KR20010053119A - 다양한 라멜라린 화합물 및 유사체의 합성 방법 - Google Patents

다양한 라멜라린 화합물 및 유사체의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 합성 중간체를 통해 다양한 라멜라린 화합물 및 유사체를 제조하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 1의 화합물의 분자내 고리화 반응을 수행하여 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계(변수는 명세서 중에 제시됨)를 포함한다.

Description

다양한 라멜라린 화합물 및 유사체의 합성 방법{SYNTHESES OF A VARIETY OF LAMELLARIN COMPOUNDS AND ANALOGUES}
매우 유익한 약리학적 성질을 나타내는 자연 발생적 분자는 해양, 식물 및 미생물원과 같은 일정한 환경으로부터 분리 가능하다. 그러한 분자의 한 가지 예가 라멜라린으로 알려진 일반적인 부류의 화합물이다. 이들 다중 방향족 알칼로이드는 해양으로부터 분리되며 융합된 구조를 포함한다. 라멜라린 C 및 D는 수정된 섬게 분석에서 세포 분열의 억제를 일으키는 것으로 알려진 반면에, 라멜라린 I, K 및 L은 모두 배양물내 P388 및 A549 세포주에 대해 유사하고 상당한 세포 독성을 나타낸다. 최근에, 라멜라린 N은 IV형 미소관 독으로 작용함으로써 폐암 세포주에서 활성을 나타내는 것으로 알려졌다. 또한, 상기 화합물은 다중 약물 내성 세포에 대한 세포 독성 활성 뿐만 아니라, 다중 약물 내성 표현형의 비독성 조절인자를 보유하는 것으로 알려져 있고, 따라서, 매력적이고 효능이 큰 화학 요법제의 공급원이 된다.
그러나, 라멜라린의 유력한 임상적 유용성은 자연적으로 생산되는 적당한 양 뿐만 아니라, 그 분리와 관련된 난점으로 인해 심각하게 제한된다.
따라서, 상기 부류의 분자에 대한 합성 경로의 개발을 위한 상당한 활동이 있어 왔고, 상기 분자에 대한 연구에는 1,3,4-트리아릴-2,5-디카르복시치환된 피롤 고리의 순차적인 이중 고리화(Steglich 등, Angew., Chem. Int. Ed. Eng. 1997, 36, 155) 및 N-일리드-매개의 피롤 고리 형성에 의해 분자의 피롤 및 락톤부를 배치하는 방법(Banwell 등, Chem. Commum., 1997, 2259, Ishibashi 등, Tetrahedron, 1997, 53, 5951)이 포함되었다.
본 발명은 이제 합성 중간체를 통한 또 다른 방법을 제공하는데, 이것은 일정한 범위의 치환 패턴을 도입하고 융합된 다중환 피롤 코어를 보유하는 다양한 라멜라린 화합물 및 유사체에 강력하게 접근하게 한다.
본 발명은 일반적으로 치료에 유용한 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 융합된 다중환 알칼로이드류의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 융합된 다중환 알칼로이드와 그 유사체 및 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법은 하기 화학식 1의 화합물의 분자내 고리화를 수행하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 들에서,
RA1-A4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
RA2및 RA3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RA1및 RA4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RA2및 RA3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RA1RA2C-CRA3RA4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
Y는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되고;
W 및 X는 Y에 대해 정의한 바와 같거나, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 치환되거나 포화 또는 불포화 탄소환기, 아릴기 또는 복소환기에 융합될 수도 있는 질소 함유 포화 또는 불포화 복소환기를 형성하며;
V는 할로겐 또는 수소 원자를 나타내고;
Z는 -(CH2)n-U-(CH2)o-인데, 여기서, U는 CH2, NH 또는 이종 원자로부터 선택되며, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
제2의 측면에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공하는데, 상기 중간체는 하기 화학식 1의 화합물이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
RA1-A4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
RA2및 RA3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RA1및 RA4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RA2및 RA3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RA1RA2C-CRA3RA4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
Y는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되고;
W 및 X는 Y에 대해 정의한 바와 같거나, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 치환되거나 포화 또는 불포화 탄소환기, 아릴기 또는 복소환기에 융합될 수도 있는 질소 함유 포화 또는 불포화 복소환기를 형성하며;
V는 할로겐 또는 수소 원자를 나타내고;
Z는 -(CH2)n-U-(CH2)o-인데, 여기서, U는 CH2, NH 또는 이종 원자로부터 선택되며, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재하는 방법으로 제조되는 상기 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 완전 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 탄소수가 지정되지 않는 한, 이 용어는 C1-20알킬 또는 시클로알킬을 의미하는 것이 바람직하다. 직쇄 및 분지쇄 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 아밀, 이소아밀, 2차 아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메톡시헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸,1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 7-메틸옥틸, 1-에틸헵틸, 2-에틸헵틸, 3-에틸헵틸, 4-에틸헵틸, 5-에틸헵틸, 1-프로필헥실, 2-프로필헥실, 3-프로필헥실, 데실, 1-메틸노닐, 2-메틸노닐, 3-메틸노닐, 4-메틸노닐, 5-메틸노닐, 6-메틸노닐, 7-메틸노닐, 8-메틸노닐, 1-에틸옥틸, 2-에틸옥틸, 3-에틸옥틸, 4-에틸옥틸, 5-에틸옥틸, 6-에틸옥틸, 1-프로필헵틸, 2-프로필헵틸, 3-프로필헵틸, 4-프로필헵틸, 운데실, 1-메틸데실, 2-메틸데실, 3-메틸데실, 4-메틸데실, 5-메틸데실, 6-메틸데실, 7-메틸데실, 8-메틸데실, 9-메틸데실, 1-에틸노닐, 2-에틸노닐, 3-에틸노닐, 4-에틸노닐, 5-에틸노닐, 6-에틸노닐, 7-에틸노닐, 1-프로필옥틸, 2-프로필옥틸, 3-프로필옥틸, 4-프로필옥틸, 5-프로필옥틸, 1-부틸헵틸, 2-부틸헵틸, 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-메틸운데실, 2-메틸운데실, 3-메틸운데실, 4-메틸운데실, 5-메틸운데실, 6-메틸운데실, 7-메틸운데실, 8-메틸운데실, 9-메틸운데실, 10-메틸운데실, 1-에틸데실, 2-에틸데실, 3-에틸데실, 4-에틸데실, 5-에틸데실, 6-에틸데실, 7-에틸데실, 8-에틸데실, 1-프로필노닐, 2-프로필노닐, 3-프로필노닐, 4-프로필노닐, 5-프로필노닐, 6-프로필노닐, 1-부틸옥틸, 2-부틸옥틸, 3-부틸옥틸, 4-부틸옥틸, 1,2-펜틸헵틸 등이 있다. 시클릭 알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등이 있다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 잔기로부터 형성된 기를 말하며, 여기서, 상기 탄화수소 잔기는 상기 정의한 바와 같이 에틸렌형 모노 불포화, 디 불포화 또는 폴리 불포화 알킬 또는 시클로알킬 기를 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유한다. 탄소 수가 지정되지 않는 한, 상기 용어는 C1-20알케닐을 의미하는 것이 바람직하다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 시클로펜테닐, 1-메틸-시클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 시클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 시클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-시클로옥타테트라에닐이 있다.
본원에 사용된 "알키닐"이란 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 잔기로부터 형성된 기를 말하며, 여기서, 상기 탄화수소 잔기는 상기 정의한 바와 같이 에틸렌형 모노 불포화, 디 불포화 또는 폴리 불포화 알킬 또는 시클로알킬 기를 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 보유한다. 탄소 수가 지정되지 않는 한, 상기 용어는 C1-20알키닐을 의미하는 것이 바람직하다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 부티닐 이성질체와 펜티닐 이성질체가 있다.
"알콕시", "알케녹시" 및 "알키녹시"란 용어는 각각 산소에 의해 연결될 때 상기 정의한 바와 같이 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 말한다.
"할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 방향족 탄화수소 고리계의 단일, 다핵, 공액 및 융합 잔기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 비페닐, 터페닐, 쿼터페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 안트라세닐, 디히드로안트라세닐, 벤즈안트라세닐, 디벤즈안트라세닐, 펜안트레닐, 플루오레닐, 피레닐, 이데닐, 아줄레닐, 크리세닐이 있다.
"복소환(heterocyclic)"이란 용어는 아릴을 포함하는 모노 탄소환 또는 폴리 탄소환 기를 의미하는데, 이 기에서는 하나 이상의 탄소 원자가 이종 원자, 바람직하게는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 이종 원자에 의해 대체된다. 이종 원자에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소 원자를 가지는 모노 탄소환 또는 폴리 탄소환 기가 아릴기인 경우에, 이것은 방향족 복소환기로 언급된다.
