CN107835817B - 甾体内酰胺和双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸衍生物的酯 - Google Patents

甾体内酰胺和双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸衍生物的酯 Download PDF

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Abstract

与烷基化双(2‑氯乙基)氨基苯氧基丙酸和取代的衍生物的新型高‑氮杂‑甾体酯类、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗癌症中的用途。

Description

甾体内酰胺和双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸衍生物的酯
发明领域
本发明涉及与烷基化氮芥的新型高-氮杂-甾体酯类，所述的烷基化氮芥是苯胺的衍生物，例如双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸和取代的衍生物。
发明背景
目前，在当前临床实践中，作为氮芥的烷基化抗癌剂仍然是有效的一类抗肿瘤药物，其治疗效果来源于其使烷基连接至细胞DNA并产生显著DNA损伤的能力(Hurley LH,Nature Rev Cancer,2002,2：188-200；Brendel M和Ruhland A,Mutat Res,1984；133：51-85)。
以前已将甾体缀合物用作细胞毒性烷化剂的载体，因为它们降低了系统毒性并改善了癌症疗法的功效(Wall ME等人,J Med Chem,1969,12：810-8；Catane R,Cancer TreatRep,1978；62：1264-5)。作为雌莫司汀(雌二醇和氮芥的酯)和泼尼莫司汀(泼尼松龙和苯丁酸氮芥的酯)的甾体烷化剂目前分别在治疗前列腺癌和淋巴增生性恶性肿瘤方面应用于癌症疗法中(Catane R,Cancer Treat Rep,1978,62：1264-5；Matsumoto K等人,Med Oncol,2013,30：717；IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum,1990,50：115-22；Hiddemann W,Eur J Cancer,1995,31A(13-14)：2141-5)。
Figure BDA0001528599400000011
Figure BDA0001528599400000021
鉴于这些药物产生的急性和全身毒性降低，与它们的烷基化成分单独产生的高得多的毒性相反，它们的抗癌活性没有得到太大改善，以及尽管最初评价但它们靶向癌细胞的特异性相当缺乏。然而，即使雌莫司汀和泼尼莫司汀发挥抗癌活性的主要分子药理学机制明显不同于对甾体受体的特异作用，一般而言它们在临床实践中表现出良好和改善的治疗功效。
以前已经合成了几类高-氮杂-甾体酯类或内酰胺甾体酯(与烷化剂缀合的甾体环中包含了内酰胺基团-NHC＝O-的甾体化合物)，并在临床前环境中在体外和体内测试了它们的毒性和抗癌活性(Wampler GL和Catsoulacos P,Cancer Treat Rep,1977,61：37-41；Catsoulacos P和Catsoulacos D,Anticancer Res,1991,11：1773-7；Catsoulacos P和Catsoulacos D,Anticancer Res,1993,13(4)：1203-8；Catsoulacos P等人,Oncology,1994,51：74-8；Catsoulacos P和Catsoulacos D,Anticancer Res,1994,14(6B)：2525-8；Camoutsis C和Trafalis DT,Invest New Drugs,2003,21：47-54；Koutsourea Al等人,Bioorg Med Chem,2008,16：5207-15)。
内酰胺甾体烷基化酯类显示它们在体内产生显著降低的急性毒性，而它们在体外和体内均证实了增强的和非常富有希望的抗肿瘤活性，而各自未修饰的(非内酰胺)甾体烷化剂对相应的实验肿瘤系统产生显著更低的抗癌活性或几乎没有抗癌活性。除了产生细胞DNA损伤以外，显著改善内酰胺甾体烷基化酯类的抗癌作用的分子药理学机制仍不明确。此外，一个或多个内酰胺基被结合到甾体结构中的位置的生物学重要性也是未知的。此外，通过酯键缀合在内酰胺甾体上的烷基化剂起显著作用，并且调节急性毒性和抗肿瘤活性的比例，由此调节内酰胺甾体烷基化剂产生的治疗比的程度。到目前为止，已经合成并测试了几种有效的内酰胺甾体烷化剂，但是显示具有较高抗肿瘤活性的那些具有较大毒性，并且证实较低毒性的那些活性较低。这些观察表明，对开发和产生新的有效内酰胺甾体烷基化缀合物存在明显需求，该内酰胺甾体烷基化缀合物产生最佳的较低毒性和较高抗癌活性，因此产生最佳的治疗指数。
以前关于氮芥衍生物的内酰胺甾体烷基化酯类的研究表明，3β-羟基-13α-氨基-13,17-开环-5α-雄甾烷-17-酸-13,17-内酰胺-[对-[二(2-氯乙基)氨基]苯基]乙酸酯(ASE，NSC-290205)在临床前测试中对体内急性毒性与体内和体外抗肿瘤活性产生了非常好的平衡效果，保持了显著高的治疗指数。
Figure BDA0001528599400000031
因此，ASE代表用于开发相同类型药剂的新分子和测试它们与ASE相比的治疗功效的“金”标准。
发明概述
本发明提供甾体内酰胺和烷基化剂的新酯类。更具体地，本发明的化合物是甾体内酰胺与双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸衍生物的酯类。这些化合物与现有技术的内酰胺甾体烷基化酯类相比表现出更高的抗肿瘤活性和更低的急性毒性，并且可用作抗肿瘤药和癌症治疗剂。
发明详述
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001528599400000041
其中
R1选自由如下基团组成的组
Figure BDA0001528599400000042
R2选自由如下基团组成的组：H、-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH3、-CH2CH2CH3、
Figure BDA0001528599400000051
R3选自由H、-OH、-NH2组成的组。
优选地，R1选自由如下基团组成的组
