CZ265298A3 - Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ265298A3 CZ265298A3 CZ982652A CZ265298A CZ265298A3 CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3 CZ 982652 A CZ982652 A CZ 982652A CZ 265298 A CZ265298 A CZ 265298A CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- camptothecin
- derivatives according
- compound
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 12
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 6
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- JBSAUEMFOKUWTP-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CC=NC2=C1 JBSAUEMFOKUWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical group N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N ortho-iodosylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I=O IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů camptothecinu s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Protinádorová látka 20S-camptothecin vzorce
v níž R^, R2 a Rg znamenají atomy vodíku, byla poprvé popsána v publikaci Μ. E. Wall a další, J. Amer. Chem. Soc., 88,
3888 až 3890, 1966 a po předběžných klinických zkouškách byla vyřazena vzhledem ke své toxicitě pro člověka a ke své nízké rozpustnosti, která ztěžovala zpracování a podání ve vhodných farmaceutických prostředcích. Zájem se pak soustředil na přípravu analogů této látky se zlepšenými vlastnostmi. V poslední době jsou nadějné zejména dva analogy svrchu uvedeného vzorce, v němž v případě sloučeniny Topotecan R^ znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CH2-NH(CHg)2 a Rg znamená OH a v případě sloučeniny CPT-11 znamená R^ ethyl, R2 atom vodíku a R3 skupinu —o-o
N-N )
Uvedené látky jsou v současné době užívány v onkologii k léčení některých nádorů podle publikací J. of Clinical Oncology, 10, 1775 až 90, 1992 a J. of the NationalCancer Inst., 85, 271, 1993. Dalšími deriváty, které jsou v současné době podrobovány klinickým zkouškám, jsou 9-aminocamtothecin dále uvedeného vzorce a jeho analogy
Možné použití těchto látek bylo popsáno v publikaci Cancer Treatment Reviews, 20, 73 až 96, 1994.
Většina snah byla vynaložena na zavedení vhodných substituentů k překonáni problému malé rozpustnosti ve vodě, která je společná této skupině látek a může vést k obtížím při jejich zpracování na farmaceutické prostředky a také k nesnadno předvídatelným koncentracím těchto látek v plasmě. Mimoto je důležitým faktorem pro protinádorovou účinnost zachování laktanového kruhu v uzavřené formě.
Φ · · Φ · · · · · · · · φ φ φφφ ΦΦΦ· φ φφ φφφφ φφφ φ φ
Φ · ··· ··· φφφφ φφφ· ··· ·· ·· ··
Uvedené látky mají zcela zvláštní mechanismus účinku. Jejich protinádorový účinek je založen na inhibici topoisomerázy I, to znamená enzymu, který řídí topologii DNA a proto hraje kritickou úlohu v základních pochodech, probíhajících v buňkách, jako jsou replikace, transkripce, rekombinace a úpravy DNA, jak bylo popsáno v publikaci C. Capranico a F. Zunino, Current Pharm. Design., 1, 1 až 14, 1995. Potřeba nových látek, účinných proti kolorektálnímu karcinomu, plicním karcinomům, odlišným od karcinomu z malých buněk, vaječníkovým nádorům a karcinomu prostaty, které jsou stále ještě málo reaktivní na chemotherapii činí cenným každý výzkum, týkající se nových derivátů camptothecinu se zlepšenými far- . makologickými vlastnostmi.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty camptothecinu a 10-hydroxycamtothecinu, substituované na atomu uhlíku v poloze 7 mají dobrou protinádorovou účinnost a současně příznivé fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty camtothecinu obecného vzorce I
(l) » · · · ···· kde
R1 znamená -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH(CN)-R ,
-C(=N0H)-NHo, -C(=NH)-NH_, -CH=C(N0o)-R., -CH(CN)-Rc, ά á d 4 O
-CH(CH2NO2)-Rg, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydrooxazolyl), 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on,
R, znamená atom vodíku,
R, znamená atom vodíku nebo skupinu ORg,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CN nebo COOR?,
Rr znamená atom vodíku nebo ORg,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, arylacyl o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo glykosyl,
R? znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl nebo alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, R8 má význam, uvedený pro Rg, avšak je na významu tohoto symbolu nezávislý, jakož i jejich N^-oxidy, isomery, mery a jejich směsi a metabolity, diastereoisomery, enanciozvláště účinné metabolity.
• ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů obecného vzorce I jako účinných složek pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro léčení nádorů.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje uvedené deriváty obecného vzorce I jako svou účinnou složku.