적합한 복소환 기로는 N-함유 복소환 기, 예컨대, 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 불포화 모노 복소환 기, 예컨대, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴; 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 포화 모노 복소환 기, 예컨대, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐 또는 피페라지닐; 1 내지 5개의 질소 원자를 보유하는 축합된 포화 또는 불포화 복소환 기, 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이소인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 펜안트라디닐, 펜안트롤리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 페리미디닐 또는 테트라졸로피리다지닐; 1 내지 3개의 산소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 포화 모노 복소환 기, 예컨대, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로디옥시닐; 하나의 산소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 불포화 모노 복소환 기, 예컨대, 피라닐, 디옥시닐 또는 푸릴; 1 내지 3개의 산소 원자를 보유하는 축합된 포화 또는 불포화 복소환 기, 예컨대, 벤조퓨라닐, 크로메닐 또는 크산테닐; 1 내지 2개의 황 원자를 보유하는 3 내지 6원의 불포화 모노 복소환 기, 예컨대, 티에닐 또는 디티올릴; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 불포화 모노 복소환 기, 예컨대, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸릴, 퓨라자닐 또는 옥사디아졸릴; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 포화 모노 복소환 기, 예컨대, 모폴리닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 축합된 불포화 복소환 기, 예컨대, 벤족사졸릴 또는 벤족사디아졸릴; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 불포화 모노 복소환 기, 예컨대, 티아졸릴, 티아졸리닐 또는 티아디아조일; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 3 내지 6원의 포화 모노 복소환 기, 예컨대, 티아졸리디닐; 및 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 축합된 불포화 복소환 기, 예컨대, 벤조티아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴이 있다.
"아실"이란 용어는 OH가 W, X 및 Y에 대해 정의한 것과 같은 잔기로 치환된 카르복실산 잔기를 말하며, 구체적으로는 카르바모일, 지방족 아실기 또는 방향족 고리를 보유하는 아실기(방향족 아실로 언급됨) 또는 복소환 고리(복소환 아실로 언급됨)가 있으며, C1-20아실이 바람직하다. 적합한 아실의 예로는 카르바모일; 직쇄 또는 분지쇄 알카노일, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 이코사노일; 알콕시카르보닐, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐 및 헵틸옥시카르보닐; 시클로알킬카르보닐, 예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐; 알킬설포닐, 예컨대, 메틸설포닐 및 에틸설포닐; 알콕시설포닐, 예컨대, 메톡시설포닐 및 에톡시설포닐; 아로일, 예컨대, 벤조일, 톨루오일 및 나프토일; 아르알카노일, 예컨대, 페닐알카노일(예컨대, 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부티릴, 페닐펜타노일 및 페닐헥사노일) 및 나프틸알카노일(예컨대, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일 및 나프틸부타노일); 아르알케노일, 예컨대, 페닐알케노일(예컨대, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일 및 페닐헥세노일 및 나프틸알케노일(예컨대, 나트릴프로페노일, 나프틸부테노일 및 나프틸펜테노일); 아르알콕시카르보닐, 예컨대, 페닐알콕시카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐); 아릴옥시카르보닐, 예컨대, 페녹시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐; 아릴옥시알카노일, 예컨대, 페녹시아세틸 및 페녹시프로피오닐; 아릴카르바모일, 예컨대, 페닐카르바모일; 아릴티오카르바모일, 예컨대, 페닐티오카르바모일; 아릴글리옥실로일, 예컨대, 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일; 아릴설포닐, 예컨대, 페닐설포닐 및 나프틸설포닐; 헤테로시클리카르보닐; 헤테로시클릭알카노일, 예컨대, 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 티에닐부타노일, 티에닐펜타노일, 티에닐헥사노일, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸 및 테트라졸릴아세틸; 헤테로시클릭알케노일, 예컨대, 헤테로시클릭프로페노일, 헤테로시클릭부테노일, 헤테로시클릭펜테노일 및 헤테로시클릭헥세노일; 및 헤테로시클릭글리옥실로일, 예컨대, 티아졸릴글리옥실로일 및 티에닐글리옥실로일이 있다.
"아실옥시"란 용어는 산소에 의해 연결될 때 상기 정의된 바와 같은 아실을 말한다.
본 명세서에서, "치환될 수도 있는"이란 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로아릴옥시, 니트로, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 아실, 알케닐아실, 알키닐아실, 아릴아실, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클옥시, 헤테로시클아미노, 할로헤테로시클릴, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시 메르캅토, 알킬티오, 벤질티오, 아실티오, 시아노, 니트로, 설페이트 및 포스페이트 기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 추가로 치환 또는 융합될 수도 있고(축합된 다중환 기를 형성함), 아닐 수도 있음을 의미한다. "보호될 수도 있는"이란 히드록실 기와 같은 기가 보호기에 의해 보호될 수도 있고, 아닐 수도 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 공지되어 있고, 그 예가 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, (1981), John Wiley ＆ Son]에 기재되어 있다.
본원에서 "이종 원자"란 환형 유기 화합물의 일원일 수 있는, 탄소 원자 이외의 임의의 원자를 말한다. 적합한 이종 원자의 예로는 질소, 산소, 황, 인, 붕소, 규소, 비소, 셀레늄 및 텔루륨, 특히 질소, 산소 및 황이 있다.
화학식 1 및 2의 화합물의 바람직한 양태에서, Z에서 정의된 바와 같은 U는 CH2, NH, 산소 또는 황 중 하나로부터 선택된다. U가 NH 또는 산소인 것이 더 바람직하다. U가 산소인 것이 가장 바람직하다. Z의 또 다른 바람직한 양태에서, n+o = 0, 1, 2, 3 또는 4이다. Z의 적합한 예로는 -O-CH2-, -CH2-N-, -O-CH2-O-, -(CH2)3-, -CH2-NH-CH2또는 -CH2-O-CH2-가 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, n 및 o는 둘다 0이다.
또 다른 바람직한 형태에서, V는 수소, 요오드 또는 브롬이다.
화학식 1 및 2의 기타 양태에서, W 및 X가 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화 복소환 기를 형성하는 경우에, 이 기는 치환될 수도 있는 퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 이소퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 디히드로퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 디히드로이소퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 피리딜 또는 그 디히드로 또는 테트라히드로 동족원소 또는 치환될 수도 있는 펜안트리딘이 바람직하다. W 및 X는 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께 하기 화학식 i의 치환될 수도 있는 이소퀴놀리닐 또는 치환될 수도 있는 디히드로이소퀴놀리닐 기를 형성한다:
상기 화학식에서,
R1~R4및 R14는 상기 Y에 대해 정의한 바와 같고,는 이중 결합이 있을 수도 있고 없을 수도 있음을 의미한다.
화학식 i의 R1~R4는 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음); 또는 설페이트가 바람직하다. 상기 기는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 아세톡시 또는 설페이트가 가장 바람직하다. R14가 수소 또는 히드록시인 것이 바람직하다.
화학식 1 및 2의 화합물의 또 다른 양태에서, RA1RA2C-CRA3RA4가 아릴기 또는 방향족 복소환 기를 형성할 경우에 그 기는 치환될 수도 있는 벤젠 또는 나프탈렌 고리 또는 치환될 수도 있는 방향족 복소환 기, 예컨대, 피리딘, 퓨란, 피롤 또는 티오펜 및 그 벤젠 융합된 유사체, 예컨대, 퀴놀린, 인돌, 벤조퓨란 및 벤조티오펜일 수 있다. 이중환 복소환 기의 부착은 벤젠 또는 복소환 고리를 통해 이루어질 수 있다. RA1RA2C-CRA3RA4는 치환될 수도 있는 벤젠 기를 형성하는 것이 바람직하다. 치환체는 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음); 또는 설페이트가 바람직하다. 상기 기는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 아세톡시 또는 설페이트가 가장 바람직하다.
또 다른 양태에서, RA1-A4는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 페닐 또는 아실옥시로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 한 가지 바람직한 양태에서, RA1또는 RA3중의 적어도 하나는 수소일 수 있다. 또 다른 양태에서, RA1및 RA3은 둘다 수소이다. 또 한 가지 바람직한 양태에서, RA1-A4중 3개 또는 4개는 수소이다.
또 다른 양태에서, RA2및 RA3이 함께 결합을 형성하여 기 RA1C=CRA4를 형성하는 경우에, RA1및 RA4는 각각 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음)가 바람직하다. 특히 바람직한 형태에서, RA1및 RA4중 하나 또는 둘다는 수소이다.
