CZ289268B6 - Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289268B6 CZ289268B6 CZ19982652A CZ265298A CZ289268B6 CZ 289268 B6 CZ289268 B6 CZ 289268B6 CZ 19982652 A CZ19982652 A CZ 19982652A CZ 265298 A CZ265298 A CZ 265298A CZ 289268 B6 CZ289268 B6 CZ 289268B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- camptothecin
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- compound
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 4
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 13
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 7
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N ortho-iodosylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I=O IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty camptothecinu obecn ho vzorce I, v n m R.sub.1.n. m specifick² v²znam, jsou l tky s protin dorov²m · inkem, kter je mo no pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °e en k l en r zn²ch n dorov²ch onemocn n . e en zahrnuje tak zp sob v²roby uveden²ch l tek.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů camptothecinu s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Protinádorová látka 20S-camptothecin vzorce
v níž Rj, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, byla poprvé popsána v publikaci Μ. E. Wall a další, J. Amer. Chem. Soc., 88, 3888 až 3890, 1966 a po předběžných klinických zkouškách byla vyřazena vzhledem ke své toxicitě pro člověka a ke své nízké rozpustnosti, která ztěžovala zpracování a podání ve vhodných farmaceutických prostředcích. Zájem se pak soustředil na přípravu analogů této látky se zlepšenými vlastnostmi. V poslední době jsou nadějné zejména dva analogy svrchu uvedeného vzorce, v němž v případě sloučeniny Topotecan Rj znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CHr-NH(CH3)2 a R3 znamená OH a v případě sloučeniny CPT-11 znamená Ri ethyl, R2 atom vodíku a R3 skupinu
Uvedené látky jsou v současné době užívány v onkologii k léčení některých nádorů podle publikací J. of Clinical Oncology, 10, 1775 až 90, 1992 aj. of the National Cancer Inst., 85,271, 1993. Dalšími deriváty, které jsou v současné době podrobovány klinickým zkouškám, jsou 9-aminocamptothecin dále uvedeného vzorce a jeho analogy
-1 CZ 289268 B6
Možné použití těchto látek bylo popsáno v publikaci Cancer Treatment Reviews, 20, 73 až 96, 1994.
Většina snah byla vynaložena na zavedení vhodných substituentů k překonání problému malé rozpustnosti ve vodě, která je společná této skupině látek a může vést k obtížím při jejich zpracování na farmaceutické prostředky a také k nesnadno předvídatelným koncentracím těchto látek v plazmě. Mimoto je důležitým faktorem pro protinádorovou účinnost zachování laktanového kruhu v uzavřené formě.
Uvedené látky mají zcela zvláštní mechanismus účinku. Jejich protinádorový účinek je založen na inhibici topoizomerázy I, to znamená enzymu, který řídí topologii DNA a proto hraje kritickou úlohu v základních pochodech, probíhajících v buňkách, jako jsou replikace, transkripce, rekombinace a úpravy DNA, jak bylo popsáno v publikaci C. Capranico a F. Zunino, Current Pharm. Design, 1, 1 až 14, 1995. Potřeba nových látek, účinných proti kolorektálnímu karcinomu, plicním karcinomům, odlišným od karcinomu z malých buněk, vaječníkovým nádorům a karcinomu prostaty, které jsou stále ještě málo reaktivní na chemotherapii činí cenným každý výzkum, týkající se nových derivátů camptothecinu se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty camptothecinu a 10-hydroxycamtothecinu, substituované na atomu uhlíku v poloze 7 mají dobrou protinádorovou účinnost a současně příznivé fyzikálněchemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.
-2CZ 289268 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty camptothecinu obecného vzorce I
O
OH O (D kde
Ri znamená -CN, -CH2CN, -CHz-CHr-CN, -C(=NOH}-NH2, C(=NH)-NH2, -CH=C(CN)2, CH(OH)-CH2-NO2 nebo -CH=CH-NO2, jakož i jejich Ni-oxidy, izomery, diastereoizomery, enanciomery a jejich směsi a metabolity, zvláště účinné metabolity.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů obecného vzorce I jako účinných složek pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro léčení nádorů.
