KR20010079680A - 플라티늄 복합 화합물을 함유하는 약제 및 그 사용 - Google Patents
플라티늄 복합 화합물을 함유하는 약제 및 그 사용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반 화학식 1의 화합물을 최소 하나 포함하는 약제에 관한 것이다.
[화학식 1]
단, R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 1-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 잔기, 2-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 잔기, 3-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬 잔기, 4-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알케닐 잔기, 또는 6-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 방향족 잔기이며, 이러한 잔기는 임의로 하나 또는 여러개의 치환체로 치환될 수 있다. 본 발명은 상기 약제의 면역억제 치료용 및 비관혈적 치료 용도에 관한 것이다.
Description
현재 암 질환은 일반적으로 수술전 및/또는 수술후에 약물 치료 또는 방사선 치료로 치료한다. 약물에 의한 암치료, 즉 화학요법은 여러가지 방식으로 암 성장에 영향을 주는 화합물을 사용한다. 그러나, 화학요법은 종종 탈모, 메스꺼움, 구토, 피로, 골수 및 백혈구 세포의 손상과 같은 환자에게 바람직하지 않은 심각한 부작용을 수반한다. 이것은 특히 시스플라틴(cisplatin) 또는 카보-플라티늄(carbo-platinum)과 같은 지금까지 사용된 플라티늄 화합물에 특히 적용한다. 또한 다소 덜 심각한 2차 감염이 종종 발생한다. 또한, 예를 들어 신장세포암종 또는 위-장내관의 종양과 같이 모든 종류의 종양이 화학요법에 반응하는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 암 질환을 치료하는데 효과적인 약물을 제공하는 것이다. 상기 약물은 적은 투여량으로도 효과적이며, 건강한 세포에 독성이 거의없으며 부작용도 거의 없다. 더욱이, 상기 약물은 또한 국소 화학요법에 적절하며 외환자 치료(out-patient treatment)를 통해 투여될 수 있다. 더욱이, 상기 약물은 재발 위험이 낮다. 또한, 연장된 기간에 걸쳐 활성의 손실없이 상기 약물을 보관할 수 있다.
본 발명은 플라티늄 복합체를 함유하는 약제 및 이의 종양 질환 치료용 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 플라티늄과 크산토겐산염의 복합물이 매우 우수한 항-종양 효과를 갖는 안정한 화합물을 형성함을 예기치 않게 발견하였다.
따라서, 본 발명의 주제는 일반 화학식 1의 플라티늄 복합체를 함유하는 약제에 관한 것이다.
단, 상기식에서 R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 1-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 잔기, 2-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 잔기, 3-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬 잔기, 4-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알케닐 잔기, 또는 6-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 방향족 잔기이며, 이러한 잔기는임의로 하나 또는 몇몇 치환체로 치환될 수 있다.
R1및 R2는 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
R1및 R2는 바람직하게 직쇄 C1-14알킬 잔기이거나 또는 C3-14시클로알킬 잔기이다. R1및 R2는 바람직하게 CH3CH2이다.
어떠한 직쇄 또는 분지된 C1-30알킬 잔기도 사용될 수 있다. 이들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-부틸, n-헥실-, 2-메틸펜틸-, 2,3-디메틸부틸-, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸 기이다. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 기와 같은 짧은 알킬 사슬이 용해도가 보다 우수함으로 바람직하다.
어떠한 직쇄 또는 분지된 C2-30알케닐 잔기도 사용될 수 있다. 이들의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐, 헥세닐 또는 이소헥세닐, 헵테닐 또는 이소헵테닐, 옥테닐 또는 이소옥테닐 기이다. 비닐, 프로페닐 및 이소프로페닐기가 바람직하다.
3-30개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기는 어떠한 시클로알킬 잔기일 수있다. 이들의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실기이다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다.
4-30개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐기는 어떠한 시클로알케닐 잔기일 수 있다. 이들의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐기이다. 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐기가 바람직하다.
다중 고리 알킬 잔기 및 다중 고리 알케닐 잔기의 예는 각각 노보란(norborane), 애다만탄(adamantane) 또는 벤즈발렌(benzvalene)이다.