RA2및 RA3이 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기 정의한 바와 같은 탄소환 또는 복소환 기를 형성하는 경우에, 이들은 3 내지 8원의 환형 기, 바람직하게는 5 내지 6원의 환형 기를 형성하는 것이 바람직하다. 이들이 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 테트라히드로퓨란, 디히드로퓨란, 피롤리딘, 피롤린, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란 또는 피페리덴 기를 형성하는 것이 바람직하다. RA1및 RA4는 수소가 바람직하다.
또 하나의 양태에서는 Y가 하기 화학식 ii의 치환될 수도 있는 페닐 기가 바람직하다:
상기 화학식에서, R9~R13은 상기 R1~R4및 R14에 대해 정의한 바와 동일하다.
R9~R13은 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음); 또는 설페이트가 바람직하다. R9~R13은 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 아세톡시 또는 설페이트로부터 선택된다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 양태는 X가 수소이고 W가 하기 화학식 iii의 기인 하기 화학식 1a의 화합물이다:
상기 화학식에서,
V는 수소 또는 할로겐이고; RB1-B4는 상기 RA1-A4에 대해 정의한 바와 같으며; m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
따라서, 바람직한 양태로, 본 발명은 하기 화학식 2a의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 하기 화학식 1a의 화합물 상에서 분자내 이중 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함한다:
상기 화학식 들에서,
RA1-A4, V, Y, Z는 상기 정의한 바와 같고;
RB1-B4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
RB2및 RB3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RB1및 RB4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RB2및 RB3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
RB1RB2C-CRB3RB4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 화학식 1a의 중간체 화합물을 제공한다:
[화학식 1a]
상기 화학식에서,
RA1-A4, RB1-B4, V, Y, Z 및 m은 상기 정의한 바와 같고, 화학식 iii에서 정의된 (CH2)m의 하나 이상의 (CH2) 기는 상기 정의한 바와 같은 R14기에 의해 치환될 수도 있다.
바람직한 양태에서, m은 1 또는 2이다. m이 2인 것이 더 바람직하다.
화학식 1a 및 2a의 화합물의 또 다른 양태에서, RB1RB2C-CRB3RB4가 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하는 경우에, 그것은 치환될 수도 있는 벤젠 또는 나프탈렌 고리 또는 치환될 수도 있는 방향족 복소환기, 예컨대, 피리딘, 퓨란, 피롤 또는 티오펜 및 그 벤젠 융합된 유사체, 예컨대, 퀴놀린, 인돌, 벤조퓨란 및 벤조티오펜일 수 있다. 이중환 복소환 기의 부착은 벤젠 또는 복소환 고리를 통해 이루어질 수 있다. RB1RB2C-CRB3RB4는 치환될 수도 있는 벤젠 기를 형성하는 것이 바람직하다. RB1RB2C-CRB3RB4가 벤젠 기(치환체 V를 보유함)를 형성하는 경우에, 고리화는 상기한 화학식 i의 기를 제공할 수 있다. 치환체는 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음); 또는 설페이트가 바람직하다. 상기 기는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 아세톡시 또는 설페이트가 가장 바람직하다.
또 다른 양태에서, RB1-B4는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 페닐 또는 아실옥시로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 한 가지 바람직한 양태에서, RB1또는 RB3중의 적어도 하나는 수소일 수 있다. 또 다른 양태에서, RB1및 RB3은 둘다 수소이다. 또 한 가지 바람직한 양태에서, RB1-B4중 3개 또는 4개는 수소이다.
또 다른 양태에서, RB2및 RB3이 함께 결합을 형성하여 기 RB1C=CRB4를 형성하는 경우에, RB1및 RB4는 각각 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음)가 바람직하다. 특히 바람직한 형태에서, RB1및 RB4중 하나 또는 둘다는 수소이다.
RB2및 RB3이 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기 정의한 바와 같은 탄소환 또는 복소환 기를 형성하는 경우에, 이들은 3 내지 8원의 환형 기, 바람직하게는 5 내지 6원의 환형 기를 형성하는 것이 바람직하다. 이들이 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 테트라히드로퓨란, 디히드로퓨란, 피롤리딘, 피롤린, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란 또는 피페리덴 기를 형성하는 것이 바람직하다. RB1및 RB4는 수소가 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1b의 구조를 가진 화합물이다:
상기 화학식에서,
R1~R14는 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시안으로부터 선택된다. 바람직한 R1~R14는 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르(여기서, 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르가 바람직함); 치환될 수도 있는 아미노, 예컨대, 모노알킬 아미노 또는 디알킬 아미노; 카르복스아미도(여기서, 그 질소 원자는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 알킬 기에 의해 치환될 수도 있음); 또는 설페이트로부터 선택된다. R1~R13이 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필; 치환될 수도 있는 알킬옥시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시; 아실옥시, 예컨대, 아세톡시; 또는 설페이트로부터 선택되는 것이 더 바람직하고, R14가 수소 또는 히드록시인 것이 바람직하다. V는 상기한 바와 같고, 수소, 요오드 또는 브롬이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 형태는 하기 화학식 2b의 융합된 다중환 피롤 보유 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 1b의 화합물 상에서 2중 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함한다:
화학식 1, 바람직하게는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 분자내에서 고리화하여 화학식 2, 바람직하게는 화학식 2a 또는 2b의 다중환 융합된 화합물을 형성하는 단계는 당업계에 알려진 임의의 적당한 수단에 의해 수행할 수 있다. 적당한 방법을 아래에 기술하지만, 목적하는 고리화 단계를 수행하는 다른 임의의 방법도 본 발명의 일부를 이룬다. 기 V, W, X, Y, Z, RA1-A4, RB1-B4및 R1-14는 이들이 고리화 공정을 간섭하지 않는 것들임을 이해할 수 있다.
V가 수소 원자를 나타내는 경우에, 산화성 분자내 고리화 공정, 예컨대, 문헌[Black 등, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5807 and Kita 등, Chem. Commum, 1996, 1481]에 기재된 공정을 사용하여 고리화 공정을 수행할 수 있다.
한편, V가 할로겐 원자인 경우에, 분자내 고리화 공정은 문헌[Antonio 등, Can. J. Chem., 1994, 72, 15 and Moody 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9501]에 기재된 것과 유사한 방법으로 적당한 라디칼의 생성을 통해 수행할 수 있다.
V가 할로겐일 경우에 화학식 1의 화합물을 분자 내에서 고리화하는 또 다른 방법은 Pd[0] 매개의 고리화 공정을 포함한다. 유기 할라이드의 분자내 Pd[0] 촉매의 올레핀화 공정은 당업자에게는 공지되어 있으며, 0가 상태의 팔라듐(Pd[0])을 제공하는 시약들의 임의의 적당한 조합에 의해 수행할 수 있다.
Pd[0] 촉매의 고리화 공정을 수행하는 시약의 적당한 조합은 예컨대, 문헌[Burwood 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9053; Desarbe 등, Heterocycles, 1995, 41, 1987; Harayoma 등, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1723; and Grigg 등, Tetrahedron, 1995, 50, 359]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 1의 Pd[0] 촉매의 고리화 공정은 Pd[II] 시약 및 "리간드"의 조합에 의해 동일계에서 Pd[0]을 생성시키고, 추가로 Pd[0] 촉매의 생성용 기제를 제공함으로써 수행할 수 있다.
Pd[II]/Pd[0] 시약의 적당한 예로는 Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(C6H5CN)2Cl2, Pd(디벤질리덴아세톤)3을 들 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
"리간드"를 제공하는 시약의 적당한 예로는 PPh3, P(o-톨릴)3; 1,3-비스[디페닐포스피노]프로판 및 1,3-비스[디페닐포스피노]에탄을 들 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
Pd[0] 촉매의 고리화 공정 중에 형성되는 Pd[II]로부터 Pd[0]를 생성시키기에 적당한 염기로는 알킬아민, 예컨대, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민; 아세테이트, 예컨대, 아세트산 나트륨 및 아세트산 칼륨; 탄산염, 예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산은; 및 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물을 처리하여 이중 고리화 공정을 수행함으로써 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 형성하는 경우, 고리화는 전술한 바와 같이 라디칼 고리화, 산화적 고리화 또는 Pd 매개의 고리화 공정에 의해 수행할 수 있고, 각각의 고리화는 동일하거나, 유사하거나 또는 상이한 방법으로 수행할 수 있다.