Podstata vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje uvedené deriváty obecného vzorce I jako svou účinnou složku.
Vynález se týká také způsobu výroby účinných derivátů obecného vzorce I.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce Γ, v nichž Ri znamená kyanoskupinu jako meziproduktů pro přípravu derivátů obecného vzorce I, v nichž Ri znamená -C(=NOH)NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2, 5-tetrazolylovou skupinu nebo 2-(4,5-dihydrooxazolylovou) skupinu.
Z farmaceuticky přijatelných solí je možno v případě bazického atomu dusíku uvést soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, anorganickými i organickými například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, octovou a v případě solí s kyselými skupinami, například s karboxylovou skupinou soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, anorganickými i organickými, například s hydroxidem alkalických kovů a alkalických zemin, hydroxidem amonným nebo s amidy.
Deriváty obecného vzorce I mohou mít také formu farmaceuticky přijatelných solí Ni-oxidů. Příklady výhodných skupin sloučenin jsou dále uvedeny.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nich Rt znamená CH=C(CN)2 nebo -CH2CH2-CN.
-3CZ 289268 B6
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se vychází z camptothecin-7-aldehydu vzorce Π, v němž Ri = CHO, nebo z camptothecin-N-oxidu vzorce
kde R] znamená atom vodíku, všechny tyto látky je možno připravit podle publikace Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 10 2572,1991.
T1 rH ' OH O (»)
Deriváty vzorce I, v nichž Ri = -CN je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce Π, v němž Rj = -CHO známými postupy pro oxidaci alkoholů na aldehydy, například podle Moffatta nebo Swema nebo působením kyseliny jodosobenzoové v dimethylsulfoxidu podle publikace Frigerie a další, J. Org. Chem. 60, 7272 až 6, 1995 nebo působením kyseliny podle publikace Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991. Na vzniklé aldehydy se pak působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících oximů, které se pak zahřívají s kyselinou mravenčí a mravenčanem sodným nebo se tyto látky zpracovávají jinými známými postupy pro přeměnu aldehydů na nitrily.
Sloučeniny vzorce I, v němž Rj = -CN nebo -CH2CN je možno připravit také reakcí N-oxidů 25 camptothecinu, popsaných například ve svrchu uvedené publikaci Sawada a další, 1991, při použití kyanidu draselného nebo trimethylsilylkyanidu nebo při použití malononitrilu nebo esterů
-4CZ 289268 B6 kyseliny kyanooctové podle publikace A. Albini a S. ietra, heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, str. 165 nebo reakcí sloučenin obecného vzorce I, v nichž R] = CONH2 známým postupem pro dehydrataci amidů na nitrily nebo dalšími postupy, vhodnými pro přípravu chinolin-4-karboitrilů.
Aminohydroxyiminy vzorce I, v nichž R! = -C(=NOH)-NH2 je možno připravit reakcí odpovídajících nitrilů vzorce I, v nichž R] = -CN s hydroxylaminem podle publikace F. Eloy a R. Lenaers, Chem. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyiminy je možno redukovat na odpovídající amidiny vzorce I, v nichž R] = -C(=NH)-NH2 katalytickou hydrogenací, s výhodou při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru podle svrchu uvedené publikace F. Eloy a R. Menaers, 1961, str. 166. Tytéž amidy je možno získat také z nitrilů vzorce I, v nichž R] = -CN postupy, známými pro přeměnu nitrilů na amidiny, například reakcí sHCl a alkoholem s následným působením amoniaku nebo amonné soli.