Vynález se týká také způsobu výroby účinných derivátů obecného vzorce I.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu jako meziproduktů pro přípravu dalších derivátů obecného vzorce I, v nichž znamená -C=(NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, 5-tetrazolylovou skupinu nebo
2-(4,5-dihydrooxazolylovou) skupinu.
Jako příklady alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl nebo 2-ethylbutyl.
Jako příklady arylalkylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést benzyl, mono- nebo polysubstituovaný alkylbenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alfanebo beta-fenylethyl, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-fenylethyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa-, betanebo gamma-fenylpropyl, alfa- nebo beta-naftylmethyl nebo mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-naftylmethyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části.
Příklady alkoxyalkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části mohou být methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, propoxyethyl a butoxyethyl.
Jako příklady alkylarylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části je nožno uvést tolyl, xylyl, ethylfenyl, isopropylfenyl, terč.butylfenyl nebo methylnaftyl.
Příklady arylacylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, mohou být fenylacetyl, naftylacetyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl nebo mono-, di- nebo trialkyl substituovaný fenylacetyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku.
Jako příklady acylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést acetyl, propionyl, butyryl a isomery těchto skupin.
Jako příklady aminoalkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku a aminoacylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést zbytky ve svrchu uvedeném významu, v nichž se aminoskupina nachází ve kterékoliv poloze uhlíkového řetězce.
Z farmaceuticky přijatelných solí je možno v případě bazického atomu dusíku uvést soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, anorganickými i organickými, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, octovou a v případě solí s kyselými skupinami, například s karboxylovou skupinou soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, anorganickými i organickými, například s hydroxidy alkalických kovů a alkalických zemin, hydroxidem amonným nebo s aminy.
Deriváty obecného vzorce I mohou mít také formu farmaceuticky přijatelných solí I^-oxidů. Příklady výhodných skupin sloučenin jsou dále uvedeny.
První skupinou výhodných derivátů jsou ty deriváty obecnéhovzorce I, v nichž Rg znamená atom vodíku.
Druhou skupinu výhodných derivátů tvoří deriváty obecného vzorce I, v nichž Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.
Třetí skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu, Rg je atom vodíku nebo skupina ORg ve svrchu uvedeném významu.
Čtvrtou skupinou výhodných derivátů jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená CH(CN)-R4, kde R4 s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam.
Do páté skupiny výhodných sloučenin je možno zařadit ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CH(=NOH)NHg, Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.
Šestá skupina výhodných látek zahrnuje ty deriváty vzorce I, v nichž R. znamená CH(=NH)NH_ a R_ znamená skupinu OR..
£2 0 O ve svrchu uvedeném významu.
Sedmou skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená CH=C(CN)R4, kde R^ s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam, zvláště R^ znamená CN a Rg a Rg znamenají atomy vodíku.
Osmou skupinu výhodných sloučenin tvoří deriváty vzorce I , v nichž R. znamená CH(CH_NOn)Rc a R_ znamená 0Ro ve ά d O □ o svrchu uvedeném významu.
• · · ·
• ·
Devátou skupinu výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CHsCCNOgJ-R^, kde R4' znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu ORg ve svrchu uvedeném významu.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R^ znamená CN nebo CH=C(CN)2 nebo -CH2CH(CN)-R4 a R2 a Rg znamenají atomy vodíku.
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se vychází z camptothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R1 = ’ R2 = H a R3 = H’ neb° z 10-hydroxycamtothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R^ = CHgOH, Rg = H a Rg = OH, nebo z camtothecin-7-aldehydu vzorce II, v němž R^ = CHO,
R2 = H a Rg = H, nebo z camtothecin-N-oxidu, všechny tyto látky je možno připravit podle publikace Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991.
• („)
Deriváty vzorce I, v nichž R^ = -CN je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ = -CHgOH na sloučeninu vzorce II, v němž R1 = -CHO známými postupy pro oxidaci alkoholů na aldehydy, například podle Moffatta nebo Swerna nebo působením kyseliny jodosobenzoové v dimethylsulfoxidu podle publikace Frlgerie a další, J. Org. Chem.,
60, 7272 až 6, 1995 nebo působením kyseliny podle publikace φ φ φ φ • · · · φ • · • · φ • · φφφφ φφφφ φ φφ «φ φφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ
Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991. Na vznik lé aldehydy se pak působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících oximů, které se pak zahřívají s kyselinou mravenčí a mravenčanem sodným nebo se tyto látky zpracovávají jinými známými postupy pro přeměnu aldehydů na nitrily.
