CN1398183A - 含铂络合物化合物的药物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有至少一种通式(I)的化合物的药物，其中：R1和R2彼此独立地代表一种具有1－30个碳原子的直链或支链的烷基，具有2－30个碳原子的直链或支链的链烯基，具有3－30个碳原子的单环或多环烷基，具有4－30个碳原子的单环或多环链烯基，或具有6－30个碳原子的单环或多环芳基，其中这些基团必要时可被一个或多个取代基取代。本发明还涉及用于免疫疗法和非侵袭式肿瘤疗法的药物的用途。

Description

含铂络合物化合物的药物和其用途
本发明涉及含铂络合物的药物以及它们用于治疗肿瘤疾病的用途。
目前，癌症患者大多数在手术前后是靠药物疗法或放射疗法进行治疗的。在用药物疗法治疗肿瘤时，采用化合物进行化疗，化疗时癌细胞的生长受各种因素的影响。但是，化疗经常带来的难题是有令患者难以忍受的副作用，例如脱发、恶心、呕吐、疲乏、对骨髓和白血球的损伤。迄今为止所使用的铂化合物，例如顺铂或羰铂(Carboplatin)尤其是这样。常常也或多或少地引发严重的继发性感染。此外，并不是所有的肿瘤都对化疗敏感，例如肾细胞癌或胃肠道肿瘤。
因此，本发明的目的是提供一种有效治疗癌症疾病的药物。使用小剂量的这种药物应该是有疗效的，对健康细胞的毒害应尽可能的低并且副作用少。另外，这种药物还应该适用于局部的化疗，可以通过门诊给药。而且这种药物还应该减少复发的危险。长期储存这种药物时不应有药效损失。
令人惊奇地发现：由铂和黄原酸酯稳定的化合物组成的络合物具有足够的抗肿瘤效果。
因此，本发明的主题是提供一种含有通式(I)铂络合物的药物：其中：R1和R2彼此独立地代表一种具有1-30个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-30个碳原子的直链或支链的链烯基，具有3-30个碳原子的单环或多环烷基，具有4-30个碳原子的单环或多环烯基，或具有6-30个碳原子的单环或多环芳基，其中这些基团必要时可被一个或多个取代基取代。
R1和R2可以相同或不同。
R1和R2优选地是直链C1-14烷基或C3-14环烷基。R1和R2更优选地是CH3CH2。
可以使用任一种直链或支链的C1-30烷基。这方面的实例是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正丁基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基。考虑到应具有较好的溶解性，优选地是低级烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。
可以使用任一种直链或支链的C2-30链烯基。这方面的实例是：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或异丁烯基、己烯基或异己烯基、庚烯基或异庚烯基、辛烯基或异辛烯基。优选地是乙烯基、丙烯基和异丙烯基。
具有3-30个碳原子的环烷基是可以使用的任一种环烷基。这方面的实例是：环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。优选地是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
具有4-30个碳原子的环链烯基是可以使用的任一种环链烯基。这方面的实例是：环丁烯基、环戊烯基或环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基。优选地是环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。多环烷基或多环链烯基的实例包括降冰片烷、金刚烷或Benzvalen。
此外，R1和R2可以是任一种单环或多环的C6-30芳基。这方面的实例是：碳环、单环基团，例如苯基，杂环、单环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基、以及杂原子的位置异构体，这些基团可以包括：由碳环稠合环组成的基团，例如萘基或菲基，由稠合的杂环组成的基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(Phenoxathiinyl)、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基(Chinolizinyl)、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