R1및 R2는 또한 단일 고리 또는 다중 고리 C6-30아릴 잔기일 수 있다. 이들의 예는 예를 들어, 페닐기와 같은 탄소 고리, 단일 고리 잔기, 예를 들어, 티에닐, 퓨릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 옥사졸일, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸일, 테트라졸일 및 이러한 그룹을 포함하는 헤테로원자 또는 헤테로원자들의 위치 이성질체들과 같은 헤테로고리, 단일 고리 잔기, 예를 들어 나프틸기 또는 페난트레닐기와 같은 탄소 고리가 병합된 고리로 구성된 잔기, 예를들어 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 테리디닐, 카바졸일, β-카볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리드미디닐과 같은 병합된 헤테로시클릭 고리로 구성된 잔기, 퓨로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]퓨란, 특히, 페닐, 2-퓨릴과 같은 퓨릴기, 2-이미다졸일과 같은 이미다졸일과 같은 헤테로고리 단일고리로 구성되는 병합된 다중 고리시스템이며, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜과 같은 피리딜, 피리드미드-2-일과 같은 피리미디닐, 티아졸-2-일과 같은 티아졸일, 티아졸린-2-일과 같은 티아졸리닐, 트리아졸일-2-일과 같은 트리아졸일, 테트라졸-2-일과 같은 테트라졸일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸일, 벤조티아졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸일, 퓨린-7-일과 같은 퓨리닐 또는 4-퀴놀일과 같은 퀴놀일이다.
바람직하게 상기 다른 잔기의 치환체들은 하기 그룹으로 부터 선택될 수 있다:
- 할로겐: 불소, 염소, 브롬, 요오드,
- 아미노, 알킬아미노, 디메틸아미노 또는 에틸아미노,
디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노,
여기서, 이러한 각 디알킬아미노 잔기는 임의로 산화물 형태로 존재,
- 아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노 알킬
- 디메틸아미노메틸 또는 디메틸아미노에틸과 같은 디알킬아미노알킬
- 디메틸아미노에틸옥시와 같은 디알킬아미노알킬옥시
- 히드록실
- 예를 들어 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐과 같은 알콕시 카보닐과 같
은 유리 에스테르화 카르복시기 또는 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 원자
에 의해 염으로 전환된 알콕시 카보닐,
- 임의로 하나 또는 몇몇의 할로겐 원자(들), 예를 들어 트리플루오로메틸
과 같이 불소로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부
틸, tert-부틸과 같은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
- 옥소, 시아노, 니트로, 포밀,
- 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일과 같은 아실
- 아세톡시 또는 화학식: -O-CO-(CH2)nCO2H(단 n=1-5)의 잔기와 같은 아실
옥시,
- 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시와 같은 알콕시,
- 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 알
킬티오,
- 카바모일,
- 비닐, 프로페닐과 같은 알케닐,
- 에티닐, 프로피닐과 같은 알키닐, 및
- 페닐, 퓨릴, 티에닐과 같은 아릴
이와 같은 치환된 잔기의 예로 트리플루오로메틸, 트리플루오로부틸, 펜타플루오로프로필, 펜타플루오로부틸, 펜타플루오로펜틸, 헵타플루오로부틸 또는 노나플루오로부틸 기 또는 2-클로로에틸과 같은 하나 또는 여러개의 할로겐 원자(들)로 치환된 알킬 잔기가 포함된다.
모두 합하여 상기 화학식 1의 화합물들은 "티오플라틴 화합물"라 한다.
화학식 1의 화합물들은 바람직하게 예를 들어 알려진 방법에 의한 시스-클로로디아민플라티늄(II)와 같은 플라티늄 복합체와 이에 상응하는 크산토겐산염의 리간드 교환 반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 상기 방법은 하기 화학식
(단, 식중 Me는 알칼리 또는 알칼린 토류 금속이며, R은 R1및 R2에 대한 정의와 같음.)