따라서, 일 양태로, 이중 고리화는 임의의 순서로 순차적으로 수행할 수 있고, 상기한 바와 같은 상이한 시약 및 조건을 이용할 수도 있다. 하나의 고리화를 수행한 후에, 단일 고리화된 생성물은 적당한 조건 하에서 처리하여 2차 분자내 고리화를 수행하기 전에 분리할 수도 있다. 또 다른 형태로, "이중 고리화"는 "단일 용기"에서, 바람직하게는 단일 세트의 반응 조건 하에 수행할 수 있다.
더 바람직한 형태로, 화학식 1a, 바람직하게는 1b의 화합물은 Pd[0] 촉매 조건 하에 "이중 고리화"를 수행하여 화학식 2a, 바람직하게는 2b의 화합물을 형성하도록 할 수 있다.
훨씬 더 바람직한 형태로, 두 고리화는 단일 세트의 반응 조건 하에 "단일 용기"에서 수행된다.
화학식 1, 1a 및 1b의 화합물은 피롤 핵으로부터 출발하여 피롤 핵의 탄소 원자의 치환을 수행하는, 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해, 예컨대, 친전자성 방향족 치환 또는 피롤핵의 할포겐화 및 아릴 스타난, 아릴 붕산 및 아릴 아연 화합물과 같은 스타난, 붕산 또는 아연 화합물과의 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki) 또는 네기시(Negishi) 가교 커플링 반응에 의한 치환을 수행하여 제조할 수 있다. N-원자의 치환은 표준 절차에 의해 수행할 수 있다.
한 가지 적당한 방법(이에 국한하지 않음)이 아래 반응식 1에 도시되는데, 이는 피롤 핵을 치환하는 적당한 방법의 예로 간주된다.
피롤 핵의 1-치환, 2-치환, 4-치환 패턴을 도입하는 데 사용되는 단계에 적당한 시약, 예컨대, 페닐부가 후술하는 바와 같이 추가로 치환되는 단계 (d), (e) 및 (f)에 사용된 페닐 보유 시약의 사용에 의해, 일정 범위의 치환 패턴 및 치환체를 도입하여 고리화 공정 및 해당하는 고리화된 화합물의 형성에 적당한 중간체를 형성할 수 있다.
시약 및 조건: (a) Cl3CCOCl(1 몰당량), Et2O, 35℃, 1h(80%); (b) I2(1 몰당량), AgO2CCF3(1 몰당량), CHCl3, 18℃, 1h(82%); (c) K2CO3(H2O중 2M), DMSO, 18℃, 32h(92%); (d) (i) (COCl)2(1.1 몰당량), DMF(촉매), CH2Cl2, 18℃, 2h; (ii) o-브로모페놀(1 몰당량), DMAP(촉매), CH2Cl2, 18℃, 1h(92%); (e) K2CO3(1.14 몰당량), Bu4NCl(0.1 몰당량), DMF, 80℃, 2h(90%); (f) PhZnCl(1.3 몰당량), PdCl2(PPh3)2(0.05 몰당량), THF/DMF, 18℃, 1h(95%); (g) Pd(OAc)2(0.5 몰당량), PPh3(1 당량), NaOAc(4 당량), DMF, 130℃, 6h(16%); (h) TsCl(2.4 몰당량), KOH(2.4 몰당량), Et2O, 0 또는 18℃, 2h(98%).
화학식 2b의 화합물과 같은 화학식 1의 부분을 보유하는 화학식 2의 화합물에서처럼 선택적인 이중결합이 존재하는 경우에, 이것은 고리화된 생성물의 탈수소 반응에 의해 또는 상응하는 이중결합을 그 전구체 내로 도입시킴에 의해 도입될 수 있다. 이에 대한 적당한 방법은 당업자에게는 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure by Jerry March, 3판, Wiley Interscience] 참조). 그러한 한 가지 적당한 방법은 화학식 2b의 고리화된 화합물을 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)로 처리하는 것을 포함한다. 예컨대, 라멜라린 T 디이소프로필에테르(표 2 중의 화합물 37)는 60~65℃의 무수 클로로포름 중에서 DDQ로 처리하여 라멜라린 W 디이소프로필에테르로 전환시킬 수 있다(WO98/50365호의 실시예 11 참조).
WO97/01336호(그 전문을 본원에 참고로 인용함)는 라멜라린류 화합물이 다중 약물 내성 유형의 종양에 대한 억제 및/또는 세포 독성 활성을 가지는 것으로 기재하고 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조되는 바와 같이 활성 성분으로 화학식 2의 화합물의 치료 유효량을 그것이 필요한 인간을 비롯한 동물에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "유효량"이란 용어는 목적하는 투여 체계에 따라 투여될 때 목적하는 치료 활성을 제공하는 화합물의 양을 말한다. 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라지며, 적당한 투여량을 결정하는 것은 담당 의사의 기술 범위 내에 속하는 것이다. 투여는 분, 시간, 일, 주, 월 또는 년 단위로 일어나거나 이들 기간 중의 어느 하나에 걸쳐 연속적으로 일어난다. 적당한 투여량은 투여당 체중 1 ㎏당 약 0.1 ng 내지 1g의 범위 내에 있다. 투여량은 투여당 체중 1 ㎏당 1 ㎍ 내지 1g의 범위인 것이 바람직하다. 투여량은 투여당 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 1g의 범위인 것이 더 바람직하다. 적당한 투여량은 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 범위, 예컨대, 1 ㎎ 내지 250 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 100 ㎎의 범위이다.
바람직한 양태에서, 치료 방법은 다중 약물 내성 종양의 치료에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 치료 방법은 다중 약물 내성에 영향을 미치는 약물의 항종양 화학 요법 효과를 개선하는 것을 의도한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 치료 방법은 고사를 유도하는 방법이다. 더 바람직하게는 치료 방법은 다중 약물 내성 세포에 고사를 유도하는 방법이다.
또 다른 양태에서, 치료 방법은 면역학적 기능을 조절하는 것을 의도한다.
활성 성분은 단일 투여 또는 일련의 투여 방식으로 투여할 수 있다. 활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 그것을 조성물로, 바람직하게는 약학 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따라 제조되는 화학식 2의 화합물을 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제와 함게 포함하는 조성물을 의도한다.
담체는 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 환자에게 무해성이란 의미에서 약학적으로 "허용 가능"하여야 한다. 조성물의 예로는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함) 투여용으로 적합한 것들이 있다. 조성물은 단위 투약형으로 제공되는 것이 편리하며, 약학 분야에서 널리 알려진 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 그 둘다와 균일하고 긴밀하게 연합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 향낭 또는 정제와 같은 분리된 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 액체 유제로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 환괴, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 압축 또는 성형에 의해, 경우에 따라서는 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로, 경우에 따라서는 결합제(예컨대, 불활성 희석제, 방부제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 또는 분산제)와 혼합된 형태로 활성 성분을 적당한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 피복하거나 글자를 새길 수도 있고, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위해 활성 성분의 서방성 또는 제어 방출성을 제공하도록 배합할 수 있다. 정제는 장용 피복을 실시하여 위 이외의 장 부위에서 방출하게 할 수도 있다.
구강내 국소 투여에 적당한 조성물로는 향미 기제, 통상 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 검 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 검과 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 선향; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 양치액을 들 수 있다.
직장 투여용 조성물은 예컨대, 코코아 버터를 포함하는 적당한 기제를 가진 좌약으로 제공될 수 있다.
질내 투여에 적당한 조성물은 활성 성분 외에 당업계에 적당한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 조성물로는 조성물을 해당 수용자의 혈액과 등장액으로 만드는 용질, 산화 방지제, 완충제 및 살균제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균성 현탁제를 들 수 있다. 조성물은 단일 투여 또는 다중 투여용으로 밀봉된 용기, 예컨대, 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대, 주사용 물의 첨가 만을 필요로 하는 동결 건조 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 전술한 종류의 정제로부터 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투약 조성물은 활성 성분을 전술한 바와 같이 일일 용량 또는 단위, 일일 분할 용량 또는 그 적당한 분량으로 함유하는 것들이다.
전술한 활성 성분 외에도, 본 발명의 조성물은 문제의 조성물 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있는데, 예컨대, 경구 투여에 적합한제제로는 결합제, 감미제, 점증제, 향미제, 붕괴제, 피복제, 방부제, 윤활제 및/또는 시간 지연제와 같은 추가 제제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 적당한 감미제로는 슈크로스, 락토스, 글루코스, 아스파탐 또는 사카린을 들 수 있다. 적당한 붕괴제로는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 아가를 들 수 있다. 적당한 향미제로는 박하유, 윈터그린유, 체리, 오렌지 또는 래스베리 향미제를 들 수 있다. 적당한 피복제로는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 중합체 또는 공중합체 및/또는 그 에스테르, 왁스, 지방 알콜, 제인, 쉘락 또는 글루텐을 들 수 있다. 적당한 방부제로는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파 토코페롤, 아스코르빈산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 이황화나트륨이 있다. 적당한 윤활제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 활석을 들 수 있다. 적당한 시간 지연제로는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조한 화학식 2의 화합물을 동물 또는 인간의 치료용 약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따라 제조된 화학식 2의 화합물을 포함하는 동물 또는 인간의 치료제를 의도한다.