Sloučeniny vzorce I, v němž = -CN nebo -CH(CN)-R4 je možno připravit také reakcí N-oxidů camtothecinu, popsaných například ve svrchu uvedené publikaci Sawada a další, 1991, při použití kyanidu draselného nebo trimethylsilylkyanidu nebo při použití maloninitrilu nebo esterů kyseliny kya nooctové podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, .str. 165 nebo reakcí sloučenin obecného vzorce II, v nichž R1 = CONH^ známým postupem pro dehydratac amidů na nitrily nebo dalšími postupy, vhodnými pro přípravu chinolin-4-karbonitrilů.
Aminohydroxyiminy vzorce I, v nichž R^ = -C(=NOH)-NH2 je možno připravit reakcí odpovídajících nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN s hydroxylaminem podle publikace F. Eloy a R. Lenaers,· Chem. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyiminy je možno redukovat na odpovídající amidiny vzorce I, v nichž : R^ = -C(=NH)-NH2 katalytickou hydrogenací, s výhodou při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru podle svrchu uvedené publikace F. Eloy a R. Menaers, 1961, str. 166. Tytéž amidiny je možno získat také z nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN postupy, známými pro přeměnu nitrilů na amidiny, například reakcí s HCI a alkoholem s následným působením amoniaku nebo amonné soli nebo také z ^amidů vzorce II, v nichž R = -CONH2 působením triethyloxoniumfluoroboritanu podle publikace A. I. Meyers a další, Tetrahedron, 39, 1991, 1983.
Deriváty vzorce I, v nichž R.^ = -CH=C(CN)-R4, je možno připravit například reakcí aldehydů vzorce II, v nichž '5 • · · • ·
9999 ···· • 99
99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9
99
- 10 = -CH0 s malononitrilem nebo s estery kyseliny malonové nebo kyanooctové, popřípadě v přítomnosti organických nebo anorganických baží nebo reakcí aldehydů nebo ketonů vzorce II, kde R1 = -CHO nebo -CO-alkyl s vhodnými ylidy nebo anionty fosfonátů, užije se Wittlgova nebo Wadsworth-Emmonsova reakce. V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž = -C=C(CN)-R^ hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, jako Pd, Pr nebo Ni za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž R^ = CH^CH/CNjR^.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ = -CH(CN)-R4 nebo -CH(CH2N02)-Ri-, kde Rg znamená hydroxyskupinu, je možno připravit reakcí aldehydů vzorce II, v nichž R^ = -CHO s kyanidem draselným nebo sodným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo s nitromethanem v přítomnosti organické nebo anorganické baze.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1=-CH=CH(N02)-R je možno připravit tak, že se působí kyselinou na sloučeniny, v nichž Rx = -CH(CH2N02)-R5.
V případě potřeby je možno sloučeniny vzorce I, v nichž R^ = -CN převést známými postupy na sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená heterocyklický kruh, s výhodou 2-(4,5-dihydrooxazolový)kruh podle publikace J. F. Bower a další,
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 333, 1996 nebo 5-tetrazolový kruh podle publikace Duncia a další, J. Org. Chem., 56,
2395, 1991.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ = 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on, je možno připravit z odpovídajících amidinových derivátů.
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými postupy pro oxidaci heteroaromatického dusíku,
44 44
4 4 4 4 4
4 4 44
4 4 444 4 4
4 4 4 4
44 44
44 4 · 4 4 ·· • 4 · • · · ·
4 4
4444 4444 444 s výhodou oxidací působením kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a peroxidu vodíku nebo reakcí s organickými peroxykyselinami podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit postupy, uvedenými v literatuře.
Sloučeniny podle vynálezu mají silný antiproliferativní účinek a současně fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.
Cytotoxická účinnost uvedených látek byla sledována v buněčných systémech lidských nádorových buněk, přičemž k vyhodnocení cytotoxického potenciálu byly použity antiproliferativní zkoušky. Postup spočívá ve stanovení buněk, přežívajících po 72 hodinách po vystavení buněk působením cytotoxické látky na 1 hodinu. Cytotoxická účinnost sloučenin podle vynálezu byla srovnávána s účinností i) topotecanu jako referenční látky ze skupiny inhibitorů DNA topoisomerázy I, ii) doxorubicinu, jako standardní protinádorové látky, která je velmi účinná a široce užívaná při léčení nádorů. Výsledky, uvedené v následující tabulce 1 ukazují, že sloučenina vzorce I z dále uvedeného příkladu 1, v níž = CN, R2 = H, Rg = H a sloučenina z příkladu 4, v níž R^ = CH=C(CN)-R4, R4 = CN a R2 = H, Rg = H, mají cytotoxickou účinnost, která je vyšší než účinnost referenčních látek pro plicní karcinom z jiných než malých buněk (ne SCLC) (H-460), tyto nádory jsou obvykle vnitřně odolné proti léčbě cytotoxickými látkami a pouze mírně citlivé na inhibitory topoisomerázy I i při velmi vysoké expresi cílového enzymu.
