JPS63132830A - 消化器潰瘍治療予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、シクロヘキサン誘導体を有効成分とする消化
器潰瘍治療予防剤に関する。

〔従来技術・解決すべき問題点〕

従来、消化器潰瘍治療予防剤として各種タイプのものが
知られているが、近年潰瘍は増加の１頃向にあるところ
から、を効な治療予防剤の開発が重要な課題となってい
る。

従って本発明の目的は、抗潰瘍活性等に優れた新規消化
器潰瘍治療予防剤を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、消化器潰瘍治療予防剤を開発すべく鋭意
研究を重ねてきたところ、後記一般式（＋）で表わされ
る化合物が優れた抗潰瘍活性を有すること、特にエタノ
ール潰瘍、セロトニン潰瘍に対して予防、治療効果のあ
ることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した
。

即ち、本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｘは式＝Ｃ＝ＣＨ−で表わされる基、エチニレ
ン、ビニレンまたはエチレンを、Ｙはオキソまたは水酸
基を、Ｒ１，、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ
水素原子またはアルキ゛ルを、Ｒ６はオキソまたは−Ｏ
Ｒ”で表わされる基を、Ｒ７は水素原子または＝ＯＲ＠
で表わされる基を示す（式中ＲＩ′は水素原子または有
機残基を示す）〕で表わされるシクロヘキサン誘導体（
以下、化合物（１）ともいうこともある）をを効成分と
する消化器潰瘍治療予防剤に関する。

一般式（１）中のＲ１、Ｒ＠　、　Ｒ２、Ｒ４およびＲ
５で表わされるアルキルとしては炭素数１〜６、特に１
〜４のものが好ましく、それらは直鎖状、分岐状のいず
れでもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルなどが例示される。

当該アルキルはその任意の位置が置換されていてもよい
。

本発明の消化器潰瘍治療予防剤における活性部分は式 （式中、Ｒ’、Ｒ”、、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ’ｓＲ’および
Ｘは前記定義と同じ） で表わされる部分である。従って、Ｒ６およびＲ８で表
わされる有機残基は、薬理学的に許容されるものであれ
ば特に限定されるものではない。かかる有機残基として
は、たとえば次のごときものが例示される。即ち、アル
キル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアル
キルカルボニル、環状アセタール、糖単位１〜３のオリ
ゴ糖残基などが例示される。

有機残基であるアルキルとしては炭素数１〜６、特に１
〜４のものが好ましく、それらは直鎖状、分岐状のいず
れでもよ（、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル
％　１ｓｏ−プロピル、ｎ　　７’チル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルなどが例示される。また、アルコキシとし
ては炭素数１〜６、特に１〜４のものが好ましく、それ
らは直鎖状、分岐状のいずれでもよく、具体的にはメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキン、１ｓｏ−プロポキシ
、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が例示される。アシル
としては脂肪族系、芳香族系のいずれでもよく、脂肪族
系としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレ
リルなどの炭素数１〜６、特に２〜５のものが例示され
、芳香族系としてはベンゾイルなどが例示される。アル
コキシカルボニルにおけるアルコキシ部分としては上述
と同様のものが例示され、当！亥基としては、たとえば
メトキシカルボニルエトキシカルボニル等が例示される
。アルコキシカルボニルアルキルにおけるアルコキシ部
分およびアルキル部分としては上述と同様のものが例示
され、当該基としては、たとえばメトキシカルボニルメ
チル等が例示される．カルボキシアルキルにおけるアル
キル部分としては上述と同様のものが例示され、当８亥
基としては、たとえばカルボキシメチルが例示される。

カルボキシアルキルカルボニルにおけるアルキル部分は
上述の通りであり、当該基としては、たとえばカルボキ
シエチルカルボニル テトラヒドロピラニルなどが例示される．Ｉ！単位１〜
３のオリゴ糖残基としては、モノ−、ジー、あるいはト
リーグリコシド残基のことである。その構成糖は特に限
定されない．具体的には、モノグリコシド残基としては
グルコシル基、アラビノシル基、ガラクトシル基、マン
ノシル基、フルクトシル基、キシロシル基、リボシル基
、アピオシル基、グルコサミン基など、ジグリコシド残
基としてはアビオシルグルコシル基、スクロシル基、マ
ルトシル基、ラクトシル基、ゲンチオビオシル基など、
トリグリコシド残基としてはアピオシルゲンチオビオシ
ル基、ゲンチアノシル基、ラフイノシル基などが挙げら
れる。これらの糖部分の水酸基は、その一部または全部
が上記した低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、カルボキシアルキルカルボニルまたは環状アセター
ルで置換されていてもよい。

この化合物（１）は公知化合物であり、たとえばＪ、　
Ｍｅｉｎｗａｌｄら、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、＋　１６
５７（１９６９）に記載の方法またはこれに準する方法
により得られる。

化合物（１）としては、たとえは次の如き化合物が例示
される。

（ａｌ　　４−（１，４−ジヒドロキシ−２，６，６−
ドリメチルシクロヘキシル）ブドー３−イン−２−オー
ル（４（１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　　２．　６゜６
−　ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）　ｂｕ
ｔ−３−ｙｎ　−２−ｏｌ）ｆｂ１４−（１−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２，６゜６−ドリメチルシクロヘキシ
ル）ブドー３−イン−２−オール（４−（１−ｈｙｄｒ
ｏｘｙ　−４−ｏｘｏ　−２、６，６−ｔｒｉｍｅｔｈ
ｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）　ｂｕｔ−３−ｙｎ　−２
−ｏｌ） 次に、化合物（１）の薬理効果、急性毒性試験および投
与方法等を確認するために行った実験の方法ならびにそ
の結果を示す。