Derivát vzorce I, v nichž R] = -CH=C(CN)2 je možno připravit například reakcí aldehydů vzorce Π, v nichž Ri = -CHO s malonitrilem nebo s estery kyseliny malonové nebo kyanooctové, popřípadě v přítomnosti organických nebo anorganických bází nebo reakcí aldehydů nebo ketonů vzorce Π, kde R] = -CHO nebo -CO-alkyl s vhodnými ylidy nebo anionty fosfonátů, užije se Wittigova nebo Wadswordth-Emmonsova reakce. V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri = -CH=C(CN)2 hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, jako Pd, Pr nebo Ni za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž Ri = CH2CH2CN.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rj = -CH2CN nebo -CH(OH)-CH2NO2, je možno připravit reakcí aldehydů vzorce II, v nichž R] = -CHO s kyanidem draselným nebo sodným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo nitromethanem v přítomnosti organické nebo anorganické báze.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri = -CH=CH-NO2 je možno připravit tak, že se působí kyselinou na sloučeniny, v nichž R] =-CH(OH)-CH2NO2.
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými postupy pro oxidaci heteroaromatického dusíku, s výhodou oxidací působením kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a peroxidu vodíku nebo reakcí s organickými peroxykyselinami podle publikace A. lbini a S. Pietra, Heterocyclic N-Ocides, CRC, 1991.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit postupy, uvedenými v literatuře.
Sloučeniny podle vynálezu mají silný antiproliferativní účinek a současně fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.
Cytotoxická účinnost uvedených látek byla sledována v buněčných systémech lidských nádorových buněk, přičemž k vyhodnocení cytotoxického potenciálu byly použity antiproliferaktivní zkoušky. Postup spočívá ve stanovení buněk, přežívajících po 72 hodinách po vystavení buněk působením cytotoxické látky na 1 hodinu. Cytotoxická účinnost sloučenin podle vynálezu byla srovnávána s účinností i) topotecanu jako referenční látky ze skupiny inhibitorů DNA topoizomerázy I, i) doxorubicinu, jako standardní protinádorové látky, která je velmi účinná a široce užívaná při léčení nádorů. Výsledky, uvedené v následující tabulce 1 ukazují, že sloučenina vzorce I z dále uvedeného příkladu 1, v níž Rj = -CN, a sloučenina z příkladu 4, v níž Rj = -CH=C(CN2) mají cytotoxickou účinnost, který je vyšší než účinnost referenčních látek pro plicní karcinom z jiných než malých buněk (ne SCLC) (H-460), tyto nádory jsou obvykle vnitřně odolné proti
-5CZ 289268 B6 léčbě cytotopxickými látkami a pouze mírně citlivé na inhibitory topoizomerázy I i při velmi vysoké expresi cílového enzymu.
Tabulka 1
Cytotoxická účinnost analogů camptothecinu proti některým typům lidských nádorových buněk při vystavení působení cytotoxické látky na 1 hodinu, stanovení bylo provedeno po 72 hodinách
| buněčná linie | příklad 1 | příklad 4 | topotecan | doxorubicin |
| H460 | 0,08±0,02 | 0,19 | 0,34+0,04 | 0,09 |
| (Ca plic, ne SCLC) H460/TPT | 12 ±2 | 80 | ||
| GMB glioblastom | 2,7 | 1,2 |
Mimoto má sloučenina z příkladu 1 značný účinek při působení na buněčnou linii H4600/TPT, která byla izolována po delší době používání topotecanu a je charakterizována vysokým stupněm rezistence proti topotecanu. Vzhledem k tomu, že u buněčné linie H466 dochází k vysoké expresi topoizomerázy I, ukazuje zlepšená cytotoxicita sloučeniny z příkladu 1 při léčení nemocných 15 s těmito nádorovými buňkami zvýšenou specifičnost této látky vzhledem k buněčnému cíli.
Tento výklad je podporován také sníženým účinkem těchto látek na buněčnou linii GBM, která je odolná proti uvedeným inhibitorům vzhledem k nízké rovni eyprese topoizomerázy I.