基(Phthalzinyl)、1，5-二氮杂萘基、对二氮萘基(Chinoxalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或由杂环单环组成的稠合多环系统，正如上文定义的，例如呋喃[2，3-b]吡咯基或噻吩并[2，3-b]呋喃基，特别是苯基、呋喃基，例如2-呋喃基、咪唑基，例如2-咪唑基、吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基，例如嘧啶-2-基、噻唑基，例如噻唑-2-基、噻唑啉基，例如噻唑啉-2-基、三唑基，例如三唑-2-基、四唑基，例如四唑-2-基、苯并咪唑基，例如苯并咪唑-2-基、苯并噻唑基，例如苯并噻唑-2-基、嘌呤基，例如嘌呤-7-基或喹啉基，例如4-喹啉基。
各种上述基团的优选取代基可以从下列基团中选择：
-卤素：氟、氯、溴、碘；
-氨基、烷基氨基、二甲基氨基或乙基氨基、二烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基，其中每个这样的二烷基氨基必要时是以氧化物形式存在的；
-氨基烷基，例如氨基甲基或氨基乙基；
-二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基；
-二烷基氨基烷氧基，例如二甲基氨基乙氧基；
-羟基；
-游离、酯化的羧基，例如烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，或其一种盐，例如通过钠原子或钾原子转变成的一种盐；
-具有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，必要时被一个或多个卤素原子取代的，例如被氟取代的基团，例如三氟甲基；
-氧基、氰基、硝基、甲酰基；
-酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基；
-酸基，例如乙酸基或下式的基团：
-O-CO-(CH2)nCO2H，其中n＝1-5，
-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；
-烷基硫，例如甲基硫、乙基硫、丙基硫、异丙基硫、丁基硫；
-氨基甲酰基；
-链烯基，例如乙烯基、丙烯基；
-炔基，例如乙炔基、丙炔基和
-芳基，例如苯基、呋喃基、噻吩基。
这些取代基的实例包括可以被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基、三氟丁基、五氟丙基、五氟丁基、五氟戊基、六氟丁基或九氟丁基或2-氯乙基。
上式(I)的化合物全部用概念“硫代铂化合物”描述。
式(I)的化合物优选地可用一种方法制备，其特征在于：按已知的方法使一种诸如顺氯二氨铂(II)的铂络合物与对应的黄原酸酯进行配位体交换反应。例如采用一种方法，其特征在于：使一种下式的化合物与一种诸如顺-二氯二氨铂(II)的铂络合物进行反应，分离出获得的新型铂络合物，其中：Me代表一种碱金属或碱土金属，和R代表具有上述定义的R1和R2。
式(I)的化合物适合于治疗各种癌症疾病，例如睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、小细胞和非小细胞支气管癌、头颈癌、胸腹部癌症、子宫颈癌和子宫内膜癌、肉瘤和黑素瘤以及白血病。优选地是治疗小细胞支气管癌或结肠直肠癌。这种治疗也是放射疗法或外科手术治疗前后的辅助治疗。
式(I)的化合物是极易消化的。D50值的因子约比已知的治疗肿瘤的顺铂的因子低3倍。在具有优异抗肿瘤疗效的剂量下，几乎不产生副作用。尤其是在使用硫代铂化合物时，至今在该方法中没有出现对于顺铂来说已知的和可怕的肾毒性。本发明化合物的另一个优点是它们具有宽的抗肿瘤谱，特别是还起抗肿瘤的作用，而这种肿瘤是迄今为止用铂化合物(例如顺铂)无法治疗的。硫代铂特别适合于治疗实体肿瘤。
本发明化合物的另一个优点是在弱酸中的活性要比在碱性pH值范围内的活性高，这是因为许多的肿瘤组织在早期具有一个酸性环境。本发明人对双[O-乙基二硫代carbonato]铂(II)进行了研究，根据式(I)，铂配位络合物中的铂与硫原子进行络合。质子化后，形成的两种硫络合物可逆地打开(形成所谓的“水合物”)，会引发DNA的交联。提高pH值后，再次产生硫原子的离解质子和惰性分子。为此，下面列出了依赖于pH的反应式：
从该反应式可以看出：式(I)“前药”的(弱)酸pH值移动，会导致原来的反应化合物生成。这一概念通过实施例得到证实。
