CZ265298A3 - Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ265298A3 CZ265298A3 CZ982652A CZ265298A CZ265298A3 CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3 CZ 982652 A CZ982652 A CZ 982652A CZ 265298 A CZ265298 A CZ 265298A CZ 265298 A3 CZ265298 A3 CZ 265298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- camptothecin
- derivatives according
- compound
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 12
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 6
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical group N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical group C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N ortho-iodosylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I=O IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Deriváty camptothecinu, způsob výroby a farmaceutický prostředekCamptothecin derivatives, method of manufacture and pharmaceutical composition
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká derivátů camptothecinu s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.The present invention relates to camptothecin derivatives having antitumor activity, to a process for the preparation of these compounds and to pharmaceutical compositions containing them.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Protinádorová látka 20S-camptothecin vzorceThe antitumor agent 20S-camptothecin of the formula
v níž R^, R2 a Rg znamenají atomy vodíku, byla poprvé popsána v publikaci Μ. E. Wall a další, J. Amer. Chem. Soc., 88,in which R 1, R 2 and R 8 are hydrogen atoms were first described in Μ. E. Wall et al., J. Amer. Chem. Soc., 88,
3888 až 3890, 1966 a po předběžných klinických zkouškách byla vyřazena vzhledem ke své toxicitě pro člověka a ke své nízké rozpustnosti, která ztěžovala zpracování a podání ve vhodných farmaceutických prostředcích. Zájem se pak soustředil na přípravu analogů této látky se zlepšenými vlastnostmi. V poslední době jsou nadějné zejména dva analogy svrchu uvedeného vzorce, v němž v případě sloučeniny Topotecan R^ znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CH2-NH(CHg)2 a Rg znamená OH a v případě sloučeniny CPT-11 znamená R^ ethyl, R2 atom vodíku a R3 skupinu —o-o3888-3890, 1966 and after preliminary clinical trials were discarded because of its toxicity to humans and its low solubility, which hindered processing and administration in suitable pharmaceutical compositions. The interest then focused on the preparation of analogues of this substance with improved properties. Recently, two particularly promising analogs of the above formula in which a compound of Topotecan in case R is hydrogen, R 2 represents -CH 2 -NH (CH) 2, and Rg is OH, and in the case of CPT-11 compound R R 1 is hydrogen, R 3 is -O
N-N )N-N)
Uvedené látky jsou v současné době užívány v onkologii k léčení některých nádorů podle publikací J. of Clinical Oncology, 10, 1775 až 90, 1992 a J. of the NationalCancer Inst., 85, 271, 1993. Dalšími deriváty, které jsou v současné době podrobovány klinickým zkouškám, jsou 9-aminocamtothecin dále uvedeného vzorce a jeho analogyThese compounds are currently used in oncology to treat certain tumors according to J. of Clinical Oncology, 10, 1775-90, 1992 and J. of the NationalCancer Inst., 85, 271, 1993. Other derivatives currently 9-aminocamtothecin of the formula below and its analogues
Možné použití těchto látek bylo popsáno v publikaci Cancer Treatment Reviews, 20, 73 až 96, 1994.Possible uses of these agents have been described in Cancer Treatment Reviews, 20, 73-96, 1994.
Většina snah byla vynaložena na zavedení vhodných substituentů k překonáni problému malé rozpustnosti ve vodě, která je společná této skupině látek a může vést k obtížím při jejich zpracování na farmaceutické prostředky a také k nesnadno předvídatelným koncentracím těchto látek v plasmě. Mimoto je důležitým faktorem pro protinádorovou účinnost zachování laktanového kruhu v uzavřené formě.Most efforts have been made to introduce suitable substituents to overcome the problem of low solubility in water, which is common to this class of substances and can lead to difficulties in their formulation into pharmaceutical compositions and also to unpredictable plasma concentrations of these substances. In addition, keeping the lactane ring in the closed form is an important factor for the antitumor efficacy.
