MXPA06012588A - Proceso para producir taxano pentaciclico. - Google Patents

Proceso para producir taxano pentaciclico.

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MXPA06012588A
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Akihiro Imura
Tatsuya Yamaguchi
Yoshihiro Takayanagi
Seishiro Uchida
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Daiichi Seiyaku Co
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Abstract

Se produce de manera altamente eficiente y a bajo costo un derivado de taxano util como un compuesto antitumor que se puede administrar oralmente. Se ocasiona que actue un permanganato de metal alcalino sobre un compuesto representado por la formula (I) (en donde R1 significa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heterociclico y R2 significa hidroxi opcionalmente protegido) para producir un compuesto representado por la formula (2), el cual es una materia prima para un compuesto antitumor que se puede administrar oralmente. [Formula Quimica 1].

Description

PROCESO PARA PRODUCIR TAXANO PENTACICLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para producir derivados de taxano que pueden administrarse oralmente y que tienen una actividad antitumoral, especialmente taxanos pentacíclicos. Antecedentes de la Invención Los derivados de taxano se conocen como compuestos que tienen una actividad antitumoral (Referencias de Patente 1 a 3). Las referencias de patente 2 y 3 describen derivados de taxano oralmente administrables y un método para producir tales derivados de taxano oralmente administrables. Las referencias de patente 2 y 3 describen un método para producir derivados de taxano donde el tetróxido de osmio se utiliza para la oxidación durante el proceso (incluyendo el método de producción siguiente 1 y el método de producción 2, en donde R1 representa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo, R2 representa un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un grupo hidroxilo opcionalmente con un grupo protector). Método de Producción 1 : [ b] [ * ] Método de Producción 2: t o? [di El método para producir el compuesto [b] del compuesto [a], o el método para producir el compuesto [d] del compuesto [c] comprende convertir la olefina terminal del compuesto [a] o del compuesto [e] en un diol por un agente oxidante tal como N-metilmorfolina-N-óxido en presencia de un catalizador de tetróxido de osmio, luego dividirlos oxidativamente con peryodato de sodio o similares en un aldehido, y reaccionándolos con una amina correspondiente para obtener el compuesto [b] o [d] (véase la Referencia de Patente 3, párrafos
[0058]
[0061]). Referencia de Patente 1 : JP-A-9-12578 Referencia de Patente 2: WO 01/271 15 Referencia de Patente 3: JP-A-2002-332287 Descripción de la Invención Problemas que la invención resolverá Sin embargo, el método anterior es extremadamente desventajoso para la producción a nivel industrial puesto que se utiliza tetróxido de osmio altamente tóxico como el catalizador y la carga ambiental en el método es grande. Además, el método requiere la purificación gradual para el retiro del tetróxido de osmio, y es por lo tanto inconveniente y problemático desde el punto de producción. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para eficiente y económicamente producir derivados de taxano usables como compuestos antitumorales oralmente administrables, sin usar tetróxido de osmio pero usando materiales no tóxicos y económicos. Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han estudiado de manera asidua, y por consiguiente, han desarrollado un método para obtener derivados de taxano que tiene un grupo diol, por hacer reaccionar una olefina terminal que tiene un derivado de taxano con un permanganato alcalino-metálico. Se considera naturalmente que, cuando un compuesto que tiene una estructura complicada se procesa con un permanganato alcalino-metálico que tiene una capacidad oxidante fuerte, entonces puede descomponerse y bajar la eficiencia en la producción a nivel industrial. Según este método, sin embargo, el derivado de taxano que tiene olefina terminal se previene de descomponerse y el grupo diol que tiene el derivado de taxano se puede obtener eficientemente. Además, los presentes inventores han desarrollado un método para eficientemente obtener derivados de taxano reduciendo la cantidad del solvente que se utilizará para el substrato de reacción. Según el método, la operación de purificación es fácil y la frecuencia de purificación puede ser reducida, y por lo tanto la pérdida del producto en la etapa de purificación puede reducirse y la producción del producto por consiguiente aumentarse. Según el método de la invención, por lo tanto, el producto se puede obtener eficientemente. Además, con respecto al tetróxido de osmio, el permanganato alcalino-metálico es económico, y el método que lo usa es por lo tanto económico y ventajoso. Específicamente, la invención se refiere a un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (2) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (1 ) con permanganato alcalino-metálico: (en la fórmula (1), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (1 -a): 7 s> 6 (1 -a) significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R1 significa un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, grupo arilo o un grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, un grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R2 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector); (en la fórmula (2), R\ R2, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). El grupo diol del derivado de taxano de fórmula (2), obtenido en el método de producción anterior, se convierte en un sustituyente previsto según un método conocido ordinario, y además opcionalmente, cuando el enlace entre el carbono en posición 6 y el carbono en posición 7 es un enlace doble, se convierte en un solo enlace, y/o cuando R2 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, se elimina el grupo protector, por lo que un derivado de taxano que tiene un efecto antitumoral se puede obtener con facilidad. Específicamente, la ¡nvenciór. además se refiere a un método para producir un compuesto de la fórmula general siguiente (3) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende; 1) una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (1): (en la fórmula (1 ), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la fórmula siguiente (1 -a): significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R1 significa un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, un grupo arilo o grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquiio, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y aciloxi; R2 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector), con un permanganato alcalino-metálico para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (2): (en la fórmula (2), R1 , R2, boc, Ac y Bz tiene los mismos significados anteriores); 2) una etapa de convertir el grupo -CH(OH)CH2OH en el compuesto de la fórmula (2) en un grupo -R3 {en donde R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo o grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un grupo alcoxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo cicloalquilamino y un grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros, que contiene nitrógeno, de la siguiente fórmula (3-a): s — ^ — * ^ (3 - , ) (en la fórmula (3-a), X significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, CH2, CH-Y, NH o N-Y; e Y significa un grupo alquilo), (el grupo heterocíclico puede tener uno o más grupos alquilo en el átomo de carbono que constituye el anillo)}; 3) cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un enlace doble, hay una etapa para convertirlo en un solo enlace; y 4) cuando R2 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, una etapa de eliminar el grupo protector: (en la fórmula (3), R1 , R3, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). En la invención, el derivado de taxano previsto de la fórmula (3) preferiblemente es un compuesto de la fórmula general siguiente (6): (en la fórmula (6), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de- 0 a 4; cuando n es 2 o más, después dos o más R4's pueden ser el mismo o diferente; R6 significa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo). Más preferiblemente, el derivado de taxano previsto de la fórmula (3) es un compuesto de la fórmula general siguiente (1 1 ): (en la fórmula (1 1 ), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). Por consiguiente, la invención además se refiere a un método eficiente y económico para producir un derivado de taxano de los siguientes (i) a (iv), en los cuales el producto es fácil de purificar: (i) Un método que comprende la reacción de un compuesto de la siguiente fórmula general (4): (en la fórmula (4), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): ^ (4-a) significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, después dos o más R4,s pueden ser los mismos o diferentes; R5 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector), con un permanganato alcalino-metálico en presencia de una base en por lo menos un solvente seleccionado de un grupo que consiste de piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato; (en la fórmula (5), R4, n, R5, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). (ii) Un método para producir un compuesto de la fórmula general siguiente (6) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende las etapas siguientes: 1 ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general siguiente (en la fórmula (4), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la fórmula siguiente (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R4's pueden ser los mismos o diferentes; R5 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector) con un permanganato alcalino-metálico en presencia de una. base en por lo menos un solvente seleccionado de un grupo que consiste de piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa para obtener un compuesto de la fórmula general siguiente (5): (en la fórmula (5), R4, n, R5, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores), 2) una etapa de convertir el grupo -CH(OH)CH2OH en el compuesto de fórmula (5) en un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo; 3) cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un enlace doble, una etapa de convertirlo en un solo enlace, y 4) cuando R5 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, una etapa de eliminar el grupo protector: (en la fórmula (6), R4, n, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores; R6 significa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo). (iii) Un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa, o en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores). (iv) Un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa, o en presencia de hidróxido del litio en piridina acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico, y después de esto, reaccionarlo con acetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido acético y dimetilamina para obtener un compuesto de