CN108059634B - 片螺素类化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然产物合成领域，具体地，涉及一种片螺素类化合物及其中间体的制备方法。所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物。该制备方法步骤较少，方法简单，对于片螺素类化合物的合成提供了新的合成思路。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物合成领域，具体地，涉及一种片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
天然产物lamellarin(片螺素)是于1985年首次由海洋软体动物中分离得到的包括两类50多个成员的生物碱家族，展现出一系列抗癌抗菌活性。其中lamellarin I类中lamellarin D可作为拓扑异构酶I抑制剂，lamellarin I是MDR抑制剂，而药物lamellarinα-20-sulfate是HIV整合酶抑制剂的前体。
目前合成该骨架的方法都是依赖多步转化的全合成途径，需要苛刻的反应条件和繁复的操作并经历多步转化(4-16步不等的合成步骤，总收率在3％-69％)。目前没有简便的操作可以直接得到其主体骨架。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的片螺素类化合物制备过程复杂的缺陷，提供了一种步骤较少且方法简单的片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明一种片螺素类化合物的制备方法，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：
1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；
3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。
本发明还提供了一种片螺素类化合物的中间体的制备方法，该中间体为式(4)所示的化合物，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基。
本发明提供的方法，能够通过上述步骤1)的过程即可获得片螺素类化合物的主体骨架(即式(4)所示的化合物)，从而再通过后续的两步反应即可获得片螺素类化合物。该制备方法步骤较少，方法简单，对于片螺素类化合物的合成提供了新的合成思路。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一种片螺素类化合物的制备方法，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：
1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；
3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。
根据本发明，本发明提供的片螺素类化合物的制备方法通过步骤1)制得了片螺素类化合物的主体骨架(即式(4)所示的化合物)，从而再通过后续的依次进行的卤代反应和铃木偶联反应，即可制得一系列的片螺素类化合物。
本发明中，C1-C6的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
C1-C6的烷氧基的具体实例例如可以为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C1-C4的烷基的具体实例例如可以为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
卤素例如可以为F、Cl、Br、I等。
根据本发明，从提高反应化合物之间的反应性考虑，优选地，各个R1各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；X为卤素；
更优选地，各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；R2选自甲基、乙基、丙基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；各个R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；X为Cl、Br或I。
其中，式(1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(1-1)：各个R1均为H；
式(1-6)：各个R1均为甲氧基。
其中，式(2)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(2-1)：R2选自乙基；
式(2-2)：R2选自甲基。
其中，式(3-1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(3-1)：各个R3均为H；
式(3-6)：各个R3均为甲氧基。
其中，式(4-1)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(4-1)：各个R1均为H，各个R3均为H；
式(4-2)：各个R1如式(1-2)那样设置，各个R3如式(3-2)那样设置；
式(4-3)：各个R1如式(1-3)那样设置，各个R3如式(3-3)那样设置；
式(4-4)：各个R1如式(1-4)那样设置，各个R3如式(3-4)那样设置；
式(4-5)：各个R1如式(1-5)那样设置，各个R3如式(3-5)那样设置。
其中，步骤1)的环加成反应可以是同时在酸性条件和氧化条件下进行(方式一)，也可以是现在酸性条件下反应，而后再在氧化条件下反应(方式二)，本发明对此并无特别的限定，但是该步骤1)的表述应当理解为包括了上述两种方式。
对于方式一来说：使得环加成反应体系处于酸性和氧化性环境，这样在酸性条件下环加成所得的中间产物便直接氧化为了式(4)所示的化合物。
对于方式二来说：先使得环加成反应体系处于酸性环境，这样便可制得酸性环境下环加成反应的中间产物，该中间产物如式(4')所示的化合物；而后再引入氧化试剂使得环加成反应体系处于氧化环境，由此便可式(4')所示的化合物进一步环加成为式(4)所示的化合物；
其中，式(4')其中，各个R1-R3如上文中所限定的，在此不再赘述。
应当理解的是，本发明优选采用方式一所示的步骤1)进行，主要是式(4')所示的化合物较为活泼，而且一步法制备的过程更易于操作。