의 화합물이 시스-디클로로디아민플라티늄(II)과 같은 플라티늄 복합체와 반응하고 그리고 그 결과물인 새로운 플라티늄 복합체가 분리됨을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물들은 고환 종양, 난소 암종, 방광 암종, 결장 전립선 암종, 파보세포성(parvocellular) 및 비-파보세포성(non-parvocellular) 기관지 암종, 두부 및 경부의 암종, 흉부 및 복부의 암종, 자궁경부 및 자궁내막 암종, 백혈병 뿐만 아니라 육종(sarcomas) 및 흑색종과 같은 여러가지 암질환의 치료에 적절하다. 치료는 방사선치료와 함께 또는 수술전 및/또는 수술후에 행할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 매우 우수하다. L50값은 종양 치료에 알려진 시스-플라틴에 대한 값보다 3 팩터(factor) 낮다. 우수한 항종양 효과를 갖는 투여량이 사용되는 경우, 어떠한 부작용이 발생하기 어렵다. 특히, 시스플라틴에 대하여 알려진 우려시되는 신장독성은 아직까지 티오플라틴 화합물의 경우 이러한 방식으로 발생되지 않았다. 본 발명에 따른 상기 화합물의 다른 장점은 이들은 가장 다양한 종양에 대한 광범위한 활성을 갖으며, 또한 특히 지금까지 플라티늄 화합물(예, 시스플라틴)을 이용한 치료에 저항적인 종양에 대하여 효과적이다. 티오플라틴은 특히 고형 종양에 적절하다.
다수의 종양 조직들이 산성 환경을 갖으므로 본 발명에 따른 상기 화합물의 효과가 알칼리에서 보다 약산성 pH 범위에서 보다 우수하다는 것이 또 다른 장점이다. 본 발명자들은 비스[0-에틸디티오카보네이토]플라티늄(II), 플라티늄이 황 원자와 착화된 화학식 1의 플라티늄 배위 복합체를 이용하여 조사하였다. 그 다음 (수성(aqua) 복합체 형태가 되도록) DNA의 교차-결합을 개시할 수 있는 2개의 황 결합 이온이 가변적으로 개시하는 양성자화가 이루어진다. pH 값을 증가시킨 후, 양성자들은 황 원자들로부터 분리되며 그리고 불활성 분자가 회복된다. 이러한 목적으로 하기 pH-의존 반응식이 수립되었다:
상기 식은 화학식 1에 따른 프로드러그(prodrug)가 (약)산성 범위의 pH 값으로 전환됨으로써 활성 화합물의 형성에 영향을 주는 것을 입증한다.
본 발명의 약제 제조물은 예를 들어 경구, 비경구, 피부, 피하, 정맥, 근육내, 직장 또는 종양내와 같은 여러가지 방식으로 투여될 수 있다. 정맥 또는 종양내 투여, 즉 체내의 특정 질환의 기관 또는 부분에 투여하는 것이 바람직하다. 상기 약제 제조물은 의사에 의해 결정된 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 상기 약제 제조물은 인간 및 포유류 모두에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 예를 들어 나이, 체중, 성별, 질병의 정도 등과 같은 환자-특이 사항에 따라 의사에 의해 결정된다. 상기 투여량은 바람직하게 0.001-1000mg/kg체중이다.
투여의 종류에 따라 상기 약제 제조물은 예를 들어 단순 또는 코팅된 정제, 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐, 사용전에 재구성하는 분말, 과립 분말, 좌약, 밑씨(ovules), 주사가능물질, 주입 용액, 포마드(pomades), 크림, 겔, 중심체(microspheres), 이식제(implants)와 같이 통상적인 생약 공정에 따라 제조되는 적절한 방식으로 배합된다.
화학식 1의 화합물은 임의로 예를 들어, 생산되는 제조물에 따라 탈컴(talcum), 아라비아 검, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 코코아 버터, 수성 및 비수성 운반체, 동물 또는 식물성 아디포이드(adipoids), 파라핀 유도체, 글리콜(특히 폴리에틸렌 글리콜), 여러가지 가소제, 분산제 또는 에멀젼화제, 보존제와 같이 부가적인 활성 물질 및 약학 조성물에 일반적인 부형제와 함께 투여될 수 있다.
염화 나트륨 용액, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 올리브 오일, 아몬드 오일, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜과 같은 첨가제가 액상 제조물 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게 주입물 또는 주사가능물질 용액으로 제조한다.
