JP2015509973A - 結晶性pi3キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
プロピオン酸エステル)、Advair(フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール)、Symbicort(ブデソニド/ホルモテロール)、Pulmicort(ブデソニド)、Serevent(サルメテロール)、Foradil(ホルモテロール)のような多数の商品化されたDPI製品が存在する。
第一の局面において、本発明は、固体の結晶性水和物の形態の6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミドである式(I)の化合物
有効成分としての式(I)の化合物
式(I)の化合物はデュアルPI3KδPI3Kγ阻害剤であり、本明細書で使用されるところの阻害剤という用語は、in vitro酵素アッセイで標的タンパク質例えばPI3Kδイソ酵素の生物学的活性を低下(例えば最低50%だけ)若しくは排除する化合物を指すことを意図している。本明細書で使用されるところのδ/γ阻害剤という用語は、該化合物が、必ずしも同一の程度まででないとは言え双方の酵素アイソフォームをあ
る程度まで阻害するという事実を指すことを意図している。式(I)の化合物は細胞に基づくスクリーニング系で活性であり、そしてそれにより、それが細胞に浸透するために適する特性を所有しかつそれにより細胞内の薬理学的効果を発揮することを示している。
一態様において、水和物の形態の式(I)の化合物が提供される。具体的には、周囲温度例えば約22℃で、場合によってはメタノールとの混合物(例えば20%まで、例えば10%まで、例えば4.8%v/vのメタノールを含有する)中でジクロロメタンから式(I)の化合物を結晶化することにより得られる固体の結晶性水和物の形態の式(I)の化合物が提供される。水和物の形成は反応混合物への水の添加を必要としない(すなわち、溶媒中の若しくは前の反応段階から生成物中で持ち越されるいかなる残余の水および/または雰囲気中の水分が十分である)ことが見出された。しかしながら水を溶媒に添加してもよい。例えば0.1ないし5%の水を添加してもよい。式(I)の化合物のこうした固体の結晶性水和物の詳細な製造法を実施例1に提供する。
小さい差違がより乾燥した条件下のサンプルについて観察されたが、しかしながら、これらの差違はDVS研究で観察された水の喪失に帰され、そして、結晶構造の完全性は水分喪失およびその後の再水和後に保持された。
一態様において、無水の形態の式(I)の化合物が提供される。具体的には、水和物の形態の式(I)の化合物を1−プロパノールから結晶化することにより得られる固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物が提供される。適しては、1−プロパノールは乾燥、例えば最大約0.9%w/wの水を含有する。一態様において、1−プロパノールは最大0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%若しくは0.05%w/wの水を有する。適しては、1−プロパノールは最大0.2%w/wの水を有する。適しては、結晶化は金属スカベンジャーの存在下で実施する。適する金属スカベンジャーは、目的の化合物(すなわち式(I)の化合物)から容易に分離可能である一方で金属を吸着する物質である。例えば、官能化シリカは、金属が一旦吸着されれば金属−シリカ錯体をその後濾過により目的の化合物から容易に分離することができるため、金属スカベンジャーとしてとりわけ有用である。金属イオンと安定な錯体を形成する官能基は、1個若しくはそれ以上の窒素および/若しくはイオウ中心を含有する基を包含し、そして当業者に公知である。
づき1〜10%w/w、例えば2〜8%w/w若しくは5%w/wで存在する。適しては、結晶化は、式(I)の化合物および溶媒の溶液を、上昇された温度から連続して(すなわち連続冷却)若しくは段階的に(すなわち冷却することおよび特定の一温度で該溶液を保持することの間を交替して)冷却することにより実施する。冷却のための適する温度勾配(連続若しくは別個の)は、95〜15℃、95〜20℃、90〜20℃、80〜20℃ 95〜90℃、95〜85℃、95〜80℃ 90〜85℃、80〜20℃を包含する。一態様において、溶液は約80〜95℃から周囲温度(例えば約20〜22℃)まで冷却する。こうした固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物の詳細な製造法を実施例2に提供する。
本発明は、1種若しくはそれ以上の希釈剤若しくは担体との混合状態の本発明の固体の結晶の形態を含んでなる製薬学的組成物を提供する。適しては、該組成物は希釈剤若しくは担体として乳糖を含有する。
(i)有効成分としての微粒子の形態の固体の結晶性の無水の形態の約0.02から50wt%までの6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチ
ル)ヘキス−5−インアミド;
(ii)約40から約99.88wt.%までの微粒子乳糖;ならびに
(iii)約0.1から約10wt.%までのステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウムのような)およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
(i)有効成分としての微粒子の形態の固体の結晶性水和物の形態の約0.02から50wt%までの6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド
(ii)約40wt.%から約99.98wt.%までの微粒子乳糖;ならびに
(iii)場合によっては、約0.1wt.%から約10wt.%までのステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウムのような)およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
本発明の一局面により、医薬品としての使用のための本発明の固体の結晶の形態の使用が提供される。
用量は使用時に計量される。かように、吸入装置はドライパウダーのリザーバを含有し、そして装置が投与の前若しくは投与時点で(典型的には固定された容量に基づいて)1用量のパウダーを計量する。
都合な特性を有しうる。
aq 水性
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPI ドライパウダー吸入器
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的水蒸気吸着
EDC.HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 高速液体クロマトグラフィー質量分析
hr 時間(1若しくは複数)
IR 赤外
LPS リポ多糖
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MDI 定量噴霧式吸入器
MeOH メタノール
MEK メチルエチルケトン
MHz メガヘルツ
min 分(1若しくは複数)
mm ミリメートル(1若しくは複数)
ms 質量分析
mTOR 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
m/z 質量電荷比
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジク
ロロパラジウム(II)
ppm 百万分率
q 四重項
quin 五重項
RH 相対湿度
RRT 相対保持時間
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重項
t 三重項
TBDMSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TGA 熱重量測定分析
TNFα 腫瘍壊死因子α
XRPD X線粉末回折
HPLC−MS
4minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する40℃のAgilent Extend C18カラム、(1.8μm、4.6×30mm)および2.5〜4.5mL min-1の流速を使用して、Agilent HP1200装置で実施される。勾配情報:0−3.00min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜される;3.00−3.01min、5%H2O−95%MeCNで保持される、流速4.5mL min-1に増大される;3.01−3.50min、5%H2O−95%MeCNで保持される;3.50−3.60min、95%H2O−5%MeCNに戻される;流速3.50mL min-1に低下される;3.60−3.90min、95%H2O−5%MeCNで保持される;3.90−4.00min、95%H2O−5%MeCNで保持される、流速2.5mL min-1に低下される。UV検出はAgilent G1314B可変波長検出器を使用して254nmで実施した。
Agilent G1956Bを使用して1.6秒/サイクルのサンプリング速度で範囲m/z 60ないし2000にわたり、Waters ZMDを使用して2Hzのサンプリング速度でm/z 150ないし850にわたり、若しくはShimadzu 2010 LC−MS装置を使用して2Hzのサンプリング速度でm/z 100ないし1000にわたり、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して得られた。
1H NMRスペクトル(実施例10のものを除く)は、参照として残留非重水素化溶媒を使用して400MHzでBruker Avance III分光計で取得した。
表面測定装置、動的水蒸気吸着型式DVS−1を使用して得られた。約19mgのサンプルを使用して、25℃での雰囲気湿度に関して記録される重量変化を、以下のパラメータすなわち
乾燥: 乾燥窒素下60min.