첫 번째 양태로, 상기 치료제는 다중 약물 내성 종양 치료용이다.
또 다른 양태로, 상기 치료제는 다중 약물 내성 세포 상에서 고사를 유도하기 위한 것이다.
또 하나의 양태로, 상기 치료제는 다중 약물 내성에 영향을 미치는 약물의 항종양 화학 요법 효과를 개선시키기 위한 것이다.
또 다른 양태는 면역학적 기능의 조절제이다.
본 발명의 중간체를 통해 제조할 수 있는 화합물의 적당한(이에 국한되지 않음) 예는 아래 표 1 및 2에 도시한다.
화합물 R1 R2 R3 R4R5 R6 R7 R8R9 R10 R11 R12R13
1 H H H H H H H H H H
2(라멜라린B) OMe OMe OMe H OMe OH H OMe OH H
3(라멜라린D) H OH OMe H OMe OH H OMe OH H
4(라멜라린D-트리아세테이트) H OAc OMe H OMe OAc H OMe OAc H
5(라멜라린M) OH OMe OMe H OMe OH H OMe OH H
6(라멜라린M-트리아세테이트) OAc OMe OMe H OMe OAc H OMe OAc H
7(라멜라린N) H OH OMe H OMe OH H OH OMe H
8(라멜라린N-트리아세테이트) H OAc OMe H OMe OAc H OAc OMe H
9(라멜라린W) OMe OMe OMe H OMe OH H OH OMe H
10(라멜라린X) OH OMe OMe H OMe OH H OH OMe H
11 OMe OMe OMe H OMe OiPr H OiPr OMe H
화합물 R1 R2 R3 R4R5 R6 R7 R8R9 R10 R11 R12R13 R14
12(라멜라린A) OMe OMe OMe H OMe OH H OMe OH H OH
13(라멜라린C) OMe OMe OMe H OMe OH H OMe OH H H
14(라멜라린E) OH OMe OMe H OMe OH H OH OMe H H
15(라멜라린F) OH OMe OMe H OMe OH H OMe OMe H H
16(라멜라린G) H OH OMe H OH OMe H OH OMe H H
17(라멜라린H) H OH OH H OH OH H OH OH H H
18(라멜라린I) OMe OMe OMe H OMe OH H OMe OMe H H
19(라멜라린I-아세테이트 OMe OMe OMe H OMe OAc H OMe OMe H H
20(라멜라린J) H OH OMe H OMe OH H OMe OMe H H
21(라멜라린K) OH OMe OMe H OMe OH H OMe OH H H
22(라멜라린K-트리아세테이트 OAc OMe OMe H OMe OAc H OMe OAc H H
23(라멜라린L) H OH OMe H OMe OH H OH OMe H H
24(라멜라린L-트리아세테이트) H OAc OMe H OMe OAc H OAc OMe H H
25(라멜라린S) H OH OMe H OMe OH H OH OH H H
26(라멜라린T) OMe OMe OMe H OMe OH H OH OMe H H
화합물 R1 R2 R3 R4R5 R6 R7 R8R9 R10 R11 R12R13 R14
27(라멜라린T20-설페이트) OMe OMe OMe H OMe OSO3Na H OMe OH H H
28 H OMe OMe H H H H H H H H
29(라멜라린U) H OMe OMe H OMe OH H OH OMe H H
30(라멜라린U20-설페이트) H OMe OMe H OMe OSO3Na H OH OMe H H
31(라멜라린V) OMe OMe OMe H OMe OH H OH OMe H OH
32(라멜라린V20-설페이트) OMe OMe OMe H OMe OSO3Na H OH OMe H OH
33(라멜라린Y20-설페이트) H OMe OH H OMe OSO3Na H OH OMe H H
34 H OMe OMe H OMe OiPr H OMe OiPr H H
35 H OMe OMe H OMe OH H OMe OH H H
36 OiPr OMe OMe H OMe OiPr H OMe OiPr H H
37 OMe OMe OMe H OMe OiPr H OiPr OMe H H
38 H OMe OMe H OMe OiPr H OiPr OMe H H
39(라멜라린T-디아세테이트) OMe OMe OMe H OMe OAc H OAc OMe H H
이제 다음 실시예를 참조하여 본 발명을 기술하고자 한다. 그러나, 이들 실시예가 상기 설명의 일반론을 벗어나지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
실시예 1
2-(트리클로로아세틸)피롤
2-(트리클로로아세틸)피롤은 문헌[Bailey 등, Org. Synth., 1971, 100]의 방법에 따라 피롤(12.5g, 186 mmol) 및 트리클로로아세틸 클로라이드(36.5g, 200 mmol)로부터 제조하였다. 이러한 방식으로 표제의 화합물(31.3g, 80%)을 크림상 고체로서 얻었다. m.p. 73~74℃(lit. m.p. 73-75 ℃).1H n.m.r. d 9.30, 넓은 s, 1H; 7.39, m, 1H; 7.17, m, 1H; 6.40, dt, J 3.9 and 2.4 Hz, 1H. (문헌[J. Org. Chem., 1972, 37, 3618; 1993, 58, 7245]도 참조).
4-요오도-2-(트리클로로아세틸)피롤
문헌[Belanger, Tetrahedron Lett., 1979, 2505]의 방법에 따라 2-(트리클로로아세틸)피롤로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 따라서, 요오드(12.0g, 47.2 mmol)를 0℃(빙조)로 유지되는 무수 클로로포름(70 ㎖) 중의 은 트리플루오로아세테이트(11.0g, 49.8 mmol) 및 2-(트리클로로아세틸)피롤(10.0g, 47.1 mmol)의 자기 교반된 혼합물에 0.17 시간에 걸쳐 분할하여(부분량당 약 1g) 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 18℃로 가온하고, 이 온도에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 생성되는 현탁액을 소결된 유리 깔때기(3번 공극률)를 통해 여과하고, 여과액을 Na2S2O5(5% w/v 수용액 1x80 ㎖) 및 물(2x80 ㎖)로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 고체 잔류물을 헥산/에테르 (4:1 v/v 혼합물 50 ㎖)로 처리하고, 생성되는 현탁액을 18℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하여 표제의 화합물(13.1g, 82%)을 크림상 고체로서 얻었다. m.p. 129~130℃(lit. m.p. 128-130 ℃).1H n.m.r. d 9.45, 넓은 s, 1H; 7.44, dd, J 2.6 and 1.3 Hz, 1H; 7.19, dd, J 2.6 and 1.3 Hz, 1H.
4-요오도피롤-2-카르복실산
DMSO(30 ㎖) 중의 4-요오도-2-(트리클로로아세틸)피롤(8.5g, 2.5 mmol)의 용액에 K2CO3(2M 수용액 100 ㎖)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 18℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, H2O(200 ㎖)로 희석하였다. 이렇게 얻은 용액을 에틸 아세테이트 (2x100 ㎖)로 세척한 다음, HCl(2M 수용액)을 적하하여 pH 3까지 산성화하였다. 생성되는 슬러리를 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 표제의 화합물(80(5.51g, 92%)을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 200℃(측정치: M+, 236.9285. C5H4INO2는 M+, 236.9287을 필요로 함). nmax(KBr) 3287, 3129, 3035, 1703, 1544, 1430, 1300, 1212, 1122 cm-1.1H n.m.r. [300 MHz, 3:1 (CD3)2SO/CDCl3] d 11.98, 넓은 s, 1H; 6.98, t, J 1.5 Hz, 1H; 6.76, 넓어진 s, 1H (N-H로 인한 공명은 관찰되지 않음).13C n.m.r. [75.5 MHz, 3:1 (CD3)2SO/CDCl3] d 159.0 (C), 126.0 (CH), 123.3 (C), 118.8 (CH), 59.0 (C). 질량 스펙트럼 m/z 237 (100%) (M+); 219 (87) [(M - H2O)+.].