이들은 예를 들어 만니톨, 락토즈, 글루코즈, 알부민 등과 같은 운반체로서 또는 이와 같은 운반체와 함께 활성물질을 함유하는 동결건조된 제조물로 부터 사용하기전에 제조가능한 수용액 또는 부유액이 바람직하다. 즉시 사용가능한(ready-to-use) 용액은 멸균되고 임의로 예를 들어 보존제, 안정제, 에멀젼화제, 용액 보조제, 완충제 및/또는 삼투압 조절용 염과 같은 보조제와 혼합된다. 멸균은 작은 공극 크기를 갖는 멸균 필터를 통해 멸균 여과하여 이루어질 수 있으며, 여기서 상기 조성물은 임의로 동결건조될 수 있다. 또한 멸균을 유지하도록 소량의 항생제가 첨가될 수 있다.
항암 치료에 필요한 포유류에 대한 투여용 유니트 투여량 형태에 있어서 본 발명의 약제 제조물이 이득적이다.
본 발명은 또한 약제 제조물 및 약학 조성물에 관한 것으로, 각각 유기 또는 무기 불활성 고형 또는 액상의 약학적으로 혼화가능한 운반체 및 희석제와 함께 치료에 효과적인 양의 활성 성분(본 발명에 따른 화학식 1의 화합물)을 함유하며, 이들은 각각 의도된 투여에 적합하며 그리고 상기 활성 성분과 비우호적인 반응을 보이지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 1에 따른 상기 화합물과 약학적으로 혼화가능한 운반체를 혼합함을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약물은 특히 실시예에 기술된 화합물을 포함하며 그리고 보다 상세하게는, R1및/또는 R2가 서로 같거나 다르며 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기인 상기 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약제 제조물 및/또는 약학적 조성물은 활성 물질로서 상기한 바와 같은 최소 하나의 활성 물질을 포함한다. 임의로, 나아가 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신, 15-디옥시스퍼구알린, OKT3, 아자티오프린과 같은 면역억제제; 사이토카인(예, TNF), 인터페론 등과 같은 약학적 활성 물질이 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 부가적으로 스테로이드 또는 나아가 세포 증식 억제제(cytostatic agents)(예, 시스플라틴, 메소트렉세이트, 아미노프테린, 다카바신, 니트로소 우레아 화합물, 플루오로우라실, 블레오마이신, 다우노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미트라마이신, 미토마이신 C 등)을 포함할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1 - 각각 본 발명에 따른 화합물 및 대조군으로 파보세포성 기관지 암종의 치료후, 각각 종양 감소 및 성장
도 2 - 마우스(naked mice)내의 인간 결장 암종에 대한 본 발명에 따른 화합물의 항-종양 효과
도 3 - pH 값에 따른 세포증식억제제의 영향
도 4 - 인간 이종이식체에 대한 티오플라틴의 항-종양 효과
도 5 - 티오플라틴 및 시스플라틴 치료후 신장 및 소장의 조직병리학(histopathology)
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1
디에틸크산토겐산염-플라티늄(II) 복합체(비스-[O-에틸디티오카바네이토]플라티늄(II))의 제조 방법
1mmole 시스-디클로로디아미네플라티늄(II)을 증류수 600ml에 용해하고 교반하면서 10mmole 포타슘 에틸 크산토겐산염과 혼합하였다. 실온에서 6시간동안 교반하였다. 그 결과물인 침전물을 여과하고, 증류수로 3회 세정하고 진공에서 건조하였다. 따뜻한 아세톤으로 재결정화한 후, 수율 68%로 순도 98%이상의 황색결정체(crystals)로서 결과물을 얻었다.
실시예 2
하기의 약학 조성물이 제조된다:
하기 배합의 주입가능한 부유물이 제조되었다:
- 실시예 1의 화합물 ------------------------------------------ 1g
- 앰풀에 주입가능한 부형제(수성 분산액): 벤질
알콜, 폴리에틸렌 글리콜 900, 카복시메틸셀룰로즈(나트륨염),
염화 나트륨, 물 -------------------------------------------- 1ml
상기 용액을 안정화시키도록 PEG를 최고 5% 용액으로 첨가하는 것이 가장 바람직하다.
실시예 3
실시예 1에 따른 화합물을 이용한 약학적 조사
a) 마우스내의 인간 파보세포성 결장 암종에 대한 항-종양 효과
결장 암종 세포(SCLC)를 6주령의 Nu/Nu 마우스(NMRI 스트레인)의 피하에 이식하였다(일반 염용액 0.1ml내에 5×106세포). 2주후 그 종양은 약 8mm의 크기에 이르렀다. 그 다음, 5마리에 각각 일반 염용액 0.2ml/0.1% BSA/1% 아세톤(대조군) 또는 일반 염용액내의 실시예 1에 따른 화합물 10mg/kg /1% BSA/1% 아세톤(처리군)을 정맥주사하였다. 종양 성장을 매일 측정하였다. 그 값을 도 1에 나타내었다.