la fórmula general siguiente (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia del gas hidrógeno de tal modo que se reduce el compuesto de la fórmula general siguiente (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y después de esto, se hace reaccionar con una sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 1 ), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). Además, la invención se refiere a un nuevo intermediario (un compuesto de fórmula (12) para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (16), y a un método de producir el compuesto de fórmula (16) que comprende el uso del intermediario. Específicamente, la invención se refiere a un nuevo compuesto de la siguiente fórmula general (12) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (12), R7 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R7's pueden ser iguales o diferentes; R8 significa un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o el grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R9 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R10 significa un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o un grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi). Además, la invención se refiere a un método para producir un compuesto de la fórmula siguiente (16) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (12) con un compuesto de la siguiente fórmula (en la fórmula (15), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la fórmula siguiente (15-a): ^ * Í15-a) significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la fórmula siguiente (16) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (16), R7, R8, R9, n, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). El compuesto de novedad de la fórmula (12) es preferiblemente un compuesto de la fórmula general siguiente (13) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (13), R11 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R1 1's pueden ser iguales o diferentes; R12 significa un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R13 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R14 significa un átomo halógeno, grupo pirimidinilo, grupo nitrilo, grupo acilo o un grupo metoxi; m indica un número entero de 0 a 5; cuando m es 2 o más, entonces dos o más R14's pueden ser iguales o diferentes). Más preferiblemente, el compuesto de novedad de la fórmula (12) es un compuesto de la siguiente fórmula general (14) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (14), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; TIPS significa un grupo triisopropilsililo). Por consiguiente, la invención se refiere a un método para producir un compuesto de la fórmula siguiente (18) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (13) con un compuesto de fórmula siguiente (17): (en la fórmula (17), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la fórmula siguiente (17-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la fórmula siguiente (18) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 8), R11 , R12, R13, n, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). Más preferiblemente, la invención se refiere a un método para producir un compuesto de la fórmula general siguiente (7) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (14) con un compuesto de la fórmula siguiente (en la fórmula (19), Ac significa un grupo acetilo; y Bz significa un grupo benzoilo) para producir un compuesto de la fórmula general siguiente (7) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (7), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores). El compuesto de fórmula (7) obtenido del compuesto de novedad de fórmula (14) se puede utilizar para producir el compuesto de fórmula (1 1 ), que es una modalidad preferida del derivado de taxano previsto de la invención, tal como se menciona anteriormente. Por consiguiente, la invención además se refiere a un método para producir el compuesto de fórmula (13), usando el compuesto de novedad de fórmula (14). Específicamente, la invención además se refiere a un método para producir el compuesto de fórmula (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (14) con el compuesto de fórmula (19) para producir el compuesto de fórmula (7), después reaccionar el compuesto de fórmula (7) con permanganato de potasio en piridina acuoso o en presencia de hidróxido de litio en piridina acuoso para obtener el compuesto de fórmula (8), después hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico y luego con acetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido acético y dimetilamino para obtener el compuesto de fórmula (9), entonces reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia de gas hidrógeno para reducirlo en el compuesto de fórmula (10), y después de esto, se hace reaccionar con una sal de fluoroamonio para obtener el compuesto de fórmula (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato. Efecto de la Invención De acuerdo a la invención, los derivados de taxano que tienen un efecto antitumoral se pueden producir, usando materiales poco tóxicos y económicos. El método es eficiente y económico, y el producto producido en el mismo se purifica fácilmente. La invención es por lo tanto conveniente para la producción industrial de derivados de taxano. Mejor Modo para Realizar la Invención Se describen los compuestos de los materiales de inicio y los productos en la invención. El "grupo alquilo", "grupo alquenilo" y "grupo alquinilo" de acuerdo a lo mencionado en esta descripción, pueden ser lineales o ramificados, y tienen preferiblemente de 1 (2 para el grupo alquenilo y el grupo alquinilo) a 6 átomos de carbono. "Grupo alcoxi" significa un grupo alquilo que se enlaza a -O-, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo fenilo (opcionalmente con un sustituyente). Sus ejemplos incluyen un grupo benciloxi, grupo fenetiloxi, grupo p-metoxibenciloxi. Preferiblemente, la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo que se enlaza al átomo de oxígeno de un grupo -COO-, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido con un grupo fenilo (opcionalmente con un sustituyente). Sus ejemplos incluyen un grupo benciloxicarbonilo, grupo fenetiloxicarbonilo, grupo p-metoxibenciloxicarbonilo. Preferiblemente, la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo arilo" significa un grupo monovalente derivado de un núcleo de hidrocarburo aromático por la eliminación de un átomo de hidrógeno de éste, incluyendo, por ejemplo, un grupo fenilo, grupo tolilo, grupo bifenililo, grupo naftilo. En el "grupo aminoalquilo", el grupo amino se puede enlazar al grupo alquilo en cualquier posición del mismo, y el grupo alquilo tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo alquilamino" significa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo, o un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo (en donde los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes). Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Grupo acilo" significa un grupo carbonilo (-CO-) con un átomo de hidrógeno, grupo alquilo o grupo arilo enlazados al mismo, e incluye, por ejemplo, un grupo formilo, grupo acetilo, grupo propanoilo, grupo benzoilo. El grupo alquilo que se enlaza al mismo tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo arilo que se enlaza al mismo preferiblemente es un grupo fenilo. "Grupo heterocíclico" significa un sustituyente derivado de un compuesto heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que contiene uno o más átomos que constituyen el anillo seleccionados de uno o más tipos de átomos seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo heterocíclico se puede enlazar al compuesto en cualquier posición del mismo. El grupo heterocíclico monocíclico incluye, por ejemplo, los sustituyentes derivados de compuestos heterocíclicos monocíclicos tales como pirrólo, furano, tiofeno, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidina, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, dioxano, piran, morfolina. El grupo heterocíclico bicíclico incluyen, por ejemplo, los sustituyentes derivados de compuestos heterocíclicos bicíclicos tales como benzofurano, indolidina, benzotiofeno, indol, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cromano. "El grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros que contiene nitrógeno de la fórmula (3-a) (en donde X significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, CH2, CH-Y, NH o N-Y; e Y significa un grupo alquilo) (el grupo heterocíclico puede tener uno o más grupos alquilo en el átomo de carbono que constituye el anillo)" significa un sustituyente derivado de un compuesto heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros, que contiene inevitablemente un átomo de nitrógeno como el átomo constitutivo del grupo heterocíclico, y éste incluye, por ejemplo, los sustituyentes derivados del pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina. R1 en la fórmula (1 ) es preferiblemente un grupo arilo, grupo heterocíclico, un grupo alquenilo. "Grupo arilo" para R1 es preferiblemente un grupo fenilo; "grupo alquenilo" para R1 es preferiblemente un grupo 2-metil-1-propenilo. El grupo heterocíclico para R1 es preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico, más preferiblemente un monocíciico, grupo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros, e incluye, por ejemplo, los sustituyentes derivados de pirrol, furano, tiofeno, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidina, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropirano, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, dioxano, piran, morfolina. El grupo heterocíclico para R1 es preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico, de 5 miembros o 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre como el átomo constitutivo de la estructura del anillo del mismo, por ejemplo, los grupos derivados de pirrol, furano, tiofeno, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiran, piperidina, piran. Más preferiblemente, es un grupo heterocíclico no saturado, monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que contiene un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre como el átomo constitutivo de la estructura del anillo del mismo, concretamente incluyendo grupos derivados de furano, piridina, pirrol. R1 es en especial preferiblemente un grupo 2-met¡l-1 -propendo, un grupo fenilo, grupo furilo, grupo del piridilo, grupo pirroülo, incluso más preferiblemente un grupo piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor) o un grupo alcoxi. En la fórmula (1 ), R2 es un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector. El grupo protector en R2 incluye un grupo de sililo sustituido, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, un grupo 1 -etoxietilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. El sustituyente del grupo sililo sustituido incluye un grupo alquilo, grupo arilo y grupo aralquilo; y el grupo sililo sustituido incluye un grupo trimetilsililo, grupo isopropildimetilsililo, grupo terc-butildimetilsililo, grupo tribencilsililo, grupo t-butildifenilsililo. El sustituyente del grupo bencilo sustituido incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo nitro; y el grupo bencilo sustituido incluye un grupo paranitrobencilo, grupo parametoxibencilo. El grupo protector en R3 es preferiblemente un grupo trialquilsililo tal como un grupo triisopropilsililo, grupo tertbutildimetilsiiilo, grupo trietilsililo, o un grupo bencilo, más preferiblemente un grupo triisopropilsililo o grupo bencilo. El compuesto de fórmula (1 ) es preferiblemente el compuesto de fórmula (4), aún más preferiblemente el compuesto de la fórmula (7). El grupo alquilo para R3 en la fórmula (3) tiene preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo; el grupo alquenilo tiene preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, y es más preferiblemente un grupo alquilo. El sustituyente para el grupo alquilo, grupo alquenilo o el grupo fenilo para R3 es preferiblemente un grupo amino, grupo alquilamino, o un grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros que contiene nitrógeno de la fórmula (3-a) (en donde X significa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, CH2, CH-Y, NH o N-Y; e Y significa un grupo alquilo C-?