KR100497906B1 - 캄토테신유도체와이를활성성분으로하는항암제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서 제공되는 하기 [화학식 1]의 화합물은, 토포이소머라아제 Ⅰ 저해제로서의 활성을 가지며 항암제로 사용될 수 있다.
[화학식 1]
여기에서, R1은 -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C)CN)-R4, -CH2CH(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5; 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드로옥사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸린-3-일-5-온이고; R2는 수소이고; R3는 수소, OR6이고; R4는 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; R5는 수소, OR8이고; R6은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, 아미노(C2 ~ C4)아실, 글리코실이고; R7은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C6 ~ C12)아릴이며; R8은 R6와 동일한 의미를 가지는데 R6와 독립적임.
Description
본 발명은 캄포테신(Camptothecin) 유도체, 그 제조 방법, 종양 치료제 제조에 활성 성분으로서 사용하는 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식을 갖는 20S-캄포테신 항암제가 1966년 월(M.E. Wall)등에 의해 발견되었다(J. Amer. Chem. Soc. 88, 3888-3890(1966)).
여기에서, R1, R2 및 R3는 수소임.
그러나, 예비적 임상 평가 후에 치료제로서의 사용이 포기되었는데, 인간에 대한 독성이 있고 또 용해도가 너무 낮아 적절한 약제로서 투여하기 어려웠기 때문이다. 그래서, 학계 및 산업계의 관심은 치료제로서 개선된 성질을 갖는 캄포테신 유사체를 합성하는데 모아졌다. 수많은 캄포테신 유사체 중에서, 상기 구조식으로 표현되는 두 개의 화합물, 즉 토포테칸(Topotecan)과 CPT-11이 최근 일부의 종양 치료를 위해 종양학자들에게 이용 가능하게 되었다(Clinical Oncology, 10, 1775-1780 (1992); J. of the National Cancer Inst. 85, 271 (1993)). 토포테칸은, R1이 수소이고 R2가 -CH2-NH(CH3)2이고 R3가 OH이며, CPT-11은 R1이 에틸이고 R2가 수소이고 R3가
이다. 현재 임상 시험중에 있는 다른 유도체로는 하기 구조식의 9-아미노캄포테신과 그 유사체가 있다(Cancer Treatment Reviews 20, 73-96 (1994)).
이 부류 화합물들의 특성인 난용성 문제점을 극복하기 위해 적절한 치환체를 도입하는 방향으로 합성 연구가 이루어졌다. 난용성 때문에 이 화합물들을 제제화하기 어렵고 이 약물의 혈장중 농도를 예측하기 어렵다. 더욱이, 항암 효능을 나타내기 위해서는 화합물 구조중의 락톤고리가 닫힌 상태로 존재하는 것이 중요한 요소이다.
또한 이 부류의 화합물들의 관련성은 독특한 작용 기전때문이다: 사실 이 화합물들은 토포이소머라아제Ⅰ을 저해함으로써 항암 효과를 나타내는데, 토포이소머라아제Ⅰ은 DNA 토폴로지를 조절하므로 DNA 복제, DNA 전사, DNA 재조합 및 DNA 복구와 같이 필수적인 세포 경로에서 중요한 역할을 한다(C. Capranico와 F. Zunino, Current Pharm. Design, 1, 1-14 (1995)). 결장직장암, 비-소세포 폐암, 난소암 및 전립선암은 화학요법제에 대해 여전히 반응성이 떨어지기 때문에, 상기 질환에 효과가 있는 새로운 약물에 대한 필요성은 약리학적 성질이 개선된 새로운 캄포테신 유도체에 관한 연구로 충족되었다.
7번 탄소에 치환기를 갖는 캄포테신 유도체와 10-하이드록시캄포테신 유도체는, 항암 활성을 보이며 바람직한 물리화학적 성질로 인해 적절한 약제학적 조성물 형태로 제제화할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 [화학식 1]의 화합물과, 이 화합물의 N1-옥시드, 이성질체, 부분입체이성질체, 에난티오머 및 그 혼합물을 포함할 뿐 아니라 그 대사물질, 보다 상세하게는 활성 대사물질을 포함한다.
여기서, R1은 -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2CH(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5; 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드로옥사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸린-3-일-5-온이고; R2는 수소이고; R3는 수소, OR6이고; R4는 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, CN, COOR7 이고; R5는 수소, OR8이고; R6은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알킬(C6 ~ C12)아릴, (C6 ~ C12)아릴(C2 ~ C4)아실, (C2 ~ C4)아실, 아미노(C1 ~ C4)알킬, 아미노(C2 ~ C4)아실, 글리코실이고; R7은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알킬(C6 ~ C12)아릴이며; R8은 R6와 동일한 의미를 가지는데 R6와 독립적임.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 약제, 보다 상세하게는 항암제를 제조하기 위한 활성 성분으로서, 상기 [화학식 1]의 화합물을 사용하는 방법, 즉 용도를 포함한다.
