JPWO2005105807A1 - 五環性タキサンの製造方法 - Google Patents

五環性タキサンの製造方法 Download PDF

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Abstract

高効率で安価に、経口投与可能な抗腫瘍性化合物として有用なタキサン誘導体を製造する。式（１）（式中Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する）の化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、経口投与可能な抗腫瘍性化合物の原料となる式（２）の化合物を製造する。［化１］

Description

本発明は経口投与可能な、抗腫瘍活性を有するタキサン誘導体、特に五環性タキサンの製造方法に関する。
タキサン誘導体は、抗腫瘍活性を有する化合物として知られている（特許文献１〜３）。特許文献２および３には、経口投与可能なタキサン誘導体およびかかる経口投与可能なタキサン誘導体の合成方法が記載されている。特許文献２および３には、途中の酸化反応に四酸化オスミウムを用いるタキサン誘導体の合成方法（下記の合成法１及び合成法２：ここで、Ｒ1はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基、Ｒ2はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシ基、Ｒ3は保護基を有していてもよい水酸基を意味する）が記載されている。
Figure 2005105807
Figure 2005105807
化合物［ａ］から化合物［ｂ］の合成方法又は化合物［ｃ］から化合物［ｄ］の合成方法は、化合物［ａ］又は化合物［ｃ］の末端オレフィンを四酸化オスミウム触媒下でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤によりジオールに変換後、過ヨウ素酸ナトリウム等で酸化的に開裂させてアルデヒドとした後、対応するアミン等と反応させて化合物［ｂ］又は［ｄ］を得る方法である（特許文献３、段落番号〔００５８〕〜〔００６１〕参照）。
特開平９−１２５７８号公報 ＷＯ０１／２７１１５号公報 特開２００２−３３２２８７号公報
しかしながら、上記方法では、毒性が強い四酸化オスミウムを触媒として用いるため、環境負荷が大きく、工業規模における製造を行う上で非常に不利であった。また、上記方法は使用する四酸化オスミウムの除去に多段階の精製を必要とするので、煩雑さと収率に問題があった。
従って、本発明の目的は、四酸化オスミウムの使用を回避し、毒性が低く安価な原料を用い、高効率で安価に、経口投与可能な抗腫瘍性化合物として用いられるタキサン誘導体を製造する方法を提供するものである。
本発明者らは鋭意検討した結果、末端オレフィンを有するタキサン誘導体に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることにより、ジオール基を有するタキサン誘導体を得る方法を開発した。本来、複雑な構造を持つ化合物に、強力な酸化力を持つアルカリ金属過マンガン酸塩を作用させると、分解を引き起こし、工業規模における製造を行う上で効率が低下すると考えられる。しかし、本方法では、末端オレフィンを有するタキサン誘導体の分解を抑え、効率よくジオール基を有するタキサン誘導体を得ることができる。また、本発明者らは、反応基質に対する溶媒の量を削減して、効率よくタキサン誘導体を得る方法を開発した。また、この方法によれば、精製操作が容易であり、かつ精製回数も少なくてすむため、精製工程での生成物のロスを低減させることができ、生成物の収率も向上する。従って、本発明の方法は、高効率で生成物を得ることができる。更に、四酸化オスミウムに比して、アルカリ金属過マンガン酸塩は安価であるため、安価に製造することができ、有利である。すなわち、本発明は、下記一般式（１）
Figure 2005105807
（式（１）中、下記式（１−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることを特徴とする、下記一般式（２）
Figure 2005105807
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは、それぞれ前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関するものである。
上記製造方法で得られた一般式（２）で表されるタキサン誘導体のジオール基を、従来公知の方法に従い、目的とする置換基に変換し、さらに必要に応じて、６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応、及び／又は、Ｒ２が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応を行うことにより、抗腫瘍作用のあるタキサン誘導体を容易に得ることができる。すなわち、本発明は、さらに、
１）下記一般式（１）
Figure 2005105807
（式（１）中、下記式（１−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、下記一般式（２）
Figure 2005105807
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは、それぞれ前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程、
２）上記一般式（２）で表される化合物の−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ基を−Ｒ３基｛ここで、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環基は、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、シクロアルキルアミノ基および下記式（３−ａ）
Figure 2005105807
（式（３−ａ）中、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
で表される窒素原子を含む５員環又は６員環の飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個又は複数個有していてもよい。）からなる群から選ばれる基を置換基として1個または複数個有していてもよい。｝に変換する反応からなる工程、
３）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
４）Ｒ２が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程
を含むことを特徴とする下記一般式（３）
Figure 2005105807
（式（３）中、Ｒ１、Ｒ３、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関するものである。
本発明では、目的とする上記一般式（３）で表されるタキサン誘導体が、下記一般式（６）
Figure 2005105807
（式（６）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ４はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ4は同一でも異なっていてもよい。Ｒ６はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。）
で表される化合物であることが好ましく、特に下記一般式（１１）
Figure 2005105807
（式（１１）中、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
で表される化合物であることが好ましい。従って、本発明は、更に、下記の(ｉ)〜（iv）項に示す、精製が容易で、高効率且つ安価なタキサン誘導体の製造方法に関するものである。
（ｉ） 下記一般式（４）
Figure 2005105807
（式（４）中、下記式（４−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ４はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ4は同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水テトラヒドロフランおよび含水アセトンからなる群から選択される少なくとも１種類の溶媒中で作用させることを特徴とする、下記一般式（５）
Figure 2005105807
（式（５）中、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
（ii）１）下記一般式（４）
Figure 2005105807
（式（４）中、下記式（４−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ４はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ4は同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水テトラヒドロフランおよび含水アセトンからなる群から選択される少なくとも１種類の溶媒中で作用させて、下記一般式（５）
Figure 2005105807
（式（５）中、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
で表される化合物を得る工程、
２）上記一般式（５）で表される化合物の−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ基をジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、
３）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
４）Ｒ５が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程
を含むことを特徴とする下記一般式（６）
Figure 2005105807
（式（６）中、Ｒ４、ｎ、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚはそれぞれ前記と同義である。Ｒ６はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
（iii）下記一般式（７）
Figure 2005105807
（式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基及びＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中で作用させるか、あるいは水酸化リチウムの存在下含水ピリジン中で作用させることを特徴とする、下記一般式（８）
Figure 2005105807
（式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
（iv）下記一般式（７）
Figure 2005105807
（式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基及びＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中で作用させるか、あるいは水酸化リチウムの存在下含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式（８）
Figure 2005105807
（式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルアミンの存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、下記一般式（９）
Figure 2005105807
（式（９）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
で表される化合物を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（１０）
Figure 2005105807