Φ · · Φ · · · · · · · · φ φ φφφ ΦΦΦ· φ φφ φφφφ φφφ φ φΦ · · Φ · · · · · · · · φφ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφφφφ
Φ · ··· ··· φφφφ φφφ· ··· ·· ·· ··Φ · ··· ··· φφφφ φφφ · ··· ·· ·· ··
Uvedené látky mají zcela zvláštní mechanismus účinku. Jejich protinádorový účinek je založen na inhibici topoisomerázy I, to znamená enzymu, který řídí topologii DNA a proto hraje kritickou úlohu v základních pochodech, probíhajících v buňkách, jako jsou replikace, transkripce, rekombinace a úpravy DNA, jak bylo popsáno v publikaci C. Capranico a F. Zunino, Current Pharm. Design., 1, 1 až 14, 1995. Potřeba nových látek, účinných proti kolorektálnímu karcinomu, plicním karcinomům, odlišným od karcinomu z malých buněk, vaječníkovým nádorům a karcinomu prostaty, které jsou stále ještě málo reaktivní na chemotherapii činí cenným každý výzkum, týkající se nových derivátů camptothecinu se zlepšenými far- . makologickými vlastnostmi.These substances have a very special mechanism of action. Their antitumor effect is based on the inhibition of topoisomerase I, that is, an enzyme that controls DNA topology, and therefore plays a critical role in cellular processes such as replication, transcription, recombination, and DNA modification as described in C. Capranico and F. Zunino, Current Pharm. Design., 1, 1-14, 1995. The need for new agents effective against colorectal cancer, lung cancers other than small cell cancer, ovarian cancer and prostate cancer, which are still poorly reactive to chemotherapy, makes any research relevant to of new camptothecin derivatives with improved far-. macological properties.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty camptothecinu a 10-hydroxycamtothecinu, substituované na atomu uhlíku v poloze 7 mají dobrou protinádorovou účinnost a současně příznivé fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.It has now been found that camptothecin and 10-hydroxycamtothecin derivatives substituted at the 7-carbon atom have good antitumor activity and favorable physicochemical properties which allow their processing into suitable pharmaceutical compositions.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu vynálezu tvoří deriváty camtothecinu obecného vzorce IThe present invention provides camtothecin derivatives of the formula I
(l) » · · · ···· kde(l) »· · · ····
R1 znamená -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH(CN)-R ,R 1 is -CN, -CH (CN) -R 4 , -CH = C (CN) -R 4 , -CH 2 -CH (CN) -R,
-C(=N0H)-NHo, -C(=NH)-NH_, -CH=C(N0o)-R., -CH(CN)-Rc, ά á d 4 O-C (= N0H) -NH O, -C (= NH) -NH_, -CH = C (N0 O) -R., -CH (CN) -R c, and d ά 4 O
-CH(CH2NO2)-Rg, 5-tetrazolyl, 2-(4,5-dihydrooxazolyl), 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on,-CH (CH 2 NO 2 ) -R 8, 5-tetrazolyl, 2- (4,5-dihydrooxazolyl), 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-one,
R, znamená atom vodíku,R 1 represents a hydrogen atom,
R, znamená atom vodíku nebo skupinu ORg,R 1 represents a hydrogen atom or an OR 8 group,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CN nebo COOR?,R 4 represents a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms, CN or COOR 2,
Rr znamená atom vodíku nebo ORg,Rr is hydrogen or ORg,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, arylacyl o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, acyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo glykosyl,R 8 represents a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms, arylalkyl, alkoxyalkyl, alkylaryl of 6 to 12 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moieties, arylacyl of 6 to 12 carbon atoms an aryl moiety having 2 to 4 carbon atoms in the acyl moiety, an acyl of 2 to 4 carbon atoms, an aminoalkyl of 1 to 4 carbon atoms, an aminoacyl of 2 to 4 carbon atoms, or glycosyl,
R? znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylalkyl, alkoxyalkyl nebo alkylaryl vždy o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, R8 má význam, uvedený pro Rg, avšak je na významu tohoto symbolu nezávislý, jakož i jejich N^-oxidy, isomery, mery a jejich směsi a metabolity, diastereoisomery, enanciozvláště účinné metabolity.R? is hydrogen, straight-chain or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, arylalkyl, alkoxyalkyl or alkylaryl of 6 to 12 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, R 8 is as defined for R 8 g , but is independent of the meaning of this symbol, as well as their N -oxides, isomers, mers and mixtures and metabolites, diastereoisomers, enantiomers, especially active metabolites.
• ·• ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.The invention also provides pharmaceutically acceptable salts of the compounds.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů obecného vzorce I jako účinných složek pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro léčení nádorů.The invention also relates to the use of the compounds of the formula I as active ingredients for the production of pharmaceutical preparations, in particular for the treatment of tumors.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje uvedené deriváty obecného vzorce I jako svou účinnou složku.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising said derivatives of formula (I) as an active ingredient.
Vynález se týká také způsobu výroby účinných derivátů obecného vzorce I.The invention also relates to a process for the preparation of active derivatives of the general formula I.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu jako meziproduktů pro přípravu dalších derivátů obecného vzorce I, v nichž znamená -C=(NOH)-NH2, -C(=NH)-NH2, 5-tetrazolylovou skupinu neboThe invention also relates to the use of compounds of formula I in which R 1 is cyano as intermediates for the preparation of further derivatives of formula I in which -C = (NOH) -NH 2 , -C (= NH) -NH 2 , 5. a tetrazolyl group, or
2-(4,5-dihydrooxazolylovou) skupinu.2- (4,5-dihydrooxazolyl) group.
Jako příklady alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl nebo 2-ethylbutyl.Examples of C 1 -C 6 alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl or 2-ethylbutyl.
Jako příklady arylalkylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno uvést benzyl, mono- nebo polysubstituovaný alkylbenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alfanebo beta-fenylethyl, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-fenylethyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa-, betanebo gamma-fenylpropyl, alfa- nebo beta-naftylmethyl nebo mono- nebo polyalkylsubstituovaný alfa- nebo beta-naftylmethyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části.Examples of arylalkyl radicals having from 6 to 12 carbon atoms in the aryl moiety and from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety are benzyl, mono- or polysubstituted alkylbenzyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and / or beta-phenylethyl, mono- or (C 1 -C 4) -alkyl, poly- or beta-phenylethyl, mono- or polyalkyl-substituted alpha-, beta- or gamma-phenylpropyl, alpha- or beta-naphthylmethyl or mono- or polyalkyl-substituted alpha- or beta-naphthylmethyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety.
