenyl acetate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-phenyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol biphenyl-2-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol trans-4-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorenylideneacetic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 3- (2-naphthyl) acrylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 3- (1-naphthyl) acrylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1-naphthoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-bromobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-trifluoromethylbenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-isopropyl benzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-tert-butylbenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3- (3-indolyl) acrylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-dichloro-cinnamoylate
4-hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6-dichloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,5-dimethoxy cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-chloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4-dichloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-bromo-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methoxy-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-fluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-isopropyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-tert-butyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4,5-trifluorocinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4,5-trifluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-methoxy salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methoxy salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-methoxy saliate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methylsalicylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 5-amino-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-chloro-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-sulfo-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-acetyl salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diiodo-salicylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-isoquinoline-1-carbonoxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorene carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorenone-1-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diisopropyl salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-diflunisal

In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. In the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 , constituents 1 and 2 can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.

Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wurden daher das Tiotropiumkation 1' sowie die freie Base des Salmeterols 2' zugrunde gelegt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können 1' und 2' in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 : 300 bis 30 : 1, bevorzugt von 1 : 230 bis 20 : 1, besonders bevorzugt von 1 : 150 bis 10 : 1, ferner bevorzugt von 1 : 50 bis 5 : 1, besonders bevorzugt von 1 : 35 bis 2 : 1. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Arzneimittel, enthaltend die Kombination aus 1' und 2' in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 : 25 bis 1 : 1, bevorzugt in einem Bereich von 1 : 10 bis 1 : 2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 : 5 bis 1 : 2,5. The ratios in which the two active ingredients 1 and 2 can be used in the active ingredient combinations according to the invention are variable. Active ingredients 1 and 2 may optionally be in the form of their solvates or hydrates. Depending on the choice of salts 1 and 2 , the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weights of the various salt forms. The weight ratios given below were therefore based on the tiotropium cation 1 ' and the free base of the salmeterol 2' . The active compound combinations according to the invention can contain 1 ' and 2' in weight ratios in a range from 1: 300 to 30: 1, preferably from 1: 230 to 20: 1, particularly preferably from 1: 150 to 10: 1, further preferably from 1:50 to 5: 1, particularly preferably from 1:35 to 2: 1. Of particular interest according to the invention are medicaments containing the combination of 1 ' and 2' in a weight ratio in the range from 1:25 to 1: 1 are preferred in a range from 1:10 to 1: 2, particularly preferably in a range from 1: 5 to 1: 2.5.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte, erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Tiotropium 1' und Salmeterol 2' in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 : 40; 1 : 20; 1 : 11,1; 1 : 10; 1 : 5,6; 1 : 5; 1 : 2,8; 1 : 2,5; 1 : 1,4; 1 : 1,25; 1,44 : 1, 1,6 : 1. For example and without restricting the scope of the invention thereto, preferred combinations according to the invention of 1 and 2 tiotropium 1 ' and salmeterol 2' can contain the following weight ratios: 1:40; 1:20; 1: 11.1; 1:10; 1: 5.6; 1: 5; 1: 2.8; 1: 2.5; 1: 1.4; 1: 1.25; 1.44: 1, 1.6: 1.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel, enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Tiotropium 1' und Salmeterol 2' gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000 µg, bevorzugt von 0,1 bis 2000 µg, besonders bevorzugt von 1 bis 1000 µg, ferner bevorzugt von 5 bis 500 µg, erfindungsgemäß bevorzugt von 10 bis 200 µg, bevorzugt von 20 bis 100 µg, höchst bevorzugt von 30 bis 70 µg pro Einmalgabe. The pharmaceutical compositions according to the invention, containing the combinations of 1 and 2, are usually used in such a way that tiotropium 1 ' and salmeterol 2' together in doses of 0.01 to 10000 µg, preferably 0.1 to 2000 µg, particularly preferably 1 to 1000 ug, further preferably from 5 to 500 ug, according to the invention preferably from 10 to 200 ug, preferably from 20 to 100 ug, most preferably from 30 to 70 ug per single dose.

Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium 1' und Salmeterol 2', daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 30 µg, 35 µg, 45 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 90 µg, 105 µg, 110 µg, 110 µg, 140 µg oder ähnliches beträgt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe 1' und 2' in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten. For example, combinations of 1 and 2 according to the invention contain such an amount of tiotropium 1 ' and salmeterol 2' that the total dosage per single dose is 30 µg, 35 µg, 45 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 90 µg, 105 µg, 110 µg, 110 µg, 140 µg or the like. In these dosage ranges, the active ingredients 1 ' and 2' are contained in the weight ratios described above.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium 1' und Salmeterol 2' enthalten, daß pro Einmalgabe 5 µg 1' und 25 µg 2', 5 µg 1' und 50 µg 2', 5 µg 1' und 100 µg 2', 5 µg 1' und 200 µg 2', 10 µg 1' und 25 µg 2', 10 µg 1' und 50 µg 2', 10 µg 1' und 100 µg 2', 10 µg 1' und 200 µg 2', 18 µg 1' und 25 µg 2', 18 µg und 1' und 50 µg 2', und 18 µg 1' und 100 µg 2', 18 µg 1' und 200 µg 2', 20 µg 1' und 25 µg 2', 20 µg 1' und 50 µg 2', 20 µg 1' und 100 µg 2', 20 µg 1' und 200 µg 2', 36 µg 1' und 25 µg 2', 36 µg 1' und 50 µg 2', 36 µg 1' und 100 µg 2', 36 µg 1' und 200 µg 2', 40 µg 1' und 25 µg 2', 40 µg 1' und 50 µg 2', 40 µg 1' und 100 µg 2' oder 40 µg 1' und 200 µg 2' appliziert werden. For example and without restricting the scope of the invention thereto, the combinations according to the invention from 1 and 2 can contain such an amount of tiotropium 1 ' and salmeterol 2' that 5 µg 1 ' and 25 µg 2' , 5 µg 1 ' and 50 µg 2 ' , 5 µg 1' and 100 µg 2 ' , 5 µg 1' and 200 µg 2 ' , 10 µg 1' and 25 µg 2 ' , 10 µg 1' and 50 µg 2 ' , 10 µg 1' and 100 ug 2 ' , 10 ug 1' and 200 ug 2 ' , 18 ug 1' and 25 ug 2 ' , 18 ug and 1' and 50 ug 2 ' , and 18 ug 1' and 100 ug 2 ' , 18 ug 1 ' and 200 µg 2' , 20 µg 1 ' and 25 µg 2' , 20 µg 1 ' and 50 µg 2' , 20 µg 1 ' and 100 µg 2' , 20 µg 1 ' and 200 µg 2' , 36 µg 1 ' and 25 µg 2' , 36 µg 1 ' and 50 µg 2' , 36 µg 1 ' and 100 µg 2' , 36 µg 1 ' and 200 µg 2' , 40 µg 1 ' and 25 µg 2' , 40 µg 1 ' and 50 µg 2' , 40 µg 1 ' and 100 µg 2' or 40 µg 1 ' and 200 µg 2' .

Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromid bedeutet und in der 2 für Salmeterol × Salz steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten, pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden, pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6 µg 1 und 27,9 µg 2, 6 µg 1 und 55,9 µg 2, 6 µg 1 und 111,8 µg 2, 6 µg 1 und 223,6 µg 2, 12 µg 1 und 27,9 µg 2, 12 µg 1 und 55,9 µg 2, 12 µg 1 und 111,8 µg 2, 12 µg 1 und 223,6 µg 2, 21,7 µg 1 und 27,9 µg 2, 21,7 µg 1 und 55,9 µg 2, 21,7 µg 1 und 111,8 µg 2, 21,7 µg 1 und 223,6 µg 2, 24,1 µg 1 und 27,9 µg 2, 24,1 µg 1 und 55,9 µg 2, 24,1 µg 1 und 111,8 µg 2, 24,1 µg 1 und 223,6 µg 2, 43,3 µg 1 und 27,9 µg 2, 43,3 µg 1 und 55,9 µg 2, 43,3 µg 1 und 111,8 µg 2, 43,3 µg 1 und 223,6 µg 2, 48,1 µg 1 und 27,9 µg 2, 48,1 µg 1 und 55,9 µg 2, 48,1 µg 1 und 111,8 µg 2 oder 48,1 µg 1 und 223,6 µg 2. If the combination of 1 and 2 preferred according to the invention is the combination of active ingredients in which 1 is tiotropium bromide and in which 2 is salmeterol × salt, the amounts of active ingredient of 1 ' and 2' applied per single administration correspond to the following, applied per single administration Amounts of 1 and 2 : 6 µg 1 and 27.9 µg 2 , 6 µg 1 and 55.9 µg 2 , 6 µg 1 and 111.8 µg 2 , 6 µg 1 and 223.6 µg 2 , 12 µg 1 and 27.9 µg 2 , 12 µg 1 and 55.9 µg 2 , 12 µg 1 and 111.8 µg 2 , 12 µg 1 and 223.6 µg 2 , 21.7 µg 1 and 27.9 µg 2 , 21, 7 µg 1 and 55.9 µg 2 , 21.7 µg 1 and 111.8 µg 2 , 21.7 µg 1 and 223.6 µg 2 , 24.1 µg 1 and 27.9 µg 2 , 24.1 µg 1 and 55.9 µg 2 , 24.1 µg 1 and 111.8 µg 2 , 24.1 µg 1 and 223.6 µg 2 , 43.3 µg 1 and 27.9 µg 2 , 43.3 µg 1 and 55.9 µg 2 , 43.3 µg 1 and 111.8 µg 2 , 43.3 µg 1 and 223.6 µg 2 , 48.1 µg 1 and 27.9 µg 2 , 48.1 µg 1 and 55, 9 µg 2 , 48.1 µg 1 and 111.8 µg 2 or 48.1 µg 1 and 223.6 µg 2 .