（式（１２）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させることを特徴とする下記一般式（１１）
Figure 2005105807
（式（１１）中、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
さらに、本発明は、下記一般式（１６）で表される化合物を得るための新規中間体（一般式（１２）で表される化合物）、およびそれを用いた一般式（１６）で表される化合物の製造方法に関するものである。すなわち、本発明は、下記一般式（１２）
Figure 2005105807
（式（１２）中、Ｒ７はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ７は同一でも異なっていてもよい。Ｒ８はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ９は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。）
で表される新規化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物）に関し、更に本発明は、上記一般式（１２）で表される化合物に、次式（１５）；
Figure 2005105807
（式（１５）中、下記式（１５−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
で表される化合物を作用させることを特徴とする、次式（１６）；
Figure 2005105807
（式（１６）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、ＡｃおよびＢｚは前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
上記一般式（１２）で表される新規化合物は、好ましくは下記一般式（１３）
Figure 2005105807
（式（１３）中、Ｒ１１はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ11は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１２はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ１３は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１４はハロゲン原子、ピリミジニル基、ニトリル基、アシル基、またはメトキシ基を意味し、ｍは０〜５の整数である。ｍが２以上であるとき、２個以上のＲ１４は同一でも異なっていてもよい。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、下記一般式（１４）
Figure 2005105807
（式（１４）中、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物である。
従って、本発明は、上記一般式（１３）で表される化合物に、次式（１７）
Figure 2005105807
（式（１７）中、下記一般式（１７−ａ）
Figure 2005105807
で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
で表される化合物を作用させることを特徴とする、次式（１８）；
Figure 2005105807
（式（１８）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関し、更に好ましくは上記一般式（１４）で表される化合物を、次式（１９）；
Figure 2005105807
（式（１９）中、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（７）
Figure 2005105807
（式（７）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関する。
上記一般式（１４）で表される新規化合物を用いて得られる一般式（７）で表される化合物は、上記の通り、本発明の目的とするタキサン誘導体の好ましい態様である上記一般式（１１）で表される化合物の製造に用いることができる。従って、本発明は、更に、上記一般式（１４）で表される新規化合物を用いた、上記一般式（１３）で表される化合物の製造方法に関する。
すなわち、本発明は、更に、上記一般式（１４）で表される化合物を、上記一般式（１９）で表される化合物と反応させることにより、上記一般式（７）で表わされる化合物を製造し、上記一般式（７）で表される化合物に過マンガン酸カリウムを、含水ピリジン中で作用させるか、あるいは水酸化リチウム存在下含水ピリジン中で作用させることで、上記一般式（８）で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルアミン存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、上記一般式（９）を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、上記一般式（１０）で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させることを特徴とする上記一般式（１１）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法に関するものである。
本発明によれば、毒性が低く安価な原料を用いて、抗腫瘍性作用を有するタキサン誘導体を精製容易で、高効率かつ安価に製造することができ、工業規模の製造に好適である。
まず、本発明において原料又は目的物としての各化合物について説明する。
本明細書にて用いられる、“アルキル基”、“アルケニル基”および“アルキニル基”は直鎖でも分枝鎖でもよく、炭素数１（アルケニル基およびアルキニル基の場合は炭素数２）から炭素数６までのものが好ましい。
“アルコキシ基”とは、基−Ｏ−にアルキル基が結合したものを意味するが、該アルキル基にフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換してもよく、この様な例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。なお、アルキル部分は炭素数１から６のものが好ましい。
“アルコキシカルボニル基”とは、基−ＣＯＯ−の酸素原子にアルキル基が結合したものを意味するが、該アルキル基にフェニル基（置換基を有していてもよい。）が置換してもよく、この様な例としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。なお、アルキル部分は炭素数１から６のものが好ましい。
“アリール基”とは、芳香族炭化水素の核から水素原子１個を除いた１価基のことを意味し、例えば、フェニル基、トリル基、ビフェニリル基、ナフチル基等が挙げられる。
“アミノアルキル基”のアミノ基の結合位置はアルキル基のどの位置でもよい。また、アルキル基の炭素数は１から６が好ましい。
“アルキルアミノ基”とは、アミノ基にアルキル基が１個置換したもの、あるいはアミノ基にアルキル基が２個置換したもの（２個のアルキル基は同一でも異なっても良い。）を意味する。また、アルキル基の炭素数は１から６が好ましい。
“アシル基”とは、カルボニル基（−ＣＯ−）に水素原子、アルキル基またはアリール基が結合したものを意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。なお結合するアルキル基としては、炭素数１から６のものが好ましく、結合するアリール基としてはフェニル基が好ましい。
“複素環基”とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる原子の１種以上を１個または複数個含む、単環性あるいは二環性の飽和もしくは不飽和の複素環化合物から導かれる置換基を意味し、これら複素環基はいずれの位置で結合してもよい。単環性の複素環基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリン等の単環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる。二環性の複素環基としては、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等の二環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる。
“式（３−ａ）（Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）で表される、窒素原子を含む５員環から６員環の大きさの飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）”とは、複素環基の構成原子として必ず窒素原子を１個含む５員環から６員環の大きさの飽和の複素環化合物から導かれる置換基を意味し、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンから導かれる置換基等が挙げられる。
一般式（１）におけるＲ１としては、アリール基、複素環基、アルケニル基が好ましい。
Ｒ1の “アリール基”としては、フェニル基が好ましく、 “アルケニル基”としては、２−メチル−１−プロペニル基が好ましい。Ｒ1の複素環基としては、単環性の複素環基が好ましく、さらには、単環性の５員環または６員環の複素環基が好ましく、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、モルホリンから導かれる置換基等が挙げられる。Ｒ1の複素環基の中では、単環性の５員環または６員環の複素環基で環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む複素環基が特に好ましく、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピラン等から導かれる基が挙げられる。特に、単環性の５員環または６員環の複素環基で環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を１個含む不飽和の複素環基が最も好ましいものとして挙げられ、具体的には、フラン、ピリジン、ピロールから導かれる基が最も好ましい。
Ｒ1 としては、２−メチル−１−プロペニル基、フェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基が特に好ましく、特にハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）又はアルコキシ基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ2は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ2における保護基としては、置換シリル基、ベンジル基、置換ベンジル基、１−エトキシエチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、アリール基またはアラルキル基等が挙げられ、置換シリル基としてはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。置換ベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換ベンジル基としては、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。Ｒ3における保護基としては、好ましくはトリイソプロピルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基、および、ベンジル基が挙げられ、特に好ましくはトリイソプロピルシリル基およびベンジル基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物は、より好ましくは、上記一般式（４）で表される化合物であり、特に好ましくは一般式（７）で表される化合物である。