• ·
Tabulka 1
- 12 Cytotoxická účinnost analogů camptothečinu proti některým typům lidských nádorových buněk při vystavení působení cytotoxické látky na 1 hodinu, stanovení bylo provedeno po 72 hodinách
| buněčná linie | příklad 1 | příklad 4 | topotecan | doxorubicin |
| H460 (Ca plic, ne SCLC) | 0,08±0,02 | 0,19 | 0,34±0,04 | 0,09 |
| H460/TPT | 12 ± 2 | 80 | ||
| GBM glioblastom | 2,7 | 1,2 |
Mimoto má sloučenina z příkladu 1 značný účinek při působení na buněčnou linii H460/TPT, která byla izolována po delší době používání topotecanu a je charakterizována vysokým stupněm resistence proti topotecanu. Vzhledem k tomu, že u buněčné linie H466 dochází k vysoké expresi topoisomerázy I, ukazuje zlepšená cytotoxicita sloučeniny z příkladu 1 při léčení nemocných s těmito nádorovými buňkami zvýšenou specifičnost této látky vzhledem k buněčnému cíli. Tento výklad je podporován také sníženým účinkem těchto látek na buněčnou linii GBM, která je odolná proti uvedeným inhibitorům vzhledem k nízké úrovni eyprese topoixomerázy I.
Byly provedeny preklinické zkoušky k vyhodnocení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnáni • · 4 · 4 9 4 9 4 ··
4 4 444 4 4 44 9
9 994 4449 · 4 94 44 9444 4
- 13 s topotecanem (camtothecinem první generace, který je již zařazen do klinických zkoušek) jako referenční látky. Byla zvolena buněčná linie NCI-H460 lidského plicního karcinomu, odlišného od karcinomu z malých buněk vzhledem k vysoké expresi topoisomerázy I, která je hlavním cílem camtothecinových derivátů. Tento nádor je poměrně odolný in vivo k léčení běžnými cytotoxickými látkami, jako jsou doxorubicin nebo cisplatina. Nádorové buňky byly vstřiknuty intraperitoneálně bezsrstým myším v množství 2,5 x 10 buněk/myš, byly užity myši ve stáří přibližně 10 týdnů. Po 3 dnech byly rovněž intra peritoneálně vstřiknuty účinné látky v objemu 10 ml/kg hmotnosti tak, aby mohlo dojít k přímému styku účinné látky s nádorovými buňkami. Další dávky účinné látky byly vstřiknuty vždy po 4 dnech ještě čtyřikrát (q4dx4). Tento postup je považován za optimální pro deriváty camtothecinu při preklinických zkouškách. Myši byly denně pozorovány a každé uhynutí bylo zaznamenáno. Protinádorová účinnost zkoumaných látek byla vyjádřena jako T/C %, to znamená poměr mezi dobou přežití u léčených myší (T) a dobou přežití u kontrolních neošetřených myší (0) x 100. Léčené myši, které uhynuly před uhynutím první kontrolní myši nebo krátce po podání účinné látky, uhynuly pravděpodobně vzhledem k toxicitě účinné látky. Myši, které přežívaly po 100 dnech po naočkování nádorových buněk, byly považovány za vyléčené, dále přežívající myši (LTS). Druhý pokus stále probíhá, doba pro LTS byla zkrácena na 70 dnů. Výsledky dvou nezávislých pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2.
• >»
- 14 oo oo oo cn čn cn
Γ- ζ- ζ 2í CN
Účinnost CPT83 při léčení intraperitoneálně naočkovaného lidského o
o.
o d
d
O d
Ή
P
O >d
P d
O
T
X!
d ’ί σ*
Ή d
O a
Ή >C0 >>
ε
o.
o
CO
T
X
I
H o
d
O d
'Cti d
d
O d
'3 d
o cti
-p r—i a
co §
d
-p
Ή >co
P <D >O
O
Q.
Ctí
P •H
O •H
X!