Příklady alkoxyalkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části mohou být methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, propoxyethyl a butoxyethyl.Examples of C 1 -C 4 alkoxyalkyl and C 1 -C 4 alkyl moieties include methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, propoxyethyl and butoxyethyl.
Jako příklady alkylarylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku v alkýlové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části je nožno uvést tolyl, xylyl, ethylfenyl, isopropylfenyl, terč.butylfenyl nebo methylnaftyl.Examples of alkylaryl radicals having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety and 6 to 12 carbon atoms in the aryl moiety are tolyl, xylyl, ethylphenyl, isopropylphenyl, tert-butylphenyl or methylnaphthyl.
Příklady arylacylových zbytků o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v acylové části, mohou být fenylacetyl, naftylacetyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl nebo mono-, di- nebo trialkyl substituovaný fenylacetyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku.Examples of arylacyl radicals having 6 to 12 carbon atoms in the aryl portion and 2 to 4 carbon atoms in the acyl portion may be phenylacetyl, naphthylacetyl, 2-phenylpropionyl, 3-phenylpropionyl, 2-, 3- or 4-phenylbutyryl or mono-, di or a trialkyl substituted phenylacetyl having an alkyl moiety of from 1 to 4 carbon atoms.
Jako příklady acylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést acetyl, propionyl, butyryl a isomery těchto skupin.Examples of C 2 -C 4 acyl groups include acetyl, propionyl, butyryl and isomers thereof.
Jako příklady aminoalkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku a aminoacylových skupin o 2 až 4 atomech uhlíku je možno uvést zbytky ve svrchu uvedeném významu, v nichž se aminoskupina nachází ve kterékoliv poloze uhlíkového řetězce.Examples of C 1 -C 4 aminoalkyl and C 2 -C 4 aminoacyl include radicals as defined above wherein the amino group is at any position in the carbon chain.
Z farmaceuticky přijatelných solí je možno v případě bazického atomu dusíku uvést soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, anorganickými i organickými, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, octovou a v případě solí s kyselými skupinami, například s karboxylovou skupinou soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, anorganickými i organickými, například s hydroxidy alkalických kovů a alkalických zemin, hydroxidem amonným nebo s aminy.Pharmaceutically acceptable salts include, in the case of a basic nitrogen atom, salts with pharmaceutically acceptable acids, inorganic and organic, e.g. hydrochloric, sulfuric, acetic, and, in the case of salts with acidic groups, e.g., carboxyl, salts with pharmaceutically acceptable bases, inorganic and organic, for example with alkali and alkaline earth hydroxides, ammonium hydroxide or amines.
Deriváty obecného vzorce I mohou mít také formu farmaceuticky přijatelných solí I^-oxidů. Příklady výhodných skupin sloučenin jsou dále uvedeny.The derivatives of formula (I) may also be in the form of pharmaceutically acceptable salts of the N -oxides. Examples of preferred groups of compounds are given below.
První skupinou výhodných derivátů jsou ty deriváty obecnéhovzorce I, v nichž Rg znamená atom vodíku.A first group of preferred derivatives are those derivatives of formula (I) wherein R 8 is hydrogen.
Druhou skupinu výhodných derivátů tvoří deriváty obecného vzorce I, v nichž Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.A second group of preferred derivatives are those wherein Rg is ORg as defined above.
Třetí skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kyanoskupinu, Rg je atom vodíku nebo skupina ORg ve svrchu uvedeném významu.A third group of preferred compounds are those derivatives of formula (I) wherein R 1 is cyano, R 8 is hydrogen or OR 8 as defined above.
Čtvrtou skupinou výhodných derivátů jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená CH(CN)-R4, kde R4 s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam.A fourth group of preferred derivatives are those compounds of formula I wherein R 1 is CH (CN) -R 4 , wherein R 4 is preferably CN or COOR 2 , wherein R 2 is R 4 is CH (CN) -R 4 . is as defined above.
Do páté skupiny výhodných sloučenin je možno zařadit ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CH(=NOH)NHg, Rg znamená ORg ve svrchu uvedeném významu.A fifth group of preferred compounds includes those derivatives of formula (I) wherein R 6 is CH (= NOH) NHg, R 8 is ORg as defined above.
Šestá skupina výhodných látek zahrnuje ty deriváty vzorce I, v nichž R. znamená CH(=NH)NH_ a R_ znamená skupinu OR..A sixth group of preferred compounds includes those derivatives of formula I wherein R is CH (= NH) NH- and R_ is OR.
£2 0 O ve svrchu uvedeném významu.£ 20 O as defined above.
Sedmou skupinu výhodných sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž R1 znamená CH=C(CN)R4, kde R^ s výhodou znamená CN nebo COOR?, kde R? má svrchu uvedený význam, zvláště R^ znamená CN a Rg a Rg znamenají atomy vodíku.A seventh group of preferred compounds are those derivatives of formula (I) wherein R 1 is CH = C (CN) R 4 , wherein R 1 is preferably CN or COOR 2 , wherein R 2 is R 2. is as defined above, especially R R is CN and R a and Rg are hydrogen.
Osmou skupinu výhodných sloučenin tvoří deriváty vzorce I , v nichž R. znamená CH(CH_NOn)Rc a R_ znamená 0Ro ve ά d O □ o svrchu uvedeném významu.An eighth group of preferred compounds consists of derivatives of formula I wherein R is CH (CH_NO n ) R c and R 1 is OR o in the above meaning.
