CZ265298A3 - Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ265298A3 CZ265298A3 CZ982652A CZ265298A CZ265298A3 CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3 CZ 982652 A CZ982652 A CZ 982652A CZ 265298 A CZ265298 A CZ 265298A CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- camptothecin
- derivatives according
- compound
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 12
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 6
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- JBSAUEMFOKUWTP-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CC=NC2=C1 JBSAUEMFOKUWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical group N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N ortho-iodosylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I=O IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředekCamptothecin derivatives, method of production and pharmaceutical composition
Oblast technikyField of technology
Vynález se týká derivátů camptothecinu s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.The invention relates to camptothecin derivatives with an antitumor effect, the method of production of these substances and pharmaceutical compositions containing these compounds.
Dosavadní stav technikyCurrent state of the art
Protinádorová látka 20S-camptothecin vzorceAntitumor agent 20S-camptothecin formula
v níž R^, R2 a Rg znamenají atomy vodíku, byla poprvé popsána v publikaci Μ. E. Wall a další, J. Amer. Chem. Soc., 88,in which R 1 , R 2 and R 8 are hydrogen atoms was first described in the publication Μ. E. Wall et al., J. Amer. Chem. Soc., 88,
3888 až 3890, 1966 a po předběžných klinických zkouškách byla vyřazena vzhledem ke své toxicitě pro člověka a ke své nízké rozpustnosti, která ztěžovala zpracování a podání ve vhodných farmaceutických prostředcích. Zájem se pak soustředil na přípravu analogů této látky se zlepšenými vlastnostmi. V poslední době jsou nadějné zejména dva analogy svrchu uvedeného vzorce, v němž v případě sloučeniny Topotecan R^ znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CH2-NH(CHg)2 a Rg znamená OH a v případě sloučeniny CPT-11 znamená R^ ethyl, R2 atom vodíku a R3 skupinu —o-o3888 to 3890, 1966 and was discarded after preliminary clinical trials due to its toxicity to humans and its low solubility, which made processing and administration in suitable pharmaceutical preparations difficult. Interest then focused on the preparation of analogues of this substance with improved properties. Recently, two analogues of the above-mentioned formula have been particularly promising, in which in the case of the Topotecan compound R 2 is a hydrogen atom, R 2 is the group -CH 2 -NH(CHg) 2 and Rg is OH, and in the case of the CPT-11 compound R ^ ethyl, R 2 a hydrogen atom and R 3 a —oo group
N-N )N-N )
Uvedené látky jsou v současné době užívány v onkologii k léčení některých nádorů podle publikací J. of Clinical Oncology, 10, 1775 až 90, 1992 a J. of the NationalCancer Inst., 85, 271, 1993. Dalšími deriváty, které jsou v současné době podrobovány klinickým zkouškám, jsou 9-aminocamtothecin dále uvedeného vzorce a jeho analogyThe mentioned substances are currently used in oncology to treat certain tumors according to the publications J. of Clinical Oncology, 10, 1775 to 90, 1992 and J. of the NationalCancer Inst., 85, 271, 1993. Other derivatives that are currently currently undergoing clinical trials, are 9-aminocamtothecin of the following formula and its analogues
Možné použití těchto látek bylo popsáno v publikaci Cancer Treatment Reviews, 20, 73 až 96, 1994.The possible use of these agents was described in Cancer Treatment Reviews, 20, 73 to 96, 1994.
Většina snah byla vynaložena na zavedení vhodných substituentů k překonáni problému malé rozpustnosti ve vodě, která je společná této skupině látek a může vést k obtížím při jejich zpracování na farmaceutické prostředky a také k nesnadno předvídatelným koncentracím těchto látek v plasmě. Mimoto je důležitým faktorem pro protinádorovou účinnost zachování laktanového kruhu v uzavřené formě.Most efforts have been made to introduce suitable substituents to overcome the problem of low solubility in water, which is common to this group of substances and can lead to difficulties in their processing into pharmaceutical preparations and also to difficult to predict concentrations of these substances in plasma. In addition, maintaining the lactan ring in a closed form is an important factor for antitumor efficacy.
Φ · · Φ · · · · · · · · φ φ φφφ ΦΦΦ· φ φφ φφφφ φφφ φ φΦ · · Φ · · · · · · · · φ φ φφφ ΦΦΦ· φ φφ φφφφ φφφ φ φ
Φ · ··· ··· φφφφ φφφ· ··· ·· ·· ··Φ · ··· ··· φφφφ φφφ· ··· ·· ·· ··
Uvedené látky mají zcela zvláštní mechanismus účinku. Jejich protinádorový účinek je založen na inhibici topoisomerázy I, to znamená enzymu, který řídí topologii DNA a proto hraje kritickou úlohu v základních pochodech, probíhajících v buňkách, jako jsou replikace, transkripce, rekombinace a úpravy DNA, jak bylo popsáno v publikaci C. Capranico a F. Zunino, Current Pharm. Design., 1, 1 až 14, 1995. Potřeba nových látek, účinných proti kolorektálnímu karcinomu, plicním karcinomům, odlišným od karcinomu z malých buněk, vaječníkovým nádorům a karcinomu prostaty, které jsou stále ještě málo reaktivní na chemotherapii činí cenným každý výzkum, týkající se nových derivátů camptothecinu se zlepšenými far- . makologickými vlastnostmi.The mentioned substances have a very special mechanism of action. Their antitumor effect is based on the inhibition of topoisomerase I, that is, an enzyme that controls DNA topology and therefore plays a critical role in the basic processes taking place in cells, such as replication, transcription, recombination and DNA modifications, as described in the publication by C. Capranico and F. Zunino, Current Pharm. Design., 1, 1 to 14, 1995. The need for new agents effective against colorectal cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, and prostate cancer, which are still poorly reactive to chemotherapy, makes any research worthwhile with new camptothecin derivatives with improved far- . macological properties.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty camptothecinu a 10-hydroxycamtothecinu, substituované na atomu uhlíku v poloze 7 mají dobrou protinádorovou účinnost a současně příznivé fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.It has now been found that derivatives of camptothecin and 10-hydroxycamptothecin, substituted on the carbon atom in position 7, have good antitumor activity and at the same time favorable physicochemical properties that allow their processing into suitable pharmaceutical preparations.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Podstatu vynálezu tvoří deriváty camtothecinu obecného vzorce IThe essence of the invention consists of camtothecin derivatives of general formula I
(l) » · · · ···· kde(l) » · · · ···· where
R1 znamená -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH(CN)-R ,R 1 means -CN, -CH(CN)-R 4 , -CH=C(CN)-R 4 , -CH 2 -CH(CN)-R ,
-C(=N0H)-NHo, -C(=NH)-NH_, -CH=C(N0o)-R., -CH(CN)-Rc, ά á d 4 O-C(=N0H)-NH o , -C(=NH)-NH_, -CH=C(N0 o )-R., -CH(CN)-R c , ά á d 4 O
-CH(CH2NO2)-Rg, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydrooxazolyl), 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on,-CH(CH 2 NO 2 )-Rg, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydrooxazolyl), 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-one,
R, znamená atom vodíku,R, means a hydrogen atom,
R, znamená atom vodíku nebo skupinu ORg,R, means a hydrogen atom or a group ORg,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CN nebo COOR?,R 4 means a hydrogen atom, alkyl of 1 to 6 carbon atoms with a straight or branched chain, CN or COOR?,
Rr znamená atom vodíku nebo ORg,Rr represents a hydrogen atom or ORg,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, arylacyl o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo glykosyl,Rg means a hydrogen atom, alkyl with 1 to 6 carbon atoms with a straight or branched chain, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl always with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl parts, arylacyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 2 to 4 carbon atoms in the acyl part, acyl with 2 to 4 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 4 carbon atoms, aminoacyl with 2 to 4 carbon atoms or glycosyl,
R? znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl nebo alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, R8 má význam, uvedený pro Rg, avšak je na významu tohoto symbolu nezávislý, jakož i jejich N^-oxidy, isomery, mery a jejich směsi a metabolity, diastereoisomery, enanciozvláště účinné metabolity.R? means a hydrogen atom, alkyl of 1 to 6 carbon atoms with a straight or branched chain, arylalkyl, alkoxyalkyl or alkylaryl each of 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl parts, R 8 has the meaning given for R g , but is independent of the meaning of this symbol, as well as their N^-oxides, isomers, mers and their mixtures and metabolites, diastereoisomers, enantio-especially active metabolites.