Figure BDA0001528599400000052
更优选地，R1选自由如下基团组成的组
Figure BDA0001528599400000061
优选地，R2选自由H、-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH3、-CH2CH2CH3组成的组。更优选地，R2是H。
优选地，R3是H或NH2。
式(I)的化合物的双(2-氯乙基)氨基苯酚部分的羟基可以在相对于苯环的氨基的邻位、间位或对位上。
式(I)的化合物包含至少一个不对称中心。在没有明确说明不对称中心的立体化学的情况下，该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及它们的混合物。
式(I)的化合物包含至少一个碱性官能团，因此能够通过用适合的酸处理形成药学上可接受的盐。适合的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。药学上可接受的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和苯甲酸盐。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可以用于治疗广泛的癌症。优选地，它们用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
与现有技术的内酰胺甾体烷基化酯类相比，式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐显示出更高的抗肿瘤活性和更低的急性毒性，可用作抗肿瘤药和癌症治疗剂。下文实施例中公开的用于生物学活性的临床前测试以比较方式并入，并且目的在于显示所述新的烷基化内酰胺甾体酯类在癌症治疗功效方面的优越性，两个阳性对照，即烷化剂(3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸，pBCEAPOPA)单独和所述类别的实验性内酰胺甾体烷化剂的“金”标准ASE(NSC-290205)。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。这类药物组合物可以被配制用于通过任何适当的途径施用，例如经口、经鼻、局部或胃肠外途径。例如，可以将药物组合物配制成片剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬剂、乳膏剂或凝胶剂。除了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，这类组合物通常还包含药学上可接受的载体。这类载体包含本领域中众所周知的赋形剂，例如稀释剂，粘合剂，填充剂，崩解剂、润滑剂、溶剂、悬浮剂、增稠剂、缓冲剂、防腐剂。可以按照本领域中众所周知的方法制备这些组合物。
本发明还提供制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
式(I)的化合物中的甾体内酰胺(氮杂-高甾体)在基础甾体骨架的环上携带一个或多个酰胺官能团。已知这类甾体内酰胺可以通过相应的肟类和贝克曼重排由酮基甾体合成(Koutsourea AI等人,Steroids,2003,68(7-8)：659-66；Mazur RH,J Org Chem,1963,28(1)：248-250；Morzycki JW等人,Bioorg Med Chem,1996,4(8)：1209-15；Camoutsis C和Catsoulacos P,J Heterocycl Chem,1983,20(4)：1093-4；Huang Y等人,Molecules,2013,18(7)：7436-47)。
贝克曼重排的一般方法
将肟类(1mmol)溶于17.5mL无水二
Figure BDA0001528599400000071
烷。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(1.9mL)。使该混合物达到室温，搅拌24小时。用NaHCO3使反应停止，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物。
可以如下制备本发明化合物的双(2-氯乙基)氨基苯氧基丙酸衍生物：
Figure BDA0001528599400000081
从4-硝基苯酚开始合成了被取代的3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸。用不同的3-氯丙酸使4-硝基苯酚烷基化，得到3-(4-硝基苯氧基)丙酸，通过使用H2和Pd/C作为催化剂进一步将其还原成氨基衍生物。接下来，按照已知方法，用环氧乙烷在CH3COOH、THF中使氨基双-烷基化(Valu等人,J Med Chem,1990,33(11)：3014-19)。最终，通过在苯中使用POCl3并且加热将醇基团转化成相应的氯化物，得到相应的3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸。在一些情况中，当存在氨基或羟基时，用于保护和脱保护反应的额外步骤是必需的。例如，当R3是NH2或OH基团时，分别使用Boc或乙酰基保护基(Valu KK等人,J MedChem,1990,33(11):3014-9)。按照相同方法，并且从2-硝基苯酚或3-硝基苯酚开始，可以合成羟基在相对于氨基的邻位或间位上的式(I)化合物的衍生物。
为了与烷基化剂产生甾体内酰胺酯类，使包含OH基团的甾体内酰胺类与DNA烷化剂反应。例如，使甾体内酰胺与3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸与DCC、DMAP或与3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酰氯或与3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸的混合酸酐反应，得到相应的酯类。采用本方法可以衍生任意甾体单内酰胺类或双内酰胺类。
用于酯化甾体内酰胺类的一般方法A
将醇(1mmol)溶于28mL无水二氯甲烷。然后，加入酸(2mmol)、DCC(2mmol)和催化量的DMAP(3mol％)。在室温下将得到的溶液搅拌24小时后，蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物。
用于酯化甾体内酰胺类的一般方法B