根据本发明，步骤1)中，所述式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量可以在较宽范围内变动，为了能够更为充分的反应且提高原料利用率，优选地，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：0.8-2：0.8-2，优选为1：1-2：0.8-1。
根据本发明，步骤1)中，所述酸性条件可以由各种酸性化合物提供，例如可以各种质子酸，例如是有机酸和无机酸中的一种或多种，优选地，所述酸性化合物为苯甲酸(PhCOOH)、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，更优选为苯甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。在所述酸性化合物为苯甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种时，可以更高收率地制得所述式(4)所示的化合物。
其中，本发明对该酸性化合物的用量并无特别的限定，只要能够为所述环加成反应提供足够的酸性条件即可，优选地，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为1-5mmol，优选为2-4mmol。
根据本发明，步骤1)中，所述氧化条件可以由各种氧化试剂提供，只要这样的氧化试剂可以促进环加成反应的进行且不会产生大量副反应即可，优选地，所述氧化试剂为含氧气体、过氧化物(例如过氧化氢、TBHP(叔丁基过氧化氢))、过硫酸盐(Oxone(过硫酸氢钾复合盐)、过硫酸钾等)、金属氧化物类氧化剂(例如二氧化锰)等中的一种或多种，更优选为氧气、空气、过氧化氢、Oxone、过硫酸钾和二氧化锰中的一种或多种。本发明对所述氧化试剂的用量并无特别的限定，只要能够获得所需氧化条件即可，例如可以在反应体系上加上氧气球的方式。
根据本发明，步骤1)中，所述环加成反应在第一溶剂中进行，该溶剂可以采用环加成反应领域中常规采用的各种溶剂，针对本发明的具体的原料，从提高反应收率上考虑，优选地，所述第一溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
其中，所述第一溶剂的用量可以在较宽范围内变动，优选地，相对于10mmol的式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的总量，所述第一有机溶剂的用量为6-20mL，优选为8-15mL。
根据本发明，优选情况下，步骤1)中，所述环加成反应的条件包括：温度为60-100℃(优选为80-90℃)，时间为15-30h(优选为20-28h)。该环加成反应还可以在搅拌条件下进行，例如在300-1000rpm的搅拌速率下进行。
根据本发明，尽管可以将环加成反应的未提纯的产物直接用于步骤2)中进行卤代反应，并且本发明的范围也包括了该情况，但是为了能够获得更为纯的终产物，优选先将式(4)所示的化合物从环加成反应的产物中提取出来，例如可以依次进行萃取(例如采用乙酸乙酯萃取)、洗涤(先用饱和碳酸钠溶液洗涤而后采用饱和食盐水洗涤)、浓缩并采用硅胶柱层析分离(例如采用体积比为1：10-15的乙酸乙酯/石油醚混合液作为洗脱液)，即可获得较纯的式(4)所示的化合物。
根据本发明，步骤2)通过将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，即可在式(4)所示的化合物制定的位点进行卤代，得到所需的式(5)所示的化合物。
其中，式(5)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(5-1-1)：各个R1均为H，各个R3均为H，X为Br；
式(5-1-2)：各个R1均为H，各个R3均为H，X为Cl；
式(5-1-3)：各个R1均为H，各个R3均为H，X为I；
式(5-1-4)：各个R1和R3如式(4-2)那样设置，X为Br；
式(5-1-5)：各个R1和R3如式(4-3)那样设置，X为Br；
式(5-1-6)：各个R1和R3如式(4-4)那样设置，X为Br；
式(5-1-7)：各个R1和R3如式(4-5)那样设置，X为Br。
根据本发明，对所述卤代试剂并无特别的限定，只要能够使得式(4)所示的化合物相应的位点进行卤代得到式(5)所示的卤代产物即可，例如所述卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂和碘代试剂中的一种或多种。
其中，所述氯代试剂优选为三氯氧磷和/或N-氯代琥珀酰亚胺。
其中，所述溴代试剂优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和/或溴水。
其中，所述碘代试剂优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)和/或N-碘代琥珀酰亚胺。
根据本发明，所述卤代试剂的用量可以在较宽范围内变动，为了使得式(4)所示的化合物指定位点充分卤代，优选地，相对于1mmol的式(4)所示的化合物，以卤素元素计的卤代试剂的摩尔用量为1-2mmol，优选为1.1-1.5mmol。
根据本发明，步骤2)中，所述卤代反应在第二溶剂中进行。该溶剂可以采用卤代反应领域的各种溶剂，只要能够促进本发明的卤代反应的进行且不会产生大量副产物即可，从优化本发明的卤代反应考虑，优选地，所述第二溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和/或THF(四氢呋喃)。
其中，所述第二溶剂的用量可以在较宽范围内变动，为了使得所述卤代反应更为充分，优选地，相对于10mmol的式(4)所示的化合物和卤代试剂的总量，所述第二有机溶剂的用量为30-80mL，优选为40-60mL。
根据本发明，优选情况下，步骤2)中，所述卤代反应的条件包括：先将式(4)所示的化合物和卤代试剂在0-5℃(例如冰浴下)下混合10-40min，而后在10-30℃下反应8-15h。采用该方式下，为了使得卤代试剂反应更为平稳，可以采用将卤代试剂以分批引入(若为液体可采用滴加的方式)式(4)所示的化合物所在反应体系的方式，也即在0-5℃下将卤代试剂以分批加入的方式引入式(4)所示的化合物所在反应体系中，而后在0-5℃下混合10-40min。
根据本发明，尽管将步骤2)的卤代反应未纯化的产物直接用于步骤3)进行所述铃木偶联反应，但是为了能够获得更为纯的终产物，优选将式(5)所示的化合物从卤代反应的产物中提取出来，例如可以依次进行萃取(例如采用乙酸乙酯萃取)、洗涤(先用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤而后采用饱和食盐水洗涤)、干燥有机相(例如采用无水硫酸钠干燥)、减压蒸馏，即可获得较纯的式(5)所示的化合物。