-C3) (el grupo heterocíclico puede tener un grupo alquilo en el átomo de carbono que constituye el anillo). La porción alquilo del grupo alquilamino es preferiblemente un grupo alquilo C^Cs; y el grupo alquilamino puede ser dialquilo sustituido (en el grupo dialquilo-sustituido, los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes). El grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros que contiene nitrógeno de la fórmula (3-a) (el grupo heterocíclico puede tener uno o más grupos alquilo en el átomo de carbono que constituye el anillo) es más preferiblemente un grupo derivado de piperazina, morfolina, tiomorfolina o alquilpiperazina 4-C^Ca. El grupo alquilo que puede ser un sustituyente en el átomo de carbono que constituye el anillo del grupo heterocíclico es preferiblemente un grupo metilo. R3 es más preferiblemente un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo, incluso más preferiblemente un grupo dimetilaminometilo. El compuesto de fórmula (3) es preferiblemente el compuesto de la fórmula (6), incluso más preferiblemente el compuesto de fórmula (1 1 ). De acuerdo a lo mencionado anteriormente, la invención se caracteriza en que el compuesto de fórmula (1 ) se procesa con un permanganeso de metal alcalino para producir el compuesto de fórmula (2) o su sal, o su hidrato o solvato (esto se puede referir más adelante como una etapa (b)). El "permanganato alcalino-metálico" para uso en la invención incluye permanganato de sodio, permanganato de potasio, permanganato de cesio. Se prefiere el permanganato de potasio. La relación molar del "compuesto de la fórmula (1 )" al "permanganato alcalino-metálico" es generalmente de 1 /0.5 a 1 /2, preferiblemente de 1 /1 a 1 /1.5. Aunque la base para el uso en la presente no es específicamente limitada, la base incluye el piridina, carbonato de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, amoníaco acuoso, etc. Se prefiere piridina, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, amoníaco acuoso y más preferidos son piridina, hidróxido de litio. La relación molar del "compuesto de la fórmula (1)" a la "base" es generalmente de 1 /0.1 a 1 /1 , preferiblemente de 1 /0.2 a 1 /0.8. Aunque el solvente para el uso en la presente no se limita específicamente siempre y cuando el solvente pueda ser inerte a la reacción. El solvente incluye solventes de éter tal como tetrahidrofurano acuoso, 1 ,4-dioxano acuoso, dimetoxietano acuoso; y otra acetona acuosa, piridina acuosa, acetona acuosa. De estos solventes, preferidos son tetrahidrofurano acuoso, acetona acuosa y piridina acuosa. Más preferida es la piridina acuosa. El contenido en agua es generalmente de 1 0 a 40%, preferiblemente de 20 a 40%, más preferiblemente de 20 a 35 %. "Acuosos" como son referidos en esta descripción para piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso, acetona acuosa y otros solventes acuosos, significa que el sistema de reacción contiene cualquiera de una piridina, tetrahidrofurano, acetona u otros solventes, y agua. La mezcla de piridina, tetrahidrofurano, acetona u otros solventes, con agua, se puede lograr antes de la reacción con otro compuesto, o simultáneamente con la reacción con otro compuesto, o durante la reacción. El solvente puede ser el igual como o diferente del tipo de base anterior; y cuando el solvente y la base son iguales, entonces son preferiblemente piridina, más preferiblemente piridina acuosa. La temperatura de reacción puede estar generalmente dentro de un intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 20°C al punto de ebullición del solvente, más preferiblemente de 30°C a 50°C. El tiempo de reacción puede ser generalmente de 5 minutos a 2 horas, preferiblemente de 15 minutos a 1 hora. En la producción a nivel industrial de compuestos, la cantidad del solvente para la reacción del sustrato es una cuestión de importancia que se investigará. Cuando la cantidad para la reacción del sustrato es más pequeña, entonces la eficiencia de la producción es más alta. Preferiblemente, la cantidad del solvente para la reacción del sustrato en la etapa (b) es de cerca de 10 a cerca de 50 veces, más preferiblemente de 15 a 40 veces, incluso más preferiblemente de 15 a 30 veces. El compuesto de fórmula (1 ) en la invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo al método descrito en JP-A-9-12578.
En el compuesto de fórmula (2) obtenido en la invención, el grupo de -CH(OH)CH2OH se puede convertir al grupo anteriormente mencionado -R3 de acuerdo a un método conocido ordinario (esto se puede más abajo referir como una etapa (c)); y opcionalmente, cuando el enlace entre el carbono en posición 6 y el carbono en posición 7 en el compuesto es un enlace doble, entonces el compuesto se puede procesar para convertir el enlace doble en un solo enlace (más abajo esto se puede referir como una etapa (d)), y/o cuando R2 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, entonces el compuesto se puede procesar para eliminar el grupo protector (más abajo esto se puede referir como una etapa (e)), de tal modo obteniendo el compuesto de fórmula (3). Para convertir el grupo 1 ,2-diol en el grupo R3 (etapa (c)), el diol se puede dividir con un agente oxidante tal como peryodato alcalino-metálico capaz dividir oxidativamente el grupo 1 ,2-diol, y entonces esto se puede hacer reaccionar de forma reductiva con un compuesto correspondiente (R3H). Para la reacción reductora, preferiblemente se utiliza un ácido tal como ácido acético y un agente de reducción tal como acetoxiborohidruro de sodio. Cuando el grupo R3 es un grupo dimetilaminometilo, entonces la fuente del grupo dimetilamino es preferiblemente de la solución de dimetilamina/metanol o clorhidrato de dimetilamina, más preferiblemente clorhidrato de dimetilamina. El peryodato alcalino-metálico para el uso en la etapa (c) incluye peryodato de litio, peryodato de sodio, peryodato de potasio, etc. Se prefiere el peryodato de sodio. La cantidad de peryodato alcalino- metálico que se utilizará se puede calcular del número molar del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación molar del "compuesto de fórmula (1 )" al "peryodato alcalino-metálico" puede ser generalmente de 1 /1 a 1/4, preferiblemente de 1 /1 a 1 /3, más preferiblemente 1/2. El solvente que se utilizará en reaccionar el compuesto de la fórmula (2) con un peryodato alcalino-metálico no se define específicamente, y puede ser cualquiera que sea inerte a la reacción. Incluye solventes de éter tales como tetrahidrofurano acuoso, 1 ,4-dioxano acuoso, dimetoxietano acuoso; solventes de alcohol tales como metanol acuoso, etanol acuoso, 2-propanol acuoso; y otro acetonitrilo acuoso, piridina acuosa, acetona acuosa, dimetilformamida acuosa. De esos solventes, es preferido acetonitrilo acuoso. El contenido en agua es generalmente de 10 a 90 %, preferiblemente de 10 a 50 %, más preferiblemente de 15 a 30%. Cuando el compuesto de fórmula (2) se procesa con peryodato alcalino-metálico, una base se puede o no agregar a éste, pero se agrega preferiblemente al mismo. Aunque la base que se agregará no es específicamente limitada, la base incluye piridina, carbonato de potasio, nidrogencarbonato de sodio, trietilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, y es preferiblemente piridina. La temperatura en la cual el compuesto de fórmula (2) es procesado con un peryodato alcalino-metálico puede estar generalmente dentro de un intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 20°C a 50°C. El tiempo de reacción puede ser de cerca de 30 minutos a 24 horas, generalmente de 2 horas a 18 horas. La cantidad del ácido tal como ácido acético que se utilizará, se puede calcular del número molar del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación molar del "compuesto de fórmula (1 )" al "ácido" puede ser generalmente de 1 /0.5 a 1 /4, preferiblemente de 1 /1 a 1 /2, más preferiblemente 1 /1 . La cantidad de R3H (por ejemplo, dimetilamina) que se utilizará se puede calcular del número molar del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación molar del "compuesto de fórmula (1 )" a "R3H" puede ser generalmente de 1 /05 a 1 /4, preferiblemente de 1/1 a 1 /2, más preferiblemente 1 /1 .5. La cantidad del agente de reducción tal como acetoxiborohidruro de sodio que se utilizará puede ser calculada del número molar del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación molar del "compuesto de fórmula (1)" al "agente de reducción (acetoxiborohidruro de sodio)" puede ser generalmente de 1 /1 a 1/6, preferiblemente de 1 /2 a 1 /4, más preferiblemente 1/3. Aunque el solvente que se utilizará en reaccionar el compuesto de fórmula (2) con un agente de reducción no se limita específicamente siempre y cuando el solvente pueda ser inerte a la reacción, el solvente incluye solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano; solventes de acetato tales como acetato metílico, acetato etílico; y otros acetonitrilo, piridina, dimetilformamida. De esos solventes, son preferidos tetrahidrofurano y acetato etílico. La temperatura de reacción en la cual el compuesto de fórmula (2) se procesa con un agente de reducción puede estar generalmente dentro de un intervalo de -78°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 0°C al punto de ebullición del solvente, más preferiblemente de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción durante el cual el compuesto de fórmula (2) se procesa con un agente de reducción puede ser de cerca de 30 minutos a 5 horas, generalmente de 1 hora a 3 horas. Cuando el enlace entre el carbono en posición 6 y el carbono en posición 7 es un enlace doble, la reacción de convertir el enlace doble en un solo enlace (etapa (d)) puede ser lograda concretamente reaccionando el compuesto obtenido en la etapa anterior (c) con un catalizador de reducción tal como paladio-carbono, platino-carbono o rutenio-carbono en presencia de gas hidrógeno. La fuente de hidrógeno en la etapa (d) puede ser gas hidrógeno, ácido fórmico o formiato de amonio, pero es preferiblemente formiato de amonio. De la fuente de hidrógeno, el hidrógeno se mantiene suministrado al sistema de reacción hasta que la reacción termine sustancialmente. La cantidad del catalizador tal como paladio-carbono que se utilizará se puede calcular del peso del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación en peso del "compuesto de fórmula (1 )" al "catalizador tal como un catalizador de paladio-carbono" puede ser generalmente de 1/0.05 a 1/1 , preferiblemente de 1 /0.1 a 1 /0.5, más ventajosamente 1/0.25. Aunque el solvente que se utilizará no es específicamente limitado, el solvente incluye solventes de alcohol tal como metanol, etanol, 2-propanol; solventes de éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano; solventes de acetato tales como acetato metílico, acetato etílico; y otros acetonitrilo, piridina, dimetilformamida. De esos solventes, es preferido el etanol. Sin embargo, dependiendo dei tipo de solvente usado, puede ser ventajoso agregar agua al solvente. Generalmente, el contenido en agua es de 0 a 50 %, preferiblemente 0 a 25%. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del solvente usado, pero puede estar generalmente dentro de un intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 20°C a 60°C. El tiempo de reacción puede ser de cerca de 1 hora a 3 días y la reacción continuar hasta que finalice sustancialmente. Cuando R2 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, entonces la reacción para eliminar el grupo protector (etapa (e)) se puede lograr generalmente reaccionando el compuesto obtenido en la etapa anterior (b) o (c) con una sal de fluoroamonio para desprotegerlo, aunque la condición para el desprotección puede variar dependiendo del tipo de grupo protector. Aunque la sal de fluoroamonio que se utilizará en la etapa (e) no es específicamente limitada, la sal de fluoroamonio es preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. La cantidad de la sal de fluoroamonio que se utilizará se puede calcular del número molar del compuesto de fórmula (1 ) usado en la etapa (b), y la relación del "compuesto de fórmula (1 )" a la "sal de fluoroamonio" puede ser generalmente de 1 /0.5 a 1/10, pero no definido específicamente, la sal será suministrada al sistema hasta que la reacción finalice sustancialmente. Aunque el solvente específicamente no se limita siempre y cuando el solvente pueda ser cualquiera que sea inerte a la reacción, el solvente incluye solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano; solventes de acetato tales como acetato metílico, acetato etílico; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol; y otros acetonitrilo, piridina, dimetilformamida. De esos solventes, es preferido el acetato etílico. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del solvente usado, pero puede estar generalmente dentro de un intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 20°C al punto de ebullición del solvente. El derivado de taxano de fórmula (3) obtenido en la invención se puede aislar con la recristalización, después de que se haya procesado el líquido de la reacción. Aunque el solvente que se utilizará para éste no es específicamente limitado, el solvente incluye solventes de alcohol tales como metanol acuoso, etanol acuoso, 2-propanol acuoso; solventes de éter tales como tetrahidrofurano acuoso, 1 ,4-dioxano acuoso, dimetoxietano acuoso; y otros de acetona acuosa, acetonitrilo acuoso, N,N-dimetilformamida acuosa. De estos solventes, es preferida acetona acuosa. El contenido en agua del solvente puede ser de 10 a 90%, preferiblemente de 20 a 60%, más preferiblemente de 20 a 40%. De acuerdo a lo mencionado arriba, el compuesto de fórmula (3) que es finalmente obtenido en la invención, es preferiblemente el compuesto de fórmula (6), más preferiblemente el compuesto de fórmula (1 1 ). Un método para producir el compuesto de fórmula (1 1 ) de acuerdo a la invención es concretamente descrito a continuación. Específicamente, la modalidad más preferida de la invención comprende producir el compuesto de fórmula (8) reaccionando ei compuesto de fórmula (7) con un permanganato de metal de álcali en presencia de una base (etapa (b)). Además, de acuerdo a la invención, el compuesto (7) se puede procesar con permanganato de potasio en piridina acuosa, o en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa par obtener el compuesto de fórmula (8) (etapa (b)); entonces el compuesto (8) se procesa con un peryodato de metal álcali, y entonces se procesa con acetoxiborohidruro de sodio en presencia de ácido acético y dimetilamina para obtener el compuesto de fórmula (9) (etapa (c)); y opcionalmente, el compuesto (9) se procesa con un catalizador de paladio-carbono en presencia de gas hidrógeno para reducirlo en el compuesto de fórmula (10); y después de esto, opcionalmente éste se procesa con una sal de fluoroamonio para la desprotección (etapa (e)) para producir el compuesto de fórmula (1 1 ) o su sal, de acuerdo al proceso mostrado más adelante. (d) (10) (11) En las fórmulas, boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Las TIPS significan a un grupo triisopropilsililo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo bencilo. El compuesto (7) puede obtenerse de acuerdo al método descrito en el documento JP-A2002-332287, pero puede producirse haciendo reaccionar un nuevo compuesto de fórmula (14) con un compuesto de fórmula (19), como en proceso (a) mencionado más adelante. El nuevo compuesto (14) puede obtenerse a través de la esterificación de tiol (en esta descripción, éste puede referirse como la esterificación de tiol) {(3R-,4S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona} de fórmula (20) con 4-bromotiofenol, como en el proceso mencionado más adelante. El compuesto (20) puede obtenerse de acuerdo al método descrito en el documento JP-A-2002-332287. (20) El compuesto (14) puede obtenerse a trasvés de la esterificación de tiol del compuesto (20) con 4-bromotiofenol. El compuesto (14) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (20) con un compuesto que tiene el grupo tiol de cualquier manera ordinaria. Concretamente, por ejemplo, el compuesto (14) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (20) con un compuesto que tiene el grupo tiol en un solvente adecuado opcionalmente en presencia de una base. El compuesto que tiene el grupo tiol incluye 4-bromobencentiol, 4-clorobencentiol, 2-mercaptoimidazol, etc, a los cuales, sin embargo, la invención no debe limitarse. El compuesto que tiene el grupo tiol es preferiblemente 4-bromobencentiol y 4-clorobencentiol, preferiblemente 4-bromobencentiol. La esterificación de tiol preferiblemente se efectúa en presencia de una base. Aunque a la base específicamente no se limita, la base incluye aminas tales como 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, N,N-piridina; y sales alcalinas o metales alcalinotérreos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, pero es preferiblemente carbonato de potasio. La cantidad de la base a utilizarse puede variar dependiendo del tipo de base usada. La relación en peso del compuesto (20) a la base es normalmente desde 1 /0.001 a 1/1 , preferiblemente desde 1 /0.1 a 1 /0.3. Aunque el solvente no se limita específicamente con tal de que el solvente pueda ser cualquier inerte a la reacción, el solvente incluye solventes tales como diisopropiléter, dietiléter, tetrahidrofuran, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano; solventes de éster tales como etilacetato, metilacetato; solventes de cetona tales como metilisobutilcetona; solventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, 1 ,3-dimetilimidazolidinona; solventes de hidrocarburo tales como n-heptano, n-hexano, ciclohexano; y otros acetonitrilo, piridina, tolueno, etc. De esos solventes, el preferido es diisopropiléter. La temperatura de reacción puede estar generalmente dentro de un intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente desde 15°C al punto de ebullición del solvente. El tiempo de reacción puede ser desde aproximadamente 1 minuto a 36 horas, normalmente desde 5 minutos a 3 horas. Otro método para producir el compuesto (14) comprende la protección de la ramificación lateral de un derivado de taxano tipo ácido carboxílico con un grupo protector adecuado y después esterificación de tiol del derivado con 4-bromotiofenol. Un método para producir la ramificación lateral de un derivado de taxano tipo ácido carboxílico se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: J. Org. Chem. , 1991 , 56, 6939-6942; J. Org. Chem, 1993, 58, 255-257; J. Org. Chem, 1994, 59, 1238-1240; Tetrahedron Asymmetry, Vol. 7, No. 1 , 243-262, 1996; Tetrahedron Letters, 44 (2003) 8685-8687. Para obtener el compuesto (7) a partir del compuesto (14) (etapa (a)), el compuesto (14) se puede hacer reaccionar con un compuesto (19) en un solvente inerte en presencia de una base para dar el compuesto (7). El compuesto (19) puede obtenerse de acuerdo al método descrito en el documento JP-A-2002-332287. La relación molar del compuesto (19) al compuesto (14) puede ser normalmente desde 1 /1 a 1/3, preferiblemente 1/1 .5. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base.
Aunque la base no está específicamente limitada, la base incluye hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos tales como diisopropilamida de litio, pero preferiblemente es hidruro de sodio. La relación molar del compuesto (19) a la base puede ser normalmente desde 1 /1 a 1/6, preferiblemente desde 1 /2 a 1/4. Aunque el solvente no se limita específicamente con tal de que el solvente pueda ser cualquiera inerte a la reacción, el solvente incluye solventes de éter tales como tetrahidrofurano, dietiléter, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano; y otro acetonitrilo, etilacetato, dimetilformamida, tolueno, etc. De estos solventes, los preferidos son solventes de éter, y más preferido es el dimetoxietano. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del solvente usado, pero puede estar generalmente dentro de un intervalo desde -78°C al punto de ebullición del solvente, preferiblemente de 0°C a 30CC. La reacción continuará generalmente de aproximadamente 10 minutos a 10 horas, normalmente durante 1 hora a 5 horas hasta que termine sustancialmente. Esta etapa se efectúa preferiblemente en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón. El compuesto (7) puede aislarse por medio de recristalización después de que se haya procesado el líquido de reacción. Aunque el solvente para él no es específicamente limitado, el solvente incluye solventes de alcohol tales como metanol, etanol, 2-propanol; solventes de éter tales como diisopropiléter; y el otro acetonitrilo, etilacetato, tolueno, etc. De estos solventes, el preferido es etanol. La pureza del compuesto recristalizado (7) puede aumentarse adicionalmente por purificación de la suspensión del mismo. El solvente a utilizarse para el mismo incluye solventes de hidrocarburo tales como hexano, heptano, ciciohexano y sus mezclas; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, isopropanol; y otro diisopropiléter, acetonitrilo, etc. De estos solventes, se prefiere una mezcla de hexano/ciclohexano.