在圆底烧瓶中，用3.3mL无水苯稀释1mmol的所述酸。加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(1.2mmol)和三乙胺(2.4mmol)，将该混合物在Ar气氛中回流1小时。向该混合物中加入所述甾体醇50mg(1mmol)在3.3mL无水苯中的溶液，加入催化量的4-二甲氨基吡啶。持续回流3小时。通过真空蒸发完全除去苯，用CH2Cl2稀释剩余的残余物。用5％HCl水溶液萃取得到的混合物，用7％NaHCO3水溶液洗涤有机层，最后用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过硅胶急骤色谱法对残余物进行色谱法。
用于酯化甾体内酰胺类的一般方法C
将醇(1mmol)、Et3N(1.3mmol)和催化量的DMAP的混合物溶于CH2Cl2(5mL)，然后添加苯甲酰氯(0.12mL,1.1mmol)。通过TLC监测反应，在室温搅拌24小时，然后溶于CH2Cl2，用饱和NH4Cl水溶液猝灭。干燥有机层，通过硅胶急骤色谱法纯化粗产物。
下面的实施例是本发明的举例说明。
实施例1
Figure BDA0001528599400000101
方案1
1：通过修饰(Camoutsis C和Catsoulacos P,J Heterocycl Chem,1983,20(4)：1093-4)方法，在3个步骤中由睾酮17-β-乙酸酯合成了3-氮杂-17β-羟基-A-高-4α-雄烯-4-酮。将睾酮17-β-乙酸酯(914mg,2.77mmol)溶于10ml无水吡啶。加入羟胺盐酸盐(461mg,6.64mmol)，将该溶液回流搅拌6小时。将该溶液倾入水，用乙酸乙酯萃取该混合物(3x30mL)。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；己烷-乙酸乙酯＝4/1)，得到675mg顺式-和反式-肟类(74％)，为白色固体。
2：将顺式-和反式-睾酮-17-乙酸酯肟类(100mg,0.145mmol)溶于3.5mL无水二
Figure BDA0001528599400000102
烷。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.6mL)。使该混合物达到室温，搅拌3小时。用NaHCO3使反应停止，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法(乙酸乙酯)进一步纯化该粗产物，得到63mg3-氮杂-17β-乙酰氧基-A-高-4α-雄烯-4-酮(63％)，为白色固体。
3-氮杂-17β-乙酰氧基-A-高-4α-雄烯-4-酮，将1溶于4.9mL MeOH，滴加LiOH(1N,2mL)。将该混合物在室温搅拌2小时。用NH4Cl使反应停止，用二氯甲烷(3x 10mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到87mg 3-氮杂-17β-羟基-A-高-4α-雄烯-4-酮2，收率为74％。
3：将3-氮杂-17β-羟基-A-高-4α-雄烯-4-酮2溶于28mL无水二氯甲烷。然后，加入3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸(106mg,0.573mmol)、DCC(119mg,0.574mmol)和催化量的DMAP。在室温下将得到的溶液搅拌24小时后，蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷—乙酸乙酯＝1/2)，得到缀合物3(191mg,99％).3：mp＝53-56℃；[α]D23+10.5(c＝0.91CHCl3)；1H NMR(500MHz,cdcl3)δ6.92(s,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),5.72(s,1H),4.66(t,J＝8.4Hz,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.63(m,4H),3.59(m,4H),3.32-3.04(m,2H),2.75(t,J＝6.1Hz,2H),2.48(m,1H),2.27(m,1H),2.15(m,2H),1.50-1.98(m,10H),1.33(m,2H),1.14(s,3H),1.05(m,1H),0.80(s,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ171.0,170.4,161.3,151.3,140.8,118.8,116.3,114.4,82.7,64.4,54.2,53.2,50.2,44.5,42.7,41.9,40.7,36.7,36.2,35.3,33.8,33.1,27.5,25.6,24.9,23.4,21.3,12.1；FT-IR：3450,2925,1731,1651,1607,1512,1469,1353,1238,1181,1041,869,813。
实施例2
Figure BDA0001528599400000121
方案2
4：根据此前描述的方法合成了雌酮肟(Ivanenko TI等人,Pharm Chem J,1982,16(10):751-6)。向雌酮(100mg,0.37mmol)在2.2mL无水乙醇中的溶液中加入羟胺盐酸盐(62mg,0.88mmol)和吡啶(1.2mL)。将该混合物回流6小时。然后加入水，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到105mg雌酮肟(100％)，为白色固体。
5：根据此前描述的方法合成了内酰胺5(Regan BM和Newton Hayes F,J Am ChemSoc,1956,78(3)：639-43)。将雌酮肟(108mg,0.376mmol)溶于6.3mL无水二
Figure BDA0001528599400000122
烷。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.7mL)。使该混合物达到室温，搅拌24小时。用NaHCO3使反应停止，用二氯甲烷(3x 20mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩。得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；己烷:乙酸乙酯＝2:1)，得到42mg内酰胺5(基于回收的原料，56％)，伴有回收的原料[32mg原料(0.112mmol)]。