O
P
Pí
E
OO OO 00 o o o r- r'· ro o ~ rí? in t— oo in vn — TN <n
CN
Ό
O> O O cti
| d | rH | |
| •H | ||
| d | 1—i | d |
| a> | cti | |
| >o | co | rH |
| 3 | 3 | |
| O | *•»4 | |
| r4 | 0 | >d |
| CO | Cd | Cd |
c
Cti u
ω
P o
o.
o e*
CM
CO
Λϋ o
Cd d
cti cH
Ή >d
Cd m o r» — m o .t ό t r—
CN CN CN CN
O CN
-e
Tř
O (N
Topotecan
Tf e· φ φ
- 15 Sloučenina z příkladu 1, označovaná jako CPT83, byla vysoce účinná a prodlužovala dobu přežití u myší s intraperitoneálně naočkovaným nádorem. Při všech podaných dávkách byla hodnota T/C % vyšší než 200. Pokud jde o toxicitu této látky, pouze jedna myš uhynula při dávce 14,4 mg/kg x 4, to znamená při celkové kumulativní dávce 49,6 mg/kg. Účinnost CPT83 byla v pokusu 1 vyšší než účinnost topotecanu v tom smyslu, že byly užity podmínky, při nichž nádor roste pomaleji. Při použití rychle rostoucího nádoru v pokusu 2 byla účinnost CPT83 srovnatelná s účinností topotecanu, pokud jde o hodnoty T/C %. Avšak v obou pokusech došlo ke zvýšení počtu vyléčených zvířat LTS u myší, léčených CPT83. Tato skutečnost znamená, že by bylo možno dosáhnout výhodnějších hodnot therapeutického indexu. Potenciální výhoda CPT83 je zdůrazněna také dobrou účinností na pomalu rostoucí nádor, protože jde o podmínky, které jsou daleko bližší klinickým podmínkám. Je tedy možno uzavřít, že - při použití buněčné linie NCI-H460 nádorových buněk má CPT83 srovnatelnou účinnost, avšak lépe se snáší než topotecan.
Sloučeniny podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti, které je možno shrnout následujícím způsobem:
1. zvýšená specifičnost pro buněčný cíl a tím i pro nádorové buňky, u nichž dochází k vysoké expresi topoisomerázy I. Tato možnost je dále podporována zvýšenou citlivostí buněk H460, u nichž dochází k tvorbě velkého množství topoisomerázy I. Výhoda této selektivity ovšem již neplatí pro buněčnou linii GMB, u níž k takové expresi nedochází.
2. Účinnost je zjevně méně závislá na rychlosti růstu nádoru než v případě topotecanu, jak je zřejmé z výsledků pokusů in vivo a z účinnosti proti buněčné linii • · • · • · ·
- 15 H460/TPT, která je charakterizována velmi pomalým růstem. Tento profil účinku je velmi vhodný, protože i za klinických podmínek je pro pevné lidské nádory typický jejich pomalý růst.
3. Cytotoxická účinnost in vitro není spojena se zvýšenou toxicitou in vivo, což dovoluje použití širšího rozmezí účinných dávek. Tím dochází také ke zlepšení therapeutického indexu.
4. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu a zvláště CPT83 jsou účinné při perorálním podání. Je překvapující, že CPT83 je účinnější při perorálním podání než topotecan při nitrožilním podání, při němž se předpokládá nejvyšší účinnost.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem -a popřípadě pomocnými látkami.
Uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci Remington*s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Pub.,
Ν. Y. , USA.
Jako příklad vhodných farmaceutických prostředků je možno uvést injekční prostředky, například roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí, prostředky pro perorální podání, jako kapsle, tablety, pilulky, sirupy, popřípadě nápoje. Vynález zahrnuje i další farmaceutické prostředky, kompatibilní s uvedenými účinnými látkami, například prostředky s řízeným uvolněním těchto látek.
• ·
• · · k · · · 1 • · » « · ·
Dávky účinné složky ve farmaceutickém prostředku je nutno stanovit obvyklým způsobem v závislosti na účinnosti a na farmakokinetických vlastnostech účinné látky. Dávku pro nemocného určí ošetřující lékař podle typu nádoru a stavu nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s jinými protinádorovými látkami.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
20S-camptothecin-7-karbonitril
1) 400 mg oximu camptothecin-7-aldehydu podle Sawada a další, Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg mravenčanu sodného a 15 ml 99% kyseliny mravenčí se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 150 ml vody a 50 ml methylenchloridu a obě fáze se oddělí, načež se vodná fáze znovu ještě čtyřikrát extrahuje. Organické extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 96 : 4. Získá se 300 mg nitrilu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 °C.
Hmotové spektrum (M/e %): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100).