El compuesto (7) obtenido en la etapa anterior (a) puede procesarse adicionalmente en la etapa (b) a la etapa (e) para obtener el compuesto (1 1 ). La etapa (b) a la etapa (e) y el método para purificar el compuesto de fórmula (1 1 ) obtenidos después de las etapas son como se describen anteriormente. Adicionalmente de acuerdo a la invención, el proceso de la etapa (a) a la etapa (e) se puede realizar en una escala industrial, y el derivado de taxano deseado de fórmula (3) puede obtenerse eficientemente. El compuesto obtenido en la invención puede ser una forma libre, pero puede también ser una sal de adición de ácido. La sal de adición de ácido incluye sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, hidrobromuros, hidroyoduros, fosfatos; y sales orgánicas tales como acetatos, metansulfonatos, bencensulfonatos, toluensulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos, lactatos. Además, el compuesto también puede ser un hidrato o un solvato, para el cual el solvente incluye metanol, etanol, propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. El compuesto obtenido en la invención puede utilizarse como medicinas y puede tratar cánceres en base de su efecto antitumoral. El sujeto para tratamiento incluye varios cánceres tales como cáncer de pulmón, cáncer del aparato digestivo, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer del hígado, cáncer cervicocerebral, cáncer de la sangre, cáncer renal, tumor de los testículos, etc. El compuesto obtenido en la invención se puede administrar como varias inyecciones por inyección intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea, u otras varias rutas tales como administración oral o administración percutánea. De tales rutas de administración, se prefiere la administración oral a partir del punto de vista de obtener los efectos mencionados en la presente más adelante. Para la administración oral el compuesto puede ser una forma libre o una sal del mismo. Para la preparación de medicinas y agentes antitumorales, las preparaciones adecuadas pueden seleccionarse dependiendo de sus rutas de administración, y pueden prepararse en varios métodos de formulación generalmente utilizados para preparar varias preparaciones. La forma de preparación del agente antitumoral de la invención para la administración oral incluye, por ejemplo, tabletas, polvos, granulos, cápsulas. Las otras formas de preparación son soluciones, jarabes, elixires, suspensiones aceitosas o acuosas. De éstas, las preferidas son cápsulas, tabletas y soluciones. Las inyecciones pueden contener un estabilizador, un conservador o promotor de disolución, etc. Una solución que puede contener estos aditivos auxiliares se puede liofilizar en una preparación sólida, que puede formarse en una inyección líquida antes de uso. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. En la preparación de estas preparaciones, un agente de suspensión y un emulsificador pueden agregarse además como aditivos.
El compuesto de la invención puede utilizarse para tratamiento del cáncer de mamíferos, especialmente humanos. En caso donde el compuesto se administra a un humano, entonces es deseable que el compuesto sea administrado una vez al día y repetidamente a intervalos adecuados. La dosis del compuesto es preferiblemente de manera aproximada de 0.5 mg a 50 mg, más preferiblemente de manera aproximada de 1 mg a 20 mg por m2 de la superficie corporal de un caso al cual el compuesto será administrado. EJEMPLO Se describe la invención en detalle con referencia a los siguientes ejemplos, para los cuales, sin embargo, la invención no debe limitarse. En esta descripción, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse para simplificación. Boc: grupo terc-butoxicarbonilo. CA: grupo acetilo. Bz: grupo bencilo. TIPS: grupo triisopropilsililo. Compuesto 19: (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 , 13-dihidroxi-9, 10-((1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -dieno. Compuesto 14: S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-{(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-2-[(triisopropilsilil)oxi}propanotioato. Compuesto 7; (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10, 13S)-4-acetoxi-2- benzoiloxi-5,20-epoxi-1-hidroxi-9,10-[(1S)-2-propenilidendioxi]tax-6,11-dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Compuesto 8: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1-hidroxi-9,10-[(1S)-2,3-dihidroxipropilidendioxi]tax- 6,11-dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-tríisopropilsililoxipropionato. Compuesto 9: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10[(10)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-6,11 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Compuesto 10: (1S,2S,3R,4S,5R,8RI9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Compuesto 11: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. Ejemplo 1: <Confirmación de Dihidroxilación del Compuesto 7 con Permanganato de Potasio (KMnO )> En la presente se confirmó si o no el compuesto 7 podrá dihidroxilarse con KMnO4. Se disolvieron 100 mg (0.0995 mmol) del compuesto 7 en 2 mi de un solvente y agua (H2O), y a temperatura ambiente, se agregaron 0.0995 mmol de KMnO al mismo. El progreso de la reacción fue investigado con CLAR. El resultado se muestra en la Tabla 1. [Tabla 1 ] Este experimento confirmó el dihidroxilación del compuesto 7 con KMnO4. La reacción siguió en un solvente de acetona o tetrahidrofurano (THF), en el cual, sin embargo, se formó una cantidad mayor de impurezas. Cuando el contenido de agua del solvente se incrementó, entonces la reacción siguió en acetona o THF. El compuesto 7 es insoluble en acetonitrilo. Ejemplo 2: <lnfluencia del Solvente en Dihidroxilación del Compuesto 7 con KMnO4> Otros solventes de reacción, otros de THF y acetona usados en el Ejemplo 1 se probaron. Los solventes capaces de disolver el compuesto 7 y capaces de aceptar la reacción como un solvente mezclado de los mismos con agua se investigaron. Como resultado, se encontró que, de 1 1 tipos de solventes (piridina, acetilacetona, dimetoxiacetona, éter, piperidina, trietilamina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido acético, anhídrido acético), la piridina es buena para la reacción. Se disolvieron 100 mg (0.0995 mmol) del compuesto 7 en piridina, se agregaron H2O, y se agregaron KMnO4 al mismo. Después de 15 minutos, el progreso de la reacción se analizó con CLAR. El resultado se muestra en la Tabla 2. En la Tabla 2, "área %" significa la relación de cada área pico a la suma total de todas las áreas pico, como se calculó en la base de cada área pico obtenida en CLAR. [Tabla 2] a) n.d. significa no detectado El experimento anterior confirmó la dihidroxilación del compuesto 7 con KMnO en la piridina como solvente. Se muestra que, cuando no se agrega agua a la piridina como solvente, entonces no sigue la reacción (Caso 6). Ejemplo 3: <lnfluencia de la Base en Dihidroxilación del Compuesto 7 con KMnO4> La influencia, si la hay, de una base en la dihidroxilación del compuesto 7 con KMnO4 se investiga. Se disolvieron 50 mg del compuesto 7 (0.0497 mmol) en un solvente se hizo reaccionar con KMnO4 a temperatura ambiente en presencia de varias bases, y el progreso de la reacción se investigó con CLAR. El resultado se muestra en la Tabla 3. En la Tabla 3, área % significa una relación de cada área pico para la suma total o todas las áreas pico, como se calcularon en base de cada área pico obtenida en CLAR. [Tabla 3] La adición de una base al sistema de reacción redujo la formación de impurezas. Esto puede ser debido a que la base agregada al sistema podrá controlar la reactividad de KMnO4 que tiene una potencia de oxidación fuerte para tal KMnO4 que podría promover la oxidación sin demasiada descomposición de la sustancia de inicio. Ejemplo 4: <lnfluencia de Volumen del Solvente en Dihidroxilación del Compuesto 7 con KMnO4> En la producción a escala industrial de compuestos, la cantidad del solvente al sustrato de reacción es también una cuestión de importancia a investigarse. Cuando la cantidad del solvente con relación al sustrato de reacción es más pequeña, entonces la eficacia de producción es más alta. Por consiguiente, en la presente se investigó la influencia de la cantidad de un solvente, la piridina acuosa en la dihidroxilación del compuesto 7 con KMnO . La cantidad del compuesto 7 (50 mg, 0.0497 mmol), KMnO4 (0.0647 mmol) e hidróxido de litio (0.00995 mmol) se mantuvieron constantes, y la relación de piridina acuosa (volumen) al compuesto 7 (peso) fue variada. El resultado se muestra en la Tabla 4. En la Tabla 4, "área %" significa la relación de cada área pico para la suma total de todas las áreas pico, como se calculó en base de cada área pico obtenida en CLAR. [Tabla 4] El experimento anterior muestra que, cuando la relación de la piridina acuosa (volumen) al compuesto 7 (peso) es 15 veces o más, entonces el compuesto 8 es bien producido (comparación entre el caso 1 y caso 4, o comparación entre el caso 5 y caso 8). Ejemplo 5: <Producción de (1 S,2S,3R,4S,5R,8Rl9S,10R, 13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (compuesto 7)> <Producción de S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-[(triisopropilsilil)oxi]propanotioato (compuesto 14)> Un residuo concentrado (70.9 mmol) de (3R,4S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona (compuesto 20) se disolvió en diisopropiléter (240 mi), y se agregaron 4-bromotiofenol (15.5 g, 82.0 mmol) y carbonato de potasio (3 g) al mismo, y se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se confirmó la desaparición de (3R,4S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona, y después se agregaron agua (200 mi) y diisopropiléter (120 mi) del mismo y se sometió a separación de líquido-líquido. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (150 mi) y después agua salina saturada (150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo de S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-2-[(triisopropilsilil)oxi]propanotioato (compuesto 14) (45.3 g).