본 발명은 상기 [화학식 1]의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 상기 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 상기 [화학식 1]에서 R1이 CN인 화합물을 중간체로 사용하여 [화학식 1]의 다른 화합물, 즉 R1이 -C=(NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, 5-테트라졸릴, 또는2-(4,5-디하이드로옥사졸일)인 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
C1 ~ C6 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 헥실, 3-메틸펜틸, 2-에틸부틸이 있다.
(C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬의 예로는 벤질, 모노- 또는 폴리-치환 C1 ~ C6 알킬벤질, 알파 또는 베타 페닐에틸, 모노- 또는 폴리 C1 ~ C4 알킬로 치환된 알파-, 베타- 또는 감마-페닐프로필, 알파- 또는 베타-나프틸메틸, 모노- 또는 폴리 C1 ~ C2 알킬로 치환된 알파- 또는 베타-나프틸메틸이 있다.
(C1 ~ C2)알콕시(C1 ~ C4)알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시메틸, 프로폭시에틸, 부톡시에틸이 있다.
(C1 ~ C4)알킬(C6 ~ C12)아릴의 예로는 톨릴, 크실릴, 에틸페닐, 이소프로필페닐, 터부틸페닐, 메틸나프틸이 있다.
(C6 ~ C12)아릴(C2 ~ C4)아실의 예로는 페닐아세틸, 나프틸아세틸, 2-페닐프로피오닐, 3-페닐프로피오닐, 2- 또는 3- 또는 4-페닐부티릴, 모노- 또는 디- 또는 트리-(C1 ~ C4)알킬 치환된 페닐아세틸이 있다.
C2 ~ C4 아실의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이들의 이성질체가 있다.
(C1 ~ C4)알킬과 아미노(C2 ~ C4)아실의 예로는 C1 ~ C4 알킬과 C2 ~ C4아실이 있다. 여기에서 아미노 치환체는 탄소사슬 상의 어디에나 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 염기성 질소 원자의 경우에는 염산, 황산, 아세트산과 같이 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산과의 염, 카르복실산과 같은 산 그룹의 경우에는 알칼리 및 알칼리 토금속의 수산화염, 수산화암모늄, 아민과 같이 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기염기와의 염이 있다.
[화학식 1]의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 및/또는 N1-옥시드 화합물 형태일 수 있다. 바람직한 화합물 그룹을 하기하였다.
바람직한 화합물의 첫 번째 그룹으로는 R3가 수소인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 두 번째 그룹으로는 R3가 OR6이고 R6이 앞서 정의한 바와 같은 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 세 번째 그룹으로는 R1이 CN이고 R3가 수소 또는 OR6이고 R6이 앞서 정의한 바와 같은 [화학식 1]의 화합물이 포함된다
바람직한 화합물의 네 번째 그룹으로는 R1이 CH(CN)-R4이고 R4가 바람직하기로는 CN 또는 COOR7이고 R7은 앞서 정의한 바와 같은 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 다섯 번째 그룹으로는 R1이 CH(=NOH)NH2이고 R3가 앞서 정의한 바와 같이 OR6인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 여섯 번째 그룹으로는 R1이 CH(=NH)NH2이고 R3가 앞서 정의한 바와 같이 OR6인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 일곱 번째 그룹으로는, R1이 CH=C(CN)R4이고 R4가 바람직하기로는 CN 또는 COOR7이고 R7은 앞서 정의한 바와 같으며, 보다 상세하게는 R4가 CN이고 R2와 R3가 수소인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 여덟 번째 그룹으로는 R1이 CH(CH2NO2)R5이고 R5가 앞서 정의한 바에 따라 OR8인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물의 아홉 번째 그룹으로는 R1이 CH=C(NO2)-R4이고 R4는 수소이고 R3가 앞서 정의한 바에 따라 OR6인 [화학식 1]의 화합물이 포함된다.
[화학식 1]의 화합물은 바람직하기로는 R1이 CN 또는 CH=C(CN)2, 또는 -CH2CH(CN)-R4이고 R2 및 R3가 수소이다.