• ·• ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.Pharmaceutically acceptable salts of the mentioned substances also form part of the essence of the invention.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů obecného vzorce I jako účinných složek pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro léčení nádorů.The essence of the invention is also the use of derivatives of general formula I as active ingredients for the production of pharmaceutical preparations, especially for the treatment of tumors.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje uvedené deriváty obecného vzorce I jako svou účinnou složku.The essence of the invention is also a pharmaceutical preparation that contains the listed derivatives of general formula I as its active ingredient.
Vynález se týká také způsobu výroby účinných derivátů obecného vzorce I.The invention also relates to a method of producing effective derivatives of general formula I.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu jako meziproduktů pro přípravu dalších derivátů obecného vzorce I, v nichž znamená -C=(NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, 5-tetrazolylovou skupinu neboThe invention also relates to the use of compounds of general formula I, in which R 1 denotes a cyano group, as intermediates for the preparation of other derivatives of general formula I, in which -C=(NOH)-NH 2 , -C(=NH)-NH 2 , 5 -tetrazolyl group or
2-(4,5-dihydrooxazolylovou) skupinu.2-(4,5-dihydrooxazolyl) group.
Jako příklady alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl nebo 2-ethylbutyl.Examples of alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl or 2-ethylbutyl.
Jako příklady arylalkylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést benzyl, mono- nebo polysubstituovaný alkylbenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alfanebo beta-fenylethyl, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-fenylethyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa-, betanebo gamma-fenylpropyl, alfa- nebo beta-naftylmethyl nebo mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-naftylmethyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části.Examples of arylalkyl radicals with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part are benzyl, mono- or polysubstituted alkylbenzyl with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, alpha or beta-phenylethyl, mono- or polyalkyl-substituted alpha- or beta-phenylethyl with an alkyl moiety of 1 to 4 carbon atoms, mono- or polyalkyl-substituted alpha-, beta or gamma-phenylpropyl, alpha- or beta-naphthylmethyl or mono- or polyalkyl-substituted alpha- or beta-naphthylmethyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkyl part.
Příklady alkoxyalkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části mohou být methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, propoxyethyl a butoxyethyl.Examples of alkoxyalkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part can be methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, propoxyethyl and butoxyethyl.
Jako příklady alkylarylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části je nožno uvést tolyl, xylyl, ethylfenyl, isopropylfenyl, terč.butylfenyl nebo methylnaftyl.Examples of alkylaryl radicals with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part and 6 to 12 carbon atoms in the aryl part are tolyl, xylyl, ethylphenyl, isopropylphenyl, tert-butylphenyl or methylnaphthyl.
Příklady arylacylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, mohou být fenylacetyl, naftylacetyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl nebo mono-, di- nebo trialkyl substituovaný fenylacetyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku.Examples of arylacyl radicals with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 2 to 4 carbon atoms in the acyl part can be phenylacetyl, naphthylacetyl, 2-phenylpropionyl, 3-phenylpropionyl, 2-, 3- or 4-phenylbutyryl or mono-, di - or trialkyl substituted phenylacetyl with an alkyl part of 1 to 4 carbon atoms.
Jako příklady acylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést acetyl, propionyl, butyryl a isomery těchto skupin.Examples of acyl groups with 2 to 4 carbon atoms include acetyl, propionyl, butyryl and isomers of these groups.
Jako příklady aminoalkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku a aminoacylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést zbytky ve svrchu uvedeném významu, v nichž se aminoskupina nachází ve kterékoliv poloze uhlíkového řetězce.As examples of aminoalkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and aminoacyl groups with 2 to 4 carbon atoms, it is possible to mention residues in the above meaning in which the amino group is located in any position of the carbon chain.
Z farmaceuticky přijatelných solí je možno v případě bazického atomu dusíku uvést soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, anorganickými i organickými, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, octovou a v případě solí s kyselými skupinami, například s karboxylovou skupinou soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, anorganickými i organickými, například s hydroxidy alkalických kovů a alkalických zemin, hydroxidem amonným nebo s aminy.Among the pharmaceutically acceptable salts, in the case of a basic nitrogen atom, it is possible to mention salts with pharmaceutically acceptable acids, inorganic and organic, for example with hydrochloric, sulfuric, acetic acid, and in the case of salts with acidic groups, for example with a carboxyl group, salts with pharmaceutically acceptable bases, inorganic and organic, for example with hydroxides of alkali metals and alkaline earths, ammonium hydroxide or amines.
Deriváty obecného vzorce I mohou mít také formu farmaceuticky přijatelných solí I^-oxidů. Příklady výhodných skupin sloučenin jsou dále uvedeny.Derivatives of the general formula I can also be in the form of pharmaceutically acceptable salts of I^-oxides. Examples of preferred groups of compounds are listed below.
První skupinou výhodných derivátů jsou ty deriváty obecnéhovzorce I, v nichž Rg znamená atom vodíku.The first group of preferred derivatives are those derivatives of the general formula I in which Rg represents a hydrogen atom.
Druhou skupinu výhodných derivátů tvoří deriváty obecného vzorce I, v nichž Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.The second group of preferred derivatives consists of derivatives of general formula I, in which Rg denotes ORg in the above meaning.
Třetí skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu, Rg je atom vodíku nebo skupina ORg ve svrchu uvedeném významu.The third group of preferred compounds consists of those derivatives of the general formula I, in which R 1 denotes a cyano group, Rg is a hydrogen atom or the ORg group in the above meaning.
Čtvrtou skupinou výhodných derivátů jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená CH(CN)-R4, kde R4 s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam.A fourth group of preferred derivatives are those compounds of formula I in which R 1 means CH(CN)-R 4 , where R 4 preferably means CN or COOR?, where R? has the above meaning.
Do páté skupiny výhodných sloučenin je možno zařadit ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CH(=NOH)NHg, Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.In the fifth group of preferred compounds, it is possible to include those derivatives of the general formula I, in which R 2 means CH(=NOH)NH 2 , R 2 means OR 2 in the above meaning.
Šestá skupina výhodných látek zahrnuje ty deriváty vzorce I, v nichž R. znamená CH(=NH)NH_ a R_ znamená skupinu OR..The sixth group of preferred substances includes those derivatives of formula I in which R. means CH(=NH)NH_ and R_ means the group OR.
£2 0 O ve svrchu uvedeném významu.£2 0 O above meaning.