Compuesto 14: S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-2-[(triisopropilsilil)oxi]propanotioato 1H-RMN (400 MHz, DCI3, TMS) 8: 1 .07-1 .10 (21 H, m), 1 .42 (9H, s), 4.82 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 5.58 (1 H, dd, J = 9.5, 4.2 Hz), 6.10 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (1 H, m). 7.41 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, dt, 8.5, 2.2 Hz) 8.39 (1 H, d, J = 4.6 Hz). <Producción del Compuesto 7> Se agregó dimetoxietano (179 mi) al hidruro de sodio (6.37 g, contenido 55%, 146 mmol), y se purgó el sistema con gas nitrógeno. Con enfriamiento de agua helada-hielo, el (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 , 13-dihidroxi-9, 10-[(1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -dieno (25.5 g, 44.9 mmol) disuelto en dimetoxietano (204 mi) se agregó gota a gota al mismo. Después, el residuo de reacción anterior, S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-[(diisopropilsilil)oxi]propanotioato (ilegible g, aproximadamente ilegible mmol) disuelto en dimetoxietano (128 mi) se agregó gota a gota al mismo, tomando 10 minutos. Entonces, el enfriamiento del sistema con agua helada-hielo se detuvo, y esto se agitó durante aproximadamente 1 hora. La terminación de la reacción se confirmó, y después de esto se extrajo con 4% de solución de hidrogencarbonato sódico acuosos (300 mi) y se agregó etilacetato (500 mi) al mismo, y se sometió a separación de líquido-líquido. La capa orgánica se tomó, se lavó con agua salina saturada (300 mi), y entonces se concentró bajo presión reducida. Se agregó etanol (51 0 mi) al residuo concentrado, se disolvió bajo calor a 50°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, esto se agitó adicionalmente durante 4 horas con enfriamiento de agua helada-hielo, y el cristal precipitado se condujo por filtración. El precipitado se formó en una suspensión con heptano (530 mi), se filtró, y secó bajo presión reducida a 50°C para obtener el compuesto titulado (31.7 g, 31.5 mmol).
Compuesto 7: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1-hidroxi-9,10-[(1S)-2-propenilidendioxi]tax-6,11-dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.88-0.92 (21H, m), 1.33 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.8 Hz) 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz). 5.58-5.64 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14 (5H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz) 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz).
Ejemplo 6: <Método de Producción 1 para (1 S, 25^,48^^, 9S.10R, 13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-1 3-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato (Compuesto 1 1 ) Se agregó piridina (39 I) y agua (9.2 I) a (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -d¡en-1 (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato-3-ilo (Compuesto 7) (1 .31 kg, 1 .30 mol), y se agitó a temperatura ambiente, y una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.98 I, 0.98 mol) y 50 g/l de solución de permanganato de potasio acuosa (5.35 I, 1 .69 mol) se agregaron a la misma, y se agitaron por aproximadamente 30 minutos. Se agregaron etilacetato, 10% de solución acida cítrica acuosa y agua salina saturada a la mezcla de reacción, se extrajeron y sometieron a separación de líquido-líquido. La capa orgánica se tomó, se lavó con una mezcla de 10% de solución acida cítrica acuosa y agua salina saturada, y después con una mezcla de 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso y agua salina saturada, y concertada bajo presión reducida concentrada para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 1 3S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epox¡-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2,3-dihidroxipropilidendioxi]tax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (Compuesto 8). El residuo se disolvió en acetonitrilo (26 I), y se disolvió peryodato de sodio (0.557 kg, 2.61 mol) en piridina (1.3 I) y se agregó agua (5.2 I) al mismo, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La terminación de la reacción se confirmó, y se agregaron 20 % de solución de tiosulfato de sodio acuoso a la misma y se agitó por un rato. Entonces, esto se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El líquido concentrado se extrajo con etilacetato, la capa orgánica se tomó, se lavó dos veces con una mezcla de ácido clorhídrico 2 N y agua salina saturada, y después una vez con una mezcla de 4% de hidrogencarbonato de sodio y agua salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, después se concentró bajo presión reducida, y tetrahidrofurano (13 I), ácido acético (74.5 mi, 1 .30 mol), y 2 mol/l de solución de dimetilamina-metanol (0.98 I, 1 .95 mol) se agregaron a la misma, y se agitó con enfriamiento de agua helada-hielo. Se agregó acetoxiborohidruro de sodio (552 g, 2.00 mol) a la misma, y se agitó por aproximadamente 2 horas. Entonces, la terminación de la reacción se confirmó, y esta se extrajo con 4% de hidrogencarbonato de sodio y se agregó etilacetato a la misma, y se sometió a separación de líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y agua salina saturada, después secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a sequedad bajo presión reaucida para obíener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetox¡-2-benciloxi-9, 10[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxi propionato (Compuesto 9). El residuo se disolvió en etanol (17 I), y formiato de amonio (0.41 kg) y 10% de paladio-carbono (0.65 g, contenido de agua 50%) se agregaron al mismo y se agitaron a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 1 hora. Entonces, el formiato de amonio (0.41 kg) se agregó de nuevo al mismo, y se agitó durante 2 horas. La terminación de la reacción se confirmó, se eliminó el paladio-carbono por filtración, y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-(triisopropilsililoxipropionato (compuesto 10). El residuo se disolvió en etilacetato (13 I), y 1 mol/ml de la solución de fluoruro-tetrahidrofurano de tetrabutilamonio (1 ,3 I, 1.30 mol) se agregaron al mismo y se agitaron a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. La terminación de la reacción se confirmó a través de CLAR, y entonces se agregó etilacetato y 4% de hidrogencarbonato de sodio a la misma para la extracción y separación del líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (15.2 I), después agua (10.2 I) se agregaron al mismo, y después de esto un cristal sembrado se agregó al mismo y se agitó durante la noche. Después, con agitación adicional y con enfriamiento de agua helada-hielo, esto se enfrió por aproximadamente 7 horas, y entonces el cristal se condujo a través de filtración y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (compuesto 1 1 , Compuesto 8: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1-hidroxi-9,10-[(1S)-2,3-dihidroxipropilidendioxi]tax-6,11-dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato EM (FAB) m/z: 1039 [M+H]+ HRMS (FAB) m/z: 1039,4967 valor calculado como [M+H]+ 1039,4999.
Compuesto 9: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi- 9,10[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-6,11-dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsiüloxipropionato 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.87-0.92 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.42-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, s), 4.90-4.94 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.07-6.13 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz). Compuesto 10: (1S,2S,3R,4S,5S,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.83-0.93 (21H, m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H, s), 152 (3H, s), 156-2.07 (5H, m), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (2H, s), 5.00 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08-6.10 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.9 Hz).