Byly provedeny preklinické zkoušky k vyhodnocení protinádorové účinnosti sloučenin podle 20 vynálezu ve srovnání s topotecanem (camptothecinem první generace, který je již zařazen do klinických zkoušek) jako referenční látky. Byla zvolena buněčná linie NCI-H460 lidského plicního karcinomu, odlišného od karcinomu z malých buněk vzhledem k vysoké expresi topoizomerázy I, která je hlavním cílem camptothecinových derivátů. Tento nádor je poměrně odolný in vivo k léčení běžnými cytotoXickými látkami, jako jsou doxorubicin nebo cisplatina.
Nádorové buňky byly vstřiknuty intraperitoneálně bezsrstým myším v množství 2,5 x 106 buněk/myš, byly užity myši ve stáří přibližně 10 týdnů. Po 3 dnech byly rovněž intraperitoneálně vstřiknuty účinné látky v objemu lOml/kg hmotnosti tak, aby mohlo dojít k přímému styku účinné látky s nádorovými buňkami. Další dávky účinné látky byly vstřiknuty vždy po 4 dnech ještě čtyřikrát (q4dx4). Tento postup je považován za optimální pro deriváty camptothecinu při preklinických zkouškách. Myši byly denně pozorovány a každé uhynutí bylo zaznamenáno. Protinádorová účinnost zkoumaných látek byla vyjádřena jako T/C %, to znamená poměr mezi dobou přežití u léčených myší (T) a dobou přežití u kontrolních neošetřených myší (C) x 100. Léčené myši, které uhynuly před uhynutím první kontrolní myši nebo krátce po podání účinné látky, uhynuly pravděpodobně vzhledem k toxicitě účinné látky. Myši, které přežívaly po
100 dnech po naočkování nádorových buněk, byly považovány za vyléčené, dále přežívající myši (LTS). Druhý pokus stále probíhá, doba pro LTS byla zkrácen na 70 dnů. Výsledky dvou nezávislých pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2.
-6CZ 289268 B6
Tabulka 2
Účinnost CPT83 při léčení intraperineoálně naočkovaného lidského nádoru NCI-H460 plic u myší, podání i.p., q4dx4 od třetího dne po transplantaci nádoru
| sloučenina | mg/kg | % T/C | toxicita/počet myší | LTS (100 dnů) |
| Pokus 1 | ||||
| Příklad 1 | 6,6 | 157 | 0/8 | 2/8 |
| 10 | 258 | 0/8 | 3/8 | |
| Topotecan | 10 | 215 | 0/8 | 2/8 |
| Pokus 2 | ||||
| Příklad 1 | ||||
| 10 | 233 | 0/7 | 1/7 | |
| 12 | 200 | 0/7 | 1/7 | |
| 14,4 | 277 | 1/7 | 2/7 | |
| Topotecan | 10 | 261 | 1/7 | |
| 12 | 77 | 4/7 | 0/7 | |
| 14,4 | 77 | 5/7 | 0/7 |
Sloučenina z příkladu 1, označovaná jako PCT83, byla vysoce účinná a prodlužovala dobu přežití u myší s intraperitoneálně naočkovaným nádorem. Při všech podaných dávkách byla hodnota T/C % vyšší než 200. Pokud jde o toxicitu této látky, pouze jedna myš uhynula při dávce 14,4 mg/kg x 4, to znamená při celkové kumulativní dávce 49,6 mg/kg. Účinnost CPT83 byla v pokusu 1 vyšší než účinnost topotecanu vtom smyslu, že byly užity podmínky, při nichž nádor roste pomaleji. Při použití rychle rostoucího nádoru v pokusu 2 byla účinnost CPT83 srovnatelná s účinností topotecanu, pokud jde o hodnoty T/C %. Avšak v obou pokusech došlo ke zvýšení počtu vyléčených zvířat LTS u myší, léčených CPT83. Tato skutečnost znamená, že by bylo možno dosáhnout výhodnějších hodnot therapeutického indexu. Potenciální výhoda CPT83 je zdůrazněna také dobrou účinností na pomalu rostoucí nádor, protože jde o podmínky, které jsou daleko bližší klinickým podmínkám. Je tedy možno uzavřít, že při použití buněčné linie HCI-H460 nádorových buněk má CPT83 srovnatelnou účinnost, avšak lépe se snáší než topotecan.