6：将内酰胺5溶于14mL无水DMF。然后，加入3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸(90mg,0.293mmol)、DCC(61mg,0.293mmol)和催化量的DMAP。在室温下将得到的溶液搅拌24小时后，蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物(洗脱剂；二氯甲烷/丙酮＝2/1)，得到缀合物6(56mg,68％).缀合物6：[α]D23+73.5(c＝0.90CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝6.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(s,1H),4.30(t,J＝6.1Hz,2H),3.62(dt,J＝29.2,6.6Hz,8H),2.97(dd,J＝15.1,9.0Hz,2H),2.88(m,2H),2.58-2.36(m,4H),2.23-2.00(m,2H),1.92-1.66(m,3H),1.60-1.29(m,4H),1.19(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.7,169.8,151.3,148.5,141.0,137.8,137.2,126.1,121.3,118.7,116.5,114.5,64.4,54.4,54.2,46.6,43.4,40.7,39.9,38.9,34.9,30.5,29.5,26.5,25.9,22.1,19.8；FTIR：3329,2927,2850,1757,1626,1577,1512,1437,1311,1244,1157,1088,1045,892。
实施例3
Figure BDA0001528599400000141
方案3
7：将17-羟基雄-4-烯-3,11-二酮(484mg,1.59mmol)溶于2.2mL乙酐。然后加入4mg(0.037mmol)DMAP和0.25mL无水吡啶。将该混合物在室温搅拌24小时。用水使反应停止，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；己烷:乙酸乙酯＝6:1)，得到472mg17-乙酰氧基雄-4-烯-3,11-二酮，收率为86％。7：mp＝162-164℃[α]D 23+148.0(c 1.68CHCl3)；1H NMR(500MHz,cdcl3)δ5.69(s,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),2.83-2.69(m,1H),2.54-2.20(m,6H),2.01(d,J＝1.2Hz,3H),1.92(m,3H),1.85-1.55(m,4H),1.51-1.41(m,1H),1.44-1.34(m,3H),1.32-1.10(m,2H),0.85-0.69(m,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ208.3,199.5,170.8,168.3,124.6,80.2,62.6,54.8,49.4,46.2,38.2,37.0,34.7,33.7,32.1,31.7,27.6,22.9,20.9,17.2,12.8；FT-IR：3443,2958,2935,2850,1732,1702,1677,1618,1426,1373,1360,1343,1271,1238,1224,1045,1027
8：向17-乙酰氧基雄-4-烯-3,11-二酮(465mg,1.35mmol)在7mL无水乙醇中的溶液中加入羟胺盐酸盐(100mg,1.44mmol)和无水吡啶(4.2mL)。将该混合物在室温搅拌24小时。然后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物(3x 40mL)。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；己烷:乙酸乙酯＝20:1)，得到461mg肟类8(95％)。
9：将肟8(264mg,0.74mmol)溶于13mL无水二
Figure BDA0001528599400000151
烷。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(1.4mL)。使该混合物达到室温，搅拌24小时。用NaHCO3使反应停止，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩。得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；乙酸乙酯:甲醇＝1：0.03)，得到163mg内酰胺9，收率为62％。9：1HNMR(500MHz,cdcl3)δ6.39(s,1H),5.75(s,1H),4.78(t,J＝8.6Hz,1H),3.35-3.18(m,1H),3.09(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),2.67(dd,J＝14.9,8.2Hz,1H),2.48(td,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.34-2.20(m,3H),2.14(dd,J＝9.3,6.5Hz,1H),2.03(s,3H),2.01-1.86(m,2H),1.83-1.53(m,5H),1.48-1.37(m,1H),1.38(s,3H),1.28-1.08(m,1H),0.76(s,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ209.0,170.8,169.5,158.4,120.1,80.1,62.4,55.1,49.9,46.7,43.6,40.4,36.8,36.8,35.5,33.2,27.6,22.8,21.1,20.9,12.8；FT-IR：3428,2971,2920,2878,2364,2341,1736,1701,1664,1639,1599,1444,1375,1339,1245,1127,1089,1046。