• · · ·• · · ·
• ·• ·
Devátou skupinu výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ znamená CHsCCNOgJ-R^, kde R4' znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu ORg ve svrchu uvedeném významu.The ninth group of preferred compounds includes compounds of formula I in which R represents CHsCCNOgJ-R, wherein R 4 'is hydrogen, Rg represents a group ORg defined above.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R^ znamená CN nebo CH=C(CN)2 nebo -CH2CH(CN)-R4 a R2 a Rg znamenají atomy vodíku.Particularly preferred compounds of formula I are those wherein R 1 is CN or CH = C (CN) 2 or -CH 2 CH (CN) -R 4 and R 2 and R 8 are hydrogen atoms.
Deriváty obecného vzorce I je možno připravit tak, že se vychází z camptothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R1 = ’ R2 = H a R3 = H’ neb° z 10-hydroxycamtothecin-7-methanolu vzorce II, v němž R^ = CHgOH, Rg = H a Rg = OH, nebo z camtothecin-7-aldehydu vzorce II, v němž R^ = CHO,Derivatives of formula (I) may be prepared starting from camptothecin-7-methanol of formula (II) wherein R 1 = ' R 2 = H and R 3 = H ' or from 10-hydroxycamtothecin-7-methanol of formula (II) wherein R ^ = CHgOH, Rg = H and Rg = OH, or from camtothecin-7-aldehyde of formula II wherein R ^ = CHO,
R2 = H a Rg = H, nebo z camtothecin-N-oxidu, všechny tyto látky je možno připravit podle publikace Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991.R 2 = H and Rg = H, or from camptothecin-N-oxide, all of these compounds may be prepared as described by Sawada et al, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572 (1991).
• („)• (")
Deriváty vzorce I, v nichž R^ = -CN je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ = -CHgOH na sloučeninu vzorce II, v němž R1 = -CHO známými postupy pro oxidaci alkoholů na aldehydy, například podle Moffatta nebo Swerna nebo působením kyseliny jodosobenzoové v dimethylsulfoxidu podle publikace Frlgerie a další, J. Org. Chem.,Derivatives of formula I wherein R 1 = -CN can be prepared by oxidizing compounds of formula (II) wherein R 1 = -CHgOH to a compound of formula (II) wherein R 1 = -CHO by known methods for oxidizing alcohols to aldehydes, e.g. or Swerna or by treatment with iodosobenzoic acid in dimethylsulfoxide according to Frlgerie et al., J. Org. Chem.,
60, 7272 až 6, 1995 nebo působením kyseliny podle publikace φ φ φ φ • · · · φ • · • · φ • · φφφφ φφφφ φ φφ «φ φφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ60, 7272 to 6, 1995, or by treatment with an acid according to the publication φ φ · · · • • • • • • • φ φ φ φ «« φ φ φ φφ φφ
Sawada a další, Chem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991. Na vznik lé aldehydy se pak působí hydroxylaminem za vzniku odpovídajících oximů, které se pak zahřívají s kyselinou mravenčí a mravenčanem sodným nebo se tyto látky zpracovávají jinými známými postupy pro přeměnu aldehydů na nitrily.Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2572 (1991). The formation of the free aldehydes is then treated with hydroxylamine to give the corresponding oximes, which are then heated with formic acid and sodium formate or treated by other known methods for converting aldehydes into nitriles.
Sloučeniny vzorce I, v němž = -CN nebo -CH(CN)-R4 je možno připravit také reakcí N-oxidů camtothecinu, popsaných například ve svrchu uvedené publikaci Sawada a další, 1991, při použití kyanidu draselného nebo trimethylsilylkyanidu nebo při použití maloninitrilu nebo esterů kyseliny kya nooctové podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, .str. 165 nebo reakcí sloučenin obecného vzorce II, v nichž R1 = CONH^ známým postupem pro dehydratac amidů na nitrily nebo dalšími postupy, vhodnými pro přípravu chinolin-4-karbonitrilů.Compounds of formula I wherein = -CN or -CH (CN) -R 4 may also be prepared by the reaction of camtothecin N-oxides as described, for example, in Sawada et al., 1991, using potassium cyanide or trimethylsilyl cyanide, or using maloninitrile. or esters of kya noacetic acid according to A. Albini and S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991, p. 165 or by reacting compounds of formula II wherein R 1 = CONH 2 by a known process for dehydrating amides to nitriles or other processes suitable for preparing quinoline-4-carbonitriles.