[화학식 1]의 화합물은, 캄포테신-7-메탄올(하기 [화학식 2], 여기에서 R1은 CH2OH이고 R2와 R3는 H임) 또는 10-하이드록시캄포테신-7-메탄올(하기 [화학식 2], 여기에서 R1은 CH2OH이고 R2는 H이고 R3는 OH임) 또는 캄포테신-7-알데히드(하기 [화학식 2], 여기에서 R1은 CHO이고 R2와 R3는 H임) 또는 캄포테신-N-옥시드를 출발물질로 하여 얻을 수 있으며, 상기 출발물질은 모두 스와다(Sawada) 등의 논문에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다(Sawada 등. Chem. Pharm. Bull. 39, 2572(1991)).
R1이 -CN인 [화학식 1]의 화합물은, R1이 -CH2OH인 [화학식 2]의 화합물을 R1이 -CHO인[화학식 2]의 화합물로 산화시키는 단계와 알데히드를 하이드록실아민으로 처리하여 옥심화합물을 생성시키고, 이어서 생성된 옥심을 포름산과 포름산나트륨과 함께 열처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 상기 산화 단계에서는, 모파트(Moffatt) 또는 스웬(Swern) 산화법과 같이 알콜을 알데히드로 산화시키는 공지 방법, 또는 디메틸술폭시드중에서 요오드벤조산(iodosobensoic acid)으로 산화시키는 방법(Frigerio 등, J. Org. Chem. 60, 7272-7276 (1995)), 또는 스와다 등의 논문에 기재된 바와 같이 산처리 하는 방법(Chem. Pharm. Bull. 39, 2572(1991))이 이용되고 산화 후 상기 알데히드는 니트릴로 전환하는 다른 공지 방법에 의해 처리될 수도 있다.
또한 R1이 -CN 또는 -CH(CN)-R4인 [화학식 1]의 화합물은, 예컨대 스와다 등의 논문에 기재된 바와 같이 시안화칼륨 또는 트리메틸실릴시아나이드를 이용하거나 또는 말로노니트릴 또는 시아노아세트산의 에스테르 화합물과 캄포테신의 N-옥시드 반응에 의해 얻을 수 있고(Chem. Pharm. Bull. 39, 2572(1991)), 또 R1이 -CONH2인 [화학식 2]의 화합물에 대해 아미드를 니트릴로 전환시키는 탈수반응을 시켜서 얻을 수도 있으며, 또한 퀴놀린-4-카르보니트릴 제조에 적합한 방법을 이용하여 얻을 수도 있다.
R1이 -C(=NOH)-NH2인 [화학식 1] 화합물의 아미노하이드록시이민은, 이에 대응하는 니트릴 화합물(R1이 -CN인 [화학식 1]의 화합물)을 하이드록실아민과 반응시켜 얻을 수 있다(F. Eloy와 R. Lenaers, Chem. Rev. 61, 157(1961)). 상기 아미노하이드록시이민은 대응하는 바람직하기로는 니켈-라니 촉매를 사용하는 수소 첨가-접촉 환원법에 의해 아미딘 화합물(R1이 -C(=NH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물)로 환원될 수 있다(F. Eloy 와 R. Lenaers. 위와 동일 p.166). 또한 상기 아미딘은, 니트릴기를 아미딘기로 변환시키는 공지 방법, 즉 니트릴기를 염산과 알콜과 반응시킨 다음 암모니아나 암모늄염으로 처리하는 방법에 의해, 니트릴 화합물(R1이 -CN인 [화학식 1]의 화합물)로부터 얻을 수 있고, 또 트리에틸옥소늄플루오로보레이트를 이용하여 아미드 화합물(R1이 -CONH2인 [화학식 2]의 화합물)로부터 얻을 수도 있다.
R1이 -CH=C(CN)-R4인 [화학식 1]의 화합물은, 예컨대 알데히드 화합물(R1이 -CHO인 [화학식 2]의 화합물)을 말로노니트릴 화합물 또는 말론산 또는 시아노아세트산의 에스테르 화합물과, 유기 또는 무기 염기의 존재 또는 비존재하에서 반응시켜 제조할 수 있고, 또 알데히드 또는 케톤 화합물(R1이 -CHO 또는 -CO-알킬인 [화학식 2]의 화합물)을 위티그(Wittig)반응 또는 웨즈워드-에몬스(Wadsworth-Emmons)반응에 따라 적절한 일라이드(ylide) 또는 음이온과 반응시켜 제조할 수도 있다. 필요한 경우, R1이 -C=C(CN)-R4인 [화학식 1]의 화합물을 예컨대 팔라듐, 백금, 또는 니켈과 같은 촉매 존재하에서 수소화시켜, R1이 CH2CH(CN)R4인 [화학식 1]의 대응 화합물로 환원시킬수 있다.