10：将内酰胺9 76mg(0.21mmol)溶于3mL MeOH，滴加LiOH(1N,1.2mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。用NH4Cl使反应停止，用二氯甲烷(3x 5mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到67mg内酰胺10。10：1H NMR(500MHz,dmso)δ7.72(s,1H),5.51(s,1H),4.66(d,J＝4.7Hz,1H),3.66(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),3.08-2.90(m,2H),2.47-2.32(m,2H),2.29(d,J＝11.5Hz,1H),2.21(d,J＝11.2Hz,1H),2.14-2.01(m,2H),2.01-1.78(m,3H),1.74-1.50(m,3H),1.40(m,1H),1.28(s,3H),1.23(s,1H),1.15-1.02(m,1H),0.55(s,3H)；13C NMR(126MHz,dmso)δ210.2,167.8,157.3,120.3,78.1,61.0,54.5,48.8,47.1,43.1,40.4,36.8,35.5,34.9,33.1,29.9,22.3,20.9,11.8；FT-IR：3423,3262,2952,2923,2853,1693,1647,1609,1458,1407,1375,1353,1261,1062。
11：将内酰胺10溶于8.2mL无水DCM。然后，加入3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸(51mg,0.17mmol)、DCC(51mg,0.25mmol)和催化量的DMAP。在室温下将得到的溶液搅拌24小时后，蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物(洗脱剂；乙酸乙酯)，得到缀合物11(48.5mg,96％)。缀合物11：1H NMR(500MHz,cdcl3)δ6.83(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),6.11(s,1H),5.76(s,1H),4.86(t,J＝8.6Hz,1H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(m,8H),3.25(m,1H),3.18-3.01(m,1H),2.84-2.59(m,2H),2.59-2.38(m,1H),2.37-2.25(m,3H),2.16(m,1H),2.10-1.89(m,3H),1.87-1.55(m,4H),1.39(s,3H),1.26(m,2H),1.12(m,1H),0.76(s,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ208.9,170.9,169.5,158.7,151.3,140.9,119.9,116.2,114.5,80.4,64.2,62.4,55.1,54.3,49.9,46.8,43.6,40.7,36.8,35.5,34.9,33.9,27.6,25.6,24.9,22.8,21.2,12.8；FT-IR：3432,3328,2927,2850,1733,1701,1664,1626,1599,1513,1444,1389,1369,1310,1273,1243,1179,1087,1041,999。
实施例4
Figure BDA0001528599400000171
方案4
13：在密封试管中向12(100mg,0.28mmol)在1.5mL无水乙醇中的溶液中加入羟胺盐酸盐(21mg,0.31mmol)和无水吡啶(0.9mL)。将该混合物在140℃加热7天。然后，加入水，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，没有进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。
14：将上述粗制肟类13(0.28mmol)溶于4.9mL无水二
Figure BDA0001528599400000172
烷。将该混合物冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.54mL)。使该混合物达到室温，搅拌24小时。用NaHCO3使反应停止，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩。得到粗产物，通过SiO2色谱法进一步纯化该粗产物(洗脱剂；乙酸乙酯:甲醇＝1：0.1)，得到52mg内酰胺，收率为50％。14：1H NMR(500MHz,cdcl3)δ7.00(s,1H),5.77(s,1H),5.59(s,1H),4.61(t,J＝8.3Hz,1H),3.20(m,2H),3.02(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H),2.48-2.40(m,2H),2.31(d,J＝13.7Hz,1H),2.16(m,2H),2.09-2.0-1.97(m,5H),1.74-1.84(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.35-1.30(m,1H),1.24(s,3H),1.23(m,1H),1.08(m,1H),0.95(s,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ175.1,170.9,169.4,156.3,120.4,80.1,64.2,55.5,45.2,44.6,41.0,40.8,38.0,36.3,34.4,31.0,25.4,25.2,21.9,21.0,11.7。
15：将内酰胺14 28mg(0.084mmol)溶于1.2mL MeOH，滴加LiOH(1N,0.5mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。用NH4Cl使反应停止，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取该混合物。干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩。通过SiO2色谱法进一步纯化粗产物(洗脱剂；乙酸乙酯:甲醇＝1：0.1)，得到28mg内酰胺15，收率为100％。15：1H NMR(500MHz,dmso)δ7.75(s,1H),6.13(d,J＝3.9Hz,1H),5.53(s,1H),4.66(d,J＝5.3Hz,1H),3.40(m,2H),3.11-2.93(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.29(s,2H),2.04-1.72(m,5H),1.65(m,2H),1.24(m,3H),1.20(s,3H),0.89(m,1H),0.66(s,3H)；13C NMR(126MHz,dmso)δ174.6,167.7,156.1,120.1,78.1,69.8,63.4,44.9,44.2,41.2,40.4,37.7,35.3,33.7,31.3,27.7,24.4,20.9,10.7。