Aminohydroxyiminy vzorce I, v nichž R^ = -C(=NOH)-NH2 je možno připravit reakcí odpovídajících nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN s hydroxylaminem podle publikace F. Eloy a R. Lenaers,· Chem. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyiminy je možno redukovat na odpovídající amidiny vzorce I, v nichž : R^ = -C(=NH)-NH2 katalytickou hydrogenací, s výhodou při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru podle svrchu uvedené publikace F. Eloy a R. Menaers, 1961, str. 166. Tytéž amidiny je možno získat také z nitrilů vzorce I, v nichž R^ = -CN postupy, známými pro přeměnu nitrilů na amidiny, například reakcí s HCI a alkoholem s následným působením amoniaku nebo amonné soli nebo také z ^amidů vzorce II, v nichž R = -CONH2 působením triethyloxoniumfluoroboritanu podle publikace A. I. Meyers a další, Tetrahedron, 39, 1991, 1983.Aminohydroxyimino formula I in which R = -C (= NOH) -NH 2 is prepared by reacting the corresponding nitriles of formula I wherein R = CN with hydroxylamine in F. Eloy and R. Lenaers, Chem ·. Rev., 61, 157, 1961. Aminohydroxyimines can be reduced to the corresponding amidines of formula I in which: R 1 = -C (= NH) -NH 2 by catalytic hydrogenation, preferably using Raney Nickel as the catalyst of F Eloy and R. Menaers, 1961, p. 166. The same amidines can also be obtained from nitriles of formula I in which R R = -CN by methods known for converting nitriles to amidines, for example by reaction with HCl and an alcohol followed by treatment with ammonia. or ammonium salts or amides of ^ formula II in which R = -CONH 2 under triethyloxoniumfluoroboritanu described by AI Meyers et al, Tetrahedron, 39, 1991, the 1,983th
Deriváty vzorce I, v nichž R.^ = -CH=C(CN)-R4, je možno připravit například reakcí aldehydů vzorce II, v nichž '5 • · · • ·Derivatives of formula (I) in which R = = -CH = C (CN) -R 4 may be prepared, for example, by reaction of aldehydes of formula (II) in which:
9999 ···· • 999999 ···· 99
99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9
9999
- 10 = -CH0 s malononitrilem nebo s estery kyseliny malonové nebo kyanooctové, popřípadě v přítomnosti organických nebo anorganických baží nebo reakcí aldehydů nebo ketonů vzorce II, kde R1 = -CHO nebo -CO-alkyl s vhodnými ylidy nebo anionty fosfonátů, užije se Wittlgova nebo Wadsworth-Emmonsova reakce. V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I, v němž = -C=C(CN)-R^ hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, jako Pd, Pr nebo Ni za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž R^ = CH^CH/CNjR^.- 10 = -CH0 with malononitrile or with esters of malonic or cyanoacetic acid, optionally in the presence of organic or inorganic bases, or by reacting aldehydes or ketones of the formula II where R 1 = -CHO or -CO-alkyl with suitable ylides or anions of phosphonates, employing Wittlg or Wadsworth-Emmons reaction. If desired, compounds of formula I wherein = -C = C (CN) -R 6 can be hydrogenated in the presence of a catalyst such as Pd, Pr or Ni to give the corresponding compounds of formula I wherein R 6 = CH 2 CH 3 CNjR ^.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ = -CH(CN)-R4 nebo -CH(CH2N02)-Ri-, kde Rg znamená hydroxyskupinu, je možno připravit reakcí aldehydů vzorce II, v nichž R^ = -CHO s kyanidem draselným nebo sodným nebo s trimethylsilylkyanidem nebo s nitromethanem v přítomnosti organické nebo anorganické baze.Compounds of formula I in which R 6 = -CH (CN) -R 4 or -CH (CH 2 NO 2 ) -R 1 where R 8 is hydroxy may be prepared by reaction of aldehydes of formula II in which R 6 = - CHO with potassium or sodium cyanide or with trimethylsilyl cyanide or with nitromethane in the presence of an organic or inorganic base.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1=-CH=CH(N02)-R je možno připravit tak, že se působí kyselinou na sloučeniny, v nichž Rx = -CH(CH2N02)-R5.Compounds of formula I wherein R 1 = -CH = CH (NO 2 ) -R may be prepared by acid treatment of compounds wherein R 1 = -CH (CH 2 NO 2 ) -R 5 .
V případě potřeby je možno sloučeniny vzorce I, v nichž R^ = -CN převést známými postupy na sloučeniny vzorce I, v nichž R^ znamená heterocyklický kruh, s výhodou 2-(4,5-dihydrooxazolový)kruh podle publikace J. F. Bower a další,If desired, compounds of formula I wherein R 1 = -CN can be converted by known methods to compounds of formula I wherein R 1 is a heterocyclic ring, preferably a 2- (4,5-dihydrooxazole) ring according to JF Bower et al. ,
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 333, 1996 nebo 5-tetrazolový kruh podle publikace Duncia a další, J. Org. Chem., 56,J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 333, 1996 or the 5-tetrazole ring of Duncia et al., J. Org. Chem., 56,
2395, 1991.2395, 1991.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ = 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-on, je možno připravit z odpovídajících amidinových derivátů.Compounds of formula I wherein R 1 = 1,2,4-oxadiazolin-3-yl-5-one may be prepared from the corresponding amidine derivatives.
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno získat známými postupy pro oxidaci heteroaromatického dusíku,The N-oxides of the compounds of formula (I) may be obtained by known methods for the oxidation of heteroaromatic nitrogen,
44 4444 44
4 4 4 4 44 4 4 4 4
4 4 444 4 44
4 4 444 4 44 444 4 4
4 4 4 44 4 4 4
44 4444 44
44 4 · 4 4 ·· • 4 · • · · ·44 4 · 4 4 ·· · 4 · · · · ·
4 44 4
4444 4444 444 s výhodou oxidací působením kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a peroxidu vodíku nebo reakcí s organickými peroxykyselinami podle publikace A. Albíni a S. Pietra, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991.4444 4444 444 preferably by oxidation with acetic acid or trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide or by reaction with organic peroxyacids according to A. Albíni and S. Pietro, Heterocyclic N-Oxides, CRC, 1991.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit postupy, uvedenými v literatuře.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) may be prepared by literature procedures.