Sedmou skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená CH=C(CN)R4, kde R^ s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam, zvláště R^ znamená CN a Rg a Rg znamenají atomy vodíku.The seventh group of preferred compounds consists of those derivatives of general formula I, in which R 1 means CH=C(CN)R 4 , where R 2 preferably means CN or COOR?, where R? has the meaning given above, in particular R 1 is CN and R 9 and R 9 are hydrogen atoms.
Osmou skupinu výhodných sloučenin tvoří deriváty vzorce I , v nichž R. znamená CH(CH_NOn)Rc a R_ znamená 0Ro ve ά d O □ o svrchu uvedeném významu.The eighth group of preferred compounds consists of derivatives of the formula I, in which R. means CH(CH_NO n )R c and R_ means 0R o ve ά d O □ with the above meaning.
• · · ·• · · ·
• ·• ·
Devátou skupinu výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CHsCCNOgJ-R^, kde R4' znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu ORg ve svrchu uvedeném významu.The ninth group of preferred compounds consists of compounds of general formula I, in which R 2 means CH 2 CCNO 2 -R 2 , where R 4 ' means a hydrogen atom, R 2 means the group OR 2 in the above meaning.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R^ znamená CN nebo CH=C(CN)2 nebo -CH2CH(CN)-R4 a R2 a Rg znamenají atomy vodíku.Particularly preferred compounds of general formula I are those substances in which R 1 denotes CN or CH=C(CN) 2 or -CH 2 CH(CN)-R 4 and R 2 and R 8 denote hydrogen atoms.
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se vychází z camptothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R1 = ’ R2 = H a R3 = H’ neb° z 10-hydroxycamtothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R^ = CHgOH, Rg = H a Rg = OH, nebo z camtothecin-7-aldehydu vzorce II, v němž R^ = CHO,Derivatives of general formula I can be prepared starting from camptothecin-7-methanol of formula II, in which R 1 = ' R 2 = H and R 3 = H ' ne b° from 10-hydroxycamtothecin-7-methanol of formula II , in which R^ = CHgOH, Rg = H and Rg = OH, or from camtothecin-7-aldehyde of formula II in which R^ = CHO,
R2 = H a Rg = H, nebo z camtothecin-N-oxidu, všechny tyto látky je možno připravit podle publikace Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991.R 2 = H and R g = H, or from camtothecin-N-oxide, all of which can be prepared according to Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991.
• („)• (")
Deriváty vzorce I, v nichž R^ = -CN je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ = -CHgOH na sloučeninu vzorce II, v němž R1 = -CHO známými postupy pro oxidaci alkoholů na aldehydy, například podle Moffatta nebo Swerna nebo působením kyseliny jodosobenzoové v dimethylsulfoxidu podle publikace Frlgerie a další, J. Org. Chem.,Derivatives of the formula I, in which R^ = -CN can be prepared by oxidizing the compounds of the general formula II, in which R^ = -CHgOH to the compound of the formula II, in which R 1 = -CHO by known procedures for the oxidation of alcohols to aldehydes, for example according to Moffatt or Swern or by treatment with iodosobenzoic acid in dimethylsulfoxide according to Frlgerie et al., J. Org. Chem.,
60, 7272 až 6, 1995 nebo působením kyseliny podle publikace φ φ φ φ • · · · φ • · • · φ • · φφφφ φφφφ φ φφ «φ φφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ60, 7272 to 6, 1995 or by acid treatment according to the publication φ φ φ φ • · · · φ • · • · φ • · φφφφ φφφφ φ φφ «φ φφ φ φ φφφφ φ φφφφ φφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφ φφ φφ
Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991. Na vznik lé aldehydy se pak působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících oximů, které se pak zahřívají s kyselinou mravenčí a mravenčanem sodným nebo se tyto látky zpracovávají jinými známými postupy pro přeměnu aldehydů na nitrily.Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991. The formation of aldehydes is then treated with hydroxylamine to form the corresponding oximes, which are then heated with formic acid and sodium formate or these substances are processed by other known processes for converting aldehydes into nitriles.
Sloučeniny vzorce I, v němž = -CN nebo -CH(CN)-R4 je možno připravit také reakcí N-oxidů camtothecinu, popsaných například ve svrchu uvedené publikaci Sawada a další, 1991, při použití kyanidu draselného nebo trimethylsilylkyanidu nebo při použití maloninitrilu nebo esterů kyseliny kya nooctové podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, .str. 165 nebo reakcí sloučenin obecného vzorce II, v nichž R1 = CONH^ známým postupem pro dehydratac amidů na nitrily nebo dalšími postupy, vhodnými pro přípravu chinolin-4-karbonitrilů.Compounds of formula I in which = -CN or -CH(CN)-R 4 can also be prepared by the reaction of N-oxides of camtothecin, described for example in the above-mentioned publication Sawada et al., 1991, using potassium cyanide or trimethylsilyl cyanide or using maloninitrile or cyanoacetic acid esters according to the publication of A. Albíni and S. Pietro, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, p. 165 or by the reaction of compounds of general formula II, in which R 1 = CONH^ by a known procedure for the dehydration of amides to nitriles or other procedures suitable for the preparation of quinoline-4-carbonitrile.
Aminohydroxyiminy vzorce I, v nichž R^ = -C(=NOH)-NH2 je možno připravit reakcí odpovídajících nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN s hydroxylaminem podle publikace F. Eloy a R. Lenaers,· Chem. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyiminy je možno redukovat na odpovídající amidiny vzorce I, v nichž : R^ = -C(=NH)-NH2 katalytickou hydrogenací, s výhodou při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru podle svrchu uvedené publikace F. Eloy a R. Menaers, 1961, str. 166. Tytéž amidiny je možno získat také z nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN postupy, známými pro přeměnu nitrilů na amidiny, například reakcí s HCI a alkoholem s následným působením amoniaku nebo amonné soli nebo také z ^amidů vzorce II, v nichž R = -CONH2 působením triethyloxoniumfluoroboritanu podle publikace A. I. Meyers a další, Tetrahedron, 39, 1991, 1983.Aminohydroxyimines of formula I, in which R^ = -C(=NOH)-NH 2 can be prepared by reacting the corresponding nitriles of formula I, in which R^ = -CN with hydroxylamine according to the publication of F. Eloy and R. Lenaers, · Chem. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyimines can be reduced to the corresponding amidines of the formula I, in which: R^ = -C(=NH)-NH 2 by catalytic hydrogenation, preferably using Raney nickel as a catalyst according to the above-mentioned publication F Eloy and R. Menaers, 1961, p. 166. The same amidines can also be obtained from nitriles of formula I, in which R^ = -CN, by procedures known for the conversion of nitriles into amidines, for example by reaction with HCl and alcohol followed by ammonia or ammonium salts or also from ^amides of formula II in which R = -CONH 2 by treatment with triethyloxonium fluoroborate according to AI Meyers et al., Tetrahedron, 39, 1991, 1983.