2-브로모페닐 4-요오도피롤-2-카르복실레이트
DMF(1 방울)를 함유하는 무수 CH2Cl2(15.0 ㎖) 중의 4-요오도피롤-2-카르복실산(8)(500 ㎎, 2.11 mmol)의 자기 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드(203 ㎖, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 18℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 o-브로모페놀(363 ㎎, 2.11 mmol), 트리에틸아민(660 ㎖, 4.73 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(dmap, 여러 개의 결정)의 자기 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 실리카겔(5g) 상에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산/에테르 용출)로 분석하였다. 적당한 분획(Rf0.2)을 농축하여 표제의 화합물(761 ㎎, 92%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. m.p. 126~127℃(측정치: C, 33.9; H, 1.7; Br, 20.4; I, 32.4; N, 4.0. C11H7BrINO2는 C, 33.7; H, 1.8; Br, 20.4; I, 32.4; N, 3.6%를 필요로 함). nmax(KBr) 3383, 2969, 1709, 1580, 1541, 1472, 1444, 1377, 1312, 1218, 1169, 1133, 1043 cm-1.1H n.m.r. d 9.57, 넓은 s, 1H; 7.65; dd, J 8.1 and 1.5 Hz, 1H; 7.08, m, 1H.13C n.m.r. d 158.0 (C), 148.3 (C), 134.0 (CH), 129.8 (CH), 129.1 (CH), 128.1 (CH), 124.4 (CH), 124.3 (CH), 123.6 (C), 116.9 (C), 62.9 (C). 질량 스펙트럼 m/z 393 (24%) 391 (22) (M+); 220 (100) [(M -C6H4BrO)+.].
2-(2-브로모페닐)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(13)
디에틸 에테르(50 ㎖) 중의 2-브로모펜에틸 알콜(5.00g, 24.9 mmol, 알드리치사에서 입수) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(11.20g, 59.7 mmol)의 자기 교반된 용액을 0℃(빙조)로 냉각한 다음, 분말형 KOH(3.2g, 2.4 몰당량)로 처리하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 18℃로 가온하고, 이 온도에서 2.0 시간 동안 교반한 다음, 물(100 ㎖)로 희석하였다. 분리된 유기 상을 물(1x100 ㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4)로 여과하고 감압하에 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 재료는 잔류 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 함유하였기 때문에, 이것을 피리딘(75 ㎖) 중에 용해시키고, 생성되는 용액을 18℃에서 0.16 시간 동안 교반한 다음, 물(500 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1x500 ㎖)로 추출하였다. 분리된 유기 상을 HCl(5M 수용액 1x250 ㎖)과 이어서, 탄산수소나트륨(0.5 M 수용액 1x250 ㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 표제의 화합물(8.66g, 98%)르르 백색 결정체로서 얻었다. m.p. 39~39.5℃(측정치: C, 50.9; H, 4.2; Br, 22.6; S, 8.8. C15H15BrO3S는 C, 50.7; H, 4.3; Br, 22.5; S, 9.0%를 필요로 함). nmax(KBr) 1356, 1177, 1021, 980, 962, 895, 812, 769, 752, 665, 557 cm-.1H n.m.r. d 7.68, d, J8.3 Hz, 2H; 7.45, d, J 7.7 Hz, 1H; 7.27, d, J 8.3 Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.07, m, 1H; 4.25, t, J 7.0 Hz, 2H; 3.09, t, J 7.0 Hz, 2H; 2.43, s, 3H.13C n.m.r. d 144.5 (C), 135.3 (C), 132.7 (CH), 132.8 (C), 131.3 (CH), 129.7 (CH), 128.5 (CH), 127.6 (CH), 127.4 (CH), 124.2 (C), 68.6 (CH2) 35.5 (CH2), 21.5 (CH3). 질량 스펙트럼 m/z 356 (0.7%) 354 (0.7) (M+); 184 (98) 182 (100) [M-H3CC6H4SO3H)+]; 171 (49) 169 (51); 155 (45): 103 (32); 91 (80) (C7H7+).
2-브로모페닐 1-[2'-(2"-브로모페닐)에틸]-4-요오도피롤-2-카르복실레이트
화합물(13)(700 ㎎, 1.97 mmol), 테트라에틸 암모늄 클로라이드(30 ㎎, 0.18 mmol) 및 K2CO3(278 ㎎, 2.0 mmol)을 무수 DMF(30 ㎖) 중의 화합물(11)(700 ㎎, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 슬러리를 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 물(3x150 ㎖)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 고체 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 헥산/에테르 용출)로 분석하고, 적당한 분획(Rf0.5, 3:1 헥산/에테르 용출)을 농축하여 표제의 화합물(14)(920 ㎎, 89%)을 백색 결정질 고체로 얻었다. m.p. 122~123℃(측정치: C, 39.5; H, 2.1; Br, 27.6; I, 22.1; N, 2.3. C19H14Br2INO2는 C, 39.7; H, 2.5; Br, 27.8; I, 22.1; N, 2.4%를 필요로 함). nmax(KBr) 2949, 1716, 1517, 1468, 1438, 1411, 1374, 1326, 1232, 1216, 1191, 1055, 1028 cm-1.1H n.m.r. d 7.65, dd, J 7.8 and 1.8 Hz, 1H; 7.55, dd, J 7.8 and 1.8 Hz, lH; 7.37, m, 2H; 7.28-7.04, m, 5H; 6.70, d, J 2.1 Hz, lH; 4.55, t, J 7.5 Hz, 2H; 3.20, t, J 7.5 Hz, 2H.13C n.m.r. d 157.0 (C), 147.8 (C), 136.9 (C), 134.5 (CH), 133.3 (CH), 132.7 (CH), 131.2 (CH), 128.6 (CH), 128.4 (CH), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 126.7 (CH), 124.4 (C), 124.0 (CH), 122.0 (C),116.6 (C), 59.6 (C), 49.0 (CH2), 38.0 (CH2). 질량 스펙트럼 m/z 577 (1%) 575 (2) 573 (1) (M+); 496 (10) 494 (11) [(M-Br)+]; 404 (98) 402 (100) [(M- C6H4BrO)+].
2-브로모페닐 1-[2'-(2"-브로모페닐)에틸]-4-페닐피롤-2-카르복실레이트(4)
페닐 클로라이드[THF(4.0 ㎖) 중의 페닐리튬 용액(시클로헥산/에테르 중의 1.8 M 용액 2.0 ㎖, 3.6 mmol)에 무수 염화아연(540 ㎎, 3.96 mmol)을 첨가하여 제조함]를 DMF(15 ㎖) 중의 화합물(14)(1.75g, 3.04 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(106 ㎎, 0.152 mmol)의 자기 교반된 용액에 2분에 걸쳐 적가하였다. 18℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 다음, 분리용 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, NH4Cl(포화 수용액 100 ㎖) 및 이어서 H2O(2x100 ㎖)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 오일을 얻고, 이것을 플래시 크로마토그래피(실리카, 2:1 헥산/에테르 용출)로 분석하였다. 적당한 분획(Rf0.5)을 농축하여 표제의 화합물(1.52g, 95%)을 미정질 고체로 얻었다. m.p. 90~92℃(측정치: C, 57.1; H, 3.4; Br, 30.7; N, 2.5. C25H19Br2NO2는 C, 57.2; H, 3.7; Br, 30.4; N, 2.7%를 필요로 함). nmax(KBr) 2958, 2930, 1718, 1603, 1580, 1562, 1472, 1397, 1215, 1196, 1066, 1024 cm-1.1H n.m.r. d 7.70, dd, J 8.0 and 1.5 Hz, 1H; 7.60-7.00, m, 14H; 4.63, t, J 6.9 Hz, 2H; 3.32, t, J 6.9 Hz, 2H.13C n.m.r. (75.5 MHz, CDCl3) d 158.4 (C), 148.3 (C), 137.5 (C), 134.2 (C), 133.5 (CH), 132.9 (C), 131.5 (CH), 128.9 (CH), 128.6(3) (CH), 128.6(1) (CH), 127.8 (CH), 127.4 (CH), 127.3 (CH), 126.5 (CH), 125.4 (CH), 124.8 (C), 124.6 (C), 124.4 (CH), 120.9 (C), 117.5 (CH), 116.9( C), 49.3 (CH2), 38.2 (CH2). 질량 스펙트럼 m/z 527 (3%) 525 (6) 523 (3) (M+); 446 (12) 444 (11) [(M-Br)+]; 354 (100) 352 (96) [(M- C6H4BrO)+].