16：将内酰胺15(30mg,0.09mmol)溶于9mL无水DCM。然后，加入3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯氧基)丙酸(67mg,0.22mmol)、DCC(60mg,0.29mmol)和催化量的DMAP。在室温下将得到的溶液搅拌24小时后，蒸发溶剂，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物(洗脱剂；乙酸乙酯/MeOH＝10/1)，得到缀合物16(39mg,70％)。1H NMR(500MHz,cdcl3)δ6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(s,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,2H),5.79(s,1H),5.46(s,1H),4.68(t,J＝8.3Hz,1H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),3.60(m,4H),3.51-3.42(m,1H),3.18(m,2H),3.02(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),2.85-2.67(m,2H),2.51(d,J＝13.8Hz,1H),2.44(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),2.33(d,J＝13.8Hz,1H),2.25-2.06(m,2H),2.07-1.73(m,5H),1.73-1.28(m,5H),1.25(s,3H),1.17-1.03(m,2H),0.96(s,3H)；13C NMR(126MHz,cdcl3)δ174.7,170.9,169.1,155.6,151.3,140.9,120.7,116.3,114.4,80.5,64.2,64.1,55.5,54.2,45.3,44.5,41.1,40.7,38.1,36.3,34.8,34.4,33.9,31.0,25.6,25.5,25.2,24.9,21.9,11.8.FT-IR：3410,3330,2926,2850,1734,1654,1627,1577,1513,1445,1349,1273,1243,1180,1133,1110,1087,1044,890。
实施例5
Figure BDA0001528599400000191
方案5
根据Koutsourea等人(Steroids,2003,68(7-8)：659-66)合成了内酰胺17。
18：在圆底烧瓶中，用0.5ml无水苯稀释48mg(0.157mmol)所述酸。加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(30μl,0.189mmol)和三乙胺(53μl,0.378mmol)，将该混合物在Ar气氛中回流1小时。向该混合物中加入甾体醇50mg(0.157mmol)在0.5ml无水苯中的溶液，以及催化量的4-二甲氨基吡啶。持续回流3小时。通过真空蒸发完全除去苯，用CH2Cl2稀释剩余的残余物。用5％HCl水溶液萃取得到的混合物，用7％NaHCO3水溶液洗涤有机层，最后用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。在硅胶柱上对残余物进行色谱法(洗脱剂；乙酸乙酯/MeOH＝100/1)，得到46mg缀合物18，收率为48％。缀合物18：1H NMR(500MHz,cdcl3)δ6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),5.90(s,1H),5.86(s,1H),4.78(m,1H),4.19(m,2H),3.58-3.59(m,8H),3.48(m,1H),
2.61-1.25(18H),1.29(s,3H),0.88(s,3H)；[M+H]+＝605。
实施例6
Figure BDA0001528599400000201
方案6
根据Koutsourea等人(Steroids,2003,68(7-8):659-66)合成了内酰胺19。
20：在圆底烧瓶中，用0.5ml无水苯稀释46mg(0.15mmol)所述酸。加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(28μl,0.18mmol)和三乙胺(50μl,0.36mmol)，将该混合物在Ar气氛中回流1小时。向该混合物中加入甾体醇50mg(0.150mmol)在0.5ml无水苯中的溶液，以及催化量的4-二甲氨基吡啶。持续回流3小时。通过真空蒸发完全除去苯，用CH2Cl2稀释剩余的残余物。用5％HCl水溶液萃取得到的混合物，用7％NaHCO3水溶液洗涤有机层，最后用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。在硅胶柱上对残余物进行色谱法(洗脱剂；乙酸乙酯/MeOH＝100/2)，得到19mg缀合物20，收率为20％。20：1H NMR(500MHz,cdcl3)δ7.18(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(s,1H),5.82(s,1H),4.80(1H,m),4.21(2H,m),3.50(m,8H),3.20(1H,m),2.80-1.30(19H),1.20(s,3H),0.9(s,3H)；[M+H]+＝621。
实施例7
Figure BDA0001528599400000211
方案7
根据Koutsourea等人(Steroids,2003,68(7-8):659-66)合成了内酰胺21。