R1이 -CH(CN)-R4 또는 -CH(CH2NO2)-R5이고 R5가 OH인 [화학식 1]의 화합물은, 알데히드 화합물(R1이 -CHO인 [화학식 2]의 화합물)을 시안화칼륨, 시안화나트륨, 또는 트리메틸실릴시아나이드와 반응시킨 다음, 각 생성물을 유기 또는 무기 염기 존재하에서 니트로메탄과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 -CH=CH(NO2)-R4인 [화학식 1]의 화합물은, R1이 -CH(CH2NO2)-R5인 화합물을 산처리하여 얻을 수 있다.
필요한 경우, R1이 -CN인 [화학식 1]의 화합물을 적절한 공지 방법에 의해 R1이 헤테로고리, 바람직하기로는 2-(4,5-디하이드로옥사졸)(J.F. Bower 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 333(1996)) 또는 5-테트라졸(Duncia 등., J. Org. Chem. 56, 2395(1991))인 [화학식 1]의 화합물로 전환시킬 수 있다. R1이 1,2,4-옥사디아졸린-3-일-5-온인 [화학식 1]의 화합물은, 상응하는 아미딘으로부터 제조된다. [화학식 1]의 N-옥사이드 화합물은 헤테로방향족 질소 화합물을 산화시키는 공지된 방법, 바람직하기로는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 과산화수소를 이용한 산화 방법에 따라 제조할 수도 있고 또 유기 과산화물과 반응시켜 제조할 수도 있다(A. Albini와 S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991)
[화학식 1] 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 강력한 항증식 활성을 보이며, 약제학적으로 허용가능한 조성물에 포함되기에 적합한 물리화학적 성질을 갖는다.
인간의 종양 세포에 대한 세포 시스템에서, 세포 독성력을 평가하는 방법인 항증식 시험을 이용하여 본 발명 화합물들의 세포 독성에 관한 시험을 하였다. 상기 방법은 세포 독성물질에 세포를 1시간 동안 노출시킨 후 72시간 동안 생존한 세포의 수를 결정하는 것으로 되어있다. 본 발명 화합물들의 세포 독성과, ⅰ) DNA 토포이소머라아제 저해제들 중에서 대조군으로 사용된 토포테칸; 및 ⅱ) 종양에 대한 임상 치료에 사용되는 약물중에서 가장 효과적인 약물의 하나로서 표준 항암제로 사용된 독소루비신의 세포 독성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이 결과를 보면, 후술하는 실시예 1에 기재되어 있는 [화학식 1]의 화합물(R1이 -CN이고 R2와 R3가 수소임)과 실시예 4에 기재되어 있는 [화학식 1]의 화합물(R1이 -CH=C(CN)-R4이고 R4는 -CN 이고 R2와 R3는 수소임)은, 타겟 효소의 과발현에도 불구하고 세포 독성 요법에 대해 본질적으로 내성을 나타내고 토포이소머라아제Ⅰ 저해제에 대해서는 중간정도로만 반응하는 비-소세포 폐암 시스템(non SCLC) (H-460)에서, 표준 화합물들에 비하여 더 큰 세포 독성을 보인다는 것을 알 수 있다.
인간의 종양세포에 대한 캄포테신 유사체의 세포 독성(약물에 1시간 노출; 약물 노출 후 72시간 후에 항증식 활성을 결정) | ||||
세포계 | 실시예 1 | 실시예 4 | 토포테칸 | 독소루비신 |
H460(폐암 non SCLC) | 0.08±0.02 | 0.19 | 0.34±0.04 | 0.09 |
H460/TPT | 12±2 | 80 | ||
GBM(신경교아세포종) | 2.7 | 1.2 |