1H-NMR (DMSO-dg): 0,92 (ΟΗθ), 1,92 (CH2), 5,48, 5,51 (CH2-5), 5,56 (CH2-17), 6,62 (OH), 7,13 (CH-14), 8,02 (CH-11), 8,10 (CH-10), 8,30 (CH-9), 8,39 (CH-12).
2) 320 mg camptothecin-7-aldehydu, 154 mg NH2OH.HC1,
578 mg mravenčanu sodného a 20 ml kyseliny mravenčí se 3 ho• · · 0 » 0 · 0000 · « « 000 000
000 0 0000 0·· 00 * * 0*
- 18diny vaří pod zpětným chladičem, pak se přidá ještě 60 mg
NHgOH.HCl a směs se vaří další 2 hodiny pod zpětným chladičem.
Pak se přidá 90 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem.
Výsledný produkt se izoluje a čistí stejně jako svrchu.
3) 500 mg camptothecin-N-oxidu se vaří s 0,86 ml trimethylsilylkyanidu a 0,32 ml benzoylperoxidu ve 45 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu R
Merck při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4 : 6 jako eluč ního činidla, čímž se získá camptothecin-7-karbonitril.
V případě, že se vychází z příslušně 10-substituovaných camptothecínových derivátů, je možno analogickým způsobem připravit následující sloučeniny:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-ethoxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-benzyloxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-10-beta-D-glykosiloxycamptothecin-7-karbonitril,
20S-camptothecin-7-ylmalononitril, ethyl-2S-camptothecin-7-ylkyanoacetát.
Příklad 2
20S-camptothecin-7-karbomidoxim • · 9 · · • · · · · · 9 • · · · • 9 99
Suspenze 60 mg camptothecin-7-karbonitrilu, 40 mg hydroxylaminhydrochloridu a 0,2 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu se zahřívá 8 hodin , přičemž po 4 hodinách se přidá ještě 40 mg NH^OH.HCl a 0,2 ml triethylaminu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a sraženina se chromatografuje na silikagelu R
Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 9 1, čímž se získá camptothecin-7-karbamidoxim.
Následujuící sloučeniny je možno připravit analogickým způsobem:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbamidoxim,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbamidoxim,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbamidoxim.
Příklad 3
20S-7-amidinocamptothecin
100 mg 20S-camptothecin-7-karbamidoximu v 10 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 5 MPa a teplotě 70 °C celkem 5 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a směs se odpaří, čímž se získá 20S-7-amidinocamptothecin jako sklovitá pevná látka.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-methoxy-7-amidinocamptothecin.
• · · · · • · ·
- 20 Příklad 4
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin mg camptothecin-7-aldehydu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml malononitrilu v 8 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu a v přítomnosti 20 mg bromidu lithného.
Po zchlazení, filtraci a chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu se získá 20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin jako sklovitá pevná látka.
Hmotové spektrum (M/e) 424, 380.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,85 (CHg), 1,88 (CH2), 5,38 (CH2-5),
5,45 (CH2-17), 6,56 (OH), 7,36 (CH-14), 7,82 (CH-11), 7,96 (CH-10), 8,18 (CH-9), 8,26 (CH-12), 9,30 (CH=).
Analogickým způsobem je možno připravit také následují cí sloučeniny:
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-hydroxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-ethoxycamptothecin,
20S-7-((2-kyano-2-ethoxykarbonyl)ethenyl)camptothecin.
Příklad 5
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin
150 mg camptothecinu, 0,05 ml nitromethanu, 0,01 ml triethylaminu ve 3 ml isopropanolu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, extrahuje zředěnou HCl a methylenchloridem a extrakt se chromatografuje při
použití 4% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,80 (CHg), 1,84 (CH2), 4,90 - 5,05 (CH -7), 5,46 (CH2-5), 5,54 (CH2-17), 6,33 (CHOH), 6,56 (OH-16), 6,91 (CHOH), 7,33 (CH-14), 7,70 (CH-11), 7,82 (CH-10), 8,17 (CH-9), 8,20 (CH-12).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-ethoxycamptothecin.
Příklad 6
20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin mg 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothečinu v 5 ml tetrahydrofuranu se vaří 1 až 2 hodiny s 20 mg kyseliny p-toluensulfonové nebo s 0,03 ml kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin jako žlutá pevná látka.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-ethoxycamptothecin.