14-페닐-8,9-디히드로-6H-[1]벤조피라노[4',3':4,5]피롤[2,1-a]이소퀴놀린-6-온
슈렝크 튜브 중에 함유된 DMF(2 ㎖) 중의 화합물(4)(148 ㎎, 0.282 mmol), NaOAc(92.7 ㎎, 1.13 mmol) 및 PPh3(74.0 ㎎, 0.282 mmol)의 자기 교반된 용액에 Pd(OAc)2(32 ㎎, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 진공화하고(1.0 ㎜Hg), N2(기체)로 3회 다시 채우고(용존 산소를 제거함), 질소 하에 135℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르(25 ㎖)로 희석하고, 염수(2x20 ㎖)와 이어서, 물(20 ㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 실리카(2g) 상에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 1:2, 1:1, 다음에 2:1 CH2Cl2/헥산 용출)로 분석하고, 적당한 분획(Rf0.3, 2:1 CH2Cl2/헥산 용출)을 감압하에 농축하여 표제의 화합물(16 ㎎, 16%)을 크림색 미소결정으로 얻었다. m.p. 259~260℃(측정치: M+, 363.1257. C25H17NO2는 M+, 363.1259를 필요로 함). nmax(KBr) 2925, 2853, 1708, 1449, 1420, 1396, 1339, 1281, 1241, 1198, 1151, 1133, 1106, 1085, 1047 cm-1.1H n.m.r. d 7.58-7.55, m, 2H; 7.51-7.50, m, 2H; 7.40, dd, J 7.5 and 0.9 Hz, 1H; 7.32-7.18, m, 4H; 7.10, dd, J 7.8 and 1.2 Hz, 1H; 7.01-6.97, m, 3H; 4.88, t, J 6.9 Hz, 2H; 3.21, t, J 6.9 Hz, 2H.13C n.m.r. d 155.3 (C), 151.2 (C), 135.6 (C), 135.3 (C), 133.8 (C), 130.7 (CH), 129.4 (CH), 128.3 (CH), 128.1 (CH), 127.5 (C), 127.4 (CH), 126.9 (CH), 125.7 (CH), 123.7 (CH), 123.3 (CH), 118.2 (C), 117.5 (C), 117.1 (CH), 42.3 (CH2), 29.3 (CH2) (3개의 피크는 모호하거나 중첩됨). 질량 스펙트럼 m/z 363 (100%) (M+).
2'-브로모페닐 5,6-디히드로-1-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트(16) 및 브로모{2'-(5",6"-디히드로-1"-페닐피롤로[2",1"-a]이소퀴놀린-3"-카르복시)페닐}비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(17)
DMF(20 ㎖) 중의 화합물(4)(230 ㎎, 0.438 mmol), NaOAc(80 ㎎, 0.975 mmol) 및 PPh3(460 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(197 ㎎, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 진공화하고(1.0 ㎜Hg), N2(기체)로 3회 다시 채워 용존 산소를 제거한 다음, 110℃에서 질소 하에 19 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석한 다음, 염수(2x20 ㎖) 및 물(1x20 ㎖)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 실리카(2g) 상에서 감압하에 농축하였다. 생성되는 재료를 플래시 크로마토그래피(실리카, 1:2, 다음에 1:1 CH2Cl2/헥산으로, 이어서 4:1 CH2Cl2/에틸 아세테이트 용출)로 분석하여 두 분획 A 및 B를 얻었다.
분획 A(Rf0.6, 2:1 CH2Cl2/헥산 용출)를 농축하여 화합물(16)(34 ㎎, 17%)을 회백색 결정체로서 얻었다. m.p. 130~131℃(측정치: M+, 443.0529. C25H1879BrNO2는 M+, 443.0521을 필요로 함). nmax,(KBr) 2950, 1710, 1471, 1439, 1418, 1240, 1212, 1176, 1046 cm-1.1H n.m.r. d 7.57, dd, J 8.1 and 1.5 Hz, 1H; 7.45-7.05, m, 12H; 6.95 br t, J 8.1 Hz, 1H; 4.57, t, J 6.3 Hz, 2H; 3.05, t, J 6.3 Hz, 2H.13C n.m.r. d 158.5 (C), 148.1 (C), 136.1 (C), 133.4 (C), 133.3 (CH), 132.9 (C), 129.1 (CH), 128.6 (C), 128.4 (CH), 128.1 (C), 127.9 (CH), 127.7 (CH), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.7 (CH), 125.5 (CH), 124.2 (CH), 123.5 (C), 121.3 (CH), 119.4 (C), 116.7 (C), 42.4 (CH2), 29.5 (CH2). 질량 스펙트럼 m/z 445 (10%) 443 (9) (M+); 272 (100) [(M- C6H4BrO)+].
분획 B(Rf0.1, CH2Cl2용출)를 농축하여 화합물(17)(40 ㎎, 8.5%)을 회백색 결정체로서 얻었다. m.p.159~162℃. nmax(KBr) 3052, 2923, 1705, 1481, 1435, 1416, 1238, 1172, 1095, 1058, 1024 cm-1.1H n.m.r. d 7.65-7.40, m, 18 H; 7.30-7.05, m, 22H; 6.58, m, 1H; 6.52, t, J 6.6 Hz, 1H; 6.39, m, 1H; 6.07, q, J 6.6 Hz, 1H; 4.73, m, 2H; 3.05, m, 2H.13C n.m.r. d 159.2 (C), 151.8 (C), 138.3 (CH), 136.5 (C), 134.8 (CH), 133.2 (C), 131.8 (C), 131.5 (C), 131.0 (C), 129.9 (CH), 129.8 (CH ), 129.5 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (C), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 127.0 (CH), 125.7 (CH), 125.0 (CH), 123.2 (C), 123.0 (CH), 121.9 (CH), 121.1 (C), 120.5 (CH), 42.2 (CH2), 29.7 (CH2). 질량 스펙트럼 m/z 365 (6) [(M -Pd(PPh3)2Br +H)+]; 277 (26); 2 72 (32) {[M - C6H40Pd(PPh3)2Br]}; 262 (100) (Ph3P+).
1-페닐피롤로[2,1-a]이소퀴놀린(18) 및 1-[2'-(2"-브로모페닐)에틸]-4-페닐피롤(19)
탈기된 N,N-디메틸아세트아미드(0.25 ㎖) 중의 디브로마이드(4)(13 ㎎, 25 mmol), 트란스-디(m-아세타토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II) (Chem., Eur., J., 1997, 3, 1357)(2.5 ㎎, 2.5 mmol) 및 무수 아세트산나트륨(6.2 ㎎, 75 mmol)의 용액을 140℃에서 질소 하에 72 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(5 ㎖)로 희석하고, 생성되는 용액을 염수/물(1:1 v/v 혼합물 3x5 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 이 재료를 플래시 크로마토그래피(실리카, 3:7, 다음에 7:3 CH2Cl2/헥산 용출)로 처리하여 적당한 분획(Rf0.7, 3:7 CH2Cl2/헥산 용출)을 농축한 후에, 화합물 (18) 및 (19)의 1:3 혼합물(4 ㎎, 수율 합계 52%)을 담황색 및 불안정 오일로서 얻었다. nmax(KBr) 1705, 41.2, 1555, 1500, 1471, 1441, 1359, 1202, 1071, 1027, 751, 694, 655 cm-1.1H n.m.r. d [화합물 (18)] 7.60-6.95, 복합 m, 9H; 6.92, t, J 2.0 Hz, 1H, H-2; 6.63, t, J 1.6 Hz, 1H, H-5; 6. 43, 넓어진 t, J 2.3 Hz, 1H, H-4; 4.14, t, J 7.7 Hz, 2H; 3.22, t, J 7.7 Hz, 2H; [화합물 (19)] 7.60-6.95, 복합 m, 9H; 6.73, d, J 2.7 Hz, 1H, H-3; 6.23, d, J 2.7 Hz, 1H, H-2; 4.08, t, J 7.7 Hz, 2H; 3.10, t, J 7.7 Hz, 2H. G.c./m.s. [화합물 (18)] (Rt4.52분) 245 (100) (M+), 167 (21), 149 (28), 120 (6); [화합물 (19)] (Rt5.85 분) 327 (12) 325 (12) (M+), 246 (100) [(M-Br)+].