이는 대조군의 마우스에서 계속적으로 종양 성장이 증가된것에 비하여 실시예 1에 따른 화합물로 처리한 마우스(처리군)의 종양은 크기가 감소됨을 분명히 나타낸다.
b) 마우스내의 인간 결장 암종에 대한 실시예 1에 따른 화합물의 항-종양 효과
결장 암종 세포(SW707)를 6주령의 Nu/Nu 마우스(NMRI 스트레인)의 피하에 이식하였다(일반 염용액 0.1ml내에 5×106세포). 10일후, 그 종양이 약 10mm의 크기에 이르렀을때, 6마리에 각각 일반 염용액 0.2ml/0.1% BSA/1% 아세톤(대조군), 일반 염용액내의 실시예 1에 따른 화합물 7.5mg/kg /1% BSA/1% 아세톤(처리군 I) 또는 시스플라틴 10mg/kg(처리군 II)을 정맥주사하였다. 종양 성장을 매일 측정하여 도 2에 도시하였다.
도 2로 부터 대조군 및 처리군 II에서 계속적인 종양 성장이 관찰된 것에 비하여 처리군 I에서 종양 성장은 감소됨을 알 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 시스플라틴보다 매우 우수하며, 또한 플라티늄 화합물(시스플라틴)에 대하여 이전에 반응하지 않은 종양에서도 또한 효과를 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 현재까지 사용되아온 세포증식억제제보다 광범위한 활성을 갖는다.
실시예 4
세포증식억제제 효과의 pH 의존성
HeLa 세포를 Linbro 플레이트에 심고(105), 6시간후에 각각 여러가지 농도의 시스플라틴 및 실시예 1에 따른 화합물 존재하에 2.2g(pH7.4) 또는 0.85g(pH6.8)의 소디움 비카보네이트 및 10% 태아 송아지 혈청(fetal calf serum)을 함유한 Eagle 기초 배지에서, 5% CO2분위기의 37℃에서 24시간동안 배양하였다. 생존 세포수를 Neubauer의 카운팅 챔버에서 트리판 블루를 사용하여 바이탈 염색후 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
일반적인 세포증식억제제인 시스플라틴이 알칼리 범위에서 보다 우수한 효과를 나타내는 것에 비하여, 실시예 1에 따른 화합물은 놀랍게도 약산성 범위에서 최대 효과를 갖는다. 종양 조직은 종종 약산성 pH 값을 갖음으로, 이는 분명히 이러한 이유로 실시예 1에 따른 화합물이 일반적인 세포증식억제제보다 우수한 효과를 갖는다.
실시예 5
플라티늄 편입의 pH 의존성
107의 HeLa 세포를 페트리디쉬에 플래이트하고, 4시간후 그 세포에 2.2g/l(pH 7.4) 또는 0.85g/l(pH 6.8)의 NaHCO3가 함유되어 있는 배지를 공급하였다. 그 다음 5% CO2분위기로 조절하고, 시스플라틴 또는 티오플라틴을 각각 33μM의 최종 농도로 조절하였다. 플라티늄 첨가후 4시간 경과시, 각 처리군의 디쉬 하나를 각각 차가운 PBS 50ml로 5회 세정하였다. 상기 세포들을 상기 디쉬 또는 플래이트로 부터 스크랩하고 Pt 함유량을 중성자 활성으로 조사하였다. 그 다음 동결-건조하고, 이러한 목적으로 그 시료 및 플라티늄 스탠다드에 중성자(5×1012n cm-2sec-1)를 30분동안 조사하였다. 1주후, 158.4 keV 및 208.2 keV의 γ방사선으로 조사하였으며 그리고 플라티늄 농도를 표준 방법으로 조사하였다. 검출 한계는 2ng이었다.