Sloučeniny podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti, které je možno shrnout následujícím způsobem:
1. zvýšená specifičnost pro buněčný cíl a tím i pro nádorové buňky, u nichž dochází k vysoké expresi topoizomerázy I. Tato možnost je dále podporována zvýšenou citlivostí buněk H460, u nichž dochází k tvorbě velkého množství topoizomerázy I. Výhoda této selektivity ovšem již neplatí pro buněčnou linii GMB, u níž k takové expresi nedochází.
2. Účinnost je zjevně méně závislá na rychlosti růstu nádoru než v případě topotecanu, jak je zřejmé z výsledků pokusů in vivo a z účinnosti proti buněčné linii H460/TPT, která je charakterizována velmi pomalým růstem. Tento profil účinku je velmi vhodný, protože i za klinických podmínek je pro pevné lidské nádory typický jejich pomalý růst.
3. Cytotoxická účinnost in vitro není spojena se zvýšenou toxicitou in vivo, což dovoluje použití širšího rozmezí účinných dávek. Tím dochází také ke zlepšení therapeutického indexu.
4. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu a zvláště CPT83 jsou účinné při perorálním podání. Je překvapující, že CPT83 je účinnější při perorálním podání než topotecan při nitrožilním podání, při němž se předpokládá nejvyšší účinnost.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem a popřípadě pomocnými látkami.
Uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Publ., N. Y., USA.
Jako příklad vhodných farmaceutických prostředků je možno uvést injekční prostředky, například roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí, prostředky pro perorální podání, jako kapsle, tablety, pilulky, sirupy, popřípadě nápoje. Vynález zahrnuje i další farmaceutické prostředky, kompatibilní s uvedenými účinnými látkami, například prostředky s řízeným uvolněním těchto látek.
Dávky účinné složky ve farmaceutickém prostředku je nutno stanovit obvyklým způsobem v závislosti na účinnosti a na farmakokinetických vlastnostech účinné látky. Dávku pro nemocného určí ošetřující lékař podle typu nádoru a stavu nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s jinými protinádorovými látkami.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
20S-camptothecin-7-karbonitril
1) 400 mg oximu camptothecin-7-aldehydu podle Sawada a další, Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg mravenčanu sodného a 15 ml 99% kyseliny mravenčí se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 150 ml vody a 50 ml methylenchloridu a obě fáze se oddělí, načež se vodná fáze znovu ještě čtyřikrát extrahuje. Organické extraktory se odpaří a odparek se chromatografúje na silikagelu Měrek11 při použití směsi methylenchloridu a methanolu 96:4. Získá se 300 mg nitrilu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 °C.
Hmotové spektrum (M/e %): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100).
‘H-NMR (DMSO-de): 0,92 (CH2), 1,92 (CH2), 5,48, 5,51 (CHr-5), 5,56 (CHz-H), 6,62 (OH), 7,13 (CH-14), 8,02 (CH-11), 8,10 (CH-10), 8,30 (CH-9), 8,39 (CH-12).
2) 320 mg camptothecin-7-aldehydu, 154 mg NH2OH.HC1, 578 mg mravenčanu sodného a 20 ml kyseliny mravenčí se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se přidá ještě 60 mg NH2OH.HC1 a směs se vaří další 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá 90 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Výsledný produkt se izoluje a čistí stejně jako svrchu.
3) 500 mg camptothecin-N-oxidu se vaří s 0,86 ml trimethylsilylkyanidu a 0,32 ml benzoylperoxidu ve 45 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a odpaří a odparek se chromatografúje na silikagelu Měrek“ při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4 : 6 jako elučního činidla, čímž se získá camptothecin-7-karbonitril.
V případě, že se vychází z příslušně 10-substituovaných camptothecinových derivátů, je možno analogickým způsobem připravit následující sloučeniny:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-ethoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-benzyloxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-beta-D-glykoxiloxycamptothecm-7-karbonitril,
20S-camptothecin-7-ylmalononitril, ethyl-2S-camptothecin-7-ylkyanoacetát.