一般式（３）におけるＲ3において、アルキル基は炭素数１から６のものが好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、アルケニル基としては、炭素数２から６のものが好ましく、特にアリル基が好ましい。
Ｒ3におけるアルキル基、アルケニル基またはフェニル基の置換基としては、アミノ基、アルキルアミノ基、または上記式（３−ａ）（ここで、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ2 、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、ＹはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を意味する）で表される、窒素原子を含む５員環または６員環の大きさの飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を有してもよい。）が好ましい。
アルキルアミノ基のアルキル部分はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基が好ましく、ジアルキル置換でもよい（ジアルキル置換の場合、その２つのアルキル基は同一でも異なっていてもよい）。
なお、上記式（３−ａ）で表される、窒素原子を含む５員環または６員環の大きさの飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個または複数個有してもよい。）の中では、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、４−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルピペラジンから導かれる基が特に好ましい。また、複素環基の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ3として、より好ましくは、ジメチルアミノメチル基又はモルホリノメチル基であり、特に好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。
一般式（３）で表される化合物は、より好ましくは一般式（６）で表される化合物であり、特に好ましくは一般式（１１）で表される化合物である。
本発明は、上記の通り、上記一般式（１）で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることにより、上記一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造する（以下、工程（ｂ）とも称する）ことを特徴とする。
本発明で用いられる「アルカリ金属過マンガン酸塩」としては、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸セシウムを挙げることができる。好ましくは過マンガン酸カリウムである。「一般式（１）で表される化合物」と「アルカリ金属過マンガン酸塩」のモル比は、典型的には１：０．５〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５である。
塩基としては格別限定されず、ピリジン、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アンモニア水等を用いることができる。好ましくは、ピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、アンモニア水であり、より好ましくは、ピリジン、水酸化リチウムである。「一般式（１）で表される化合物」と「塩基」のモル比は、典型的には１：０．１〜１：１、好ましくは１：０．２〜１：０．８である。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、含水テトラヒドロフラン、含水１，４−ジオキサン、含水ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、その他含水アセトニトリル、含水ピリジン、含水アセトン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、含水テトラヒドロフラン、含水アセトンまたは含水ピリジンが好ましい。より好ましくは、含水ピリジンである。含水率は、典型的に１０〜４０％、好ましくは２０〜４０％であり、より好ましくは２０〜３５％である。なお、本明細書において含水ピリジン、含水テトラヒドロフラン、含水アセトン、または含水溶媒等に用いられる「含水」とは、その反応中にピリジン、テトラヒドロフラン、アセトンまたは他の種類の溶媒等および水を含むことを意味する。ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトンまたは他の種類の溶媒等と水との混合は、他の化合物と反応させる前であってもよいし、他の化合物と反応させるときと同時であってもよいし、反応の途中に混合してもよい。
ここで、溶媒は上記塩基と異なる種類であっても同じ種類であってもよく、溶媒と塩基が同じである場合には、ピリジンが好ましく、含水ピリジンがより好ましい。
反応温度は、通常０℃から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは２０℃から溶媒の沸点の範囲であり、より好ましくは３０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は通常約５分〜２時間、好ましくは１５分〜１時間である。
工業レベルで化合物を生成する際は、反応基質に対する溶媒量も重要な検討事項である。反応基質に対する溶媒量が少ないほど、生産効率が向上する。工程（ｂ）の反応基質に対する溶媒量は、約１０〜５０倍量であることが好ましく、より好ましくは１５〜４０倍量、更に好ましくは１５〜３０倍量である。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、特開平９−１２５７８号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明により得られた一般式（２）で表される化合物は、従来公知の方法により、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ基を上記−Ｒ３基に変換し（以下、工程（ｃ）とも称する）、必要に応じて、６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応（以下、工程（ｄ）とも称する）、及び／又は、Ｒ２が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応（以下、工程（ｅ）とも称する）を行うことにより、上記一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
上記１，２−ジオール基をＲ3基に変換する方法（工程（ｃ））としては、アルカリ金属過ヨウ素酸塩等の１，２−ジオール基を酸化的に開裂させる酸化剤で、該ジオールを開裂させた後、対応する化合物（Ｒ3Ｈ）と還元的に反応させることにより行うことができる。還元的に反応させる際には、酢酸等の酸と水素化アセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いることが好ましい。また、Ｒ3基がジメチルアミノメチル基である場合、ジメチルアミノ基の供給源としては、ジメチルアミンメタノール溶液またはジメチルアミン塩酸塩が好ましく、ジメチルアミン塩酸塩がより好ましい。
工程（ｃ）に用いることのできるアルカリ金属過ヨウ素酸塩としては、過ヨウ素酸リチウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム等を挙げることができる。好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムである。使用するアルカリ金属過ヨウ素酸塩量は、上記工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「アルカリ金属過ヨウ素酸塩」のモル比は典型的に１：１〜１：４、好ましくは１：１〜１：３、特に好ましくは１：２である。
一般式（２）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際の溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、含水テトラヒドロフラン、含水１，４−ジオキサン、含水ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、含水メタノール、含水エタノール、含水２−プロパノール等のアルコール系溶媒、その他含水アセトニトリル、含水ピリジン、含水アセトン、含水ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、含水アセトニトリルが好ましい。含水率は、典型的に１０〜９０％、好ましくは１０〜５０％、特に好ましくは１５〜３０％である。
一般式（２）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際に、塩基を加えても加えなくてもよいが、加えた方が好ましい。加える塩基としては格別限定されず、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を用いることができるが、好ましくはピリジンである。
一般式（２）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させる際の温度は、通常０℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは２０℃から５０℃の範囲である。反応は約３０分〜２４時間、典型的には２時間〜１８時間である。
使用する酢酸等の酸量は、工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「酸」のモル比は典型的に１：０．５〜１：４、好ましくは１：１〜１：２、特に好ましくは１：１である。
使用するＲ3Ｈ（例えば、ジメチルアミン）の量は、工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「Ｒ3Ｈ」のモル比は典型的に１：０．５〜１：４、好ましくは１：１〜１：２、特に好ましくは１：１．５である。
使用する水素化アセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤の量は、工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「還元剤（水素化アセトキシホウ素ナトリウム）」のモル比は典型的に１：１〜１：６、好ましくは１：２〜１：４、特に好ましくは１：３である。
一般式（２）で表される化合物に還元剤を作用させる際の溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒、その他アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフラン、酢酸エチルが好ましい。
一般式（２）で表される化合物に還元剤を作用させる際の反応温度は、通常−７８℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲であり、最も好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。
一般式（２）で表される化合物に還元剤を作用させる際の反応時間は約３０分〜５時間、典型的には１時間〜３時間である。
６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応（工程（ｄ））は、具体的には、上記工程（ｃ）で得られた化合物を水素ガスの存在下、パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素等の還元用触媒で処理することにより行うことができる。
工程（ｄ）における水素の供給源としては、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムを用いることができるが、好ましくはギ酸アンモニウムである。これらの水素源は、反応が実質的に終了するまで供給されつづける。