배양후 16시간 경과시, DNA를 페놀/클로로포름 추출후, 다른 디쉬 또는 플래이트를 사용한 에탄올 침전에 의해 분리하였다. 각 100㎍의 플라티늄 함유량은 상기한 바와 같은 중성자 활성으로 조사하였다.
| 처리 | 플라티늄 함유량총 세포(ng/107세포) | 플라티늄 함유량DNA(ng/mg) |
| 미처리, pH 6.8 | < 1 | < 10 |
| 미처리, pH 7.4 | < 1 | < 10 |
| CisPt, pH 6.8 | 140 | 14.6 |
| CisPt, pH 7.4 | 156 | 140 |
| ThioPt, pH 6.8 | 4780 | 13870 |
| ThioPt, pH 7.4 | 3680 | 1760 |
상기 값으로 부터 pH 6.8의 약산성으로 티오플라틴과 배양하면 pH 7.4로 배양한 경우보다 거의 8배 높은 플라티늄양이 DNA에 결합되었음을 알 수 있다. 시스플라틴으로 배양한 경우 반대 효과가 관찰되었다. 즉, DNA가 pH 7.4에서 시스플라틴에 결합하였으며, 이는 pH 6.8에서 결합한 것보다 10배 높은 것이다. 세포에 의한 플라티늄의 흡착은 pH에 의존하지 않았다. 그러나, 티오플라틴이 사용된 경우, 총 흡착율은 시스플라틴이 사용된 경우보다 30-100배 높았다.
실시예 6
세포독성의 pH 값에 따른 의존성
세포를 Linbro 디쉬 또는 플래이트에 플래이트하였으며, 그리고 4시간 경과시, 상기 세포에 2.2g/l(pH7.4) 또는 0.85g/l(pH6.8)의 NaHCO3가 포함되어 있는 배지를 공급하였다. 그 다음 5% CO2분위기로 조절하고, 시스플라틴 또는 티오플라틴을 각각 5-150μM 농도로 첨가하였다. 생존 세포수를 24시간후에 조사하였으며 그리고 IC50값 및 IC99값을 투여 반응 그래프(모든 경우에서 표준편차 10%이하)로 부터 계산하였다.
| 세포주 | 세포 타입 | IC50pH6.8/7.4시스플라틴(μM) | IC99pH6.8/7.4시스플라틴(μM) | IC50pH6.8/7.4티오플라틴(μM) | IC99pH6.8/7.4티오플라틴(μM) |
| HeLa | 인간 경부 암종 | 86/25 | 111/54 | 5/51 | 16.3/>55 |
| H10 | 인간 파보세포성 폐 암종 | 72/42 | >150/90 | 5.1/15.4 | 13.2/30.8 |
| SW707 | 인간 직장암종 | 9.6/<4.8 | 90/38.4 | 3.7/13.2 | 7.5/26.4 |
| CV1 | 마우스 신장암 | >150/>150 | >150/>150 | 3.9/23 | 13.2/106 |
| Capan2 | 인간 췌장 암종 | 143/139 | >150/>150 | 17.3/50.6 | 40.9/99 |
| Dan-G | 인간 췌장 암종 | 45/36 | 78/72 | 15.4/52.8 | 20.9/64.5 |
| Jurkat | 인간 T 세포 림프종 | 52.5/54 | 120/126 | 6.8/21.1 | 13.6/132 |
| S180 | 마우스 육종 | 63/24 | >150/114 | 16.5/63.8 | 37.5/>110 |
상기 표로 부터 세포독성은 pH7.4 보다 pH6.8에서 티오플라틴을 처리한 경우 거의 모든 세포주에서 우수하였으며, 이에 비하여 시스플라틴으로 처리한 경우 반대 결과가 관찰되었다. 즉, pH7.4에서 보다 우수한 효과를 나타내었다. 모든 경우에서, 티오플라틴은 pH7.4보다 pH6.8에서 2-8배 낮은 IC50을 나타내었다. 시스플라틴의 경우, IC50은 pH7.4보다 pH6.8에서 보다 저조하였거나 또는 검출될 만한 pH 영향을 나타내지 않았다.
실시예 7
인간 이종이식체에 대한 티오플라틴의 항종양 효과
도 4 참조
파보세포성 기관지 암종의 인간 H10 세포(A) 또는 직장 암종의 SW707 세포(B)를 Nu/Nu-Swiss 마우스에 피하주입하였으며, 12일 후 그 종양이 8-10mm의 직경에 이르렀을때, 5마리의 마우스에 10% Tween 80(별표=대조군), 시스플라틴 10mg/kg(세모) 또는 10% Tweem 80에 1mg/ml의 농도로 용해된 티오플라틴 10mg/kg(십자)을 단일 i.p. 주입하였다. 상기 종양 크기는 2방향으로 조사되었으며 상대적인 종양 성장을 계산하였다. 평균값을 도 4에 나타내었다.