Wird in der erfindungsgemäß bevorzugten Kombination aus 1 und 2, in der 2 für Salmeterol × Salz steht als 1 beispielsweise das Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten, pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden, pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6,2 µg 1 und 27,9 µg 2, 6,2 µg 1 und 55,9 µg 2, 6,2 µg 1 und 111,8 µg 2, 6,2 µg 1 und 223,6 µg 2, 12,5 µg 1 und 27,9 µg 2, 12,5 µg 1 und 55,9 µg 2, 12,51 µg 1 und 111,8 µg 2, 12,5 µg 1 und 223,6 µg 2, 22,5 µg 1 und 27,9 µg 2, 22,5 µg 1 und 55,9 µg 2, 22,5 µg 1 und 111,8 µg 2, 22,5 µg 1 und 223,6 µg 2, 25 µg 1 und 27,9 µg 2, 25 µg 1 und 55,9 µg 2, 25 µg 1 und 111,8 µg 2, 25 µg 1 und 223,6 µg 2, 45 µg 1 und 27,9 µg 2, 45 µg 1 und 55,9 µg 2, 45 µg 1 und 111,8 µg 2, 45 µg 1 und 223,6 µg 2, 50 µg 1 und 27,9 µg 2, 50 µg 1 und 55,9 µg 2, 50 µg 1 und 111,8 µg 2 oder 50 µg 1 und 223,6 µg 2. If, for example, the tiotropium bromide monohydrate is used as 1 in the combination according to the invention of 1 and 2 , in which 2 stands for salmeterol × salt, the amounts of active substance 1 ′ and 2 ′ applied per single dose correspond to the following amounts applied per single dose 1 and 2 : 6.2 µg 1 and 27.9 µg 2 , 6.2 µg 1 and 55.9 µg 2 , 6.2 µg 1 and 111.8 µg 2 , 6.2 µg 1 and 223.6 µg 2 , 12.5 µg 1 and 27.9 µg 2 , 12.5 µg 1 and 55.9 µg 2 , 12.51 µg 1 and 111.8 µg 2 , 12.5 µg 1 and 223.6 µg 2 , 22.5 µg 1 and 27.9 µg 2 , 22.5 µg 1 and 55.9 µg 2 , 22.5 µg 1 and 111.8 µg 2 , 22.5 µg 1 and 223.6 µg 2 , 25 µg 1 and 27.9 µg 2 , 25 µg 1 and 55.9 µg 2 , 25 µg 1 and 111.8 µg 2 , 25 µg 1 and 223.6 µg 2 , 45 µg 1 and 27.9 µg 2 , 45 µg 1 and 55.9 µg 2 , 45 µg 1 and 111.8 µg 2 , 45 µg 1 and 223.6 µg 2 , 50 µg 1 and 27.9 µg 2 , 50 µg 1 and 55.9 µg 2 , 50 µg 1 and 111.8 ug 50 ug 2 or 1 and 223.6 g. 2

Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. The active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2 are preferably administered by inhalation. For this purpose, components 1 and 2 must be provided in inhalable dosage forms.

Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver oder treibgashaltige Dosieraerosole in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver, enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben. Inhalable dosage forms are inhalable powders or metered-dose aerosols containing propellant gas. Inhalable powders according to the invention, containing the active ingredient combination from 1 and 2, can consist solely of the active ingredients mentioned or of a mixture of the active ingredients mentioned with physiologically compatible auxiliaries. The dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination from 1 and 2 either together in one or in two separate dosage forms. These dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.

A) inhalation powder containing the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten, physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. The inhalable powders according to the invention can contain 1 and 2 either alone or as a mixture with suitable, physiologically acceptable auxiliaries.

Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden, physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. If the active ingredients 1 and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose) , Maltose), oligosaccharides and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale, mittlere Teilchengröße von bis zu 250 µm, bevorzugt zwischen 10 und 150 µm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 µm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 µm beizumischen. Letztgenannte, feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 6 µm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält, oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten, bereitgestellt und appliziert werden. In the context of the inhalable powders according to the invention, the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If appropriate, it may seem sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 μm to the excipients mentioned above. The latter, finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used. Finally, to produce the inhalable powders according to the invention, micronized active ingredients 1 and 2 , preferably with an average particle size of 0.5 to 10 μm, particularly preferably 1 to 6 μm, are admixed with the excipient mixture. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 , or in the form of separate inhalable powders which contain only 1 and 2 .

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. The inhalable powders according to the invention can be obtained from the prior art Technically known inhalers can be applied.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630 A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren, wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen. Inhalation powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers, which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US 4570630 A, or via other apparatus, such as they are described in DE 36 25 685 A, meter. The inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable auxiliaries, are preferably filled into capsules (for what are known as inhalers) which are used in inhalers, as described, for example, in WO 94/28958.

Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten, bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30 mg, bevorzugt von 3 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1' und 2' genannten Dosierungen pro Einmalgabe. If the inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to 30 mg, preferably 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg inhalable powder per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for 1 ' and 2' .

B) propellant gas inhalation aerosols containing the active compound combinations according to the invention from 1 and 2

Erfindungsgemäße, treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form. Here, 1 and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 and 2 can either be both dissolved, both dispersed or in each case only one component dissolved and the other dispersed.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenwasserstoffen, wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen, wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TG11, TG12, TG134a und TG227. Von den vorstehend genannten, halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt. Those that can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention Propellants are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons, such as n-propane, n- Butane or isobutane and halogenated hydrocarbons, such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or Cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can be used alone or in Mixtures of the same are used. Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG12, TG134a and TG227. Of the above halogenated ones According to the invention, hydrocarbons are TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane) and the TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof prefers.

Die erfindungsgemäßen, treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile, wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. Alle diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt. The inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can also be further Components such as cosolvents, stabilizers, surfactants, Contain antioxidants, lubricants and agents to adjust the pH. All of these components are known in the art.

Die erfindungsgemäßen, treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2. The inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2 . Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2 .

Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor, weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 µm, bevorzugt von 0,1 bis 5 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 µm auf. If the active ingredients 1 and / or 2 are in dispersed form, the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 μm, preferably from 0.1 to 5 μm, particularly preferably from 1 to 5 μm.

Die vorstehend genannten, erfindungsgemäßen, treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen, treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren, zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene, erfindungsgemäße, treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die, ausgestattet mit einem geeigneten Ventil, in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten, erfindungsgemäßen, treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen, treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt. The aforementioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can by means of inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers) can be applied. Accordingly, another aspect relates to the present invention medicament in the form of as described above, propellant aerosols in combination with one or more, for Administration of these aerosols suitable inhalers. Furthermore, the present invention inhalers, characterized in that they protrude contain described, inventive propellant-containing aerosols. The present invention further relates to cartridges equipped with a suitable valve, can be used in a suitable inhaler and the one of the above-mentioned propellant-containing gas Inhalation aerosols included. Suitable cartridges and filling processes this cartridge with the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.

Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden, beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken. The following examples serve to further explain the present Invention, but without the scope of the invention to the following, to limit exemplary embodiments.

raw materials tiotropium

Das in den nachfolgenden Formulierungsbeispielen eingesetzte Tiotropiumbromid kann, wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden. The tiotropium bromide used in the formulation examples below can, as described in the European patent application EP 418 716 A1, be preserved.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver kann ebenfalls kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt werden. Dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat ist gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. Crystalline can also be used to produce the inhalable powders according to the invention Tiotropium bromide monohydrate can be used. This crystalline Tiotropium bromide monohydrate is as described below Procedure available.

In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet.
Ausbeute: 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86% d. Th.). In a suitable reaction vessel, 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is obtained. Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred at 80-90 ° C. for at least 15 minutes and then filtered through a heated filter into an apparatus preheated to a jacket temperature of 70 ° C. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. The contents of the apparatus are cooled to 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is cooled further to 10-15 ° C and the crystallization is completed by stirring for at least one hour. The crystals are isolated using a suction filter, the isolated crystal slurry is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The crystals obtained are dried at 25 ° C. for 2 hours in a stream of nitrogen.
Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory).

Das so erhaltene, kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird nach bekannten Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht. The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained in this way is known Process micronized to the active ingredient in the form of the average particle size to provide, which corresponds to the specifications of the invention.

Salmeterol × salt

Wird in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen auf Salmeterol × Salz Bezug genommen, so wurde dieses wie folgt erhalten: Beispiel 1 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- biphenyl-4-carboxylat. If reference is made to salmeterol × salt in the following exemplary embodiments, this was obtained as follows: Example 1 4-hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1, 3-benzenedimethanol-biphenyl-4-carboxylate.

2.5 g (6 mmol) Salmeterol-Base werden unter Erwärmen in 25 mL Essigsäureethylester gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine durch Erwärmen hergestellte Lösung von 1.19 g (6 mmol) Biphenyl-4-carbonsäure in 25 mL Essigsäureethylester. Man erhält eine klare Lösung, aus der das Salz auskristallisiert. Die farblose Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und nachfolgend 1 bis 2 Stunden bei bei 0°C gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Essigsäureethylester und tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40 bis 45°C getrocknet. Man erhält 3.2 g (87% der Theorie) des Titelsalzes als farblosen Feststoff.
Schmelzpunkt: 79.5-80°C. 2.5 g (6 mmol) of salmeterol base are dissolved in 25 ml of ethyl acetate while heating. A solution of 1.19 g (6 mmol) of biphenyl-4-carboxylic acid in 25 ml of ethyl acetate, prepared by heating, is added to this solution. A clear solution is obtained, from which the salt crystallizes. The colorless suspension is stirred for 16 hours at room temperature and then for 1 to 2 hours at 0 ° C. The solid is filtered off, washed with cold ethyl acetate and tert-butyl methyl ether and dried in a vacuum drying cabinet at 40 to 45 ° C. 3.2 g (87% of theory) of the title salt are obtained as a colorless solid.
Melting point: 79.5-80 ° C.

Die nachfolgenden Salze (Beispiele 2 bis 6) werden analog aus der Base des Salmeterols hergestellt. Beispiel 2 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-4- chlorsalicylat (Salz).
Schmelzpunkt: 122.5-123°C. Beispiel 3 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-2,4- dihydroxybenzoat (Salz) als harzartiger Feststoff. Beispiel 4 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-2- hydroxy-3-naphthoesäure (Salz).
Schmelzpunkt: 114.5-115°C. Beispiel 5 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-1 - hydroxy-2-naphthoesäure (Salz).
Schmelzpunkt: 136.5-137°C. Beispiel 6 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol- salicylat (Salz) als harzartiger Feststoff. Formulierungsbeispiele A) Inhalationspulver

B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole 1. Suspensionsaerosol

2. Suspensionsaerosol

The following salts (Examples 2 to 6) are prepared analogously from the base of the salmeterol. Example 2 4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chlorosalicylate (salt).
Melting point: 122.5-123 ° C. Example 3 4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-dihydroxybenzoate (salt) as a resinous solid. Example 4 4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2-hydroxy-3-naphthoic acid (salt).
Melting point: 114.5-115 ° C. Example 5 4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1-hydroxy-2-naphthoic acid (salt).
Melting point: 136.5-137 ° C. Example 6 4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol salicylate (salt) as a resinous solid. Formulation examples A) inhalation powder

B) Inhalation aerosols containing propellant gas 1. Suspension aerosol

2. Suspension aerosol

Claims

1. Medicament, characterized by a content of one or more tiotropium salts ( 1 ) in combination with one or more poorly soluble salmeterol salts ( 2 ), optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates, optionally in the form of the solvates or Hydrates and optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the active ingredients 1 and 2 are either contained together in a single dosage form or in two separate dosage forms.