使用するパラジウム炭素等の触媒の量は、工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物の重量を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「パラジウム炭素触媒等の触媒」の重量比は典型的に１：０．０５〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．５、特に好ましくは１：０．２５で行うのが有利である。
溶媒としては、格別限定されず、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒、その他アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、エタノールが好ましい。
使用する溶媒により異なるが、溶媒に水を加えるのが有利である。典型的な含水率は０〜５０％であり、好ましくは０〜２５％である。
反応温度は、使用する溶媒により異なるが、通常０℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは２０℃か６０℃の範囲である。
反応時間は約１時間〜３日間にわたり、実質的に反応が完了するまで続けられる。
Ｒ２が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応（工程（ｅ））は、保護基の種類により脱保護の条件は異なるが、典型的には、上記工程（ｂ）又は工程（ｃ）で得られた化合物にフッ化アンモニウム塩を作用させることにより、脱保護することができる。
工程（ｅ）で用いられるフッ化アンモニウム塩としては格別限定されないが、フッ化テトラブチルアンモニウムが好ましい。使用するフッ化アンモニウム塩量は、工程（ｂ）で使用した一般式（１）で表される化合物のモル数を元に算出し、「一般式（１）で表される化合物」と「フッ化アンモニウム塩」のモル比は典型的に１：０．５〜１：１０であるが、格別限定されず、反応が実質的に終了するまで供給され続ける。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、その他アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、酢酸エチルが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常０℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは２０℃から溶媒の沸点の範囲である。
本発明により得られた一般式（３）で表されるタキサン誘導体は、反応液を処理後、再結晶により単離することができる。溶媒としては、特に制限はないが、含水メタノール、含水エタノール、含水２−プロパノール等のアルコール系溶媒、含水テトラヒドロフラン、含水１，４−ジオキサン、含水ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、その他含水アセトン、含水アセトニトリル、含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。これらの溶媒のうち、含水アセトンが好ましい。溶媒中の含水率は、１０〜９０％の範囲であるが、好ましくは２０〜６０％であり、特に好ましくは２０〜４０％である。
本発明は、上記の通り、最終的に得られる一般式（３）で表される化合物が、一般式（６）で表される化合物であることが好ましく、特に、一般式（１１）で表される化合物であることが好ましい。
以下、一般式（１１）で表される化合物を本発明に従い製造する方法について具体的に説明する。
即ち、本発明の最も好ましい態様は、本発明は、式（７）で表される化合物に塩基存在下、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、式（８）で表される化合物を製造する（工程（ｂ））ものである。
更に本発明によれば、下記の工程で表される通り、化合物（７）に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させるか、あるいは水酸化リチウム存在下、含水ピリジン中で作用させることで、式（８）に示される化合物を得（工程（ｂ））、化合物（８）にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸、ジメチルアミン存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、式（９）に示される化合物を得た後（工程（ｃ））、必要に応じて、化合物（９）を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、式（１０）に示される化合物へ還元し（工程（ｄ））、その後、必要に応じて、フッ化アンモニウム塩を作用させて脱保護を行う（工程（ｅ））ことにより、式（１１）に示される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure 2005105807
上記化合物（７）は、特開２００２−３３２２８７号公報に記載の方法により得ることもできるが、下記に工程（ａ）に示すとおり、式（１４）で表される新規化合物に式（１９）で表される化合物を作用させることにより製造することもできる。また、新規化合物（１４）は、下記工程に示すとおり、式（２０）で表される化合物｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３−トリイソプロピルシリロキシ−２−アゼチジノン｝に４−ブロモチオフェノールでチオールエステル化（本明細書中、チオエステル化とも称する）することにより得ることができる。化合物（２０）は特開２００２−３３２２８７号公報に記載の方法により得ることができる。
Figure 2005105807
化合物（１４）は、４−ブロモチオフェノールで上記化合物（２０）をチオエステル化することによって得ることができる。
化合物（１４）は、化合物（２０）とチオール基を有する化合物とを常法に従って反応させることによって得ることができる。具体的には、例えば、化合物（１４）は、必要に応じて塩基の存在下で、適当な溶媒中で化合物（２０）とチオール基を有する化合物とを反応させることにより得ることができる。チオール基を有する化合物としては、４−ブロモベンゼンチオール、４−クロロベンゼンチオール、２−メルカプトイミダゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。チオール基を有する化合物としては、好ましくは、４−ブロモベンゼンチオールおよび４−クロロベンゼンチオールが挙げられ、より好ましくは４−ブロモベンゼンチオールである。
このチオエステル化反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては格別限定されず、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ピリジン等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属塩類等を用いることができるが、好ましくは炭酸カリウムである。使用する塩基の量は、用いる塩基によっても異なるが、化合物（２０）対塩基の重量比は、典型的に１：０．００１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．３である。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、その他アセトニトリル、ピリジン、トルエン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、ジイソプロピルエーテルが好ましい。
反応温度は、通常０℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは１５℃から溶媒の沸点の範囲である。反応は約１分〜３６時間、典型的には５分〜３時間である。
化合物（１４）の他の製造方法としては、カルボン酸型のタキサン誘導体側鎖を適切な保護基で保護した後に４−ブロモチオフェノールでチオエステル化する反応も挙げられる。カルボン酸型のタキサン誘導体側鎖を合成する方法は、例えば以下の文献に開示されている：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，６９３９−６９４２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，２５５−２５７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，１２３８−１２４０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，２４３−２６２，１９９６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４（２００３）８６８５−８６８７。
化合物（１４）から化合物（７）を得る方法（工程（ａ））としては、化合物（１９）を非反応性溶媒中、塩基存在下で化合物（１４）と反応させることで化合物（７）を得ることができる。化合物（１９）は特開２００２−３３２２８７号公報に記載の方法により得ることができる。
化合物（１９）対化合物（１４）のモル比は典型的には１：１〜１：３、好ましくは１：１．５である。
この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては格別限定されず、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類を用いることができるが、好ましくは水素化ナトリウムである。化合物（１９）対塩基のモル比は、典型的には１：１〜１：６、好ましくは１：２〜１：４である。
溶媒としては、反応に不活性であれば格別限定されず、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、その他アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、トルエン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、エーテル系が好ましく、特にジメトキシエタンが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常−７８℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは０℃から３０℃の範囲である。反応は約１０分〜１０時間、典型的には１時間〜５時間にわたり実質的に完了するまで続けられる。
本工程は、窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス雰囲気化で実施することが好ましい。
化合物（７）は、反応液を処理後、再結晶により単離することができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、その他アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン等を用いることができる。これらの溶媒のうち、エタノールが好ましい。
再結晶された化合物（７）は、スラリー精製することで、さらに純度を高める事ができる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒およびその混液、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、その他、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル等を用いることができる。これらの溶媒のうち、ヘキサン−シクロヘキサン混液が好ましい。
上記工程（ａ）により得られた化合物（７）は、更に工程（ｂ）〜工程（ｅ）を経て化合物（１１）を得ることができる。工程（ｂ）〜工程（ｅ）及び得られる式（１１）で表される化合物の精製方法は、上記で説明した通りである。
更に本発明によれば、上記工程（ａ）〜工程（ｅ）を工業的規模で行うことができ、目的物である一般式（３）で表されるタキサン誘導体を効率よく得ることができる。
本発明で得られる化合物は遊離体でもよいが、酸付加塩であってもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機塩類を挙げることができる。更に水和物または溶媒和物であってもよく、溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