22：在圆底烧瓶中，用0.4ml无水苯稀释37mg(0.12mmol)酸。加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(22μl,0.144mmol)和三乙胺(40μl,0.288mmol)，将该混合物在Ar气氛中回流1小时。向该混合物中加入甾体醇50mg(0.120mmol)在0.4ml无水苯中的溶液，以及催化量的4-二甲氨基吡啶。持续回流3小时。通过真空蒸发完全除去苯，用CH2Cl2稀释剩余的残余物。用5％HCl水溶液萃取得到的混合物，用7％NaHCO3水溶液洗涤有机层，最后用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。在硅胶柱上对残余物进行色谱法(洗脱剂；乙酸乙酯)，得到34mg缀合物22，收率为40％。22：1H NMR(500MHz,cdcl3)δ6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),5.90(s,1H),5.79(s,1H),4.80(m 1H),4.15(m,2H),3.5(m,8H),3.25(m,1H),2.8-0.8(22H)；[M+H]+＝605。
实施例8
抗癌活性的体外和体内生物学测试
A)体外抗癌活性
为了测试所新合成的化合物产生的细胞抑制性和细胞毒活性，处理了9个充分建立的人癌细胞系(表1)。所述细胞系得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并根据使用说明使其在不同培养基中生长。MTT((3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)测定法是用于评价药物和化学品的细胞抑制活性和细胞毒活性的充分建立和标准的方法(Trafalis DT等人,J BUON,2003,8:333-9；Trafalis DT等人,J BUON,2004,9(3):275-82；Trafalis DT等人,J BUON,2005；10:227-34；TrafalisDT等人,Breast Cancer Res Treat,2006,97：17-31)。简言之，将细胞以每孔-3×104个细胞/毫升的密度在96孔板上铺板并在37℃下在5％CO2培养箱中维持72小时，并使其以单层或混悬液形式生长。24小时后，用0.1-100μmol/l的化合物处理细胞48小时，如上所述用MTT(Sigma,St Louis,Missouri,USA)代谢测定法估计培养细胞的存活力。在ELISA读出器(Versamax,Orleans,USA)上，在540nm波长处测量转化的染料的吸光度。产生50％或完全(100％)生长抑制(分别为GI50和TGI)的每种药物的平均浓度以及对50％的培养细胞产生细胞毒性的药物浓度[(半数最大细胞毒浓度(IC50)]使用线性回归法进行计算。使用7次吸光度测量值[时间24小时(Ct24)、对照生长72小时(Ct72)和5种浓度水平的药物存在下的测试生长(Tt72x)]，计算每种药物浓度水平下的生长百分比。根据国立癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)将生长抑制百分比计算为：[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]x 100，用于Tt72x>Ct24的浓度，以及[(Tt72x)-(Ct24)/Ct24]x 100，用于Tt72x<Ct24的浓度；由[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]x 100＝50计算GI50；由[(Tt72x)-(Ct24)/(Ct72)-(Ct24)]x 100＝0计算TGI；且由[(Tt72x)-(Ct24)/Ct24]x 100＝50计算IC50。所有实验一式三份进行。
表1
Figure BDA0001528599400000231
测试化合物对人癌细胞系诱导的体外细胞生长抑制(GI50,TGI)和细胞毒性(IC50)作用的结果如表2、3、4中所示。
表2
Figure BDA0001528599400000241
表3
Figure BDA0001528599400000242
表4
Figure BDA0001528599400000251
B)体内急性毒性
为了腹膜内(i.p.)处理，在使用前即刻制备测试化合物的储备溶液。在初始溶于10％二甲亚砜(DMSO)后，将它们以期望的浓度混悬于玉米油中。这种浓度本身不会产生可观察到的毒性作用。
C57BI/6雌性小鼠用于毒性研究。小鼠得自Hellenic Pasteur Institute的实验部门。
简言之，如此前所充分描述的(Catsoulacos P等人,Cancer ChemotherPharmacol,1979,3(1):67-70；Catsoulacos P等人,J Pharm Sci,1978,67(9):1342-3；Catsoulacos P等人,Anticancer Res,1995；15:827-30)，在以4个不同剂量单次腹膜内(i.p.)注入十只(10)C57BI/6小鼠的组后，测定了测试化合物诱导的急性毒性；观察小鼠30天，并且在图解估计(30-天曲线)之后测定了化合物的治疗剂量，它通常被定义为LD10(10％的动物的致死剂量)以及LD50(50％的动物的致死剂量)。在C57BI/6小鼠中根据致死率评价了测试化合物的毒性。用图表法估算了LD50和LD10值，其中因每个剂量的毒性导致的死亡百分比显示在纵坐标中，而所施用的剂量显示在横坐标上(表5)。
C)体内抗肿瘤活性
根据国立癌症研究所(NCI),USA的方案，在第0天通过腹膜内(i.p.)植入106个P388淋巴细胞白血病的腹水细胞开始实验。为了i.p.处理，在使用前即刻制备了测试化合物的储备溶液。根据制瘤参数T/C％评价了抗肿瘤活性，所述制瘤参数T/C％意指药物治疗的动物(T)与盐水处理的对照(C)相比的平均存活时间(MST)。根据NCI(USA)，活性的最低标准是T/C高于125％。此外，根据长期存活者的数量估计了抗肿瘤活性(治愈：定义为在肿瘤接种后存活90天的小鼠)(Golidim A等人,Nat Cancer Inst Monogr,1980,55：25-26；NCIMonograph,NIH出版物1986,55:80-193)。
BALB/c重度联合免疫缺陷雌性小鼠用于抗肿瘤评价。这些动物在BALB/c背景上携带重度联合免疫缺陷突变(scid)，并从NCSR“Demokritos”，生物学研究所获得。将小鼠保持在恒温恒湿的条件下，在有水和食物的无菌笼中。每个治疗组包括6只小鼠，而对照组包括8只小鼠。
以相应的LD10(mg/kgr)定义所测试的化合物的治疗剂量。