본 명세서 및 첨부 특허 청구의 범위 전체에서 달리 요구되지 않는 한, "포함한다(comprise)"라는 용어와 그 변형어, 예컨대, "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"이란 용어는 언급된 수치 또는 단계나, 수치 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 다른 수치 또는 단계나, 수치 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
당업자라면 본원에 기재한 발명으로부터 구체적으로 기재된 것 이외의 변형예 및 개조예가 가능함을 이해할 것이다. 본 발명은 그러한 모든 변형예 및 개조예를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개별적으로 또는 총괄적으로 언급되거나 시사된 단계, 특징, 조성물 및 화합물 전부와 이들 단계 또는 특징의 임의의 2종 이상의 모든 조합을 포함한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 1의 화합물의 분자내 고리화를 수행하는 단계를 포함하는 것인 화학식 2의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기 화학식 들에서,
    RA1-A4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
    RA2및 RA3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RA1및 RA4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RA2및 RA3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RA1RA2C-CRA3RA4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
    Y는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되고;
    W 및 X는 Y에 대해 정의한 바와 같거나, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 치환되거나 포화 또는 불포화 탄소환기, 아릴기 또는 복소환기에 융합될 수도 있는 질소 함유 포화 또는 불포화 복소환기를 형성하며;
    V는 할로겐 또는 수소 원자를 나타내고;
    Z는 -(CH2)n-U-(CH2)o-인데, 여기서, U는 CH2, NH 또는 이종 원자로부터 선택되며, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, W 및 X는 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 포화 또는 불포화 탄소환기, 아릴기 또는 복소환기에 융합되거나 또는 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 질소 보유 복소환기를 형성하는 것인 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, W 및 X는 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 치환될 수도 있는 퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 이소퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 디히드로퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 디히드로이소퀴놀리닐, 치환될 수도 있는 피리딜 또는 그 디히드로 또는 테트라히드로 동족원소 또는 치환될 수도 있는 펜안트리딘으로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, W 및 X는 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 하기 화학식 i의 치환될 수도 있는 이소퀴놀리닐 또는 치환될 수도 있는 디히드로이소퀴놀리닐 기를 형성하는 것인 화학식 2의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 i]
    상기 화학식에서,
    R1~R4및 R14는 제1항에서 Y에 대해 정의한 바와 같고,는 이중 결합이 있을 수도 있고 없을 수도 있음을 의미한다.
  5. 제4항에 있어서, R1~R4는 독립적으로 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르; 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도; 또는 설페이트로부터 선택되며; R14가 수소 또는 히드록시인 것인 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 2a의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 1a의 화합물 상에서 분자내 이중 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 것인 화학식 2a의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2a]
    [화학식 1a]
    상기 화학식 들에서,
    RA1-A4, V, Y, Z는 상기 정의한 바와 같고;
    RB1-B4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
    RB2및 RB3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RB1및 RB4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RB2및 RB3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RB1RB2C-CRB3RB4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
    m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, m이 1 또는 2이고, 바람직하게는 2인 것인 화학식 2a의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제6항에 있어서, RA1RA2C-CRA3RA4가 아릴기 또는 방향족 복소환 기를 형성하며, 이 기는 치환될 수도 있는 벤젠 또는 나프탈렌 고리 또는 치환될 수도 있는 피리딘, 치환될 수도 있는 퓨란, 치환될 수도 있는 피롤 또는 치환될 수도 있는 티오펜 및 그 벤젠 융합된 유사체로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, RA1RA2C-CRA3RA4가 치환될 수도 있는 벤젠기를 형성하는 것인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 치환체가 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르; 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도; 또는 설페이트로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제6항에 있어서, Y가 하기 화학식 ii의 치환될 수도 있는 페닐기인 것인 제조 방법:
    [화학식 ii]
    상기 화학식에서,
    R9~R13은 제4항에서 R1~R4에 대해 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, R9~R13이 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르; 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도; 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되는 것인 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, R9~R13이 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 아세톡시 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되는 것인 제조 방법.
  14. 하기 화학식 2b의 융합된 다중환 피롤 보유 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 1b의 화합물 상에서 분자내 2중 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함하고, 고리화된 생성물을 탈수소 반응시켜 선택적 이중 결합이 존재하는 화학식 1b의 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수도 있는 것인 융합된 다중환 피롤 보유 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2b]
    [화학식 1b]
    상기 화학식에서, V는 할로겐 또는 수소이고,
    R1~R14는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, R1~R14는 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르; 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도; 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R1~R13은 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필; 치환될 수도 있는 알킬옥시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시; 아실옥시, 예컨대, 아세톡시; 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되며, R14는 수소 또는 히드록시인 것이 바람직하고, V는 수소, 요오드 또는 브롬인 것인 융합된 다중환 피롤 보유 화합물의 제조 방법.
  16. 제1항 또는 제6항에 있어서, Z에 정의된 U는 CH2, NH 또는 산소 중의 하나로부터 선택되고, 바람직하게는 산소이며, n + o = 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0인 것인 제조 방법.
  17. 제1항, 제6항 또는 제14항중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 V는 독립적으로 수소, 브롬 또는 요오드인 것인 제조 방법.
  18. 제1항에 있어서, V가 수소이고, 고리화가 산화 조건 하에 일어나는 것인 제조 방법.
  19. 제1항에 있어서, V가 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, 고리화가 화학식 1의 라디칼의 생성을 통해 일어나는 것인 제조 방법.
  20. 제1항에 있어서, V가 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, 고리화가 Pd[0]에 의해 촉매되는 공정을 통해 일어나는 것인 제조 방법.
  21. 제6항 또는 제14항에 있어서, 두 V가 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, 이중 고리화가 하나의 용기에서 수행되는 것인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 단일 용기 이중 고리화가 Pd[0]에 의해 촉매되는 것인 제조 방법.
  23. 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    상기 화학식에서,
    RA1-A4는 각각 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되거나; 또는
    RA2및 RA3은 함께 결합을 형성할 수도 있고, RA1및 RA4는 상기 정의한 바와 같거나 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RA2및 RA3은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 탄소환기 또는 복소환기를 형성하거나; 또는
    RA1RA2C-CRA3RA4는 치환될 수도 있는 아릴기 또는 방향족 복소환기를 형성하며;
    Y는 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되고;
    W 및 X는 Y에 대해 정의한 바와 같거나, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소와 함께, 치환되거나 포화 또는 불포화 탄소환기, 아릴기 또는 복소환기에 융합될 수도 있는 질소 함유 포화 또는 불포화 복소환기를 형성하며;
    V는 할로겐 또는 수소 원자를 나타내고;
    Z는 -(CH2)n-U-(CH2)o-인데, 여기서, U는 CH2, NH 또는 이종 원자로부터 선택되며, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, W 및 X가 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 정의된 것과 같은 것인 화학식 1의 화합물.
  25. 하기 화학식 1a의 화합물:
    [화학식 1a]
    상기 화학식에서,
    RA1-A4, RB1-B4, V, Y, Z 및 m은 제6항에 정의한 바와 같다.
  26. 제23항 또는 제25항에 있어서, RA1RA2C-CRA3RA4가 치환될 수도 있는 벤젠기를 형성하는 것인 화합물.
  27. 화학식 1b의 화합물:
    [화학식 1b]
    상기 화학식에서,
    R1~R14는 독립적으로 수소, 치환될 수도 있는 알킬, 치환될 수도 있는 알케닐, 치환될 수도 있는 알키닐, 보호될 수도 있는 히드록시, 치환될 수도 있는 아미노, 치환될 수도 있는 알콕시, 치환될 수도 있는 알케녹시, 치환될 수도 있는 알키녹시, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미도, 아실, 아실옥시, 메르캅토, 치환될 수도 있는 알킬티오, 할로겐, 니트로, 설페이트, 포스페이트 및 시아노로부터 선택되며;
    V는 할로겐 또는 수소이다.
  28. 제27항에 있어서, R1~R14는 독립적으로 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬; 치환될 수도 있는 알킬옥시; 아실옥시; 카르복시; 카르복시 에스테르; 치환될 수도 있는 아미노; 카르복스아미도; 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R1~R13은 수소; 히드록시; 치환될 수도 있는 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필; 치환될 수도 있는 알킬옥시, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시; 아실옥시, 예컨대, 아세톡시; 또는 설페이트로부터 독립적으로 선택되며, R14는 수소 또는 히드록시인 것이 바람직하고, V는 수소, 요오드 또는 브롬인 것인 화학식 1b의 화합물.
  29. 본 명세서에 기재된 방법으로 제조된 제1항, 제6항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 2, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 다중 약물 내성 종양의 치료 방법.
  30. 본 명세서에 기재된 방법으로 제조된 제1항, 제6항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 2, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물을 다중 약물 내성 종양의 치료용 약의 제조에 사용하는 용도.
  31. 본 명세서에 기재된 방법으로 제조된 제1항, 제6항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 2, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물을 포함하는 다중 약물 내성 종양의 치료제.
  32. 본 명세서에 기재된 방법으로 제조된 제1항, 제6항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 2, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물을 약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 다중 약물 내성 종양의 치료용 조성물.
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