Příklad 2
20S-camptothecin-7-karbomidoxim
Suspenze 60 mg camptothecin-7-karbonitrilu, 40 mg hydroxylaminhydrochloridu a 0,2 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu se zahřívá 8 hodin, přičemž po 4 hodinách se přidá ještě 40 mg NH2OH.HC1 a 0,2 ml triethylaminu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a sraženina se chromatografuje na silikagelu MerckR při použití směsi methylenchloridu a methanolu 9:1, čímž se získá camptothecin-7-karbamidoxim.
Následující sloučeniny je možno připravit analogickým způsobem:
20S— 10-hydroxycamptothecin-7-karbamidoxim,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbamidoxim, 20S-10-methoxycamptothecin-7-karbamidoxim.
Příklad 3
20S-7-imidinocamptothecin
100 mg 20S-camptohecin-7-karbamidoximu v 10 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 5 MPa a teplotě 70 °C celkem 5 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a směs se odpaří, čímž se získá 20S-7-amidinocamptothecin jako sklovitá pevná látka.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-methoxy-7-amidinocamptothecin.
Příklad4
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin mg camptothecin-7-aldehydu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml malononitrilu v 8 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu a v přítomnosti 20 mg bromidu lithného. Po zchlazení, filtraci
-9CZ 289268 B6 a chromatografii na silikagelu při použití ethylacetátu se získá 20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin jako sklovitá pevná látka.
Hmotové spektrum (M/e) 424, 380.
'H-NMR (DMSO-Λ): 0,85 (CH3), 1,88 (CH2), 5,38 (CHr-5), 5,45 (CH2-17), 6,56 (OH), 7,36 (CH-14), 7,82 (CH-11), 7,96 (CH-10), 8,18 (CH-9), 8,26 (CH-12), 9,30 (CH=).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-hydroxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-ethoxycamptothecin, 20S-7-((2-kyano-2-ethoxykarbonyl)ethenyl)camptothecm.
Příklad 5
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecm
150 mg camptothecinu, 0,05 ml nitromethanu, 0,01 ml triethylaminu ve 3 ml isopropanolu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, extrahuje zředěnou HC1 a methylenchloridem a extrakt se chromatografuje při použití 4% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin.
'H-NMR (DMSO-Λ): 0,80 (CH3), 1,84 (CH2), 4,90 - 5,05 (CHr-7), 5,46 (CHz-5), 5,54 (CHr-17), 6,33 (CHOH), 6,56 (OH-16), 6,91 (CHOH), 7,33 (CH-14), 7,70 (CH-11), 7,82 (CH-10), 8,17 (CH-9), 8,20 (CH-12).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-7-(2-nitro-l-4iydroxyethyl)-10-methoxycamptothecin, 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-ethoxycamptothecin.
Příklad 6
20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin mg 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecinu v 5 ml tetrahydrofuranu se vaří 1 až 2 hodiny s 20 mg kyseliny p-toluensulfonové nebo s 0,03 ml kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin jako žlutá pevná látka.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-methoxycamptothecin, 20S-7-(2-nitroethenyl)-10-ethoxycamptothecin.
Claims (14)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Deriváty camptothecinu obecného vzorce IOOH O (D kdeRi znamená -CN, -CH2CN, -CH2-CH2-CN, -C(=NOH)-NH2, C(=NH)-NH2, -CH=C(CN)2, CH(OH>-CH2-NO2 nebo -CH=CH-NO2, jakož i jejich Ni-oxidy, izomery, diastereoizomery, enanciomery a jejich směsi a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Deriváty camptothecinu podle nároku 1, obecného vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Deriváty camtptothecinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I ve formě Ni-oxidu.
- 4. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde Ri znamená -CN.
- 5. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu -CH=C(CN)2.