平衡: 最低:15minおよび最高60minについて0.01%/min。
データ間隔: 0.05%若しくは2.0min。
RH(%)測定点:
第一の組: 5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、9
0、80、70、60、50、40、30、20、10、5
第二の組: 10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、
80、70、60、50、40、30、20、10、5、0
を使用して測定した。
XRPDパターンは、Cu LFF X線管(45kV;40mA;Bragg−Brentano;スピナーステージ)を装備されたPANalytical(Philips)X’PertPRO MPD回折計で取得されたは、Cu Kα放射および以下の測定条件すなわち
走査モード: 連続
走査範囲: 3ないし50°2θ
ステップサイズ: 0.02°/ステップ
計数時間: 30秒/ステップ
スピナー回転時間: 1秒
放射タイプ:CuKα
入射ビーム路
プログラム。分岐スリット: 15mm
ソーラースリット: 0.04rad
ビームマスク: 15mm
抗散乱スリット: 1°
ビームナイフ: +
回折ビーム路
長抗散乱シールド: +
ソーラースリット: 0.04rad
Niフィルター: +
検出器: X’Celerator
を使用して取得した。
微小減衰全反射(microATR)を使用し、また、サンプルは適するmicroATR付属品および以下の測定条件すなわち
装置:Thermo Nexus 670 FTIR分光計
走査数: 32
分解能: 1cm-1
波長範囲: 4000ないし400cm-1
検出器: KBr窓を伴うDTGS
ビームスプリッター: KBr上Ge
microATR付属品: Si結晶を伴うHarrickスプリットピア
を使用して分析した。
DSCデータは、RCS冷却装置を装備されたTA−Instruments Q2000 MTDSCで収集した。典型的には、標準的アルミニウム製TA−Instrumentサンプルパン中の3mgの各化合物を10℃/minで25℃から250/300℃まで加熱した。50ml/minの窒素パージをサンプル上で維持した。
TGAデータは、TA−Instruments Q500熱重量計で収集した。典型的には、10mgの各サンプルを予め秤量されたアルミニウム製パンに移し、そして、別の方法で述べられない限り20℃/minで周囲温度から300℃若しくは<80[(w/w)%]まで加熱した。
HPLC分析は以下の稼働条件すなわち
カラム Waters Xbridge C18(150×3.0×3.5mm)
若しくは同等物(カラムは、SSTで指定されるところの性能が適合され
かつ全部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる
)
カラム温度 35℃
サンプル温度 10℃
流速 0.45ml/min
注入量 注入量は、装置の適格性限界が超えられず(検出器および注入装置)なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として30
μlが適すると見なされる。
検出 255nmでのUV検出
移動相 調製および組成:
A 10mM酢酸アンモニウム(0.771g/l)+水中0.1%、v/v
トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
勾配 分析運転時間は41分である
UPCL分析は以下の稼働条件すなわち
カラム Aquity BEH C18;2.1×150mm;1.7μm、若しく
は同等物(カラムは、SSTで指定されるところの性能が適合されかつ全
部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる)
カラム温度 35℃
サンプル温度 10℃
流速 0.40ml/min
注入量 注入量は、装置の適格性限界が超えられず(検出器および注入装置)なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として4μ
lが適すると見なされる。
検出 255nmでのUV検出
移動相 調製および組成:
A 10mM酢酸アンモニウム(0.771g/l)+水中0.1%、v/v
トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
勾配 分析運転時間は23分である
Lactohale200(R):粒子径(Sympatec):D10:5〜15μm;D50:50〜100μm;D90:120〜160μm。
)(6.41g、59%)を黄色固形物:Rt 2.67min;m/z 397/399(M+H)+(ES+)として提供した。
本実施例内に記述される全反応は窒素ガス流下で実施した。実施例1で製造されたところの水和物の形態の式(I)の化合物(14.0g)および1−プロパノール(210mL、15L/kg)を400ml結晶化容器に添加した。生じる不均質な混合物を攪拌し
かつ90℃に加温した(混合物は85℃で均質になった)。溶液が90℃に一旦達したら金属スカベンジャー(SiliaMetS(R)チオール0.7g(5%w/w))を添加し、そして該混合物を95℃に加温した。95℃で15分間攪拌した後に該混合物を90℃に冷却し、そして90℃でさらなる2時間攪拌した。金属スカベンジャーをその後濾過し、そして均質な濾液を再度攪拌し、そして85℃に冷却されかつ8時間攪拌される前に95℃に加温した。濾液をその後8時間にわたり20℃に冷却しそして20℃で追加の6時間攪拌した。生成物をその後濾過し、そして真空中50℃で18時間乾燥される前に1−プロパノール(6ml)で洗浄して、無水の形態の式(I)の化合物(12.6g、90%)を白色固形物として提供した。
水和物および無水の形態の式(I)の化合物のXRPD分析を、一般的手順に記述された方法を使用して着手した。生じる回折パターンを図1および2に示す。双方のXRPDパターンはハロの存在を伴わない回折ピークを示し、これにより双方の物質が結晶性であることを示す。該2形態のピークおよび強度を下に表1および2に示す。すなわち、