根据本发明，步骤3)通过将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，即可获得所需的式(6)所示的片螺素类化合物。其中，本发明的该步骤3)可以采用本领域常规的铃木偶联反应的条件进行，通过该铃木偶联反应即可使得芳基硼酸或其酯上的芳基接至式(5)所示的化合物的卤代位点处，从而获得式(6)所示的片螺素类化合物。
其中，所述芳基硼酸或其酯中的芳基为式(6)所示的化合物上连接的的芳基；优选地，所述芳基硼酸或其酯为式(7)所示的化合物：
式(7)R选自H或C1-C6的烷基，优选为H。
其中，式(7)所示的化合物的具体实例例如可以包括：
式(7-1)：各个R4均为H，且R为H(也称作苯硼酸)。
根据本发明，为了使得式(5)所示的化合物更为充分地反应，优选地，式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯的摩尔用量比为1：1-3，优选为1：1.25-1.8。
其中，所述钯类催化剂可以采用铃木偶联反应中常规采用的钯类催化剂，例如为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd(dba)2)、四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基磷)合钯和醋酸钯中的一种或多种。所述钯类催化剂的用量可以采用所述铃木偶联反应的常规的催化剂用量，优选地，相对于1mmol的式(5)所示的化合物，以钯元素计的所述钯类催化剂的用量为80-150μmol，优选为100-120μmol。为了能够促进钯类催化剂提高其催化作用，所述铃木偶联反应还包括引入钯类催化剂的配体化合物，例如可以为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、二亚苄基丙酮和三苯基膦中的一种或多种。该配体化合物和以钯元素计的钯类催化剂的摩尔用量比例如可以为0.8-2：1，优选为1-1.5：1。
根据本发明，所述铃木偶联反应还可以在碱性化合物存在下进行，例如所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种。相对于100μmol的以钯元素计的所述钯类催化剂的用量，该碱性化合物的用量优选为4-10mmol，优选为5-8mmol。
根据本发明，所述铃木偶联反应在第三溶剂中进行，该溶剂可以为铃木偶联反应常规采用的各种溶剂，优选地，所述第三溶剂为乙二醇二甲醚(DME)、THF、甲苯和乙醇中的一种或多种。对所述第三溶剂的用量并无特别限定，可以在较宽范围内变动，优选地，相对于10mmol的式(5)所示的化合物和芳基硼酸或其酯的总量，所述第三溶剂的用量为20-80mL，优选为30-50mL。
根据本发明，为了实现提高芳基硼酸或其酯的活性，所述铃木偶联反应还引入有少量的水，该水的用量与所述第三溶剂的用量的体积比优选为2-15：100，优选为6-10：100。
根据本发明，优选情况下，步骤3)中，所述铃木偶联反应的条件包括：温度为反应体系回流下的温度(例如为60-120℃)，时间为10-24h(优选为15-20h)。该铃木偶联反应还可以在搅拌条件下进行，例如可以在300-1000rpm的搅拌速率下进行。
其中，为了能够保持所述催化剂的催化活性，该铃木偶联反应在惰性气氛下进行反应，该惰性气氛例如可以由氮气、氦气、氩气等中的一种或多种提供。可以在加入溶液和水之前便保持体系的惰性气氛，且第三溶液需要进行脱气处理。
根据本发明，该步骤3)还可以包括将式(6)所示的化合物从铃木偶联反应后的产物中提取出来的过程，即可以包括将铃木偶联反应后的产物依次进行萃取(例如采用二氯甲烷进行萃取)、洗涤(例如采用饱和食盐水进行洗涤)、干燥有机相(例如采用无水硫酸钠进行干燥)和硅胶柱层析(例如采用体积比为10-15：1的乙酸乙酯/石油醚混合液作为洗脱液)，即可获得较纯的式(6)所示的化合物。
本发明还提供了一种片螺素类化合物的中间体的制备方法，该中间体为式(4)所示的化合物，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基。
其中，该式(4)所示的化合物的制备方法即为上文中描述的片螺素类化合物的制备方法中步骤1)制备式(4)所示的化合物的过程，因此上文中描述该步骤1)的任意记载皆适用于该式(4)所示的化合物的制备方法中，因此，本发明对于该式(4)所示的化合物的制备方法并不再赘述。
本发明提供的方法，通过巧妙地设置步骤1)的环加成反应，使得作为片螺素类化合物的主体骨架式(4)所示的化合物即可制得，由此通过后续的两步反应即可简单地制得片螺素类化合物。并且，在优选的实施方式中，还可以获得较高的片螺素类化合物收率。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
本实施例用于说明本发明的片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
(1)如上反应式所示的，将式(1-1)所示的化合物(1mmol)、式(2-1)所示的化合物(1.5mmol)、式(3-1)所示的化合物(1mmol)和2mmol的PhCOOH加入到3mL的甲苯中，于80℃油浴温度下、600rpm的搅拌速度下反应20h，用乙酸乙酯萃取三次、并依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩并采用硅胶柱层析(体积比为1：15的乙酸乙酯/石油醚混合液作为洗脱液)分离纯化。
式(4-1)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),6.96(s,1H),4.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)155.1,151.2,139.8,132.5,130.3,128.8,128.3,127.7,127.4,127.2,124.5,124.0,122.9,117.8,117.1,116.0,97.1,42.2,28.6。
(2)将式(4-1)所示的化合物(0.5mmol)溶于5mL的DMF中并于冰浴(约0℃)中搅拌5min后滴加NBS(0.6mmol，约10min加毕)，继续搅拌30min后恢复至室温(约25℃)，并在600rpm的搅拌速度下反应10h，用乙酸乙酯萃取三次，并用饱和Na2S2O3、水和饱和食盐水洗涤，有机相经无水Na2SO4干燥后减压蒸馏直接得到式(5-1)所示的化合物(0.5mmol，产率100％)。