Claims (16)
1. Deriváty camptothecinu obecného vzorce I kde
RT znamená -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4> -CH2-CH(CN)-R4,
-C(=NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -ch(cn)-r5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydrooxazolyl) , 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on,
R, znamená atom vodíku,
R, znamená atom vodíku nebo skupinu 0Rg, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R,
Rz
6 atomech uhlíku s CN nebo COOR?, znamená atom vodíku nebo ORg, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, arylacyl o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo glykosyl, • 4
- 23 R? znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl nebo alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
Rq má význam, uvedený pro Rg, avšak je na významu tohoto symbolu nezávislý, jakož i jejich I^-oxidy, isomery, diastereoisomery, enanciomery a jejich směsi a metabolity, zvláště účinné metabolity.
2. Deriváty camptothecinu podle nároku 1, ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
3. Deriváty camptothecinu podle nároku 1 nebo 2, ve formě N^oxidu.
4. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, v nichž Rg znamená atom vodíku.
5. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, v nichž Rg znamená skupinu ORg, kde Rg má význam, uvedený v nároku 1.
6. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, v nichž R^ znamená -CN a R2 a Rg znamenají atomy vodíku.
7. Deriváty camptothecinu podle nároků 1 až 3, v nichž R^ znamená skupinu -CH=C(CN)-R4> kde R^ znamená CN a Rg a Rg znamenají atomy vodíku.
8. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se • ·
- 24 a) sloučenina obecného vzorce II («) kde znamená CHO, Rg znamená atom vodíku a Rg má význam, uvedený ve vzorci I, převede na odpovídající oxim, načež se působí směsí HCOOH/NCOONa za vzniku odpovídajícího derivátu obecného vzorce I, v němž R znamená -CN a popřípadě se
b) na sloučeninu vzorce I, získanou ve stupni a) působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících derivátů vzorce I, v nichž R^ znamená skupinu -C(=NOH)-NHg, načež se popřípadě
c) uskuteční katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni b) za vzniku odpovídající ho derivátu vzorce I, v němž R^ znamená -C(=NH)-NHg, nebo se popřípadě sloučenina, získaná v kterémkoliv stupni a) nebo b) nebo o) převede na odpovídající N^-oxid nebo na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Derivát camptothecinu obecného vzorce I • ·· v němž R1 znamená -CN a Rg a Rg mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt k provádění stupně b) způsobu podle nároku 8.
10. Derivát camptothecinu obecného vzorce I v němž R^ znamená -CN a Rg a Rg mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu derivátů podle nároků 1 až 7, v nichž se R^^ volí ze skupiny -C(=NOH)-NHg, -C(=NH)-NHg,
2-(4,6-dihydroxazolyl) nebo 5-tetrazolyl.
11. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7, v nichž R^ znamená skupinu -CN nebo -CH(CN)-R4, kde R^ má význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat camptothecin-N-oxid s kyanidem • ♦·
- 26 draselným, trimethylsilylkyanidem nebo se sloučeninou
R^-CH-CN, kde R^ má svrchu uvedený význam a vzniklý produkt se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
12. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7, v nichž R^ znamená skupinu -CH=C(CN)-R4 nebo skupinu -CHg-CH(CN)-R4, kde R4 má význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R^ znamená CHO, Rg znamená atom vodíku, Rg má význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce R4-CHg-CN, kde R4 má svrchu uvedený význam, za vzniku derivátu obecného vzorce I, v němž R^ znamená -CH=C(CN)-R4, načež se popřípadě sloučenina vzorce I hydrogenuje na derivát vzorce I, v němž R^ znamená skupinu -CHg-CH(CN)-R nebo se získaný produkt popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
13. Způsob výroby derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7, v nichž R1 znamená skupinu -CH(CN)-R4 nebo skupinu -CH(CHgNOg)-R5, kde R4 má význam, uvedený v hlavním nároku a Rg znamená hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II φφ φφ φ φφ φφ φφ • φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ (Η) kde R1 znamená CHO, R2 znamená atom vodíku a R3 má význam, uvedený ve vzorci I, nechá reagovat s kyanidem sodným nebo draselným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo s nitromethanem v přítomnosti anorganické nebo organické baze a vzniklý produkt se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Použití derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7 k výrobě farmaceutického prostředku.