더욱이 실시예 1의 화합물을, 토포테칸에 장기 노출된 후 선택된 것으로 토포테칸에 대해 내성도가 강한 세포계(H460/TPT)에 처리하면 상당한 효능을 보인다. H460 세포계가 고농도의 토포이소머라아제Ⅰ을 발현하기 때문에, 후술하는 실시예 1의 화합물을 이러한 종양 세포계에 투여한 경우 증가된 세포 독성이 나타난다는 사실은, 상기 세포 타겟에 대한 상기 화합물의 특이성이 증가된 것을 의미한다. 이러한 해석은, 토포이소머라아제Ⅰ의 발현 정도가 낮아서 상기 저해제에 대해 더 내성을 보이는 GBM 세포계에 대해서는 상기 화합물의 효능이 떨어진다는 사실에 의해 뒷받침된다. 예비임상 효능에 대한 연구를 통해, 표준 약물로 사용된 토포테칸(이미 임상 시험중에 있는 제 1세대 캄포테신)과 비교하여 본 발명 화합물의 항암 활성을 평가하였다. 비-소세포 폐암 세포계인 NCI-H460 인간 암세포계는 토포이소머라아제Ⅰ을 고농도로 발현하므로 이세포계를 캄포테신 약물의 기지 타겟으로 정하였다. 이 종양 모델은 종래 세포 독성 약물(예컨대, 독소루비신 또는 시스플라틴)에 의한 생체내 치료에 대해서는 비교적 내성을 보인다. 암세포를 10주 정도된 누드 마우스(2.5×106 세포/마우스)의 복강에 주사하고, 3일 후에 약물(체중 1kg당 10㎖)을 복강내 주사하여 약물이 암세포와 직접 접촉하도록 하였다. 토포테칸과 실시예 1의 [화학식 1]의 화합물 양자를 q4d×4회 주사하였다. 이러한 실험 일정은 다른 예비임상 연구에서 캄포테신 약물에 대해 적합한 것으로 보고되어 왔다. 마우스의 치사 여부를 매일 관찰하였다. 약물의 항암 활성은 T/C%, 즉 약물 투여된 마우스의 평균 생존 시간(T)과 약물 투여되지 않은 대조군 마우스의 생존 시간(C)간의 비율에 100을 곱한 수치로써 나타내었다. 약물을 투여 받은 마우스로서 첫 번째 대조군 마우스 보다 이전에 또는 약물 투여후 바로 치사한 마우스의 경우는 약물 독성으로 인한 치사로 간주하였다. 암세포를 접종한 후 100일 이상 살아있는 마우스의 경우는 장기 생존자(LTS)로 간주하였다. (두 번째 실험을 계속하였고 70일 이상의 생존자를 LTS로 간주하였다.) 독립된 두 실험 결과를 표 2에 기록하였다.
복강 투여한 NCI-H460 인간 폐 종양 이식편 성장에 대한 CPT83의 효능.복강 투여, q4d×4회 투여, 암세포 이식후 3일째부터 시작. | ||||
약물 | mg/kg | %T/C | 독성치사마우스수/전체 마우스수 | LTS(100일) |
실험 1 | ||||
실시예 1 | 6.6 | 157 | 0/8 | 2/8 |
10 | 258 | 0/8 | 3/8 | |
토포테칸 | 10 | 215 | 0/8 | 2/8 |
실험 2 | ||||
실시예 1 | 10 | 233 | 0/7 | 1/7 |
12 | 200 | 0/7 | 1/7 | |
14.4 | 277 | 1/7 | 2/7 | |
토포테칸 | 10 | 261 | 1/7 | |
12 | 77 | 4/7 | 0/7 | |
14.4 | 77 | 5/7 | 0/7 |
CPT83으로 약칭되는 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물은, 모든 시험 용량에 대해 T/C% 값이 200이상으로, 복강내 투여된 종양 세포를 갖는 마우스의 생존 시간을 증가시키는데 매우 효과적이다. 약물 독성에 대해서는, 용량 14.4mg/kg×4(총 누적 농도 49.6mg/kg)에서 마우스 한 마리만이 치사하였다. 실험 1에서는 CPT83의 약물 효과가 토포테칸의 약물 효과보다 우수하였는데 이 조건하에서 종양 세포는 마우스의 치사를 지연시켰다(서서히 성장하는 종양). 급속히 성장하는 종양(실험 2)을 이용하면 CPT83의 효능은 T/C%에 있어서 토포테칸의 효력과 거의 동등하다. 그러나, CPT83-투여된 그룹의 장기간 생존자(즉 치료된 동물) 비율은 양실험 모두에서 높게 나타났다. 이러한 사실은 치료지수(TI)의 증가와 관련하여 유망한 치료 성질을 나타내는 것이다. 임상 실험에서 더 전형적인 성장 형태인, 서서히 성장하는 종양을 치료하는데 있어서 양호한 활성을 보인다는 사실도 CPT83의 잠재적인 치료상의 잇점을 강조하는 것이다. 결론적으로, CPT83은 NCI-H460 종양 이식체에 대하여, 활성면에서는 토포테칸과 거의 동등하고 독성면에서는 토포테칸보다 약하다.
본 발명의 화합물은 특히 바람직한 성질을 보이는데, 이를 정리하면 다음과 같다:
1. 세포 타겟에 대한 특이성이 높으므로 고농도의 토포이소머라아제Ⅰ을 발현하는 종양 세포에 대한 특이성이 높다. 이러한 사실은 토포이소머라아제Ⅰ의 농도가 높다고 알려진 H460 종양 세포의 감수성이 증가되는 사실에 의해서 뒷받침된다. 실제로, 이러한 특이성은 타겟 발현 농도가 낮다는 특징을 가진 GMB세포계에서는 소실된다.