Deriváty vzorce I, v nichž R.^ = -CH=C(CN)-R4, je možno připravit například reakcí aldehydů vzorce II, v nichž '5 • · · • ·Derivatives of formula I, in which R.^ = -CH=C(CN)-R 4 , can be prepared, for example, by reacting aldehydes of formula II, in which '5 • · · • ·
9999 ···· • 999999 ···· • 99
99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9
9999
- 10 = -CH0 s malononitrilem nebo s estery kyseliny malonové nebo kyanooctové, popřípadě v přítomnosti organických nebo anorganických baží nebo reakcí aldehydů nebo ketonů vzorce II, kde R1 = -CHO nebo -CO-alkyl s vhodnými ylidy nebo anionty fosfonátů, užije se Wittlgova nebo Wadsworth-Emmonsova reakce. V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž = -C=C(CN)-R^ hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, jako Pd, Pr nebo Ni za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž R^ = CH^CH/CNjR^.- 10 = -CH0 with malononitrile or with malonic or cyanoacetic acid esters, optionally in the presence of organic or inorganic bases or reactions of aldehydes or ketones of formula II, where R 1 = -CHO or -CO-alkyl with suitable ylides or phosphonate anions, is used Wittlg or Wadsworth-Emmons reaction. If necessary, it is possible to hydrogenate the compounds of general formula I in which = -C=C(CN)-R^ in the presence of a catalyst, such as Pd, Pr or Ni, to form the corresponding compounds of formula I in which R^ = CH^CH/ CNjR^.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ = -CH(CN)-R4 nebo -CH(CH2N02)-Ri-, kde Rg znamená hydroxyskupinu, je možno připravit reakcí aldehydů vzorce II, v nichž R^ = -CHO s kyanidem draselným nebo sodným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo s nitromethanem v přítomnosti organické nebo anorganické baze.Compounds of general formula I, in which R^ = -CH(CN)-R 4 or -CH(CH 2 N0 2 )-Ri-, where Rg denotes a hydroxy group, can be prepared by reacting aldehydes of formula II, in which R^ = - CHO with potassium or sodium cyanide or with trimethylsilyl cyanide or with nitromethane in the presence of an organic or inorganic base.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1=-CH=CH(N02)-R je možno připravit tak, že se působí kyselinou na sloučeniny, v nichž Rx = -CH(CH2N02)-R5.Compounds of general formula I, in which R 1 =-CH=CH(N0 2 )-R can be prepared by treating with acid compounds in which R x = -CH(CH 2 N0 2 )-R 5 .
V případě potřeby je možno sloučeniny vzorce I, v nichž R^ = -CN převést známými postupy na sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená heterocyklický kruh, s výhodou 2-(4,5-dihydrooxazolový)kruh podle publikace J. F. Bower a další,If necessary, it is possible to convert the compounds of formula I in which R^ = -CN by known methods into compounds of formula I in which R^ is a heterocyclic ring, preferably a 2-(4,5-dihydrooxazole) ring according to the publication of J.F. Bower et al. ,
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 333, 1996 nebo 5-tetrazolový kruh podle publikace Duncia a další, J. Org. Chem., 56,J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 333, 1996 or the 5-tetrazole ring of Duncia et al., J. Org. Chem., 56,
2395, 1991.2395, 1991.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ = 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on, je možno připravit z odpovídajících amidinových derivátů.Compounds of general formula I, where R 1 = 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-one, can be prepared from the corresponding amidine derivatives.
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými postupy pro oxidaci heteroaromatického dusíku,N-oxides of compounds of general formula I can be obtained by known procedures for the oxidation of heteroaromatic nitrogen,
44 4444 44
4 4 4 4 44 4 4 4 4
4 4 444 4 44
4 4 444 4 44 4 444 4 4
4 4 4 44 4 4 4
44 4444 44
44 4 · 4 4 ·· • 4 · • · · ·44 4 · 4 4 ·· • 4 · • · · ·
4 44 4
4444 4444 444 s výhodou oxidací působením kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a peroxidu vodíku nebo reakcí s organickými peroxykyselinami podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991.4444 4444 444 preferably by oxidation with acetic acid or trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide or by reaction with organic peroxyacids according to A. Albíni and S. Pietro, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit postupy, uvedenými v literatuře.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of the general formula I can be prepared by the procedures indicated in the literature.
Sloučeniny podle vynálezu mají silný antiproliferativní účinek a současně fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.The compounds according to the invention have a strong antiproliferative effect and, at the same time, physicochemical properties that allow their processing into suitable pharmaceutical preparations.
Cytotoxická účinnost uvedených látek byla sledována v buněčných systémech lidských nádorových buněk, přičemž k vyhodnocení cytotoxického potenciálu byly použity antiproliferativní zkoušky. Postup spočívá ve stanovení buněk, přežívajících po 72 hodinách po vystavení buněk působením cytotoxické látky na 1 hodinu. Cytotoxická účinnost sloučenin podle vynálezu byla srovnávána s účinností i) topotecanu jako referenční látky ze skupiny inhibitorů DNA topoisomerázy I, ii) doxorubicinu, jako standardní protinádorové látky, která je velmi účinná a široce užívaná při léčení nádorů. Výsledky, uvedené v následující tabulce 1 ukazují, že sloučenina vzorce I z dále uvedeného příkladu 1, v níž = CN, R2 = H, Rg = H a sloučenina z příkladu 4, v níž R^ = CH=C(CN)-R4, R4 = CN a R2 = H, Rg = H, mají cytotoxickou účinnost, která je vyšší než účinnost referenčních látek pro plicní karcinom z jiných než malých buněk (ne SCLC) (H-460), tyto nádory jsou obvykle vnitřně odolné proti léčbě cytotoxickými látkami a pouze mírně citlivé na inhibitory topoisomerázy I i při velmi vysoké expresi cílového enzymu.The cytotoxic activity of the mentioned substances was monitored in cell systems of human tumor cells, while antiproliferative tests were used to evaluate the cytotoxic potential. The procedure consists in determining the cells surviving 72 hours after exposure of the cells to the action of a cytotoxic substance for 1 hour. The cytotoxic activity of the compounds according to the invention was compared with the activity of i) topotecan as a reference substance from the group of DNA topoisomerase I inhibitors, ii) doxorubicin, as a standard antitumor substance that is very effective and widely used in the treatment of tumors. The results shown in the following Table 1 show that the compound of formula I from Example 1 below, in which = CN, R 2 = H, R 2 = H and the compound of Example 4, in which R 2 = CH=C(CN)- R 4 , R 4 = CN and R 2 = H, Rg = H, have cytotoxic activity that is higher than that of reference agents for non-small cell lung cancer (non-SCLC) (H-460), these tumors are usually intrinsically resistant to treatment with cytotoxic agents and only slightly sensitive to topoisomerase I inhibitors even with very high expression of the target enzyme.
• ·• ·
Tabulka 1Table 1
- 12 Cytotoxická účinnost analogů camptothečinu proti některým typům lidských nádorových buněk při vystavení působení cytotoxické látky na 1 hodinu, stanovení bylo provedeno po 72 hodinách- 12 Cytotoxic efficacy of camptothecin analogues against some types of human tumor cells when exposed to the cytotoxic substance for 1 hour, determination was made after 72 hours
Mimoto má sloučenina z příkladu 1 značný účinek při působení na buněčnou linii H460/TPT, která byla izolována po delší době používání topotecanu a je charakterizována vysokým stupněm resistence proti topotecanu. Vzhledem k tomu, že u buněčné linie H466 dochází k vysoké expresi topoisomerázy I, ukazuje zlepšená cytotoxicita sloučeniny z příkladu 1 při léčení nemocných s těmito nádorovými buňkami zvýšenou specifičnost této látky vzhledem k buněčnému cíli. Tento výklad je podporován také sníženým účinkem těchto látek na buněčnou linii GBM, která je odolná proti uvedeným inhibitorům vzhledem k nízké úrovni eyprese topoixomerázy I.In addition, the compound of Example 1 has a significant effect on the H460/TPT cell line, which was isolated after prolonged use of topotecan and is characterized by a high degree of resistance to topotecan. Since the H466 cell line has a high expression of topoisomerase I, the improved cytotoxicity of the compound from Example 1 in the treatment of patients with these tumor cells indicates an increased specificity of this agent with respect to the cellular target. This interpretation is also supported by the reduced effect of these substances on the GBM cell line, which is resistant to the mentioned inhibitors due to the low level of topoisomerase I expression.