3. Medicament according to one of claims 1 or 2, characterized in that 1 is contained in the form of the chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate, preferably in the form of the bromide.

4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that 2 is selected from the group:
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-biphenyl-4-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chlorosalicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-dihydroxybenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2-hydroxy-3-naphthoic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1-hydroxy-2-naphthoic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol salicylate.

5. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that 2 is selected from the group:
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-hydroxy-1-naphthoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-dichloro-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-furan-2-carbon oxilate
4-hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,5-dihydroxy-terephthalaloate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol triphenyl acetate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-phenyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol biphenyl-2-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol trans-4-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorenylideneacetic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 3- (2-naphthyl) acrylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 3- (1-naphthyl) acrylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1-naphthoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5 dichlorobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-bromobenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-trifluoromethylbenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-isopropyl benzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-tert-butylbenzoate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3- (3-indolyl) acrylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-dichloro-cinnamoylate
4-hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6-dichloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,5-dimethoxy cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-trifluoromethyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-chloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4-dichloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-bromo-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chloro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methoxy-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-fluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-isopropyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-tert-butyl cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,6-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,4-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4-difluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-1,4,5-trifluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,4,5-trifluoro-cinnamoylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzoidimethanol-3-methoxy salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methoxy salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 5-methoxy salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methylsalicylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol- 5-amino-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-chloro-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-sulfo-salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-acetyl salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diiodo-salicylic acid
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-isoquinoline-1-carbonoxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorene carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-9-fluorenone-1-carboxylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diisopropyl salicylate
4-Hydroxy-α ¹ - [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-diflunisal.

6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that the weight ratios of tiotropium 1 ' to salmeterol 2' , are in a range from 1: 300 to 30: 1, preferably from 1: 230 to 20: 1.

7. Medicament according to one of claims 1 to 6, characterized in that a single application of a dosage of the active ingredient combination 1 ' and 2' corresponds to 0.01 to 1000 µg, preferably 0.1 to 200 µg.

8. Medicament according to one of claims 1 to 7, characterized in that it is in the form of a dosage form suitable for inhalation.

9. Medicament according to claim 8, characterized in that it is a Dosage form, selected from the group inhalation powder or MDI containing propellant gas.

10. Medicament according to claim 9, characterized in that it is an inhalation powder which 1 and 2 in a mixture with suitable, physiologically acceptable auxiliaries, selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, polyalcohols, salts or mixtures contains these additives together.

11. Inhalable powder according to claim 10, characterized in that the Excipient a maximum, average particle size of up to 250 µm, preferably between 10 and 150 microns.

12. Capsules, characterized by a content of inhalation powder Claim 9 or 11.

13. Medicament according to claim 9, characterized in that it is an inhalation powder which contains only the active ingredients 1 and 2 as components.

14. Medicament according to claim 10, characterized in that it is a propellant-containing inhalation aerosol which contains 1 and 2 in dispersed form.

15. propellant-containing inhalation aerosol according to claim 14, characterized characterized in that it contains hydrocarbons such as n-propane, n- Butane or isobutane or halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, Cyclopropans or Cyclobutans contains.

16. propellant gas inhalation aerosol according to claim 15, characterized characterized in that the propellant gas TG134a or TG227 or mixtures of it is.

17. propellant gas inhalation aerosol according to claim 14, 15 or 16, characterized characterized in that there may be one or more other Components selected from the group consisting of cosolvents, Stabilizers, surfactants, antioxidants, Contains lubricants and agents for adjusting the pH.

18. propellant gas inhalation aerosol according to one of claims 14 to 17, characterized in that it can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 ' and / or 2' .

19. Use of a composition according to any one of claims 1 to 18 for the manufacture of a medicament for the treatment of Respiratory diseases.

20. Use according to claim 19 for the manufacture of a medicament for Treatment of asthma.

21. Use according to claim 20 for the manufacture of a medicament for Treatment of COPD.