2. 생체내 실험 및 증식속도가 매우 느린 특징을 갖는 H460/TPT 세포계에 대한 상당한 활성에 의해서 시사되는 바와 같이, 본 발명 화합물의 활성은 토포테칸의 활성과 비교할 때 종양 증식 속도 의존성이 낮은 것이 명백하다. 이러한 활성 측면은 임상과 관련될 수 있는데, 인간의 고형 종양은 전형적으로 느리게 성장하기 때문이다.
3. 시험관내에서의 세포 독성이 생체내에서의 독성 증가와 연관되어 있지 않다. 따라서 사용할 수 있는 유효량의 범위가 넓다. 이는 치료지수의 증가와 부합된다.
4. 본 발명의 화합물, 특히 CPT83은 경구 투여에 의해 활성을 갖는다. 놀랍게도 경구 투여된 CPT83은 정맥 투여된(적합한 치료 일정으로) 토포테칸 보다 더 활성이 높다
본 발명의 산업적인 측면과 관련하여서는, 약물 운반체 및 부형체와 부가 혼합되어 있는 하나 이상의 [화학식 1]의 화합물을 활성 성분으로서 유효량만큼 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
약제학적 조성물은 예컨대, 레밍톤의 약물학 핸드북에 기재된 방법(Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack. Pub., N.Y., U.S.A.)과 같이 당업계에 잘 알려진 종래 방법에 따라 제조한다.
약제학적 조성물의 예로는, 용액제, 수성 또는 비수성 운반체에 현탁 또는 유화되어 있는 현탁제 또는 유화제와 같은 주사제 조성물; 캅셀, 정제, 환제, 시럽제, 드링크제와 같은 경구 투여 조성물(enteral composition)이 있다. 방출 제어 제제와 같이 [화학식 1]의 화합물과 병용될 수 있는 다른 약제학적 조성물들도 본 발명에 포함된다.
약제학적 조성물에 포함되는 활성 성분의 용량은 활성 성분의 활성 및 약물동력학적 특성에 따라 당업자가 결정할 수 있을 것이다. 투여량(posology)은 의사가 환자의 상태 즉 치료하고자 하는 암의 종류에 따라 결정할 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 다른 항암제와 함께 병용 요법으로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하고자 하는 것으로, 본 발명이 하기 실시예로만 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
20S-캄포테신-7-카르보니트릴.
1) 400㎎의 캄포테신-7-알데히드의 옥심 화합물(Sawada 등., Chem. Pharm. Bull. 39, 2572 (1991))과, 102㎎의 포름산나트륨 및 15㎖의 99% 포름산을 6시간 동안 리플럭스시켰다. 이 용액에 150㎖의 물과 50㎖의 메틸렌 클로라이드를 가하여 두 개의 상으로 분리한 후, 수상을 4차례 추출해내었다. 유기상 추출물을 증발시킨 다음 메틸렌 클로라이드-메탄올 96:4 용액을 전개액으로 사용하여, 잔류물을 실리카겔 MerckR 상에서 크로마토그래피법으로 분리하였다. 황색 고체의 니트릴 화합물을 300㎎ 수득하였다. 융점 263℃. Mass (M/e%): 374(16), 373(98), 344(36), 329(48), 314(55), 301(53), 300(53), 273(100). 1H NMR (DMSO-d6) 0.92(CH3), 1.92(CH2), 5.48, 5.51(CH2-5), 5.56(CH2-17), 6.62(OH), 7.13(CH-14), 8.02(CH-11), 8.10(CH-10), 8.30(CH-9), 8.39(CH-12).
2) 320mg의 캄포테신-7-알데히드 화합물과, 154mg의 하이드록실아민·염산, 578mg의 포름산나트륨 및 20㎖의 포름산을 3시간 동안 리플럭스시켰다. 여기에 60mg의 하이드록실아민·염산을 부가하고 상기 혼합액을 2시간 동안 리플럭스 하였다. 90㎖의 물을 부가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출된 화합물을 회수한 후 전술한 방법으로 정제하였다.
3) 500mg의 캄포테신 N-옥시드를 0.86㎖의 트리메틸실릴시아나이드 및 0.32㎖의 벤조일퍼옥시드와 함께 45㎖의 1,1,2,2-테트라클로로에탄중에서 12시간 동안 리플럭스시켰다. 상기 혼합액을 냉각시켜 증발시킨 다음, 헥산-에틸 아세테이트 4:6 용액을 전개액으로 사용하여, 잔류물을 실리카겔 MerckR 상에서 크로마토그래피법으로 분리하여 캄포테신-7-카르보니트릴을 수득하였다.