Byly provedeny preklinické zkoušky k vyhodnocení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnáni • · 4 · 4 9 4 9 4 ··Preclinical tests were performed to evaluate the antitumor efficacy of the compounds according to the invention in comparison • · 4 · 4 9 4 9 4 ··
4 4 444 4 4 44 94 4 444 4 4 44 9
9 994 4449 · 4 94 44 9444 49 994 4449 · 4 94 44 9444 4
- 13 s topotecanem (camtothecinem první generace, který je již zařazen do klinických zkoušek) jako referenční látky. Byla zvolena buněčná linie NCI-H460 lidského plicního karcinomu, odlišného od karcinomu z malých buněk vzhledem k vysoké expresi topoisomerázy I, která je hlavním cílem camtothecinových derivátů. Tento nádor je poměrně odolný in vivo k léčení běžnými cytotoxickými látkami, jako jsou doxorubicin nebo cisplatina. Nádorové buňky byly vstřiknuty intraperitoneálně bezsrstým myším v množství 2,5 x 10 buněk/myš, byly užity myši ve stáří přibližně 10 týdnů. Po 3 dnech byly rovněž intra peritoneálně vstřiknuty účinné látky v objemu 10 ml/kg hmotnosti tak, aby mohlo dojít k přímému styku účinné látky s nádorovými buňkami. Další dávky účinné látky byly vstřiknuty vždy po 4 dnech ještě čtyřikrát (q4dx4). Tento postup je považován za optimální pro deriváty camtothecinu při preklinických zkouškách. Myši byly denně pozorovány a každé uhynutí bylo zaznamenáno. Protinádorová účinnost zkoumaných látek byla vyjádřena jako T/C %, to znamená poměr mezi dobou přežití u léčených myší (T) a dobou přežití u kontrolních neošetřených myší (0) x 100. Léčené myši, které uhynuly před uhynutím první kontrolní myši nebo krátce po podání účinné látky, uhynuly pravděpodobně vzhledem k toxicitě účinné látky. Myši, které přežívaly po 100 dnech po naočkování nádorových buněk, byly považovány za vyléčené, dále přežívající myši (LTS). Druhý pokus stále probíhá, doba pro LTS byla zkrácena na 70 dnů. Výsledky dvou nezávislých pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2.- 13 with topotecan (camtothecin of the first generation, which is already included in clinical trials) as a reference substance. The NCI-H460 human lung carcinoma cell line, different from small cell carcinoma due to the high expression of topoisomerase I, which is the main target of camtothecin derivatives, was chosen. This tumor is relatively resistant in vivo to treatment with common cytotoxic agents such as doxorubicin or cisplatin. Tumor cells were injected intraperitoneally into hairless mice at an amount of 2.5 x 10 cells/mouse, mice at approximately 10 weeks of age were used. After 3 days, active substances were also injected intraperitoneally in a volume of 10 ml/kg of weight so that the active substance could come into direct contact with the tumor cells. Further doses of the active substance were injected four more times every 4 days (q4dx4). This procedure is considered optimal for camtothecin derivatives in preclinical trials. Mice were observed daily and each death was recorded. The antitumor efficacy of the investigated substances was expressed as T/C%, that is, the ratio between the survival time of treated mice (T) and the survival time of control untreated mice (0) x 100. Treated mice that died before the death of the first control mouse or shortly after administration of the active substance, died probably due to the toxicity of the active substance. Mice that survived 100 days after tumor cell inoculation were considered cured, long-lived (LTS) mice. The second attempt is still ongoing, the time for LTS has been reduced to 70 days. The results of two independent experiments are summarized in Table 2 below.
• >»• >»
- 14 oo oo oo cn čn cn- 14 oo oo oo cn cn cn
Γ- ζ- ζ 2í CNΓ-ζ-ζ 2nd CN
Účinnost CPT83 při léčení intraperitoneálně naočkovaného lidského oEfficacy of CPT83 in the treatment of intraperitoneally inoculated human o
o.O.
o dabout d
dd
O dAbout d
ΉΉ
PP
O >dO > d
P dP d
OO
TT
X!X!
d ’ί σ*d ’ί σ*
Ή dΉ d
O aAbout a
Ή >C0 >>Ή >C0 >>
εε
o.O.
oO
COWHAT
TT
XX
IAND
H oHim
dd
O dAbout d
'Cti d'Honor d
dd
O dAbout d
'3 d'3 d
o ctiabout honor
-p r—i a-p r—i a
co §what §
dd
-p- Mr
Ή >coΉ > what
P <D >OP<D>O
OO
Q.Q
CtíHonor
P •HP •H
O •HAbout •H
X!X!
OO
PP
PíPi
EE
OO OO 00 o o o r- r'· ro o ~ rí? in t— oo in vn — TN <nOO OO 00 o o o r- r'· ro o ~ rí? in t— oo in vn — TN <n
CNCN
ΌΌ
O> O O ctiO> O O honor
cC
Cti uHonor u
ωω
P oP o
o.O.
o e*about e*
CMCM
COWHAT
Λϋ oΛϋ o
Cd dCd d
cti cHhonor cH
Ή >dΉ > d
Cd m o r» — m o .t ό t r—Cd m o r» — m o .t ό t r—
CN CN CN CNCN CN CN CN
O CNAbout CN
-e-E
TřClass
O (NAbout (N
TopotecanTopotecan
Tf e· φ φTf e· φ φ
- 15 Sloučenina z příkladu 1, označovaná jako CPT83, byla vysoce účinná a prodlužovala dobu přežití u myší s intraperitoneálně naočkovaným nádorem. Při všech podaných dávkách byla hodnota T/C % vyšší než 200. Pokud jde o toxicitu této látky, pouze jedna myš uhynula při dávce 14,4 mg/kg x 4, to znamená při celkové kumulativní dávce 49,6 mg/kg. Účinnost CPT83 byla v pokusu 1 vyšší než účinnost topotecanu v tom smyslu, že byly užity podmínky, při nichž nádor roste pomaleji. Při použití rychle rostoucího nádoru v pokusu 2 byla účinnost CPT83 srovnatelná s účinností topotecanu, pokud jde o hodnoty T/C %. Avšak v obou pokusech došlo ke zvýšení počtu vyléčených zvířat LTS u myší, léčených CPT83. Tato skutečnost znamená, že by bylo možno dosáhnout výhodnějších hodnot therapeutického indexu. Potenciální výhoda CPT83 je zdůrazněna také dobrou účinností na pomalu rostoucí nádor, protože jde o podmínky, které jsou daleko bližší klinickým podmínkám. Je tedy možno uzavřít, že - při použití buněčné linie NCI-H460 nádorových buněk má CPT83 srovnatelnou účinnost, avšak lépe se snáší než topotecan.- 15 The compound of Example 1, designated as CPT83, was highly effective and prolonged the survival time of mice with an intraperitoneally inoculated tumor. At all doses administered, the T/C% value was greater than 200. Regarding the toxicity of this substance, only one mouse died at a dose of 14.4 mg/kg x 4, that is, a total cumulative dose of 49.6 mg/kg. The efficacy of CPT83 in trial 1 was higher than that of topotecan in the sense that conditions where the tumor grows more slowly were used. Using a rapidly growing tumor in trial 2, the efficacy of CPT83 was comparable to that of topotecan in terms of T/C% values. However, in both experiments there was an increase in the number of cured LTS animals in CPT83-treated mice. This fact means that it would be possible to achieve more favorable therapeutic index values. The potential advantage of CPT83 is also highlighted by its good efficacy on slow-growing tumors, as these are conditions that are much closer to clinical conditions. It can therefore be concluded that - when using the NCI-H460 tumor cell line, CPT83 has comparable efficacy, but is better tolerated than topotecan.