また、本発明で得られる化合物を医薬として用いることにより、抗腫瘍作用に基づく癌の治療が達成でき、その治療対象としては、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌が挙げられる。
本発明で得られる化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。これらの投与法の中では、後に述べる効果達成の面から、経口投与が好ましい。経口投与の場合は遊離体や塩の何れでも良い。
医薬および抗腫瘍剤の製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製方法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その剤の形態としては、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。このうち、カプセル剤、錠剤や溶液剤が好ましい。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤として利用できる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明の化合物は哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができ、ヒトに投与する場合、１日あたり１回投与し、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。
投与量としては、体表面積１ｍ2につき約０．５ｍｇから５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから２０ｍｇの範囲で投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
本明細書において、簡便化のために以下の略語を用いる場合がある。
Boc：tert−ブトキシカルボニル基
Ac：アセチル基
Bz：ベンゾイル基
TIPS：トリイソプロピルシリル基
化合物１９: (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン
化合物１４：S-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエート
化合物７：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
化合物８：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
化合物９：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
化合物１０：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
化合物１１：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
実施例１
＜過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）による化合物７のジオール化反応の確認＞
ＫＭｎＯ４により化合物７のジオール化反応が進行するかどうかを確認した。化合物７、１００ｍｇ（０．０９９５ｍｍｏｌ）を２ｍＬの溶媒と水（Ｈ２Ｏ）に溶解し、室温中、０．０９９５ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を添加し、ＨＰＬＣで反応の進行を確認した。結果を表１に示す。
Figure 2005105807
本実験により、ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応が確認された。アセトン溶媒またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中で反応が進行したが、不純物の生成が多かった。溶媒の含水率を上げると、アセトンまたはＴＨＦ中で反応が進行した。化合物７はアセトニトリル中では不溶であった。
実施例２
＜ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応における溶媒の影響＞
実施例１に用いたＴＨＦ溶媒またはアセトン溶媒以外の反応溶媒を検討した。化合物７を溶解し、かつ、水との混合溶液で反応可能な溶媒を検討した結果、１１種類の溶媒（ピリジン、アセチルアセトン、ジメトキシアセトン、エーテル、ピペリジン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、無水酢酸）のうち、ピリジン溶媒にて良好に反応が進行することが判明した。ピリジンに化合物７、１００ｍｇ（０．０９９５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｈ２Ｏを加えた後、ＫＭｎＯ４を添加し、１５分後、ＨＰＬＣにて反応の進行を確認した。結果を表２に示す。表２中のａｒｅａ％とは、ＨＰＬＣで得られた各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積の総和に対する各ピーク面積の割合である。
Figure 2005105807
上記実験から、ピリジン溶媒中でのＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応が確認された。また、ピリジン溶媒に水を添加しないと反応は進行しないことが示された（例６）。
実施例３
＜ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応における塩基の影響＞
ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応における塩基の影響を検討した。各溶媒に溶解した５０ｍｇの化合物７（０．０４９７ｍｍｏｌ）を種々の塩基の存在下で、室温にてＫＭｎＯ４と反応させ、ＨＰＬＣにて反応の進行を確認した。結果を表３に示す。表３中のａｒｅａ％とは、ＨＰＬＣで得られた各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積の総和に対する各ピーク面積の割合である。
Figure 2005105807
塩基を添加することにより不純物の生成が低下した。これは、強い酸化能力を有するＫＭｎＯ４の反応性が、出発物質の分解を抑えつつ酸化反応を進行させる程度に、塩基の添加によって調整されたからと考えられる。
実施例４
＜ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応に対する溶媒の容積量の影響＞
工業レベルで化合物を生成する際は、反応基質に対する溶媒量も重要な検討事項である。反応基質に対して使用する溶媒の量が少ないほど、生産効率が向上する。そこで、ＫＭｎＯ４による化合物７のジオール化反応に対する含水ピリジン溶媒の量について検討した。
化合物７、５０ｍｇ（０．０４９７ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（０．０６４７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．００９９５ｍｍｏｌ）の量を一定に保ち、化合物７（重量）に対する含水ピリジン（体積）の倍量を変化させた。結果を表４に示す。表４中のａｒｅａ％とは、ＨＰＬＣで得られた各ピーク面積を元にして算出した、各ピーク面積の総和に対する各ピーク面積の割合である。
Figure 2005105807
上記実験より、化合物７（重量）に対する含水ピリジン（体積）の量が１５倍以上のときに化合物８が良好に生成されることが示された（例１と例４との比較、または例５と例８との比較）。
実施例５
＜(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物７）の合成＞
〈S-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエート（化合物１４）の合成〉
(3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノン（化合物２０）の濃縮残渣（７０．９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル２４０ｍＬに溶解し、４−ブロモチオフェノール１５．５ｇ（８２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３ｇを加え、室温で２５分攪拌した。(3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの消失を確認後、水２００ｍＬ、ジイソプロピルエーテル１２０ｍＬを加え、分液した。有機層を分離後、水１５０ｍＬ次いで飽和食塩水１５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣としてS-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル）-2-[（トリイソプロピルシリル）オキシ]プロパンチオエート（化合物１４）４５．３ｇを得た。
化合物１４：S-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ :1.07-1.10 (21H, m), 1.42 (9H, s), 4.82 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 6.10 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J=8.8 Hz) 7.52 (2H, dt, 8.5, 2.2 Hz) 8.39 (1H, d, J=4.6 Hz)
〈化合物７の合成〉
水素化ナトリウム６．３７ｇ（含量５５％，１４６ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン１７９ｍLを加え、系内を窒素ガスで置換した後、氷水冷却下、ジメトキシエタン２０４ｍLに溶解した(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン２５．５ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。次にジメトキシエタン１２８ｍLに溶解した先の反応の残渣S-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエート４５．０ｇ（約６７．４ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後、氷水冷却を止め、約１時間攪拌した。反応の終了を確認後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬと酢酸エチル５００ｍＬを加えて抽出、分液した。有機層を分取し、飽和食塩水３００ｍＬで洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール５１０ｍＬを加え、５０℃で加温溶解した後、室温で一夜攪拌した。その後、氷水冷却下、４時間攪拌を継続し、析出晶を濾取した。結晶をヘプタン５３０ｍＬでスラリーした後、濾取し、５０℃減圧乾燥することにより標記化合物３１．７ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
Figure 2005105807
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:0.88-0.92 (21H, m), 1.33 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H,s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.58-5.64 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14 (5H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).