Sloučeniny podle vynálezu mají silný antiproliferativní účinek a současně fyzikálně-chemické vlastnosti, které dovolují jejich zpracování na vhodné farmaceutické prostředky.The compounds of the present invention possess potent antiproliferative activity and, at the same time, physicochemical properties which permit their processing into suitable pharmaceutical compositions.
Cytotoxická účinnost uvedených látek byla sledována v buněčných systémech lidských nádorových buněk, přičemž k vyhodnocení cytotoxického potenciálu byly použity antiproliferativní zkoušky. Postup spočívá ve stanovení buněk, přežívajících po 72 hodinách po vystavení buněk působením cytotoxické látky na 1 hodinu. Cytotoxická účinnost sloučenin podle vynálezu byla srovnávána s účinností i) topotecanu jako referenční látky ze skupiny inhibitorů DNA topoisomerázy I, ii) doxorubicinu, jako standardní protinádorové látky, která je velmi účinná a široce užívaná při léčení nádorů. Výsledky, uvedené v následující tabulce 1 ukazují, že sloučenina vzorce I z dále uvedeného příkladu 1, v níž = CN, R2 = H, Rg = H a sloučenina z příkladu 4, v níž R^ = CH=C(CN)-R4, R4 = CN a R2 = H, Rg = H, mají cytotoxickou účinnost, která je vyšší než účinnost referenčních látek pro plicní karcinom z jiných než malých buněk (ne SCLC) (H-460), tyto nádory jsou obvykle vnitřně odolné proti léčbě cytotoxickými látkami a pouze mírně citlivé na inhibitory topoisomerázy I i při velmi vysoké expresi cílového enzymu.The cytotoxic activity of these compounds was investigated in human tumor cell systems using antiproliferative assays to evaluate the cytotoxic potential. The procedure consists in determining cells surviving 72 hours after exposure of the cells to the cytotoxic agent for 1 hour. The cytotoxic activity of the compounds of the invention was compared to that of i) topotecan as a reference in the group of topoisomerase I DNA inhibitors, ii) doxorubicin, as a standard anti-cancer agent, which is very effective and widely used in the treatment of tumors. The results reported in Table 1 show that the compound of formula I of the following Example 1 in which = CN, R 2 = H, R₂ = H and the compound of Example 4 in which R = CH = C (CN) - R 4 , R 4 = CN and R 2 = H, R g = H, have cytotoxic efficacy greater than that of reference substances for non-small cell lung cancer (not SCLC) (H-460), these tumors are usually intrinsically resistant to cytotoxic treatment and only slightly sensitive to topoisomerase I inhibitors even at very high target enzyme expression.
• ·• ·
Tabulka 1Table 1
- 12 Cytotoxická účinnost analogů camptothečinu proti některým typům lidských nádorových buněk při vystavení působení cytotoxické látky na 1 hodinu, stanovení bylo provedeno po 72 hodinách- 12 Cytotoxic efficacy of camptothecin analogues against certain types of human tumor cells when exposed to the cytotoxic agent for 1 hour, determined after 72 hours
Mimoto má sloučenina z příkladu 1 značný účinek při působení na buněčnou linii H460/TPT, která byla izolována po delší době používání topotecanu a je charakterizována vysokým stupněm resistence proti topotecanu. Vzhledem k tomu, že u buněčné linie H466 dochází k vysoké expresi topoisomerázy I, ukazuje zlepšená cytotoxicita sloučeniny z příkladu 1 při léčení nemocných s těmito nádorovými buňkami zvýšenou specifičnost této látky vzhledem k buněčnému cíli. Tento výklad je podporován také sníženým účinkem těchto látek na buněčnou linii GBM, která je odolná proti uvedeným inhibitorům vzhledem k nízké úrovni eyprese topoixomerázy I.In addition, the compound of Example 1 has a significant effect on the H460 / TPT cell line, which was isolated after prolonged use of topotecan and is characterized by a high degree of resistance to topotecan. Because of the high expression of topoisomerase I in the H466 cell line, the improved cytotoxicity of the compound of Example 1 in the treatment of patients with these tumor cells shows an increased specificity of the compound with respect to the cellular target. This interpretation is also supported by the reduced effect of these compounds on the GBM cell line which is resistant to said inhibitors due to the low level of topoixomerase I expression.