마찬가지 방법으로 적절한 10-치환된 캄포테신을 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:
20S-10-하이드록시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-아세톡시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-메톡시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-메톡시메톡시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-에톡시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-벤질옥시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-베타-D-글리코실옥시캄포테신 -7-카르보니트릴
20S-10-캄포테신 -7-일-말로노니트릴
에틸 20S-10-캄포테신 -7-일-시아노아세테이트
실시예 2
20S-캄포테신 -7-카바미드옥심
60mg의 캄포테신-7-카르보니트릴 현탁액, 40mg의 하이드록실아민·염산 및 순수 알콜 5㎖에 0.2㎖의 트리에틸아민이 혼합된 용액을 8시간 동안 리플럭스 시키고, 4시간 후에 40mg의 하이드록실아민·염산과 0.2㎖의 트리에틸아민을 부가하였다. 이 혼합액을 증발시킨 다음 물에 용해시켜 여과한 후, 침전물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 9:1 용액을 전개액으로 사용하여 실리카겔 MerckR 상에서 크로마토그래피 방법으로 분리하여 캄포테신-7-카바미드옥심을 얻었다.
이와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
20S-10-하이드록시캄포테신 -7-카바미드옥심
20S-10-아세톡시캄포테신 -7-카바미드옥심
20S-10-메톡시캄포테신 -7-카바미드옥심
실시예 3
20S-7-아미디노캄포테신
10㎖의 메탄올에 용해되어 있는 100mg의 20S-캄포테신-7-카바미드옥심을, 1g의 니켈-라니 촉매 존재하에서 50기압 70℃에서 5시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 촉매 여과 및 증발 단계를 거쳐 유리질의 20S-7-아미디노캄포테신을 얻었다.
이와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
20S-10-하이드록시-7-아미디노캄포테신
20S-10-아세톡시-7-아미디노캄포테신
20S-10-메톡시-7-아미디노캄포테신
실시예 4
20S-7-(2,2-디시아노에테닐)캄포테신
60mg의 캄포테신-7-알데히드를, 8㎖의 1,1,2,2-테트라클로로에탄중에 혼합되어 있는 3㎖의 말로노니트릴과 함께 20mg의 리튬브로마이드 존재하에서 4시간 동안 리플럭스 시켰다. 냉각, 여과 및 에틸아세테이트를 이용한 크로마토그래피 분리를 거쳐 유리질의 20S-7-(2,2-디시아노에테닐)-캄포테신을 얻었다. Mass (M/e) 424, 380. 1H NMR (DMSO-d6) 0.85(CH3), 1.88(CH2), 5.38(CH2-5), 5.45(CH2-17), 6.56(OH), 7.36(CH-14), 7.82(CH-11), 7.96(CH-10), 8.18(CH-9), 8.26(CH-12), 9.30(CH=).
이와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
20S-7-(2,2-디시아노에테닐)-10-하이드록시캄포테신
20S-7-(2,2-디시아노에테닐)-10-메톡시캄포테신
20S-7-(2,2-디시아노에테닐)-10-에톡시캄포테신
20S-7-((2-시아노-2-에톡시카르보닐)에테닐)캄포테신
실시예 5
20S-7-(2-니트로-1-하이드록시에틸)-캄포테신
150mg의 캄포테신, 0.05㎖의 니트로메탄 및 3㎖의 이소프로판올중에 혼합되어 있는 0.01㎖의 트리에틸아민을 10시간 동안 리플럭스 시켰다. 증발 단계 및 묽은 염산과 메틸렌 클로라이드로 처리하는 단계를 거친 후, 메틸렌 클로라이드-4% 메탄올 용액을 전개액으로 이용하여 추출물을 크로마토그래피로 분리하여 20S-7-(2-니트로-1-하이드록시에틸)-캄포테신을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) 0.80(CH3), 1.84(CH2), 4.90-5.05(CH2-7), 5.46(CH2-5), 5.54(CH2-17), 6.33(CHOH), 6.56(OH-16), 6.91(CHOH), 7.33(CH-14), 7.70(CH-11), 7.82(CH-10), 8.17(CH-9), 8.20(CH-12).