- 6. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde Ri znamená -CN, -C(=NOH)-NH2 nebo -C(=NH)-NH2 a jejich N-oxidů a farmaceuticky přijatelných solí, v y z n a č u j í c í se tím, že se-11 CZ 289268 B6a) sloučenina obecného vzorce Π kde Rj znamená CHO, převede na odpovídající oxim, načež se působí směsí HCOOH/HCOONa za vzniku odpovídajícího derivátu obecného vzorce I, v němž R; znamená -CN a popřípadě seb) na sloučeninu vzorce I, získanou ve stupni a) působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících derivátů vzorce I, v nichž Ri znamená skupinu -C(=NOH)-NH2, načež se popřípaděc) uskuteční katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni b) za vzniku odpovídajícího derivátu vzorce I, v němž Ri znamená -C(=NH)-NH2, nebo se popřípadě sloučenina, získaná v kterémkoliv stupni a) nebo b) nebo c) převede na odpovídající Ni-oxid nebo na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Derivát camptothecinu obecného vzorce I, v němž Ri znamená -CN, jako meziprodukt k provádění stupně b) způsobu podle nároku 6.
- 8. Derivát camptothecinu obecného vzorce I v němž Ri znamená -CN jako meziprodukt pro výrobu derivátů podle nároků 1 až 5, v nichž se Ri volí ze skupiny -C(=NOH)-NH2, -C(=NH}NH2.
- 9. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde R] znamená skupinu -CN nebo -CH2CN, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat camptothecin-N-oxid vzorce- 12CZ 289268 B6 kde Ri znamená atom vodíku, s kyanidem draselným, trimethylsilylkyanidem nebo se sloučeninou CH3CN a vzniklý produkt se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 10. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároku 1 až 5, obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu -CH=C(CN)2 nebo skupinu -CH2-CH2CN, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (H), kde Ri znamená CHO, se sloučeninou obecného vzorce CH3CN, za vzniku derivátu obecného vzorce I, v němž Ri znamená -CH=C(CN)2, načež se popřípadě sloučenina vzorce I hydrogenuje na derivát vzorce I, v němž R] znamená skupinu -CH2-CH2-CN nebo se získaný produkt popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 11. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde Ri znamená skupinu -CH(CN)2 nebo skupinu -CH(OH)-CH2NO2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π (Π),-13CZ 289268 B6 kde Ri znamená CHO, nechá reagovat s kyanidem sodným nebo draselným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo s nitromethanem v přítomnosti anorganické nebo organické báze a vzniklý produkt se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 12. Použití derivátů camptothecinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 k výrobě farmaceutického prostředku.
- 13. Použití derivátů camptothecinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 k výrobě farmaceutického prostředku, určeného pro léčení nádorových onemocnění.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou dávku nejméně jednoho derivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000338A IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265298A3 CZ265298A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ289268B6 true CZ289268B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=11373368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982652A CZ289268B6 (cs) | 1996-02-23 | 1997-02-19 | Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6130227A (cs) |
| EP (1) | EP0885230B1 (cs) |
| JP (1) | JP4171527B2 (cs) |
| KR (1) | KR100497906B1 (cs) |
| CN (1) | CN1107677C (cs) |
| AT (1) | ATE221071T1 (cs) |
| AU (1) | AU718361B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707622B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289268B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714220T2 (cs) |
| DK (1) | DK0885230T3 (cs) |
| EE (1) | EE03529B1 (cs) |
| ES (1) | ES2180932T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900987A3 (cs) |
| IL (1) | IL125856A (cs) |
| IT (1) | IT1282673B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331126A (cs) |
| PT (1) | PT885230E (cs) |
| RU (1) | RU2165935C2 (cs) |
| SK (1) | SK283217B6 (cs) |
| UA (1) | UA49005C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997031003A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE211931T1 (de) * | 1998-06-26 | 2002-02-15 | Quanam Medical Corp | Topoisomerase inhibitoren zur restenose- prevention |
| ES2175919T3 (es) * | 1999-03-09 | 2002-11-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivados del camptothecin con actividad antitumoral. |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| AR025587A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| GB2391941A (en) * | 2001-04-11 | 2004-02-18 | Emerald Biostructures Inc | Screening methods for identifying ligands |
| RU2319482C2 (ru) * | 2001-11-23 | 2008-03-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ идентификации противоопухолевых целевых ферментов |