なお、使用する化合物（１−１）は４−　（１，４−ジ
ヒドロキシ−２，６，６−ドリメチルシクロヘキシル）
ブドー３−イン−２−オールである。

（薬理効果） 実験方法： （１）セロトニン潰瘍 ウィスター系雄性ラット（体重１６０−１８０ｇ）を１
日間絶食後実験に用いた。セロトニン・クレアチニン硫
酸塩（３０■／＠１）をラット背部皮下に体重１瞳当た
り１−投与した。胃をセロトニン投与５時間後に摘出し
、出血性びらんの面積の総和を潰瘍指数とした。被検薬
物はセロトニン投与３０分前にラットに経口ゾンデによ
り胃内投与した。

（２）エタノール潰瘍 ウィスター系雄性ラット（体重１６０〜１８０ｇ）を１
日間絶食後、７０％（Ｖ／Ｖ）エタノールをラット１匹
当たりｌｌｍ７経ロゾンデにより胃内投与した。被検薬
物はエタノール投与３０分前に経口ゾンデにより胃内投
与した。エタノール投与１時間後に胃を摘出し、腺胃部
の出血性びらんの長径を測定し、その総和を潰瘍指数と
した。

実験結果： 表中の括弧内数値は、対照群の潰瘍指数に対する被検薬
物投与群の腫瘍指数の抑制率を％で表わしたものである
。被検薬物（本発明化合物）はいずれも経口ゾンデによ
り胃内投与した。′はｐ〈０．０５を示す。

（毒性） 本発明化合物（１）のｄｄＹ雄性マウスを使った急性毒
性実験では、静脈内投与で動物での有効用量の約１ｏｏ
ｏｏ〜５００００倍にあたる１■／　ｋｇの投与量でも
動物を死に至らしめるような毒性は認められなかった。

（投与量および投与方法） 本発明の化合物（１）を有効成分とする消化器潰瘍治療
予防剤は、哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、ラッ
トなど）に対する潰瘍の治療、予防剤として有用である
。

本発明の消化器潰瘍治療予防剤は、経口でも非経口でも
投与されるが、経口の場合、化合物（ｒ）を適宜医薬上
許容される添加剤（担体、賦形剤、希釈剤など）と混合
し、散剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、水剤、シロッ
プ剤、顆粒剤として用いられる。非経口の場合、水溶液
もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋注、皮下注射な
どの注射剤、坐剤等として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうる
が、通常成人１日あたり、化合物（１）として０．１〜
１．５■が好ましく、これを１回または数回に分けて投
与する。

〔作用・効果〕

化合物（［）からなる消化器潰瘍治療予防剤は極めて優
れた消化器潰瘍治療予防作用を有し、かつ毒性が極めて
低く、また、その薬理効果は著効を示すもので、潰瘍の
治療予防用医薬品として極めて有用である。

〔実施例〕

実施例１：錠剤 （１）化合物（１）　　　　　　　　　　　　０．５■
（２）直打用微粒１）１２０９　（富士化学社製）　　
　４６．６■メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０％
トウモロコシデンプン　　　　　　３０％乳＄７ｍ　　
　　　　　　　　　　　　　　５０％（３）結晶セルロ
ース　　　　　　　　　２４．０■（４１ＣＭ　Ｃカル
シウム　　　　　　　　　４．０■（５）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　０．４■ｆｌ＋、（３）および
（４）はいずれも予め１００メツシユの篩を通す。この
（１）、（３）、（４）と（２）をそれぞれ乾燥して一
定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機を用
いて混合する。金賞均等にした混合末に（５）を添加し
て短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（持６．３
龍φ、６．０ｍＲ）して、１錠７５．５■の錠剤とした
。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。

実施例２：カプセル剤 ＋１）化合物（１）　　　　　　　　　　　　２．５曙
（２）乳１　　　　　　　　　　　　　　９３５　　■
（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　　１５　　■
上記成分をそれぞれ秤量した後向−に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに１９０■ずつ充填した。

実施例３：注射剤 ＋１）化合物（１）０．５■ （２）ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　１００　
　　■（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　１０　
　ａＺ上記の混合液をメンブランフィルタ−でｉ！を過
後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイア
ルに分注し、窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射
剤とした。

手続（甫正書（自発） 昭和６２年１月２１日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは式＝Ｃ＝ＣＨ−で表わされる基、エチニレ
   ン、ビニレンまたはエチレンを、Ｙはオキソまたは水酸
   基を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   それぞれ水素原子またはアルキルを、Ｒ＾６はオキソま
   たは−ＯＲ＾８で表わされる基を、Ｒ＾７は水素原子ま
   たは−ＯＲ＾８で表わされる基を示す（式中Ｒ＾８は水
   素原子または有機残基を示す）〕で表わされるシクロヘ
   キサン誘導体を有効成分とする消化器潰瘍治療予防剤。