Sloučeniny podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti, které je možno shrnout následujícím způsobem:The compounds according to the invention have particularly advantageous properties, which can be summarized as follows:
1. zvýšená specifičnost pro buněčný cíl a tím i pro nádorové buňky, u nichž dochází k vysoké expresi topoisomerázy I. Tato možnost je dále podporována zvýšenou citlivostí buněk H460, u nichž dochází k tvorbě velkého množství topoisomerázy I. Výhoda této selektivity ovšem již neplatí pro buněčnou linii GMB, u níž k takové expresi nedochází.1. increased specificity for the cellular target and thus also for tumor cells, which have a high expression of topoisomerase I. This possibility is further supported by the increased sensitivity of H460 cells, which produce a large amount of topoisomerase I. However, the advantage of this selectivity no longer applies to the GMB cell line, in which such expression does not occur.
2. Účinnost je zjevně méně závislá na rychlosti růstu nádoru než v případě topotecanu, jak je zřejmé z výsledků pokusů in vivo a z účinnosti proti buněčné linii • · • · • · ·2. Efficacy is apparently less dependent on tumor growth rate than topotecan, as shown by results of in vivo experiments and efficacy against cell line • · • · • · ·
- 15 H460/TPT, která je charakterizována velmi pomalým růstem. Tento profil účinku je velmi vhodný, protože i za klinických podmínek je pro pevné lidské nádory typický jejich pomalý růst.- 15 H460/TPT, which is characterized by very slow growth. This effect profile is very appropriate, because even under clinical conditions solid human tumors are characterized by their slow growth.
3. Cytotoxická účinnost in vitro není spojena se zvýšenou toxicitou in vivo, což dovoluje použití širšího rozmezí účinných dávek. Tím dochází také ke zlepšení therapeutického indexu.3. Cytotoxic activity in vitro is not associated with increased toxicity in vivo, which allows the use of a wider range of effective doses. This also improves the therapeutic index.
4. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu a zvláště CPT83 jsou účinné při perorálním podání. Je překvapující, že CPT83 je účinnější při perorálním podání než topotecan při nitrožilním podání, při němž se předpokládá nejvyšší účinnost.4. The compounds of the invention and particularly CPT83 have been shown to be effective when administered orally. Surprisingly, CPT83 is more effective when administered orally than topotecan when administered intravenously, which is predicted to be most effective.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem -a popřípadě pomocnými látkami.Part of the essence of the invention is also a pharmaceutical composition, which as its active ingredient contains at least one compound of the general formula I in a mixture with a carrier - and possibly excipients.
Uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci Remington*s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Pub.,Said pharmaceutical compositions can be prepared by conventional procedures as described, for example, in the publication Remington*s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Pub.,
Ν. Y. , USA.N. Y. , USA.
Jako příklad vhodných farmaceutických prostředků je možno uvést injekční prostředky, například roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí, prostředky pro perorální podání, jako kapsle, tablety, pilulky, sirupy, popřípadě nápoje. Vynález zahrnuje i další farmaceutické prostředky, kompatibilní s uvedenými účinnými látkami, například prostředky s řízeným uvolněním těchto látek.As an example of suitable pharmaceutical preparations, it is possible to mention injectable preparations, for example solutions, suspensions or emulsions in an aqueous or non-aqueous environment, preparations for oral administration, such as capsules, tablets, pills, syrups, or drinks. The invention also includes other pharmaceutical preparations, compatible with the mentioned active substances, for example preparations with controlled release of these substances.
• ·• ·
• · · k · · · 1 • · » « · ·• · · k · · · 1 • · » « · ·
Dávky účinné složky ve farmaceutickém prostředku je nutno stanovit obvyklým způsobem v závislosti na účinnosti a na farmakokinetických vlastnostech účinné látky. Dávku pro nemocného určí ošetřující lékař podle typu nádoru a stavu nemocného.The doses of the active ingredient in the pharmaceutical preparation must be determined in the usual way depending on the effectiveness and the pharmacokinetic properties of the active substance. The dose for the patient is determined by the attending physician according to the type of tumor and the patient's condition.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s jinými protinádorovými látkami.The compounds according to the invention can also be used in combination with other antitumor agents.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.The practical embodiment of the invention will be illustrated by the following examples.
Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention
Příklad 1Example 1
20S-camptothecin-7-karbonitril20S-camptothecin-7-carbonitrile
1) 400 mg oximu camptothecin-7-aldehydu podle Sawada a další, Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg mravenčanu sodného a 15 ml 99% kyseliny mravenčí se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 150 ml vody a 50 ml methylenchloridu a obě fáze se oddělí, načež se vodná fáze znovu ještě čtyřikrát extrahuje. Organické extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 96 : 4. Získá se 300 mg nitrilu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 °C.1) 400 mg of camptothecin-7-aldehyde oxime according to Sawada et al., Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg of sodium formate and 15 ml of 99% formic acid are refluxed for 6 hours. 150 ml of water and 50 ml of methylene chloride are added to the solution and the two phases are separated, after which the aqueous phase is extracted four more times. The organic extracts are evaporated and the residue is chromatographed on Merck silica gel using a mixture of methylene chloride and methanol 96:4. 300 mg of nitrile is obtained as a yellow solid, m.p. 263°C.
Hmotové spektrum (M/e %): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100).Mass spectrum (M/e %): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100).
1H-NMR (DMSO-dg): 0,92 (ΟΗθ), 1,92 (CH2), 5,48, 5,51 (CH2-5), 5,56 (CH2-17), 6,62 (OH), 7,13 (CH-14), 8,02 (CH-11), 8,10 (CH-10), 8,30 (CH-9), 8,39 (CH-12). 1 H-NMR (DMSO-dg): 0.92 (ΟΗθ), 1.92 (CH 2 ), 5.48, 5.51 (CH 2 -5), 5.56 (CH 2 -17), 6 .62 (OH), 7.13 (CH-14), 8.02 (CH-11), 8.10 (CH-10), 8.30 (CH-9), 8.39 (CH-12) .
2) 320 mg camptothecin-7-aldehydu, 154 mg NH2OH.HC1,2) 320 mg camptothecin-7-aldehyde, 154 mg NH 2 OH.HC1,
578 mg mravenčanu sodného a 20 ml kyseliny mravenčí se 3 ho• · · 0 » 0 · 0000 · « « 000 000578 mg of sodium formate and 20 ml of formic acid with 3 h• · · 0 » 0 · 0000 · « « 000 000
000 0 0000 0·· 00 * * 0*000 0 0000 0·· 00 * * 0*
- 18diny vaří pod zpětným chladičem, pak se přidá ještě 60 mg- Boil under reflux for 18 days, then add another 60 mg
NHgOH.HCl a směs se vaří další 2 hodiny pod zpětným chladičem.NHgOH.HCl and the mixture is refluxed for another 2 hours.