Compuesto 11: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,3S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etiIidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS) d:1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.86-2.08 (5H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.66 (1H, dd, J = 5.4, 13.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 3.9, 13.6 Hz), 2.94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 6.9 Hz). 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4,68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.92 (1H, s), 5.02 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz). Ejemplo 7: <Método de Producción 2 para (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidendioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-iIo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato (compuesto 11)> Se agregaron piridina (450 mi) y agua (25.9 mi) a (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-((1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6,1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (compuesto 7) (30.0 g, 29.8 mmol), y se agitó a temperatura ambiente, y se agregaron una solución de hidróxido de litio acuosa 4 N (1 .49 mi, 5.96 mmol), 50 g/l de solución de permanganato de potasio acuosa (122.6 mi, 38.8 mmol) al mismo, y agitó por aproximadamente 30 minutos. Se agregaron etilacetato, 10% de solución acida cítrica acuosa y agua salina saturada a la mezcla de reacción para la extracción y separación del líquido-líquido. La capa orgánica se tomó, lavó con una mezcla de 10% de solución acida cítrica acuosa y agua salina saturada, y después con una mezcla de 4% de solución hidrogencarbonato de sodio acuosa y agua salina saturada, y después de esto se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 0R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2,3-dihidroxipropilidendioxi]tax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (compuesto 8). El residuo se disolvió en acetonitrilo (300 mi), y se disolvió peryodato de sodio (12.8 g, 59.7 mmol) en piridina (30 mi) y se agregó agua (100 mi) al mismo, y se agitó a 40°C por aproximadamente 2 horas. Después de que la terminación de la reacción se confirmara, se agregó 20% de la solución de tiosulfato de sodio acuoso a la misma y se agitó por un rato, y después se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La mezcla concentrada se extrajo con etilacetato, la capa orgánica fue tomada, lavada dos veces con una mezcla de ácido clorhídrico 2 N y agua salina saturada, y después una vez con una mezcla de 4% de hidrogencarbonato de sodio y agua salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida, y se agregaron tetrahidrofurano (300 mi), ácido acético (1 .70 mi, 29.8 mmol) y 2 mol/l de solución de dimetilamina-metanol (22.4 mi, 44.8 mmol) a la misma, y se agitó con enfriamiento de agua helada-hielo. Se agregó acetoxiborohidruro de sodio (13.9 g, 65.6 mmol) a la misma, y se agitó por aproximadamente 2 horas. Después, la terminación de la reacción se confirmó, y se agregaron 4% de hidrogencarbonato de sodio y etilacetato a la misma para la extracción y separación del líquido-líquido. La capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a sequedad bajo presión reducida para obtener un residuo de (I S^S.SR^S.dR.dR.TS. I OR. I SS^-acetoxi-2-benzoiloxi-9, 10[(1 S)-2-dimetiIamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (compuesto 9). Se disolvió el residuo en etanol (240 mi), se agregó carbón activado (5.10 g) al mismo, se agitó a 40°C por aproximadamente 30 minutos, se filtró, y se agregaron etanol (150 mi), agua (83 mi), formiato de amonio (9.5 g), y 10% de paladio-carbono (15 g, contenido en agua 50%) al filtrado, y se agitó a aproximadamente 45°C por aproximadamente 30 minutos. Se agregó de nuevo formiato de amonio (4.7 g) al mismo, y se agitó por aproximadamente 30 minutos. La terminación de la reacción se confirmó, después se eliminó el paladio-carbono a través de filtración, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó etilacetato (300 mi) al líquido concentrado para la extracción y separación del líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica con 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa y después con agua salina saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, y se concentró a sequedad bajo presión reducida para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 0R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro- 2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (compuesto 1 0). Se disolvió el residuo en etilacetato (300 mi), y se agregó 1 mol/l de solución de fluoruro-tetrahidrofurano de tetrabutilamonio (30 mi, 30 mmol) al mismo y se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. Después de que la terminación de la reacción se confirmara, se agregó una mezcla de 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa y agua salina saturada a la misma para la extracción y separación del líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica con agua salina saturada, y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetona (332 mi), y se agregó agua (222 mi) al mismo, y después se agregó un cristal sembrado al mismo, y se agitó durante la noche. Después, con agitación adicional y con enfriamiento de agua helada-hielo, esto se enfrió por aproximadamente 5 horas, y el cristal se condujo a través de filtración y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (compuesto 1 1 , 15.2 g).
Ejemplo 8: <Método de Producción 3 para (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 1 3S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-1 3-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato (compuesto 1 1 )> Se disolvió un residuo concentrado de (3R,4S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona (92^7 mmol) en diisopropiléter (410 mi), y se agregaron 4-bromotiofenol (18.4 g, 97.3 mmol) y carbonato de potasio (14.7 g) al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se confirmó la desaparición de (3R,4S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(3-fIuoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona, y se agregó agua (290 mi) al mismo por separación de líquido-líquido. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua salina saturada (290 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó la materia insoluble mediante filtración, y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener un residuo de S-(4-bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fiuoro-2-piridinil)-2-[(triisopropilsilil)oxi]propanotioato. Por otra parte, se agregó dimetoxietano (280 mi) al hidruro de sodio (7.41 g, contenido 60%, 185 mmol), y se purgó el sistema con gas nitrógeno. Después, con enfriamiento de agua helada-hielo, (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 , 13-dihidroxi-9, 10-[(1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -dieno (35.0 g, 61 .8 mmol) disuelto en dimetoxietano (245 mi) se agregó gota a gota al mismo. Después, el residuo de reacción anterior, S-(4- bromofenil)(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluoro-2-piridinil)-2-[(triisopropilsilil)oxi]propanotioato disuelto en dimetoxietano (175 mi) se agregó gota a gota al mismo, tomando 15 minutos. Entonces, se detuvo el enfriamiento de agua helada-hielo, y esto se agitó por aproximadamente 2 horas. La terminación de la reacción fue confirmada, y entonces se agregó el líquido de reacción a una mezcla de 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa (315 mi) y etilacetato (350 mi) con enfriamiento de agua helada-hielo, y se agregó agua salina saturada (175 mi) a la misma para la extracción y separación del liquidólíquido. La capa orgánica se tomó, se lavó con una mezcla de agua (350 mi) y agua salina saturada (210 mi), y después con agua salina saturada (315 mi), y después de esto se concentró bajo presión reducida. Se agregó etanol (805 mi) al residuo concentrado, se disolvió bajo calor a 50°C, y después se agregó un cristal sembrado al mismo, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, con enfriamiento de agua helada-hielo, esto se mantuvo agitado adicionalmente por 3 horas y el cristal precipitado se condujo a través de filtración. Se secó el cristal bajo presión reducida, y se formó en suspensión con una mezcla (l/l) (690 mi) de ciclohexano/n-heptano, y se condujo a través de filtración y se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetox¡-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2-propenilidendioxi]tax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato (52.2 g, 52.2 mmol). Se disolvieron 40.0 g (39.8 mmol) del producto anterior en piridina (600 mi), entonces se agregó agua (94 mi) al mismo, y se agregó la solución de permanganato de potasio acuosa 50 g/l (164 mi, 51.7 mmol) al mismo a 35°C, y se agitó por aproximadamente 30 minutos. Se agregaron etilacetato (600 mi), 10% de solución acida cítrica acuosa (200 mi) y agua salina saturada (120 mi) al líquido de reacción para la extracción y separación del líquido-líquido. La capa orgánica se tomó, se lavó con una mezcla de 10% de solución acida cítrica acuosa (120 mi) y agua salina saturada (120 mi), y después con una mezcla de 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa (200 mi.) y agua salina saturada (120 mi), y después de esto se concentró bajo presión reducida para . obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2,3-dihidroxipropilidendioxi]tax-6, 1 1 -dien-1 -3-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (280 mi), y se agregó carbón activado (6 g) al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se eliminó la materia insoluble a través de filtración, se lavó el filtrado con acetonitrilo (120 mi), después se disolvió peryodato de sodio (17.0 g, 79.6 mmol) en piridina (40 mi) y se agregó agua (130 mi) al mismo, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la terminación de la reacción se confirmó, se agregó 20%» de solución de tiosulfato de sodio acuosa a la misma, y se agitó por un rato. Entonces, esto se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron etilacetato (400 mi) y agua salina saturada (80 mi) al líquido concentrado para extracción, la capa orgánica se tomó, y se lavó dos veces con una mezcla de ácido clorhídrico 2 N (80 mi) y agua salina saturada (80 mi), y después una vez con una mezcla de 4% de hidrogencarbonato de sodio (160 mi) y agua salina saturada (160 mi). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, después se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 400 mi. Se agregaron clorhidrato de dimetilamina (4.9 g, 59.7 mmol) y acetato de sodio (4.9 g, 59.7 mmol) a la misma, y se agitaron con enfriamiento de agua helada-hielo. Después de aproximadamente 20 minutos, se agregó acetoxiborohidruro de sodio (12.6 g, 59.7 mmol) a la misma, y se agitó por aproximadamente 1 .5 horas. Después de que la terminación de la reacción se confirmó, se agregaron 15% de solución del hidrogencarbonato de potasio acuosa (280 mi) y agua salina saturada (120 mi) a la misma para la extracción y separación del líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica con una mezcla de agua (200 mi) y agua salina saturada (120 mi), y se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9, 10-[(1 ,S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-6, 1 1 -dien-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Se disolvió el residuo en etanol (320 mi), y se agregó carbón activado (6 g) al mismo y se agitó a temperatura ambiente. Se eliminó la materia insoluble a través de filtración, se lavó el filtrado con etanol (200 mi), y agua (1 10 mi), se agregaron formiato de amonio (12.5 g) y 10% de paladio-carbono (20 g, contenido en agua 50%) a la misma, y se agitó a aproximadamente 45°C por aproximadamente 1 .5 horas. Después de que la terminación de la reacción se confirmó, se eliminó el paladio-carbono a través de filtración, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en etilacetato (600 mi), y se agregaron una mezcla de 4% de hidrogencarbonato de sodio (280 mi) y agua salina saturada (120 mi) al mismo para la extracción y separación del líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica con agua salina saturada (280 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo de (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 0R, 13S)-4-acetoxi-2-benciloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13-ilo (2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Se disolvió el residuo en etilacetato (600 mi), y con enfriamiento de agua helada-hielo, se agregó 1 mol/l de solución de fluoruro-tetrahidrofurano de tetrabutilamonio (40 mi, 40.0 mmol) al mismo y se agitó por aproximadamente 1 hora. Después de que la terminación de la reacción se confirmó, se agregaron una mezcla de 4% de solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa (400 mi) y agua salina saturada (200 mi) a la misma para la extracción y separación del líquido-líquido. Se lavó la capa orgánica con agua salina saturada (400 mi), y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetona (290 mi), se agregó carbón activado (5.46, g) al mismo, y se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Se eliminó la materia insoluble a través de filtración, se lavó el filtrado con acetona (146 mi), y se agregó agua (290 mi) al sustrato con agitación. Entonces, esto se agitó durante la noche. Con eso, esto fue mantenido agitano y enfriado con agua enfriada con hielo, y después enfriado por aproximadamente 5 horas, el cristal formado se condujo a través de de filtración y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto titulado (20.7 g). Ejemplo 9: Comparación con el Método Convencional: Un caso para obtener el compuesto 1 1 a partir del compuesto 7 de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 6 de la invención se comparó con un caso para obtener el compuesto 1 1 a partir del compuesto 7 de acuerdo al método descrito en el documento JP-A-2002-332287 donde el tetróxido de osmio se utiliza para la dihidroxilación del compuesto 7, en el punto del rendimiento del producto. El resultado se muestra en la siguiente Tabla. Similarmente, en el método del Ejemplo 7 u 8, el rendimiento del producto fue mayor que en el método convencional. Tabla 5 Como se comparó con esto en el método convencional, el rendimiento del cristal crudo y cristal purificado se incrementó en el método de la invención. Mientras que la invención se ha descrito detalladamente y con referencia a las modalidades específicas de la misma, será evidente para un experto en la técnica que varios cambios y modificaciones pueden hacerse en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. Esta solicitud se basa en la Solicitud de Patentes Japonesa (No. 2004-136359) presentada el 30 de abril de 2004, el contenido de la misma se incorpora por este medio por referencia. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los derivados taxano obtenidos de acuerdo al método de producción de la invención son útiles como compuestos antitumorales oralmente-administrables.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (2) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (1 ) con un permanganato alcalino-metálico: (en la fórmula (1 ), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (1 -a): 7 6 (1 -a) significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R1 significa un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, grupo arilo o un grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbopilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R2 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector); (en la fórmula (2), R1 , R2, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 2. El método de producción de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (4): (en la fórmula (4), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, después dos o más R 's pueden ser los mismos o diferentes; R5 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector), con un permanganato alcalino-metálico en presencia de una base en por lo menos un solvente seleccionado de un grupo que consiste de piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato; (en la fórmula (5), R4, n, R5, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 3. El método de producción de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa, o en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores). 4. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (3) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende; 1 ) una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (1 ): (en la fórmula (1 ), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (1 -a): significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R1 significa un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, un grupo arilo o grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y aciloxi; R2 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector), con un permanganato alcalino-metálico para obtener un compuesto de la fórmula general siguiente (2): (en la fórmula (2), R1, R2, boc, Ac y Bz tiene los mismos significados anteriores); 2) una etapa de convertir el grupo -CH(OH)CH2OH en el compuesto de la fórmula (2) en un grupo -R3 {en donde R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo o grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un grupo alcoxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo cicloalquilamino y un grupo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros, que contiene nitrógeno, de la siguiente fórmula (3-a): N X ^~^ ( 3 - a ) (en la fórmula (3-a), X significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, CH2, CH-Y, NH o N-Y; e Y significa un grupo alquilo), (el grupo heterocíclico puede tener uno o más grupos alquilo en el átomo de carbono que constituye el anillo)}; 3) cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un enlace doble, hay una etapa para convertirlo en un solo enlace; y 4) cuando R2 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, una etapa de eliminar el grupo protector: (en la fórmula (3), R1, R3, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 5. El método de producción de conformidad con la reivindicación 4, que produce un compuesto de la siguiente fórmula general (6) o su sal, o su hidrato o solvato y que comprende: 1 ) una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (4): (en la fórmula (4), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): ? significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; R4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R4,s pueden ser los mismos o diferentes; R5 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector) , con un permanganato alcalino-metálico en presencia de una base en por lo menos un solvente seleccionado de un grupo que consiste de piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (5): (en la fórmula (5), R4, n, R5, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores), 2) una etapa de convertir el grupo -CH(OH)CH2OH en el compuesto de fórmula (5) en un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo; 3) cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un enlace doble, una etapa de convertirlo en un solo enlace, y 4) cuando R5 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, una etapa de eliminar el grupo protector: (en la fórmula (6), R4, n, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores; R6 significa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo). 6. El método de producción de conformidad con la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa, o en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores). seguido por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico, y después con acetoxiborohidruro de sodio es presencia del ácido acético y dimetilamina para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (9): (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia de gas hidrógeno de tal modo que se reduce el compuesto de fórmula (9) en un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y después de esto, se hace reaccionar con una sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 1), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 7. El método de producción de conformidad con la reivindicación 3 ó 6, en donde el contenido en agua o piridina acuosa es de 20 a 40%. 8. El método de producción de conformidad con la reivindicación 3 ó 6, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (7) a hidróxido de lito es de 1 /0.2 a 1 /0.8. 9. Un compuesto de la siguiente fórmula general (12) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (12), R7 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R7,s pueden ser iguales o diferentes; R8 significa un grupo alquilo, grupo arilo o grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R9 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R10 significa un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o un grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi). 10. El compuesto o su sal, o su hidrato o solvato de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (12) es un compuesto de la siguiente fórmula general (13): (en la fórmula (13), R1 1 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R1 1's pueden ser iguales o diferentes; R12 significa un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R 3 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R14 significa un átomo halógeno, grupo pirimidinilo, grupo nitrilo, grupo acilo o un grupo metoxi; m indica un número entero de 0 a 5; cuando m es 2 o más, entonces dos o más R14's pueden ser iguales o diferentes). 1 1 . El compuesto o su sal, o su hidrato o solvato de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (12) es un compuesto de la siguiente fórmula general (14): (en la fórmula (14), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; TIPS significa un grupo triisopropilsililo). 12. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (16) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (12): (en la fórmula (12), R7 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R7,s pueden ser iguales o diferentes; R8 significa un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o el grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R9 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R10 significa un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o un grupo heterocíclico, y el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo cicloalquilo, grupo arilo o grupo heterocíclico pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilami?oalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi), con un compuesto de la siguiente fórmula (15): (en la fórmula (15), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (1 5-a): 7 '^ * (15-a) significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la fórmula siguiente (16) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (16), R7, R8, R9, n, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 13. El método de producción de conformidad con la reivindicación 12, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (13): (en la fórmula (13), R11 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o más, entonces dos o más R1 1's pueden ser iguales o diferentes; R12 significa un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, y el grupo alquilo, grupo arilo o grupo alcoxi pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo fenilo, grupo amino, grupo alquilamino, grupo aminoalquilo, grupo alquilaminoalquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo acilo, grupo acilamino y grupo aciloxi; R13 significa un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente un grupo protector; R14 significa un átomo halógeno, grupo pirimidinilo, grupo nitrilo, grupo acilo o un grupo metoxi; m indica un número entero de 0 a 5; cuando m es 2 o más, entonces dos o más R14's pueden ser iguales o diferentes), con un compuesto de la siguiente fórmula general (17): (en la fórmula (17), la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la fórmula siguiente (17-a): 7 ^ 6 Í17~a> significa que el enlace de esta parte puede ser un enlace doble; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la fórmula siguiente (18) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (18), R11, R12, R13, n, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 14. El método de producción de conformidad con la reivindicación 12, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (14): (en la fórmula (14), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con un compuesto de la siguiente fórmula general (1 9): (en la fórmula (19), Ac significa un grupo acetilo; y Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (7) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (7), boc, Ac, Bz y TI PS tienen los mismos significados anteriores). 15. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (1 1 ) de conformidad con la reivindicación 12, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (14) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (14): (en la fórmula (14), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; TI PS significa un grupo triisopropilsililo), con un compuesto de la siguiente fórmula general (19): (en la fórmula (19), Ac significa un grupo acetilo; y Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7) con permanganato de potasio en presencia de hidróxido del litio en piridina acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico, y después con acetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido acético y dimetilamina para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (9): (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia del gas hidrógeno de tal modo que se reduce el compuesto de fórmula (9) en un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados anteriores), y después de esto, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (10) con sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (11 ) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 1 ), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados anteriores). 16. El método de producción de conformidad con la reivindicación 15, en donde el contenido de agua de la piridina acuosa es de 20 a 40%. 17. El método de producción de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (7) a hidróxido de litio es de 1 /0.2 a 1/0.8. 18. El método de producción de conformidad con la reivindicación 2, en donde la base y el solvente son piridina acuosa. 19. El método de producción de conformidad con la reivindicación 18, en donde el contenido de agua de la piridina acuosa es de 20 a 40%. 20. El método de producción de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TI PS tienen los mismos significados como antes). 21 . El método de producción de conformidad con la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoilo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato de potasio en piridina acuosa para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), seguido por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico, y después con acetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido acético y dimetilamina para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (9): (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia del gas hidrógeno de tal modo que se reduce el compuesto de fórmula (9) en un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), y después de esto, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (10) con una sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 1 ), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados como antes). 22. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (1 1 ) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (14): (en la fórmula (14), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con un compuesto de la siguiente fórmula general (19): (en la fórmula (19), Ac significa un grupo acetilo; y Bz significa un grupo benzoilo), para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7) con permanganato de potasio en piridina acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato alcalino-metálico, y después con acetoxiborohidruro de sodio en presencia del ácido acético y dimetilamina para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (9): (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio-carbono en presencia del gas hidrógeno de tal modo que se reduce el compuesto de fórmula (9) en un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados como antes), y después de esto, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (10) con sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (11 ) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (1 1), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados como antes).
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