式(5-1)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.38(m,3H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),4.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.3,150.9,135.0,134.0,129.1,128.2,128.1,127.1,126.6,126.4,125.6,123.9,122.8,117.4,117.1,115.3,88.9,42.5,29.3。
(3)将式(5-1)所示的化合物(0.5mmol)、式(7-1)所示的苯硼酸(0.75mmol)、Pd(dba)2(50μmol)、dppf(50μmol)和Na2CO3(3.3mmol)固体混合后通入N2，在N2条件下加入经脱气处理的DME(5.0mL)和蒸馏水(0.4mL)，于600rpm条件下90℃回流反应18h。冷却至室温(约25℃)后使用二氯甲烷萃取三遍，并用水和饱和食盐水依次洗涤、有机相经无水Na2SO4干燥后减压蒸馏，采用硅胶柱层析(体积比为1：15的乙酸乙酯/石油醚混合液作为洗脱液)分离纯化，得到式(6-1)所示的化合物(0.415mmol，产率为83％)。
式(6-1)：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55-7.53(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.98-6.93(m,3H),4.85(t,J＝6.6Hz,2H),3.18(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)155.3,151.2,135.5,135.3,133.7,130.7,129.4,128.3,128.2,128.2,127.5,127.4,126.9,125.7,123.7,123.3,118.2,117.4,117.1,115.0,42.3,29.3。
实施例2
本实施例用于说明本发明的片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，该方法的步骤(1)采用CH3COOH代替PhCOOH，且反应时间为18h，得到式(4-1)所示的化合物(0.4mmol，产率为40％)；步骤(2)和(3)与实施例1的相同，结果也无差异。
实施例3
本实施例用于说明本发明的片螺素类化合物及其中间体的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，该方法的步骤(1)采用1mL甲苯稀释的浓盐酸(HCl用量为2mmol)代替PhCOOH且反应体系甲苯总用量仍然保持在3mL，得到式(4-1)所示的化合物(0.12mmol，产率为12％)；步骤(2)和(3)与实施例1的相同，结果也无差异。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (45)
1.一种片螺素类化合物的制备方法，其特征在于，所述片螺素类化合物为式(6)所示的化合物，其中，该方法包括：
1)在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
2)将式(4)所示的化合物和卤代试剂进行卤代反应，得到式(5)所示的化合物；
3)在钯类催化剂存在下，将式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯进行铃木偶联反应，得到式(6)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；X为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；X为卤素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；R2选自甲基、乙基、丙基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；各个R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；X为Cl、Br或I。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：0.8-2：0.8-2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤1)中，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：1-2：0.8-1。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤1)中，所述酸性条件由酸性化合物提供，所述酸性化合物为苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为1-5mmol。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为2-4mmol。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤1)中，所述氧化条件由氧化试剂提供，所述氧化试剂为氧气、空气、过氧化氢、Oxone、过硫酸钾和二氧化锰中的一种或多种。
10.根据权利要求1-3和5-9中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述环加成反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，相对于10mmol的式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的总量，所述第一有机溶剂的用量为6-20mL。
12.根据权利要求1-3、5-9和11中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述环加成反应的条件包括：温度为60-100℃，时间为15-30h。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂和碘代试剂中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，相对于1mmol的式(4)所示的化合物，以卤素元素计的卤代试剂的摩尔用量为1-2mmol。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，相对于1mmol的式(4)所示的化合物，以卤素元素计的卤代试剂的摩尔用量为1.1-1.5mmol。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述氯代试剂为三氯氧磷和/或N-氯代琥珀酰亚胺。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺和/或溴水。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述碘代试剂为2-碘酰基苯甲酸和/或N-碘代琥珀酰亚胺。