本发明的药物可按各种方式给药，例如口服、肠胃外、皮肤、皮下、静脉内、肌内、直肠或瘤内给药。优选地是静脉内或瘤内给药，即向某些病灶器官或身体部位给药。药物是通过任一医生在确定的时间内向患者给药的。既可向人类给药药物，也可向哺乳动物给药药物。
医生将根据患者的特征参数例如年龄、体重、性别、患病的严重程度等确定本发明化合物的使用剂量。优选的剂量是在0.001-1000毫克/千克体重的范围内。
根据给药的类型，按适当的方式配制药物，例如将药物配制成简单的片剂或糖衣片剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、使用前再配制(Rekonstitution)的粉末、颗粒、栓剂、Ovula、注射制剂、输注液、润发脂、膏、凝胶、微球体、植入物，它们通常是按开出的处方配制的。
如果需要，可将式(I)的化合物与其他的活性物质和药物组合物中常用的赋形剂一起配制，例如按照需制备的制剂类型，添加滑石、树胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或不含水的载体、动物或植物源的脂族化合物、石蜡衍生物、二元醇(尤其是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
为了制备液态制剂，可使用诸如氯化钠溶液、乙醇、山梨糖醇、甘油、橄榄油、扁桃油、丙二醇或乙二醇类的添加剂。
优选地制备输注液或注射液。最好是水溶液或悬浮液，尽可能在使用前配制它们，例如用冻结干燥的制剂配制，所述的制剂仅含有活性物质或还含有载体，例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、清蛋白等。对即可使用的溶液进行杀菌，必要时将它们与诸如防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或调节渗透压的盐的助剂混合。杀菌可用小孔径的过滤器通过无菌过滤来实现，必要时冻结干燥该组合物。为了保持无菌，也可使用少量的抗生素。
优选地，向需要进行抗癌治疗的哺乳动物给药剂量单位形式的本发明药物。
本发明也涉及药物或药物组合物，它们含有一种治疗有效量的活性成分(本发明的式(I)化合物)和有机或无机惰性固体或液态的可药用载体或适合于给药的稀释剂，它们与活性成分之间不会发生不利的相互影响。
本发明还涉及一种制备药物组合物的方法，其特征在于：将式(I)的化合物与一种可药用载体混合。
本发明的药物特别是指在试验部分描述的化合物，更优选地是上式(I)中R1和/或R2相同或不同的化合物，其中R1和R2分别代表甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的药物或药物组合物包括至少一种如上定义的活性物质作为活性组分。如果需要还可向该组合物中加入其他的药物活性组分，例如免疫抑制剂，例如环孢菌素、雷怕霉素、15-去氧精胍菌素(Desoxy-spergualin)、OKT3、硫唑嘌呤、细胞因子(例如TNF)、干扰素等。此外，本发明的组合物还可含有类甾醇或其他的细胞抑制药(例如顺铂、甲氨喋呤、氨蝶呤、达卡巴嗪、亚硝基尿素化合物、氟尿嘧啶、博来霉素、柔红霉素(Daunomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素、普卡霉素、丝裂霉素C等)。
下面借助于附图进一步说明本发明。
图1：用本发明化合物或对照组治疗小细胞支气管癌后的肿瘤退化或肿瘤生长。
图2：本发明化合物对裸鼠中的人类结肠癌的抗肿瘤效果。
图3：细胞抑制药的效果对pH值的依赖性。
图4：硫代铂对人类异种移植物的抗肿瘤效果。
图5：在用硫代铂和顺铂治疗后肾和小肠的组织病理学。
借助于下面的实施例详细说明本发明。
实施例1
黄原酸二乙酯-铂(II)络合物(双[O-乙基二硫代碳酸]铂(II))的制备方法
将1毫摩尔顺-二氯二氨铂(II)溶解在600毫升蒸馏水中，搅拌下加入10毫摩尔乙基黄原酸钾(Kaliumethylxanthogenat)。在室温下搅拌6小时。过滤产生的沉淀物，用蒸馏水洗涤3次，并在真空中干燥。用热的丙酮再结晶后，获得黄色结晶产物，产物的纯度大于98％，产率为68％。
实施例2
制备下面的药物组合物：
制备下列制剂的注射悬浮液：
-实施例1的化合物…………1克
-赋形剂(含水分散液)：用于安瓿注射制剂的苄醇，聚乙二醇900，羧甲基纤维素(钠盐)，氯化钠，水加至…………1毫升
更优选地是，为了使溶液稳定，可添加PEG直到达5％的溶液。
实施例3
用实施例1的化合物进行药理学临床检测
a)对裸鼠中的人类小细胞支气管癌的抗肿瘤效果