水和物の形態および無水の形態(微粉化されないおよび微粉の無水の形態)の式(I)の化合物の熱分析を、一般的手順に記述されたとおり、TGA、DVS、XRPD、IRおよびDSCを使用して着手した。適切な場合は、周囲温度および相対湿度のサンプル(参照サンプル/「0日」)を、多様な温度および相対湿度で保存されたサンプル(比較サンプル)と比較した。
TGA:参照サンプル(t=0)および比較サンプル(多様な保存条件に曝露された)を20℃/minでRTから300℃まで加熱した。参照サンプル(t=0)のTGA曲線を図11に具体的に説明し、また、全サンプルの結果を表3に具体的に説明する。図11から、1.1%の重量減少が、(29.39℃と44.82℃の間の第一のピークにより明示されるとおり)遊離溶媒若しくは吸湿水分の蒸発によりRTから45℃までの温度領域で観察されたことが明らかである。1.5%の重量減少が、結合された溶媒の蒸発により45℃と190℃の間で観察され、また、190℃より上での重量減少は蒸発および生成物の分解によった。この重量減少プロファイルを表3の比較サンプルのものと比較して、有意の差違は観察されなかった。
が登録され、また、得られた乾燥された生成物は吸湿性であることが見出された。該吸湿性生成物は雰囲気湿度に依存して2.1%までの水分を吸着し、そして脱着サイクルの間に完全に乾燥した。吸着/脱着後の得られた生成物をXRPDおよびIRで検討し、そして参照サンプルに匹敵することが見出された。これらのデータは水和物の形態が吸湿性であることを示す。
TGA(表4および図12):参照サンプルおよび比較サンプルを20℃/minで室温から300℃まで加熱した。参照サンプル(t=0)のTGA曲線を図12に具体的に説明し、また、全サンプルの結果を表4に具体的に説明する。図12から、参照サンプル
について、0.2%の重量減少が、遊離溶媒および/若しくは吸湿水分の蒸発により室温から100℃までの温度領域で観察されたことが明らかである。0.4%の重量減少が、おそらく蒸発および生成物の分解により100℃と200℃の間で観察された。この重量減少プロファイルを比較サンプルのものと比較して、0.7%および0.9%というより低い重量減少%が発生したRT/<5%RHという乾燥条件下で差違が観察された。
TGA:参照サンプルおよび比較サンプルを20℃/minで室温から300℃まで加熱し、そして全サンプルの結果を表5に具体的に説明する。
ースは全サンプルについて同一であることが見出され、多様な条件下での保存後に固体状態の変化が発生しなかったことを示す。
固体の結晶性水和物の形態および固体の結晶性の無水の形態(微粉化されないおよび微粉の双方の無水の形態)の式(I)の化合物の化学的安定性を、周囲温度および相対湿度のサンプル(参照サンプル)を多様な温度および相対湿度で保存されたサンプル(比較サンプル)と比較することにより確認した。サンプルは表6、7および8に示されるとおり1、4若しくは8週間多様な条件下で保存した。サンプルをその後、一般的手順の方法を使用するHPLCによりおよび目視検査により分析した。
表6に提供されるデータから、水和物の形態の式(I)の化合物は化学的に安定であるとは言え、光に対する若干の感受性が観察されたことが明らかである。
表7に提供されるデータから、無水の形態の式(I)の化合物は光に感受性であることが明らかである。ICH光中で0.3日間保存後、分解生成物がRRT 1.12およびRRT 1.24に観察された。
表8から、微粉の形態の無水の形態の式(I)の化合物は光に感受性であることが明らかである。ICH光中で0.3日間保存後、分解生成物がRRT 1.12に観察された。
乳糖を伴う水和物の形態の式(I)の化合物および乳糖を伴う無水の形態(微粉)の式(I)の化合物の混合物(各場合で50%/50%)を、乳糖源としてLactoHale(R)(DOMO(R)/Frieslandfoodsにより供給される)を使用して調製した。該混合物を多様な温度および湿度下で保存し、そして時間0ならびに1週および4週保存後にXRPDおよびIRにより分析した。1および4週安定性サンプルのIRスペクトルおよびXRPDパターンを、時間0で生成されたIRスペクトルおよびXRPDパターンと比較した。
ブレンド調製法:約250mgの水和物の形態の式(I)の化合物および250mgのLactohale200(R)を、乳棒およびプラスチック製ブレード(Feton)を使用して5分間混合される前にメノウ製乳鉢に添加した。物理的ブレンドをねじ蓋付き(閉鎖)および蓋なし(開放)10mL褐色ガラス製フラスコに充填した。以下の保存条件を使用した。すなわち
80℃:1週閉鎖;
50℃:1および4週閉鎖;
40℃/75%RH:1および4週開放。
ブレンド調製法:約500mgの無水の式(I)の化合物(微粉)および500mgのLactohale200(R)を、乳棒およびプラスチック製ブレード(Feton)を使用して5分間混合される前にメノウ製乳鉢に添加した。物理的ブレンドをねじ蓋付き(閉鎖)および蓋なし(開放)10mL褐色ガラス製フラスコに充填した。以下の保存条件を使用した。すなわち
80℃:1週閉鎖;
50℃:1および4週閉鎖;
40℃/75%RH:1および4週開放。
乳糖と組合せの水和物の形態および無水の形態の式(I)の化合物の化学的適合性をHPLC分析により確認した。
ブレンド調製法:2mgの水和物の形態および2mgのLactohale200(R)を、乳棒およびプラスチック製ブレード(Feton)を使用して5分間混合される前にメノウ製乳鉢に添加した。Lactohale200(R)のさらなるアリコート(4mgで開始する)を該ブレンドに混合して、該混合物が合計6000mgのLactohale200(R)を含有するまで該混合物の容量を毎回倍加した。
微粉の無水の形態の式(I)の化合物を実施例4に記述されるとおり製造した。