実施例６
＜(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート（化合物１１）の合成法１＞
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物７）１．３１ｋｇ（１．３０ｍｏｌ）にピリジン３９Lと水９．２Lを加えて室温で攪拌し、１規定水酸化リチウム水溶液０．９８L（０．９８ｍｏｌ）、５０ｇ／L過マンガン酸カリウム水溶液５．３５L（１．６９ｍｏｌ）を添加し、約３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水を加え、抽出、分液した。有機層を分取し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水混液、次いで４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物８）を得た。
この残渣をアセトニトリル２６Lに溶解し、ピリジン１．３L、水５．２Lに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム０．５５７ｋｇ（２．６１ｍｏｌ）を加え、室温で約５時間攪拌した。反応の終了を確認し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、２規定塩酸と飽和食塩水の混液で２回、その後、４％炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水の混液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、濃縮液にテトラヒドロフラン１３L、酢酸７４．５ｍL（１．３０ｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Lジメチルアミンメタノール溶液０．９８L（１．９５ｍｏｌ）を加えて、氷水冷却下攪拌した。水素化アセトキシホウ素ナトリウム５５２ｇ（２．００ｍｏｌ）を添加し、約２時間攪拌後、反応の終了を確認し、４％炭酸水素ナトリウム、酢酸エチルを加え、抽出、分液した。有機層を水、飽和食塩水混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物９）を得た。
この残渣をエタノール１７Lに溶解し、ギ酸アンモニウム０．４１ｋｇ、１０％パラジウム炭素０．６５ｋｇ（水分５０％）を加え、約４５℃で約１時間攪拌し、ギ酸アンモニウム０．４１ｋｇを再び加え、さらに２時間攪拌した。反応の終了を確認後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物１０）を得た。
この残渣を酢酸エチル１３Lに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液１．３Ｌ（１．３０ｍｏｌ）を加え、室温で約１時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応の終了を確認後、酢酸エチル、４％炭酸水素ナトリウムを加え、抽出、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮乾固した。この残渣をアセトン１５．２Ｌに溶解し、水１０．２Ｌを加えた後、種晶を加え、一夜攪拌した。その後攪拌を継続しつつ氷水冷却し、約７時間冷却後、結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物（化合物１１）５４３ｇを得た。
化合物８：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
Figure 2005105807
MS (FAB) m/z : 1039 [M+H]+
HRMS (FAB) m/z : 1039.4967 [M+H]+としての計算値 1039.4999
化合物９：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
Figure 2005105807
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:0.87-0.92 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H,s), 1.75 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.42-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.1, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1H, d, J=5.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.90-4.94 (2H, m), 5.00(1H, t, J = 4.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.07-6.13 (3H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d,J = 4.4 Hz).
化合物１０：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート
Figure 2005105807
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:0.83-0.93 (21H, m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.56-2.07(5H, m), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.98 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.00 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.08-6.10 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.9 Hz).
化合物１１：(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート
Figure 2005105807
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.86-2.08 (5H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J=3.9, 13.6 Hz), 2.94 (1H, d, J=4.9Hz), 4.14 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3Hz), 4.68 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.92 (1H, s), 5.02 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.25(1H, d, J=6.8 Hz), 5.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.00 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=7.8 Hz), 6.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.60 (1H, t, J=7.3Hz), 8.14 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.4 Hz).
実施例７
＜(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート（化合物１１）の合成法２＞
(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物７）３０．０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）にピリジン４５０ｍLと水２５．９ｍLを加えて室温で攪拌し、４規定水酸化リチウム水溶液１．４９ｍL（５．９６ｍｍｏｌ）、５０ｇ／L過マンガン酸カリウム水溶液１２２．６ｍL（３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水を加え、抽出、分液した。有機層を分取し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水混液、次いで４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物８）を得た。
この残渣をアセトニトリル３００ｍLに溶解し、ピリジン３０ｍL、水１００ｍLに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム１２．８ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で約２時間攪拌した。反応の終了を確認し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、２規定塩酸と飽和食塩水の混液で２回、その後、４％炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水の混液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、濃縮液にテトラヒドロフラン３００ｍL、酢酸１．７０ｍL（２９．８ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Lジメチルアミンメタノール溶液２２．４ｍL（４４．８ｍｍｏｌ）を加えて、氷水冷却下攪拌した。水素化アセトキシホウ素ナトリウム１３．９ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）を添加し、約２時間攪拌後、反応の終了を確認し、４％炭酸水素ナトリウム、酢酸エチルを加え、抽出、分液した。有機層を水、飽和食塩水混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物９）を得た。
この残渣をエタノール２４０ｍLに溶解し、活性炭５．１０ｇを加え、４０℃で約３０分間攪拌した後、濾過し、濾液にエタノール１５０ｍL、水８３ｍL、ギ酸アンモニウム９．５ｇ、１０％パラジウム炭素１５ｇ（水分５０％）を加え、約４５℃で約３０分間攪拌した。さらに、ギ酸アンモニウム４．７ｇを加え、約３０分間攪拌した。反応の終了を確認後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮液に酢酸エチル３００ｍLを加え、抽出、分液後、有機層を４％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート（化合物１０）を得た。
この残渣を酢酸エチル３００ｍLに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１時間攪拌した。反応の終了を確認後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水混液を加え、抽出、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮乾固した。この残渣をアセトン３３２ｍＬに溶解し、水２２２ｍＬを加えた後、種晶を加え、一夜攪拌した。その後攪拌を継続しつつ氷水冷却し、約５時間冷却後、結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物（化合物１１）１５．２ｇを得た。
実施例８
＜(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシプロピオネート（化合物１１）の合成法３＞
(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの濃縮残渣（９２．７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル４１０ｍＬに溶解し、４−ブロモチオフェノール１８．４ｇ（９７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４．７ｇを加え、室温で約３０分攪拌した。(3R, 4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-2-ピリジル)-3-トリイソプロピルシリロキシ-2-アゼチジノンの消失を確認後、水２９０ｍＬを加え、分液した。有機層を分離後、飽和食塩水２９０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、残渣としてS-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエートを得た。