이와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
20S-7-(2-니트로-1-하이드록시에틸)-10-메톡시캄포테신
20S-7-(2-니트로-1-하이드록시에틸)-10-에톡시캄포테신
실시예 6
20S-7-(2-니트로에테닐)-캄포테신
5㎖의 테트라하이드로퓨란중에 용해되어 있는 50mg의 20S-7-(2-니트로-1-하이드록시에틸)-캄포테신을 20mg의 파라-톨루엔술폰산 또는 0.03㎖의 트리플루오로아세트산과 함께 1시간 내지 2시간 동안 리플럭스시켜, 유리질의 황색 고체인 20S-7-(2-니트로에테닐)-캄포테신을 얻었다.
이와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
20S-7-(2-니트로에테닐)-10-메톡시캄포테신
20S-7-(2-니트로에테틸)-10-에톡시캄포테신
Claims (19)
- 하기 [화학식 1]의 화합물:[화학식 1]여기서, R1은 -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2CH(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5; 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드로옥사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸린-3-일-5-온이고; R2는 수소이고; R3는 수소, OR6이고; R4는 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, CN, COOR7 이고; R5는 수소, OR8이고; R6은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알킬(C6 ~ C12)아릴, (C6 ~ C12)아릴(C2 ~ C4)아실, (C2 ~ C4)아실, 아미노(C1 ~ C4)알킬, 아미노(C2 ~ C4)아실, 글리코실이고; R7은 수소, C1 ~ C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C6 ~ C12)아릴(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알콕시(C1 ~ C4)알킬, (C1 ~ C4)알킬(C6 ~ C12)아릴이며; R8은 R6와 동일한 의미를 가지는데 R6와 독립적임.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 약제학으로 허용 가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 OR6이고 R6이 앞서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 CN이고 R2와 R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 -CH=C(CN)-R4이고 R4가 CN이고 R2와 R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- R1이 CHO이고 R2가 수소이며 R3가 [화학식 1]의 화합물과 동일한 하기 [화학식 2]의 화합물을 이에 대응하는 옥심 화합물로 전환시킨 후 포름산/포름산나트륨으로 처리하여 R1이 -CN인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 단계에서 얻은 R1이 -CN 인 [화학식 1]의 화합물을 하이드록실아민으로 처리하여 R1이 -C(=NOH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물을 생산하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 단계에서 얻은 R1이 -C(=NOH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물을 촉매 하에 수소화시켜 R1이 -C(=NH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항, 8항, 9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CN 인 [화학식 1]의 화합물, R1이 -C(=NOH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물, 또는 R1이 -C(=NH)-NH2인 [화학식 1]의 화합물을 상응하는 약제학적으로 허용 가능한 염화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항의 중간체로서, R1이 -CN이고 R2와 R3는 앞서 정의한 바와 같은 하기 [화학식 1]의 화합물.
- R1이 -C(=NOH)-NH2, -C(-NH)-NH2, 2-(4,5-디하이드록사졸-일), 5-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1항 또는 제 2항의 화합물을 제조하는 방법에 중간체로 사용되는 하기 [화학식 1]의 화합물로서 R1이 -CN이고 R2와 R3는 앞서 정의한 바와 같은 화합물.
- 캄포테신 N-옥시드를 시안화칼륨과 트리메틸실릴시아나이드중의 하나, 또는 R4-CH2-CN (R4는 앞서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 단계를 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환하는 단계를 임의적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항의 화합물로서 R1이 -CN 또는 -CH(CN)-R4이고 R4는 앞서 정의한 바와 같은 화합물의 제조 방법.
- R1이 CHO이고 R2가 수소이며 R3가 [화학식 1]에서와 동일한 하기 [화학식 2]의 화합물을,R4-CH2-CN(R4는 앞서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 R1이 -CH=C(CN)-R4인 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제 1항의 화합물로서 R1이 -CH=C(CN)-R4 또는 -CH2-CH(CN)-R4이고 R4는 앞서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 R1이 -CH=C(CN)-R4인 상기 화합물을 수소화 시켜 R1이 -CH2-CH(CN)-R4인 [화학식 1]의 화합물로 만드는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항 또는 15항에 있어서, 상기 R1이 -CH=C(CN)-R4 또는 -CH2-CH(CN)-R4 인 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- R1이 CHO이고 R2가 수소이며 R3가 [화학식 1]의 화합물과 동일한 하기 [화학식 2]의 화합물을, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 트리메틸실릴시아나이드 중의 하나 또는 니트로메탄과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항의 화합물로서 R1이 -CH(CN)-R4 또는 -CH(CH2NO2)-R5중에서 선택되는 것이고 R4는 앞서 정의한 바와 같고 R5는 OH인 화합물의 제조 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 반응생성물을 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 활성 성분으로서 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물과, 상기 활성 성분과 부가 혼합되어 있는 약제학적 약물 운반체 및 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
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