固体の結晶性の無水の形態(微粉)の式(I)の化合物の乳糖との混合物を、1%ステアリン酸マグネシウムの添加を伴い調製した。該混合物を多様な温度および湿度下で保存し、そして時間0ならびに1週および4週保存後にXRPDおよびIRにより分析した。
析
乳糖および1%ステアリン酸マグネシウムと組合せの固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物の化学的適合性をHPLC分析により確認した。
乳糖および1%のステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウム)と組合せの固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物(微粉)の化学的適合性を、UPLC分析により確認した(実施例4に記述されるところの式(I)の化合物の微粉化)。
本発明の例示的一製薬学的製剤は、0.5wt.%の式(I)の化合物(固体の結晶性の無水の形態、微粉)、98.5wt.%の乳糖一水和物(吸入等級)および1.0wt.%のステアリン酸マグネシウムよりなり、ここで全成分のwt.%は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。
固体の結晶性の無水および水和物の形態の式(I)の化合物が同定された。
度まで引用することにより本明細書に組み込まれる。
Claims (19)
- 固体の結晶性の無水の形態の6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミドである、式(I)の化合物
- 固体の結晶性の水和物の形態の6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミドである、式(I)の化合物
- 式(I)の化合物が、実質的に図2に示されるところのX線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、(±0.2)17.6、18.4、22.5および24.2°2θから選択される1、2、3若しくは4個のピークを含有するX線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、実質的に図1に示されるところのX線粉末回折パターンを有する
固体の結晶の形態にある、請求項2に記載の化合物。 - 式(I)の化合物が、(±0.2)9.6、13.3、13.9、17.0、18.9、20.3および23.1°2θから選択される1、2、3、4、5、6若しくは7個のピークを含有するX線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項2に記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。
- 1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態の、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 希釈剤若しくは担体として乳糖(例えば ]−乳糖一水和物)を含有する、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- ステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤を含有する、請求項8若しくは9に記載の製薬学的組成物。
- 安定化剤がステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩である、請求項10に記載の製薬学的組成物。
- 微粉の形態の式(I)の化合物を含んでなる、請求項8ないし11のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質
から選択される状態の処置若しくは予防、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害での使用のための請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項8ないし12のいずれか1つに記載の製薬学的製剤。 - COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質
から選択される状態の処置若しくは予防、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害のための医薬品の製造における請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項8ないし12のいずれか1つに記載の製薬学的製剤の使用。 - 請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項8ないし12のいずれか1つに記載の製薬学的製剤の有効量を被験体に投与することを含んでなる、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質
から選択される状態の処置、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害の方法。 - 式(I)の化合物を無水1−プロパノールから結晶化する段階を含んでなる、請求項1、3若しくは4のいずれか1つに記載の固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物の製造方法。
- 結晶化段階が上昇された温度から冷却することを必要とする、請求項16に記載の方法。
- 式(I)の化合物を場合によってはメタノールとの混合物中でジクロロメタンから結晶化する段階を含んでなる、請求項2、5若しくは6のいずれか1つに記載の固体の結晶性水和物の形態の式(I)の化合物の製造方法。
- 1若しくはそれ以上の用量の請求項8ないし12のいずれか1つに記載の製薬学的製剤を含んでなる吸入装置。
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