(C): 파보세포성 기관지 암종에 걸린 그룹의 평균 체중. 표준편차는 3%미만이었다.
도 4로 부터 시스플라틴은 직장 암종(SW707)의 경우에 10mg/kg의 투여시 아무 영향이 없는 것에 비하여 H10 세포에 영향을 나타내었음을 보여준다. 티오플라틴은 동일한 투여량으로 상기 두가지 암의 경우에 효과적이었다. 티오플라틴-처리군의 평균 종양 크기는 시스플라틴-처리군의 평균 종양 크기보다 작았다. 대조군이 종양 크기를 50%로만 감소시킨 것에 비하여 티오플라틴을 사용한 경우 파보세포성 기관지 암종의 종양 크기를 대조군에 비하여 23%로 감소시켰다(즉, 대조군의 약 1/4로 감소)(도 4A). 직장암종의 경우, 티오플라틴으로 종양 성장이 억제된 것에 비하여 시스플라틴은 효과가 없었다(도 4B).
중량 감소는 독성 부작용의 대략적인 평가이다. 시스플라틴-처리된 동물은 처리후 3일 및 6일 경과시 12% 및 13%의 감소로 고생하였으나, 티오플라틴 그룹은 감소되지 않았다(도 4C).
실시예 8
신장 및 소장에 대한 독성 분석
도 5 참조.
Swiss 마우스에 시스플라틴 15mg/kg(A,C) 또는 티오플라틴 20mg/kg(B,D)를 i.p.로 주입하였다. 4일후, 소장(A,B) 및 신장(C,D)의 조직학적 섹션을 제조하고 헤모톡실린 및 에오신으로 착색 또는 염색하였다.
시스플라틴-처리된 동물의 신장에서 심한 분해 및 튜뷸리(tubuli)의 액포화가 나타났다(도 5C). 소장의 구조는 크게 파괴되었으며 라미나 프로프리아(lamina propria)에서 커다란 침윤을 볼 수 있었다(도 5A). 이와 대조적으로, 티오플라틴 10mg/kg의 고 투여량으로 처리된 경우 신장(도 5D) 및 소장(도 5 B)의 구조는 영향을 받지 않으채로 남아있었다.
본 발명의 플라티늄 복합체 화합물을 함유하는 약제 제조물은 종양 질환 치료에 효과적이다.
Claims (11)
- 최소 하나의 하기 일반 화학식 1의 화합물을 포함함을 특징으로 하는,[화학식 1]단, R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 1-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 잔기, 2-30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 잔기, 3-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬 잔기, 4-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 알케닐 잔기, 또는 6-30개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 다중 고리형 방향족 잔기이며, 이러한 잔기는 임의로 하나 또는 여러개의 치환체로 치환될 수 있슴,약제.
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R1및 R2는 각각 직쇄 C1-14알킬 잔기 또는 C3-14시클로알킬 잔기임을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R1및 R2는 각각 CH3CH2임을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 디메틸크산토겐산염 플라티늄(II) 복합체 또는 디에틸크산토겐산염 플라티늄(II) 복합체임을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 시클로스포린, 라파마이신, 15-디옥시스퍼구알린, OKT3 및 아자티오프린으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 면역억제 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 부가적으로 사이토카인, 인터페론 또는 나아가 세포증식억제제를 포함함을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 항암제 치료를 필요로하는 포유류에 대한 투여로 유니트 투여량으로 제공됨을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 나아가 약학적으로 혼화가능한 불활성 운반체 또는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 약제.
- 제 1항 내지 8항중 어느 한 항의 약제의 암 질환 치료용으로의 용도.
- 제 9항에 있어서, 상기 암 질환은 파보세포성(parvocellular) 기관지 암종 또는 직장 암종임을 특징으로 하는 용도.
- 상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 혼화가능한 운반체 또는 희석제와 혼합됨을 특징으로 하는 제 1항 내지 8항중 어느 한 항의 약제의 제조 방법.
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