19.根据权利要求1或13所述的方法，其中，步骤2)中，所述卤代反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为DMF和/或THF。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，相对于10mmol的式(4)所示的化合物和卤代试剂的总量，所述第二有机溶剂的用量为30-80mL。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，相对于10mmol的式(4)所示的化合物和卤代试剂的总量，所述第二有机溶剂的用量为40-60mL。
22.根据权利要求1-3、5-9、11和13-21中任意一项所述的方法，其中，步骤2)中，所述卤代反应的条件包括：先将式(4)所示的化合物和卤代试剂在0-5℃下混合10-40min，而后在10-30℃下反应8-15h。
23.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯的摩尔用量比为1：1-3。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，式(5)所示的化合物与芳基硼酸或其酯的摩尔用量比为1：1.25-1.8。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述芳基硼酸或其酯为式(7)所示的化合物：
式(7)R选自H或C1-C6的烷基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，式(7)中，R为H。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述钯类催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基磷)合钯和醋酸钯中的一种或多种。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，相对于1mmol的式(5)所示的化合物，以钯元素计的所述钯类催化剂的用量为80-150μmol。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，相对于1mmol的式(5)所示的化合物，以钯元素计的所述钯类催化剂的用量为100-120μmol。
30.根据权利要求1-3、5-9、11、13-21、24-29中任意一项所述的方法，其中，所述铃木偶联反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为乙二醇二甲醚、THF、甲苯和乙醇中的一种或多种。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，相对于10mmol的式(5)所示的化合物和芳基硼酸或其酯的总量，所述第三溶剂的用量为20-80mL。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，相对于10mmol的式(5)所示的化合物和芳基硼酸或其酯的总量，所述第三溶剂的用量为30-50mL。
33.根据权利要求1-3、5-9、11、13-21、24-29和31-32中任意一项所述的方法，其中，步骤3)中，所述铃木偶联反应的条件包括：温度为反应体系回流下的温度，时间为10-24h。
34.一种片螺素类化合物的中间体的制备方法，其特征在于，该中间体为式(4)所示的化合物，该方法包括：在酸性条件和氧化条件下，将式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物进行环加成反应，得到式(4)所示的化合物；
其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C6的烷基和C1-C6的烷氧基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；R2选自C1-C4的烷基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；各个R4各自独立地选自H、C1-C4的烷基和C1-C4的烷氧基；X为卤素。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；R2选自甲基、乙基、丙基、苄基或苯基；各个R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。
37.根据权利要求34所述的方法，其中，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：0.8-2：0.8-2。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的摩尔用量比为1：1-2：0.8-1。
39.根据权利要求34-38中任意一项所述的方法，其中，所述酸性条件由酸性化合物提供，所述酸性化合物为苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为1-5mmol。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，相对于1mmol的式(1)所示的化合物，所述酸性化合物的用量为2-4mmol。
42.根据权利要求34-38中任意一项所述的方法，其中，所述氧化条件由氧化试剂提供，所述氧化试剂为氧气、空气、过氧化氢、Oxone、过硫酸钾和二氧化锰中的一种或多种。
43.根据权利要求34-38和40-41中任意一项所述的方法，其中，所述环加成反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为甲苯、乙苯、苯、二甲苯、乙二醇、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，相对于10mmol的式(1)所示的化合物、式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的总量，所述第一有机溶剂的用量为6-20mL。
45.根据权利要求34-38、40-41和44中任意一项所述的方法，其中，所述环加成反应的条件包括：温度为60-100℃，时间为15-30h。
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