Pak se přidá 90 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem.Then 90 ml of water is added and the mixture is extracted with methylene chloride.
Výsledný produkt se izoluje a čistí stejně jako svrchu.The resulting product is isolated and cleaned in the same way as above.
3) 500 mg camptothecin-N-oxidu se vaří s 0,86 ml trimethylsilylkyanidu a 0,32 ml benzoylperoxidu ve 45 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu R3) 500 mg of camptothecin N-oxide is boiled with 0.86 ml of trimethylsilyl cyanide and 0.32 ml of benzoyl peroxide in 45 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane for 12 hours under reflux. Then the mixture is cooled and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel R
Merck při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4 : 6 jako eluč ního činidla, čímž se získá camptothecin-7-karbonitril.Merck using a 4:6 mixture of hexane and ethyl acetate as eluent to give camptothecin-7-carbonitrile.
V případě, že se vychází z příslušně 10-substituovaných camptothecínových derivátů, je možno analogickým způsobem připravit následující sloučeniny:If the starting point is the corresponding 10-substituted camptothecin derivatives, the following compounds can be prepared in an analogous way:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-hydroxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-acetoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-methoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-ethoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-ethoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-benzyloxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-benzyloxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-beta-D-glykosiloxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-beta-D-glycosyloxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-camptothecin-7-ylmalononitril, ethyl-2S-camptothecin-7-ylkyanoacetát.20S-camptothecin-7-ylmalononitrile, ethyl 2S-camptothecin-7-ylcyanoacetate.
Příklad 2Example 2
20S-camptothecin-7-karbomidoxim • · 9 · · • · · · · · 9 • · · · • 9 9920S-camptothecin-7-carbomidoxime • · 9 · · • · · · · · 9 • · · · • 9 99
Suspenze 60 mg camptothecin-7-karbonitrilu, 40 mg hydroxylaminhydrochloridu a 0,2 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu se zahřívá 8 hodin , přičemž po 4 hodinách se přidá ještě 40 mg NH^OH.HCl a 0,2 ml triethylaminu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a sraženina se chromatografuje na silikagelu RA suspension of 60 mg of camptothecin-7-carbonitrile, 40 mg of hydroxylamine hydrochloride and 0.2 ml of triethylamine in 5 ml of absolute ethanol is heated for 8 hours, and after 4 hours 40 mg of NH^OH.HCl and 0.2 ml of triethylamine are added. The mixture is evaporated, the residue is dissolved in water, the solution is filtered and the precipitate is chromatographed on silica gel R
Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 9 1, čímž se získá camptothecin-7-karbamidoxim.Merck using a mixture of methylene chloride and methanol 9 L to give camptothecin-7-carbamidoxime.
Následujuící sloučeniny je možno připravit analogickým způsobem:The following compounds can be prepared in an analogous way:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbamidoxim,20S-10-hydroxycamptothecin-7-carbamidoxime,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbamidoxim,20S-10-acetoxycamptothecin-7-carbamidoxime,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbamidoxim.20S-10-Methoxycamptothecin-7-carbamidoxime.
Příklad 3Example 3
20S-7-amidinocamptothecin20S-7-amidinocamptothecin
100 mg 20S-camptothecin-7-karbamidoximu v 10 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 5 MPa a teplotě 70 °C celkem 5 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a směs se odpaří, čímž se získá 20S-7-amidinocamptothecin jako sklovitá pevná látka.100 mg of 20S-camptothecin-7-carbamidoxime in 10 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 1 g of Raney nickel as a catalyst at a pressure of 5 MPa and a temperature of 70 °C for a total of 5 hours. The catalyst was then filtered off and the mixture evaporated to give 20S-7-amidinocamptothecin as a glassy solid.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can also be prepared in an analogous way:
20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin,20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin,20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin,
20S-10-methoxy-7-amidinocamptothecin.20S-10-Methoxy-7-amidinocamptothecin.
• · · · · • · ·• · · · · • · ·
- 20 Příklad 4- 20 Example 4
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin mg camptothecin-7-aldehydu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml malononitrilu v 8 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu a v přítomnosti 20 mg bromidu lithného.20S-7-(2,2-Dicyanoethenyl)camptothecin mg of camptothecin-7-aldehyde is refluxed for 4 hours with 3 ml of malononitrile in 8 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane and in the presence of 20 mg of lithium bromide.
Po zchlazení, filtraci a chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu se získá 20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin jako sklovitá pevná látka.After cooling, filtration and chromatography on silica gel using ethyl acetate, 20S-7-(2,2-dicyanoethenyl)camptothecin is obtained as a glassy solid.
Hmotové spektrum (M/e) 424, 380.Mass spectrum (M/e) 424, 380.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,85 (CHg), 1,88 (CH2), 5,38 (CH2-5), 1 H-NMR (DMSO-dg): 0.85 (CH 2 ), 1.88 (CH 2 ), 5.38 (CH 2 -5),
5,45 (CH2-17), 6,56 (OH), 7,36 (CH-14), 7,82 (CH-11), 7,96 (CH-10), 8,18 (CH-9), 8,26 (CH-12), 9,30 (CH=).5.45 (CH 2 -17), 6.56 (OH), 7.36 (CH-14), 7.82 (CH-11), 7.96 (CH-10), 8.18 (CH- 9), 8.26 (CH-12), 9.30 (CH=).
Analogickým způsobem je možno připravit také následují cí sloučeniny:The following compounds can also be prepared in an analogous way:
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-hydroxycamptothecin,20S-7-(2,2-dicyanoethenyl)-10-hydroxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7-(2,2-dicyanoethenyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-ethoxycamptothecin,20S-7-(2,2-dicyanoethenyl)-10-ethoxycamptothecin,
20S-7-((2-kyano-2-ethoxykarbonyl)ethenyl)camptothecin.20S-7-((2-cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl)camptothecin.
Příklad 5Example 5
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin20S-7-(2-nitro-1-hydroxyethyl)camptothecin
150 mg camptothecinu, 0,05 ml nitromethanu, 0,01 ml triethylaminu ve 3 ml isopropanolu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, extrahuje zředěnou HCl a methylenchloridem a extrakt se chromatografuje při150 mg of camptothecin, 0.05 ml of nitromethane, 0.01 ml of triethylamine in 3 ml of isopropanol are refluxed for 10 hours. The mixture is then evaporated, extracted with dilute HCl and methylene chloride, and the extract is chromatographed at
použití 4% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin.using 4% methanol in methylene chloride to give 20S-7-(2-nitro-1-hydroxyethyl)camptothecin.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,80 (CHg), 1,84 (CH2), 4,90 - 5,05 (CH -7), 5,46 (CH2-5), 5,54 (CH2-17), 6,33 (CHOH), 6,56 (OH-16), 6,91 (CHOH), 7,33 (CH-14), 7,70 (CH-11), 7,82 (CH-10), 8,17 (CH-9), 8,20 (CH-12). 1 H-NMR (DMSO-dg): 0.80 (CHg), 1.84 (CH 2 ), 4.90 - 5.05 (CH -7), 5.46 (CH 2 -5), 5, 54 (CH 2 -17), 6.33 (CHOH), 6.56 (OH-16), 6.91 (CHOH), 7.33 (CH-14), 7.70 (CH-11), 7 .82 (CH-10), 8.17 (CH-9), 8.20 (CH-12).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can also be prepared in a similar way:
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7-(2-nitro-1-hydroxyethyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-ethoxycamptothecin.20S-7-(2-nitro-1-hydroxyethyl)-10-ethoxycamptothecin.