将支气管癌细胞(SCLC)皮下植入6周大的Nu/Nu鼠株NMRI(5×106细胞的0.1毫升生理盐水)中。两周后，肿瘤的大小约为8毫米。然后分别向每5只动物静脉内注射0.2毫升生理盐水/0.1％BSA/1％丙酮(对照组)或10毫克/千克实施例1化合物的生理盐水/1％BSA/1％丙酮(治疗组)进行治疗。检测每天的肿瘤生长状况。将测定值绘制在图1中。
可以明显看出：当用实施例1的化合物治疗鼠时(治疗组)，肿瘤尺寸变小，而用对照组治疗鼠时，肿瘤继续长大。
b)实施例1化合物对裸鼠中的人类结肠癌的抗肿瘤效果
将结肠直肠癌细胞(SW707)皮下植入6周大的Nu/Nu鼠株NMRI(5×105细胞的生理盐水)中。10天后，肿瘤的大小约为10毫米。然后分别向每6只动物静脉内注射0.2毫升生理盐水/0.1％BSA/1％丙酮(对照组)，7.5毫克/千克实施例1化合物的生理盐水/1％BSA/1％丙酮(治疗组I)和10毫克/千克顺铂(治疗组II)进行治疗。检测每天的肿瘤生长状况，将测定值绘制在图2中。
由图2可以看出：治疗组I的肿瘤生长得到抑制，而观察到的对照组和治疗组II的肿瘤继续生长。由此可见本发明的化合物要比顺铂优越的多，甚至对迄今为止对铂化合物(顺铂)无响应的肿瘤也起作用。因此，硫代铂化合物与迄今为止的细胞抑制药相比是广谱的。
实施例4
细胞抑制药的效果对pH的依赖性
将Hela细胞涂覆在Linbro平板上(105)，6小时后，用各种浓度的顺铂或实施例1的化合物在Eagle氏基本培养基中温育24小时，温育温度为37℃，温育气氛为5％CO2，所述培养基中含2.2克(pH7.4)或0.85克(pH6.8)碳酸氢钠和10％胎儿牛血清。用台盼蓝进行活体染色后，采用血细胞计数器测定存活细胞的数量。结果示于图3中。
令人惊奇地是，实施例1的化合物在弱酸环境中具有最大的药效，而常规的细胞抑制药顺铂在碱性环境中才有较高的药效。因为肿瘤组织经常具有呈弱酸的pH值，显而易见，实施例1的化合物由于该特性而具有的药效比常规的细胞抑制药的药效高。
实施例5
铂的吸收(Einbaus)对pH的依赖性
将107的Hela细胞涂覆在培氏培养皿中，4小时后，用一种补充了2.2克/升(pH7.4)或0.85克/升(pH6.8)碳酸氢钠的介质培养这些细胞。在调节至5％CO2气氛后，分别将顺铂或硫代铂的最终浓度调节至33μM。在添加铂后4小时，用50毫升冷PBS洗涤每个治疗组的每个盘5次。从平板上刮去细胞，通过中子活化法测定Pt含量。为此，在冷冻干燥后，用中子(5×1012n厘米-2/秒)辐射探针和标准铂30分钟。1周后，测定158.4keV和208.2keV的γ辐射，借助于标准测定铂浓度。检测的极限值是2ng。
另外一块平板在温育后16小时通过酚/氯仿提取液分离DNA，并用醇产生沉淀。如上所述，用中子活化法沉淀每100微克的铂含量。
   治疗              铂含量             铂含量
                    总细胞数              DNA
                  (ng/107细胞)         (ng/mg)
未治疗的，pH6.8       ＜1                ＜10
未治疗的，pH7.4       ＜1                ＜10
顺铂，pH6.8           140                14.6
顺铂，pH7.4           156                140
硫代铂，pH6.8         4780               13870
硫代铂，pH7.4         3680               1760
由上述数据可以看出：用硫代铂温育后，在pH值6.8的弱酸中，检测到的DNA中铂的含量几乎是在pH7.4下温育时的8倍。借助于顺铂可以看出其转化效果，即在pH7.4时检测到的与顺铂结合的DNA是pH6.8时的10倍以上。铂被细胞的吸收是依赖于pH的。但是，在使用硫代铂时的总吸收量是顺铂的30-100倍。
实施例6
细胞毒性与pH值的关系
将细胞涂覆在Linbro盘中，4小时后，用含2.2克/升(pH7.4)或0.85克/升(pH6.8)碳酸氢钠的介质培养该细胞。在调节至5％CO2气氛后，分别将顺铂或硫代铂的浓度加至5-150μM。测定24小时后存活细胞的数量，由量-效曲线计算IC50和IC90值(在各种情况下标准偏差低于10％)。
细胞系 细胞类型 IC50pH6.8/7.4顺铂(μM) IC99pH6.8/7.4顺铂(μM) IC50pH6.8/7.4硫代铂(μM) IC99pH6.8/7.4硫代铂(μM)
Hela 人颈癌 86/25 111/54 5/51 16.3/＞55