Byly provedeny preklinické zkoušky k vyhodnocení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnáni • · 4 · 4 9 4 9 4 ··Preclinical tests were performed to evaluate the antitumor efficacy of the compounds of the present invention as compared to: · 4 · 4 9 4 9 4 ··
4 4 444 4 4 44 94,444 4 4,444 9
9 994 4449 · 4 94 44 9444 49,994 4449 · 4,944 44,944 4
- 13 s topotecanem (camtothecinem první generace, který je již zařazen do klinických zkoušek) jako referenční látky. Byla zvolena buněčná linie NCI-H460 lidského plicního karcinomu, odlišného od karcinomu z malých buněk vzhledem k vysoké expresi topoisomerázy I, která je hlavním cílem camtothecinových derivátů. Tento nádor je poměrně odolný in vivo k léčení běžnými cytotoxickými látkami, jako jsou doxorubicin nebo cisplatina. Nádorové buňky byly vstřiknuty intraperitoneálně bezsrstým myším v množství 2,5 x 10 buněk/myš, byly užity myši ve stáří přibližně 10 týdnů. Po 3 dnech byly rovněž intra peritoneálně vstřiknuty účinné látky v objemu 10 ml/kg hmotnosti tak, aby mohlo dojít k přímému styku účinné látky s nádorovými buňkami. Další dávky účinné látky byly vstřiknuty vždy po 4 dnech ještě čtyřikrát (q4dx4). Tento postup je považován za optimální pro deriváty camtothecinu při preklinických zkouškách. Myši byly denně pozorovány a každé uhynutí bylo zaznamenáno. Protinádorová účinnost zkoumaných látek byla vyjádřena jako T/C %, to znamená poměr mezi dobou přežití u léčených myší (T) a dobou přežití u kontrolních neošetřených myší (0) x 100. Léčené myši, které uhynuly před uhynutím první kontrolní myši nebo krátce po podání účinné látky, uhynuly pravděpodobně vzhledem k toxicitě účinné látky. Myši, které přežívaly po 100 dnech po naočkování nádorových buněk, byly považovány za vyléčené, dále přežívající myši (LTS). Druhý pokus stále probíhá, doba pro LTS byla zkrácena na 70 dnů. Výsledky dvou nezávislých pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2.- 13 with topotecan (first generation camtothecin already under clinical trials) as reference substances. The NCI-H460 human lung carcinoma cell line, different from small cell carcinoma, was selected because of the high expression of topoisomerase I, which is a major target of camtothecin derivatives. This tumor is relatively resistant in vivo to treatment with conventional cytotoxic agents such as doxorubicin or cisplatin. Tumor cells were injected intraperitoneally into nude mice at 2.5 x 10 cells / mouse, mice were used approximately 10 weeks of age. After 3 days, the active substances were also injected intra-peritoneally in a volume of 10 ml / kg of weight, so that the active substance could be in direct contact with tumor cells. Subsequent doses of drug were injected four more times every 4 days (q4dx4). This procedure is considered to be optimal for camtothecin derivatives in preclinical tests. Mice were observed daily and each death was recorded. The antitumor efficacy of the test substances was expressed as T / C%, i.e. the ratio between the survival time in treated mice (T) and the survival time in control untreated mice (0) x 100. Treated mice that died before or shortly after the first control mouse administration of the active substance, have died probably due to the toxicity of the active substance. Mice that survived 100 days after tumor cell inoculation were considered to be cured, surviving mice (LTS). The second attempt is still in progress, the time for LTS has been reduced to 70 days. The results of two independent experiments are summarized in Table 2 below.
• >»•> »
- 14 oo oo oo cn čn cn- 14 oo oo oo cn cn cn
Γ- ζ- ζ 2í CNÍ- ζ- ζ 2i CN
Účinnost CPT83 při léčení intraperitoneálně naočkovaného lidského oEfficacy of CPT83 in the Treatment of Intraperitoneally Inoculated Human O
o.O.
o do d
dd
O dAbout d
ΉΉ
PP
O >dO> d
P dP d
OO
TT
X!X!
d ’ί σ*d ’ί σ *
Ή dΉ d
O aO a
Ή >C0 >>C> C0 >>
εε
o.O.
oO
COWHAT
TT
XX
IAND
H oHim
dd
O dAbout d
'Cti d'Honor d
dd
O dAbout d
'3 d'3 d
o ctiabout honor
-p r—i a-p r — i a
co §what §
dd
-p-p
Ή >coCo> what
P <D >OP <D> O
OO
Q.Q.
CtíHonors
P •HP • H
O •HO • H
X!X!
OO
PP
PíPi
EE
OO OO 00 o o o r- r'· ro o ~ rí? in t— oo in vn — TN <nOO OO 00 o o o r- r o · o o o r o? in t - oo in vn - TN <n
CNCN
ΌΌ
O> O O ctiO> O About honor
cC
Cti uCti u
ωω
P oP o
o.O.