一方、水素化ナトリウム７．４１ｇ（含量６０％，１８５ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン２８０ｍLを加え、系内を窒素ガスで置換した後、氷水冷却下、ジメトキシエタン２４５ｍLに溶解した(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,13-ジヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン３５．０ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次にジメトキシエタン１７５ｍLに溶解した先の反応の残渣S-(4-ブロモフェニル)(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-フルオロ-2-ピリジニル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパンチオエートを１５分間で滴下後、氷水冷却を止め、約２時間攪拌した。反応の終了を確認後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液３１５ｍＬと酢酸エチル３５０ｍＬ混液に氷水冷却下、反応液を加えた後、さらに飽和食塩水１７５ｍLを加え、抽出、分液した。有機層を分取し、水３５０ｍLと飽和食塩水２１０ｍLの混液、次いで飽和食塩水３１５ｍＬで有機層を洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール８０５ｍＬを加え、５０℃で加温溶解した後、接種し、室温で一夜攪拌した。その後、氷水冷却下、３時間攪拌を継続し、析出晶を濾取した。結晶を減圧乾燥後、シクロヘキサン：ｎ−ヘプタン（１：１）混液６９０ｍＬでスラリーした後、濾取し、５０℃減圧乾燥することにより(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2-プロペニリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネート５２．５ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）を得た。
この内の４０．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）をピリジン６００ｍLに溶解後、水９４ｍＬを加え、３５℃で５０ｇ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液１６４ｍL（５１．７ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル６００ｍL、１０％クエン酸水溶液２００ｍL、飽和食塩水１２０ｍＬを加え、抽出、分液した。有機層を分取し、１０％クエン酸水溶液１２０ｍＬと飽和食塩水１２０ｍLの混液、次いで４％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬと飽和食塩水１２０ｍＬの混液で洗浄した後、減圧濃縮し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシ-9,10-[(1S)-2,3-ジヒドロキシプロピリデンジオキシ]タクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネートを得た。
この残渣をアセトニトリル２８０ｍLに溶解し、活性炭６ｇを加え、約３０分間室温で攪拌した。不溶物を濾去し、アセトニトリル１２０ｍLで洗い込み、ピリジン４０ｍＬ、水１３０ｍＬに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム１７．０ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応の終了を確認し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍLを加えてしばらく攪拌後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル４００ｍＬ、飽和食塩水８０ｍＬを加えて抽出し、有機層を分取し、２規定塩酸８０ｍLと飽和食塩水８０ｍＬの混液で２回、その後、４％炭酸水素ナトリウム１６０ｍLと飽和食塩水１６０ｍＬの混液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、約４００ｍＬ程度まで減圧濃縮し、ジメチルアミン塩酸塩４．９ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム４．９ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）を加えて、氷水冷却下攪拌した。約２０分後、水素化アセトキシホウ素ナトリウム１２．６ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）を添加し、約１．５時間攪拌した。反応の終了を確認し、１５％炭酸水素カリウム水溶液２８０ｍL、飽和食塩水１２０ｍＬを加え、抽出、分液した。有機層を水２００ｍLと飽和食塩水１２０ｍLの混液で洗浄後、減圧濃縮し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-6,11-ジエン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネートを得た。
この残渣をエタノール３２０ｍＬに溶解し、活性炭６ｇを加えて室温で攪拌した。不溶物を濾去後、エタノール２００ｍＬで洗い込み、水１１０ｍＬ、ギ酸アンモニウム１２．５ｇ、１０％パラジウム炭素２０ｇ（水分５０％）を加え、約４５℃で約１．５時間攪拌した。反応の終了を確認後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル６００ｍＬに溶解し、４％炭酸水素ナトリウム２８０ｍＬと飽和食塩水１２０ｍＬの混液を加え、抽出、分液した。有機層を飽和食塩水２８０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣として(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-9,10-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)エチリデンジオキシ]-5,20-エポキシ-1-ヒドロキシタクス-11-エン-13-イル (2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-フルオロ-2-ピリジル)-2-トリイソプロピルシリロキシプロピオネートを得た。
この残渣を酢酸エチル６００ｍＬに溶解し、氷水冷却下１ｍｏｌ／Ｌフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液４０ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、約１時間攪拌した。反応の終了を確認後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＬと飽和食塩水２００ｍＬの混液を加え、抽出、分液後、有機層を飽和食塩水４００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。この残渣をアセトン２９０ｍＬに溶解し、活性炭５．４６ｇを加え、室温で約３０分攪拌した。不溶物を濾去し、アセトン１４６ｍＬで洗い込み、濾液に攪拌しながら水２９０ｍＬを加えた後、一夜攪拌した。その後攪拌を継続しつつ氷水冷却し、約５時間冷却後、結晶を濾取し、減圧乾燥により標記化合物２０．７ｇを得た。
実施例９：従来方法との比較
本発明の実施例６に記載される方法に従って化合物７から化合物１１を得る場合と、特開２００２−３３２２８７号公報に記載される方法に従って化合物７のジオール化反応に四酸化オスミウムを用いて化合物７から化合物１１を得る場合との間で、収率の差を比較した。結果を以下の表に示す。また、実施例７または８に記載の方法においても同様に、従来法と比較して収率が向上した。
Figure 2005105807
本発明の方法によれば、従来方法と比較して、粗晶においても精晶においても収率が改善された。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２００４年４月３０日出願の日本特許出願（特願２００４−１３６３５９）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
本発明の製造方法により得られるタキサン誘導体は、経口投与可能な抗腫瘍活性化合物として有用である。

Claims (22)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 2005105807
     （式（１）中、下記式（１−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
    で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させることを特徴とする、下記一般式（２）
    Figure 2005105807
     （式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは、それぞれ前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
  2. 下記一般式（４）
    Figure 2005105807
     （式（４）中、下記式（４−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ４はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ4は同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
    で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水テトラヒドロフランおよび含水アセトンからなる群から選択される少なくとも１種類の溶媒中で作用させて、下記一般式（５）
    Figure 2005105807
     （式（５）中、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
  3. 下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基及びＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物に過マンガン酸カリウムを水酸化リチウムの存在下、含水ピリジン中で作用させて、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
  4. １）下記一般式（１）
    Figure 2005105807
     （式（１）中、下記式（１−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
    で表される化合物に、アルカリ金属過マンガン酸塩を作用させて、下記一般式（２）
    Figure 2005105807
     （式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは、それぞれ前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    ２）上記一般式（２）で表される化合物の−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ基を−Ｒ３基｛ここで、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環基は、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、シクロアルキルアミノ基および下記式（３−ａ）
    Figure 2005105807
     （式（３−ａ）中、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙ、ＮＨまたはＮ−Ｙを意味し、Ｙはアルキル基を意味する。）
    で表される窒素原子を含む５員環又は６員環の飽和の複素環基（該複素環基は、その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を１個又は複数個有していてもよい。）からなる群から選ばれる基を置換基として1個または複数個有していてもよい。｝に変換する反応からなる工程、
    ３）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
    ４）Ｒ２が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程
    を含むことを特徴とする下記一般式（３）
    Figure 2005105807
     （式（３）中、Ｒ１、Ｒ３、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
  5. １）下記一般式（４）
    Figure 2005105807
     （式（４）中、下記式（４−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。Ｒ４はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ4は同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。）
    で表される化合物にアルカリ金属過マンガン酸塩を塩基存在下、含水ピリジン、含水テトラヒドロフランおよび含水アセトンからなる群から選択される少なくとも１種類の溶媒中で作用させて、下記一般式（５）
    Figure 2005105807
     （式（５）中、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚはそれぞれ前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    ２）上記一般式（５）で表される化合物の−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ基をジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基に変換する反応からなる工程、