Příklad 6Example 6
20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin mg 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothečinu v 5 ml tetrahydrofuranu se vaří 1 až 2 hodiny s 20 mg kyseliny p-toluensulfonové nebo s 0,03 ml kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin jako žlutá pevná látka.20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin mg 20S-7-(2-nitro-1-hydroxyethyl)camptothecin in 5 ml of tetrahydrofuran is boiled for 1 to 2 hours with 20 mg of p-toluenesulfonic acid or with 0.03 ml of trifluoroacetic acid , yielding 20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin as a yellow solid.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can also be prepared in an analogous way:
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7-(2-nitroethenyl)-10-methoxycamptothecin,
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-ethoxycamptothecin.20S-7-(2-nitroethenyl)-10-ethoxycamptothecin.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000338A IT1282673B1 (en) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | CAMPTOTECIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTI-CANCER AGENTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265298A3 true CZ265298A3 (en) | 1999-01-13 |
| CZ289268B6 CZ289268B6 (en) | 2001-12-12 |
Family
ID=11373368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982652A CZ289268B6 (en) | 1996-02-23 | 1997-02-19 | Camptothecin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6130227A (en) |
| EP (1) | EP0885230B1 (en) |
| JP (1) | JP4171527B2 (en) |
| KR (1) | KR100497906B1 (en) |
| CN (1) | CN1107677C (en) |
| AT (1) | ATE221071T1 (en) |
| AU (1) | AU718361B2 (en) |
| BR (1) | BR9707622B1 (en) |
| CZ (1) | CZ289268B6 (en) |
| DE (1) | DE69714220T2 (en) |
| DK (1) | DK0885230T3 (en) |
| EE (1) | EE03529B1 (en) |
| ES (1) | ES2180932T3 (en) |
| HU (1) | HUP9900987A3 (en) |
| IL (1) | IL125856A (en) |
| IT (1) | IT1282673B1 (en) |
| NZ (1) | NZ331126A (en) |
| PT (1) | PT885230E (en) |
| RU (1) | RU2165935C2 (en) |
| SK (1) | SK283217B6 (en) |
| UA (1) | UA49005C2 (en) |
| WO (1) | WO1997031003A1 (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1087801B1 (en) * | 1998-06-26 | 2002-01-16 | Quanam Medical Corporation | Topoisomerase inhibitors for prevention of restenosis |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| EP1044977B1 (en) * | 1999-03-09 | 2002-05-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| AR025587A1 (en) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | DISPERSION FORMULATIONS CONTAINING LIPASA INHIBITORS |
| US6950757B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-09-27 | Emerald Biostructures, Inc. | Screening methods for identifying ligands |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| ITRM20030344A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-N-POLIAMMINOALCHIL (BONES) IMMINOMETILCAMPTOTECINE BETWEEN PROTECTIVE GROUPS. |
| PL1962850T3 (en) * | 2005-12-21 | 2012-07-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Treatment of drug-resistant tumors |
| WO2007095389A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with camptothecine n-oxide and analogs |
| CN101033230B (en) | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | Cmptothecine derivative and application thereof |
| ITMI20061474A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | DERIVATIVES OF CAMPTOTECIN WITH ANTITUMORAL ACTIVITY |
| CN102731516B (en) * | 2011-04-07 | 2014-07-02 | 宁波天衡药业股份有限公司 | Novel camptothecin derivatives having antineoplastic activity |
| CN104774209B (en) * | 2014-01-15 | 2018-06-19 | 上海海和药物研究开发有限公司 | A kind of synthetic method of 9- allyl-camptothecines derivative |
| WO2023030364A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | 上海弼领生物技术有限公司 | Camptothecin compound, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (en) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| EP0925301B1 (en) * | 1996-08-19 | 2004-03-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
-
1996
- 1996-02-23 IT IT96MI000338A patent/IT1282673B1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-19 BR BRPI9707622-8A patent/BR9707622B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 NZ NZ331126A patent/NZ331126A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 KR KR1019980706498A patent/KR100497906B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 EE EE9800259A patent/EE03529B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 SK SK1127-98A patent/SK283217B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CN CN97192493A patent/CN1107677C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 AU AU18753/97A patent/AU718361B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 UA UA98084449A patent/UA49005C2/en unknown
- 1997-02-19 PT PT97905057T patent/PT885230E/en unknown
- 1997-02-19 HU HU9900987A patent/HUP9900987A3/en unknown
- 1997-02-19 IL IL12585697A patent/IL125856A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 EP EP97905057A patent/EP0885230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 RU RU98117449/04A patent/RU2165935C2/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 US US09/125,512 patent/US6130227A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 JP JP52979197A patent/JP4171527B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 AT AT97905057T patent/ATE221071T1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DE DE69714220T patent/DE69714220T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 WO PCT/EP1997/000786 patent/WO1997031003A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 CZ CZ19982652A patent/CZ289268B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DK DK97905057T patent/DK0885230T3/en active
- 1997-02-19 ES ES97905057T patent/ES2180932T3/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-22 US US09/643,256 patent/US6306868B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191193B1 (en) | Hexa-cyclic compound | |
| RU2311410C2 (en) | Derivatives of 3-hydroxy-2-pyridone and pharmaceutical composition based on thereof | |
| JP4624685B2 (en) | Fredericamycin derivatives | |
| KR100516593B1 (en) | Highly lipophilic camptothecin derivatives | |
| CZ265298A3 (en) | Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US8703979B2 (en) | Preparation of anticancer-active tricyclic compounds via alkyne coupling reaction | |
| AU2018223982B2 (en) | 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
| JP2008500951A (en) | Bicyclic compounds | |
| US20230303561A1 (en) | Pyrimidinone derivative, preparation method thereof and use thereof in resisting mycobacterium tuberculosis infection | |
| CN113248524A (en) | Bisindole alkaloid compound and synthesis method and application thereof | |
| FR2801310A1 (en) | NOVEL DIHYDROFURO- [3,4-b] QUINOLEIN-1-ONES DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| EA003941B1 (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents | |
| JP2007176933A (en) | Medicinal composition | |
| US7569594B2 (en) | Analogs of leucascandrolide A | |
| CA2247513C (en) | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents | |
| JPH0680041B2 (en) | 2-Pyridylacetic acid derivative, method for producing the same, and medicament containing the same | |
| CN112480100B (en) | Pyrrolidone derivatives | |
| JP2887522B2 (en) | Novel triazole derivatives and their salts | |
| FI91758C (en) | Process for the preparation of a 5- (6-imidazo [1,2-a] pyridyl) pyridine derivative useful as a medicament | |
| JP2813804B2 (en) | Indoloquinone derivative | |
| US9394299B2 (en) | Rilyazine derivatives and compositions for the treatment of cancer | |
| CN117510515A (en) | Toxin molecules suitable for antibody-drug conjugates | |
| FR3113287A1 (en) | Industrial process for the synthesis of imiquimod from quinoline-2,4-diol applicable to its pharmaceutical use | |
| FR2568251A1 (en) | New isoquinoline derivatives and their therapeutic applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110219 |