| WO2003074527A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Pharmacia Italia S.P.A. | Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride |
| TW200306314A (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-16 | Tanabe Seiyaku Co | Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| AR046579A1 (es) * | 2003-11-12 | 2005-12-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto cristalino de topotecan, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo y su uso para preparar dicha composicion farmaceutica |
| ES2382819T3 (es) | 2005-12-21 | 2012-06-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Tratamiento de tumores resistentes a fármacos |
| WO2007095389A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with camptothecine n-oxide and analogs |
| CN101033230B (zh) | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喜树碱衍生物及其应用 |
| ITMI20061474A1 (it) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
| CN102731516B (zh) * | 2011-04-07 | 2014-07-02 | 宁波天衡药业股份有限公司 | 一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 |
| CN104774209B (zh) * | 2014-01-15 | 2018-06-19 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法 |
| US20240376120A1 (en) * | 2021-09-01 | 2024-11-14 | Shanghai Best-Link Bioscience, Llc | Camptothecin compound, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US5459269A (en) * | 1992-06-18 | 1995-10-17 | North Carolina State University | 14-halo-camptothecins |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| AU718799C (en) * | 1996-08-19 | 2004-02-12 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
-
1996
- 1996-02-23 IT IT96MI000338A patent/IT1282673B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-19 EP EP97905057A patent/EP0885230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 HU HU9900987A patent/HUP9900987A3/hu unknown
- 1997-02-19 PT PT97905057T patent/PT885230E/pt unknown
- 1997-02-19 RU RU98117449/04A patent/RU2165935C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 WO PCT/EP1997/000786 patent/WO1997031003A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 CZ CZ19982652A patent/CZ289268B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CN CN97192493A patent/CN1107677C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 IL IL12585697A patent/IL125856A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 US US09/125,512 patent/US6130227A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 EE EE9800259A patent/EE03529B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DE DE69714220T patent/DE69714220T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AU AU18753/97A patent/AU718361B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 BR BRPI9707622-8A patent/BR9707622B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 AT AT97905057T patent/ATE221071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 UA UA98084449A patent/UA49005C2/uk unknown
- 1997-02-19 ES ES97905057T patent/ES2180932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 JP JP52979197A patent/JP4171527B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 DK DK97905057T patent/DK0885230T3/da active
- 1997-02-19 SK SK1127-98A patent/SK283217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 KR KR1019980706498A patent/KR100497906B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 NZ NZ331126A patent/NZ331126A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 US US09/643,256 patent/US6306868B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289268B6 (cs) | Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| KR100191193B1 (ko) | 6환 화합물 | |
| DE69901379T2 (de) | Camptothecin-Derivate mit Antitumor-Wirkung | |
| US5910491A (en) | Highly lipophilic camptothecin derivatives | |
| CN114539229B (zh) | 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20090326225A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Hexacyclic Compounds | |
| CN110156674A (zh) | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 | |
| WO2023016529A1 (zh) | 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法 | |
| WO2025153047A1 (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| FR2801310A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
| CN113248524A (zh) | 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 | |
| CZ99494A3 (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds | |
| EP1638978A2 (en) | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for preparing same | |
| JP2025526425A (ja) | 抗体薬物複合体に適した毒素分子 | |
| EP4232437A1 (en) | Prodrugs for sustained releasing therapeutic agents and uses thereof | |
| CA2247513C (en) | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents | |
| CN111039940B (zh) | 一种Aurora A激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 | |
| EP1513833A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2813804B2 (ja) | インドロキノン誘導体 | |
| CN112480100A (zh) | 吡咯烷酮衍生物 | |
| JPS6312476B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110219 |