    ３）６位炭素と７位炭素との間の結合が二重結合の場合に単結合に変換する反応からなる工程、および
    ４）Ｒ５が保護基を有する水酸基である場合に該保護基を除去する反応からなる工程
    を含むことにより、下記一般式（６）
    Figure 2005105807
     （式（６）中、Ｒ４、ｎ、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚはそれぞれ前記と同義である。Ｒ６はジメチルアミノメチル基またはモルホリノメチル基を意味する。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項４記載の製造方法。
  6. 下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基及びＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物に過マンガン酸カリウムを水酸化リチウムの存在下、含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルアミンの存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、下記一般式（９）
    Figure 2005105807
     （式（９）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（１０）
    Figure 2005105807
     （式（１０）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させて、下記一般式（１１）
    Figure 2005105807
     （式（１１）中、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項４記載の製造方法。
  7. 前記含水ピリジンの含水率が２０〜４０％である、請求項３または６に記載の製造方法。
  8. 前記一般式（７）で表される化合物と前記水酸化リチウムのモル比が１：０．２〜１：０．８である、請求項３または６に記載の製造方法。
  9. 下記一般式（１２）
    Figure 2005105807
     （式（１２）中、Ｒ７はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ７は同一でも異なっていてもよい。Ｒ８はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ９は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。
  10. 一般式（１２）で表される化合物が、下記一般式（１３）
    Figure 2005105807
     （式（１３）中、Ｒ１１はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ11は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１２はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ１３は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１４はハロゲン原子、ピリミジニル基、ニトリル基、アシル基、またはメトキシ基を意味し、ｍは０〜５の整数である。ｍが２以上であるとき、２個以上のＲ１４は同一でも異なっていてもよい。）
    で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。
  11. 一般式（１２）で表される化合物が、下記一般式（１４）
    Figure 2005105807
     （式（１４）中、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物。
  12. 下記一般式（１２）
    Figure 2005105807
     （式（１２）中、Ｒ７はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ７は同一でも異なっていてもよい。Ｒ８はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ９は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を意味し、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。）
    で表される化合物に、下記一般式（１５）
    Figure 2005105807
     （式（１５）中、下記式（１５−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
    で表される化合物を作用させることを特徴とする、下記一般式（１６）
    Figure 2005105807
     （式（１６）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
  13. 下記一般式（１３）
    Figure 2005105807
     （式（１３）中、Ｒ１１はハロゲン原子又はアルコキシ基を意味し、ｎは０〜４の整数である。ｎが２以上であるとき、２個以上のＲ11は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１２はアルキル基、アリール基またはアルコキシ基を意味し、これらアルキル基、アリール基またはアルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基およびアシルオキシ基からなる群から選ばれる基を置換基として１個または複数個有していてもよい。Ｒ１３は保護基を有していてもよい水酸基を意味する。Ｒ１４はハロゲン原子、ピリミジニル基、ニトリル基、アシル基、またはメトキシ基を意味し、ｍは０〜５の整数である。ｍが２以上であるとき、２個以上のＲ１４は同一でも異なっていてもよい。）
    で表される化合物に、下記一般式（１７）
    Figure 2005105807
     （式（１７）中、下記一般式（１７−ａ）
    Figure 2005105807
     で示す部分構造の６位と７位の点線部分は、当該部分の結合が二重結合となることもあることを意味する。Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
    で表される化合物を作用させて、下記一般式（１８）
    Figure 2005105807
     （式（１８）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
  14. 下記一般式（１４）
    Figure 2005105807
     （式（１４）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物を、下記一般式（１９）
    Figure 2005105807
     （式（１９）中、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
    で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
  15. 下記一般式（１４）
    Figure 2005105807
     （式（１４）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物を、下記一般式（１９）
    Figure 2005105807
     （式（１９）中、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を意味する。）
    で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃ、ＴＩＰＳ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表わされる化合物を製造し、上記一般式（７）で表される化合物に過マンガン酸カリウムを水酸化リチウム存在下、含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、ＴＩＰＳ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルアミン存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、下記一般式（９）
    Figure 2005105807
     （式（９）中、ｂｏｃ、ＴＩＰＳ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（１０）
    Figure 2005105807
     （式（１０）中、ｂｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、およびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させることを特徴とする下記一般式（１１）
    Figure 2005105807
     （式（１１）中、ｂｏｃ、Ａｃ、およびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。
  16. 前記含水ピリジンの含水率が２０〜４０％である、請求項１５に記載の製造方法。
  17. 前記一般式（７）で表される化合物と前記水酸化リチウムのモル比が１：０．２〜１：０．８である、請求項１５または１６に記載の製造方法。
  18. 塩基および溶媒が含水ピリジンである、請求項２に記載の製造方法。
  19. 前記含水ピリジンの含水率が２０〜４０％である、請求項１８に記載の製造方法。
  20. 下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、およびＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させて、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
  21. 下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、およびＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させて、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸およびジメチルアミン存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、下記一般式（９）
    Figure 2005105807
     （式（９）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（１０）
    Figure 2005105807
     （式（１０）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させて、下記一般式（１１）
    Figure 2005105807
     （式（１１）中、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする請求項４記載の製造方法。
  22. 下記一般式（１４）
    Figure 2005105807
     （式（１４）中、ｂｏｃはtert-ブトキシカルボニル基、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を意味する。）
    で表される化合物を、下記一般式（１９）
    Figure 2005105807
     （式（１９）中、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基を表す。）
    で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（７）
    Figure 2005105807
     （式（７）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を製造し、上記一般式（７）で表される化合物に過マンガン酸カリウムを含水ピリジン中で作用させることで、下記一般式（８）
    Figure 2005105807
     （式（８）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得、上記一般式（８）で表される化合物にアルカリ金属過ヨウ素酸塩を作用させた後、酢酸及びジメチルアミン存在下、水素化アセトキシホウ素ナトリウムを作用させることで、下記一般式（９）
    Figure 2005105807
     （式（９）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物を得た後、該一般式（９）で表される化合物を水素ガス存在下、パラジウム炭素触媒で処理することにより、下記一般式（１０）
    Figure 2005105807
     （式（１０）中、ｂｏｃ、Ａｃ、ＢｚおよびＴＩＰＳは前記と同義である。）
    で表される化合物へ還元し、その後、フッ化アンモニウム塩を作用させることを特徴とする下記一般式（１１）
    Figure 2005105807
     （式（１１）中、ｂｏｃ、ＡｃおよびＢｚは前記と同義である。）
    で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物の製造方法。



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