15. Použití derivátů camptothecinu podle nároků 1 až 7 k výrobě farmaceutického prostředku, určeného pro léčení nádorových onemocnění.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že jako účinnou složku obsahuje účinnou dávku nejméně jednoho derivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000338A IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265298A3 true CZ265298A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ289268B6 CZ289268B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=11373368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982652A CZ289268B6 (cs) | 1996-02-23 | 1997-02-19 | Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6130227A (cs) |
| EP (1) | EP0885230B1 (cs) |
| JP (1) | JP4171527B2 (cs) |
| KR (1) | KR100497906B1 (cs) |
| CN (1) | CN1107677C (cs) |
| AT (1) | ATE221071T1 (cs) |
| AU (1) | AU718361B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707622B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289268B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714220T2 (cs) |
| DK (1) | DK0885230T3 (cs) |
| EE (1) | EE03529B1 (cs) |
| ES (1) | ES2180932T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900987A3 (cs) |
| IL (1) | IL125856A (cs) |
| IT (1) | IT1282673B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331126A (cs) |
| PT (1) | PT885230E (cs) |
| RU (1) | RU2165935C2 (cs) |
| SK (1) | SK283217B6 (cs) |
| UA (1) | UA49005C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997031003A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000238A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Quanam Medical Corporation | Topoisomerase inhibitors for prevention of restenosis |
| EP1044977B1 (en) * | 1999-03-09 | 2002-05-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| AR025587A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| US6950757B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-09-27 | Emerald Biostructures, Inc. | Screening methods for identifying ligands |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| ITRM20030344A1 (it) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| WO2007071603A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Treatment of drug-resistant tumors |
| WO2007095389A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with camptothecine n-oxide and analogs |
| CN101033230B (zh) | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喜树碱衍生物及其应用 |
| ITMI20061474A1 (it) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
| CN102731516B (zh) * | 2011-04-07 | 2014-07-02 | 宁波天衡药业股份有限公司 | 一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 |
| CN104774209B (zh) * | 2014-01-15 | 2018-06-19 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法 |
| CN117940432A (zh) * | 2021-09-01 | 2024-04-26 | 上海弼领生物技术有限公司 | 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| CN1107678C (zh) * | 1996-08-19 | 2003-05-07 | 比奥纽默里克药物公司 | 高亲脂性喜树碱衍生物，其制备方法及其用途 |
-
1996
- 1996-02-23 IT IT96MI000338A patent/IT1282673B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-19 HU HU9900987A patent/HUP9900987A3/hu unknown
- 1997-02-19 RU RU98117449/04A patent/RU2165935C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CN CN97192493A patent/CN1107677C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 US US09/125,512 patent/US6130227A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 DE DE69714220T patent/DE69714220T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 NZ NZ331126A patent/NZ331126A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 SK SK1127-98A patent/SK283217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 UA UA98084449A patent/UA49005C2/uk unknown
- 1997-02-19 AU AU18753/97A patent/AU718361B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 EE EE9800259A patent/EE03529B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 IL IL12585697A patent/IL125856A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 PT PT97905057T patent/PT885230E/pt unknown
- 1997-02-19 JP JP52979197A patent/JP4171527B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 AT AT97905057T patent/ATE221071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 WO PCT/EP1997/000786 patent/WO1997031003A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 EP EP97905057A patent/EP0885230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 KR KR1019980706498A patent/KR100497906B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DK DK97905057T patent/DK0885230T3/da active
- 1997-02-19 ES ES97905057T patent/ES2180932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 CZ CZ19982652A patent/CZ289268B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 BR BRPI9707622-8A patent/BR9707622B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 US US09/643,256 patent/US6306868B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191193B1 (ko) | 6환 화합물 | |
| RU2311410C2 (ru) | Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP4624685B2 (ja) | フレデリカマイシン誘導体 | |
| KR100516593B1 (ko) | 고 친유성 캠프토테신 유도체 | |
| CZ265298A3 (cs) | Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US8703979B2 (en) | Preparation of anticancer-active tricyclic compounds via alkyne coupling reaction | |
| AU2018223982B2 (en) | 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
| JP2008500951A (ja) | 二環化合物 | |
| US20230303561A1 (en) | Pyrimidinone derivative, preparation method thereof and use thereof in resisting mycobacterium tuberculosis infection | |
| CN113248524B (zh) | 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 | |
| Kushch et al. | Facile synthesis of 6-organyl-4-(trifluoromethyl) pyridin-2 (1 H)-ones and their polyfluoroalkyl-containing analogs | |
| FR2801310A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| JP2007176933A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN113072564A (zh) | 一种杂芳环类化合物及其用途 | |
| US7569594B2 (en) | Analogs of leucascandrolide A | |
| CA2247513C (en) | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CN112480100B (zh) | 吡咯烷酮衍生物 | |
| JP2887522B2 (ja) | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 | |
| FI91758C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi | |
| JP2813804B2 (ja) | インドロキノン誘導体 | |
| CN117510515A (zh) | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 | |
| FR3113287A1 (fr) | Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique | |
| FR2568251A1 (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleine et leurs applications therapeutiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110219 |