表5.化合物在C57BI/6中的急性毒性。
LD50和LD10＝被治疗的小鼠群体的50％和10％的致死剂量。
化合物 LD50(mg/kg) LD10(mg/kg)
pBCEAPOPA 20 15
ASE 50 30
3 150 130
6 100 80
18 110 85
20 135 110
22 - >300
11 130 100
16 165 140
表6.所测试的化合物对鼠P388淋巴细胞白血病的体内抗白血病活性。
Figure BDA0001528599400000271
*p<0,001
BALB/c重度联合免疫缺陷雌性小鼠用于所测试的化合物对人卵巢癌SCOV-3的体内抗肿瘤评价。在每只动物的右腹侧或左腹侧皮下接种3×106个SCOV-3癌细胞的混悬液/0.2毫升/小鼠。在有水和食物的无菌笼中将小鼠保持在恒温恒湿的条件下。每个治疗组和对照组中包括10只小鼠。根据已充分建立的实验室方案进行了测试。根据肿瘤细胞动力学和生物学特性，通过被治疗的动物(T)相对于对照(C)的肿瘤体积的平均变化(T/C％＝TI，肿瘤抑制)和中位存活时间的增加，确定了药物的功效。将肿瘤体积或重量计算为0.52xa2x b，其中a和b是次要的和主要的肿瘤轴，并且以治疗后平均肿瘤体积±平均值的标准误差(±SEM)对时间将数据在半对数示意图上作图。当肿瘤达到0.085-0.1mm3的体积时，将小鼠分成对照组和药物治疗组(10只小鼠/组)，每组中具有相似的平均肿瘤体积。在第1天、第5天和第9天分别以LD10/4的剂量i.p.施用被测试的化合物。
为了评价抗肿瘤效果，(a)测定了每周平均肿瘤重量或平均肿瘤体积变化，并且通过以下公式计算了肿瘤抑制(TI)：TI(％)＝[1)(TWT)TWZ)/(TWC)TWZ)]×100，其中TWT被确定为在评价之时所治疗的动物中的肿瘤重量(mg)或肿瘤体积(mm3)，TWZ被确定为在治疗开始之时(零时或第1天)的肿瘤重量(mg)或肿瘤体积(mm3)，TWC被确定为在评价之时未经治疗的动物(对照)中的肿瘤重量(mg)或肿瘤体积(mm3)，(b)在第70天存活者的百分比(OS％)，(c)在第70天无肿瘤进展的存活者的百分比(PFS％)。结果如表7上所示。
表7.所测试的化合物对SCOV-3人卵巢癌的体内抗肿瘤活性
Figure BDA0001528599400000291
关于TI％、OS％、PFS％的所有差异在p<0.05-0,001的水平上是显著的
D)药理学作用
所述的新内酰胺甾体烷化剂诱导了对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP1/2)活性的显著抑制作用，显示出小于1.7μΜ的半数最大抑制浓度(IC50)，优于众所周知的PARP1/2抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)。此外，所述的新内酰胺甾体烷化剂在体外和体内以剂量和时间依赖性方式对PARP1和PARP2的转录和mRNA表达产生了显著的变化。起初或以较低的剂量，它们可以诱导PARP1和PARP2mRNA表达增加，其达到高于对照值5-400倍，使得胞内NAD+浓度和细胞ATP耗竭上产生变化，后来或在较高剂量下，它们诱导PARP1和PARP2mRNA表达减少，其可以达到接近100％。通过姐妹染色单体交换(SCE)测定法和在体内通过在血清或尿中产生8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)加合物评价，所述的新内酰胺甾体烷化剂产生了显著的DNA损伤，该DNA损伤与它们的烷化性成分单独诱导的DNA损伤相当，同时它们产生了显著更高的抗肿瘤活性。此外，所述的新内酰胺甾体烷化剂显著抑制了(>60％)ERK1/2和AKT1/2的磷酸化，且因此显著抑制了PI3K和MAPK分子信号传导途径的活化。首次深入研究了所述的内酰胺甾体烷化剂的分子药理学作用。

Claims (11)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002270507910000011
其中
R1选自由如下基团组成的组
Figure FDA0002270507910000012
R2选自由如下基团组成的组：H、-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH3、-CH2CH2CH3、
Figure FDA0002270507910000021
R3选自由H、-OH、-NH2组成的组。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、其中R1选自由如下基团组成的组
Figure FDA0002270507910000022
Figure FDA0002270507910000031
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、其中R1选自由如下基团组成的组
Figure FDA0002270507910000032
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、其中R1选自
Figure FDA0002270507910000033
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其中R2选自由H、-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH3、-CH2CH2CH3组成的组。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐、其中R2是H。
7.根据权利要求1-4和6任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其中R3是H。
8.根据权利要求1-4和6任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其中R3是-NH2。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述的癌症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
11.药物组合物，它包含根据权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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