H10 人小细胞肺癌 72/42 ＞150/90 5.1/15.4 13.2/30.8
SW707 人结肠直肠癌 9.6/＜4.8 90/38.4 3.7/13.2 7.5/26.4
CV1 鼠肾癌 ＞150/＞150 ＞150/＞150 3.9/23 13.2/106
Capan2 人胰腺癌 143/139 ＞150/＞150 17.3/50.6 40.9/99
Dan-G 人胰腺癌 45/36 78/72 15.4/52.8 20.9/64.5
Jurkat 人T细胞淋巴瘤 52.5/54 120/126 6.8/21.1 13.6/132
S180 鼠肉瘤 63/24 ＞150/114 16.5/63.8 37.5/＞110
由上表可以看出：在几乎所有细胞系中，使用硫代铂时，pH6.8的细胞毒性比pH7.4的好许多，而在顺铂中获得未转化的结果，即在pH7.4时的效果较好。在所有情况下，硫代铂的IC50在pH6.8时比pH7.4时低2-8倍。顺铂的IC50在pH6.8时比pH7.4时的差，或者未获得可证明的pH影响。
实施例7
硫代铂对人类异种移植的抗肿瘤效果
参见图4。
将人类小细胞肺癌的H10细胞(A)或结肠直肠癌的SW707细胞(B)皮下注射到Nu/Nu-Swiss鼠中，12天后，当肿瘤直径达8-10毫米时，向5只鼠的每只鼠中腹膜内注射10％Tween80(*；＝对照组)，10毫克/千克顺铂(△)或10毫克/千克溶解在浓度为1毫克/毫升的10％Tween80中的硫代铂(□)。在两个方向上测定肿瘤的大小，计算相关的肿瘤生长。其平均值示于图4中。
(C)：患有小细胞肺癌组的平均体重。标准偏差低于3％。
由图4看出：在H10细胞中，顺铂是起作用的，而在结肠直肠癌(SW707)中，甚至剂量达10毫克/千克时也不起作用。在该剂量下，硫代铂对两种癌均起作用。用硫代铂治疗的那一组的平均肿瘤尺寸比用顺铂治疗的那一组的尺寸小。用硫代铂治疗小细胞肺癌时的肿瘤尺寸是对照组的23％(即比对照组的1/4还小)，而用顺铂治疗时，肿瘤尺寸仅是对照组的一半(图4A)。在结肠直肠癌的情况下，顺铂是不起作用的，而用硫代铂却可阻止肿瘤生长(图4B)。
体重减轻是对毒性副作用的一种粗略评估。在用顺铂治疗动物时，治疗后3天和6天的体重减轻分别为12％和13％，而在硫代铂组中没有测定到体重减轻(图4C)。
实施例8
对肾和小肠的毒性试验
参见图5。
向Swiss鼠腹膜内注射15毫克/千克顺铂(A，C)或20毫克/千克硫代铂(B，D)。4天后，制取小肠(A，B)和肾(C，D)的组织切片，用苏木精和曙红进行染色。
在用顺铂治疗的动物中，肾表现出严重退化和肾小管的空泡形成(图5)。小肠的结构大部分遭到毁坏，在固有层中可以看到大量的浸润物(图5A)。与此相反，用大剂量的10毫克/千克硫代铂进行治疗，肾(图5D)和小肠(图5B)的结构不受影响。

Claims (11)

1.药物，其特征在于：含有至少一种通式(I)的化合物其中：R1和R2彼此独立地代表一种具有1-30个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-30个碳原子的直链或支链的链烯基，具有3-30个碳原子的单环或多环烷基，具有4-30个碳原子的单环或多环链烯基，或具有6-30个碳原子的单环或多环芳基，其中这些基团必要时可被一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1的药物，其中在式(I)的化合物中，R1和R2分别代表直链C1-14烷基或C3-14环烷基。
3.根据权利要求1或2的药物，其中在式(I)的化合物中，R1和R2分别代表CH3CH2。
4.根据权利要求1-3任一项的药物，其中式(I)的化合物是黄原酸二甲酯-铂(II)络合物或黄原酸二乙酯-铂(II)络合物。
5.根据权利要求1-4任一项的药物，包括其他的选自环孢菌素、雷怕霉素、15-去氧精胍菌素、OKT3和硫唑嘌呤的免疫抑制药。
6.根据权利要求1-4任一项的药物，包括其他的细胞因子、干扰素或其他的细胞抑制药。
7.根据权利要求1-6任一项的药物，以剂量单位的形式向需要用抗癌药进行治疗的哺乳动物给药。
8.根据权利要求1-7任一项的药物，包括另一种可药用的惰性载体或一种稀释剂。
9.权利要求1-8任一项的药物的用途，用于治疗癌症。
10.根据权利要求9的用途，其中癌症是小细胞支气管癌或结肠直肠癌。
11.权利要求1-8任一项药物的制备方法，其特征在于：将式(I)的化合物与一种可药用载体或稀释剂混合。
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