o e*o e *
CMCM
COWHAT
Λϋ oΛϋ o
Cd dCd d
cti cHcti cH
Ή >dD> d
Cd m o r» — m o .t ό t r—Cd m o r - m o .t ό t r—
CN CN CN CNCN CN CN CN
O CNAbout CN
-e-E
TřTr
O (NO (N
TopotecanTopotecan
Tf e· φ φTf e · φ φ
- 15 Sloučenina z příkladu 1, označovaná jako CPT83, byla vysoce účinná a prodlužovala dobu přežití u myší s intraperitoneálně naočkovaným nádorem. Při všech podaných dávkách byla hodnota T/C % vyšší než 200. Pokud jde o toxicitu této látky, pouze jedna myš uhynula při dávce 14,4 mg/kg x 4, to znamená při celkové kumulativní dávce 49,6 mg/kg. Účinnost CPT83 byla v pokusu 1 vyšší než účinnost topotecanu v tom smyslu, že byly užity podmínky, při nichž nádor roste pomaleji. Při použití rychle rostoucího nádoru v pokusu 2 byla účinnost CPT83 srovnatelná s účinností topotecanu, pokud jde o hodnoty T/C %. Avšak v obou pokusech došlo ke zvýšení počtu vyléčených zvířat LTS u myší, léčených CPT83. Tato skutečnost znamená, že by bylo možno dosáhnout výhodnějších hodnot therapeutického indexu. Potenciální výhoda CPT83 je zdůrazněna také dobrou účinností na pomalu rostoucí nádor, protože jde o podmínky, které jsou daleko bližší klinickým podmínkám. Je tedy možno uzavřít, že - při použití buněčné linie NCI-H460 nádorových buněk má CPT83 srovnatelnou účinnost, avšak lépe se snáší než topotecan.The compound of Example 1, referred to as CPT83, was highly effective and prolonged the survival time in mice with intraperitoneally inoculated tumor. At all doses administered, the T / C% value was greater than 200. With respect to the toxicity of this substance, only one mouse died at a dose of 14.4 mg / kg x 4, i.e. a total cumulative dose of 49.6 mg / kg. The efficacy of CPT83 in Experiment 1 was higher than that of topotecan in that conditions in which the tumor grows more slowly were used. Using the rapidly growing tumor in Experiment 2, the efficacy of CPT83 was comparable to that of topotecan in terms of T / C%. However, in both experiments there was an increase in the number of LTS treated animals in CPT83-treated mice. This means that more advantageous therapeutic index values could be achieved. The potential benefit of CPT83 is also emphasized by its good efficacy on a slowly growing tumor, as these are far closer to clinical conditions. Thus, it can be concluded that using the NCI-H460 tumor cell line, CPT83 has comparable efficacy but is better tolerated than topotecan.
Sloučeniny podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti, které je možno shrnout následujícím způsobem:The compounds of the invention have particularly advantageous properties which can be summarized as follows:
1. zvýšená specifičnost pro buněčný cíl a tím i pro nádorové buňky, u nichž dochází k vysoké expresi topoisomerázy I. Tato možnost je dále podporována zvýšenou citlivostí buněk H460, u nichž dochází k tvorbě velkého množství topoisomerázy I. Výhoda této selektivity ovšem již neplatí pro buněčnou linii GMB, u níž k takové expresi nedochází.1. Increased specificity for the cellular target and hence for tumor cells in which the expression of topoisomerase I is high. This possibility is further supported by the increased sensitivity of H460 cells in which a large amount of topoisomerase I is produced. a GMB cell line in which such expression does not occur.
2. Účinnost je zjevně méně závislá na rychlosti růstu nádoru než v případě topotecanu, jak je zřejmé z výsledků pokusů in vivo a z účinnosti proti buněčné linii • · • · • · ·2. Efficacy is apparently less dependent on the rate of tumor growth than that of topotecan, as evidenced by the results of in vivo experiments and efficacy against the cell line.
- 15 H460/TPT, která je charakterizována velmi pomalým růstem. Tento profil účinku je velmi vhodný, protože i za klinických podmínek je pro pevné lidské nádory typický jejich pomalý růst.- 15 H460 / TPT, which is characterized by very slow growth. This effect profile is very suitable because, even under clinical conditions, solid human tumors are characterized by slow growth.
3. Cytotoxická účinnost in vitro není spojena se zvýšenou toxicitou in vivo, což dovoluje použití širšího rozmezí účinných dávek. Tím dochází také ke zlepšení therapeutického indexu.3. In vitro cytotoxic efficacy is not associated with increased in vivo toxicity, allowing a wider range of effective doses to be used. This also improves the therapeutic index.
4. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu a zvláště CPT83 jsou účinné při perorálním podání. Je překvapující, že CPT83 je účinnější při perorálním podání než topotecan při nitrožilním podání, při němž se předpokládá nejvyšší účinnost.The compounds of the invention, and in particular CPT83, have been shown to be effective when administered orally. It is surprising that CPT83 is more effective when administered orally than topotecan by intravenous administration, which is expected to be most effective.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem -a popřípadě pomocnými látkami.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one compound of the formula I in admixture with a carrier and optionally excipients.
Uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy, tak jak byly popsány například v publikaci Remington*s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Pub.,The pharmaceutical compositions may be prepared by conventional procedures as described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac. Pub.,
Ν. Y. , USA.Ν. Y., USA.
Jako příklad vhodných farmaceutických prostředků je možno uvést injekční prostředky, například roztoky, suspenze nebo emulze ve vodném nebo nevodném prostředí, prostředky pro perorální podání, jako kapsle, tablety, pilulky, sirupy, popřípadě nápoje. Vynález zahrnuje i další farmaceutické prostředky, kompatibilní s uvedenými účinnými látkami, například prostředky s řízeným uvolněním těchto látek.Examples of suitable pharmaceutical compositions include injectables, for example, solutions, suspensions or emulsions in aqueous or non-aqueous media, oral preparations such as capsules, tablets, pills, syrups, and optionally beverages. The invention also encompasses other pharmaceutical compositions compatible with the active ingredients, for example, controlled release compositions.
• ·• ·
• · · k · · · 1 • · » « · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Dávky účinné složky ve farmaceutickém prostředku je nutno stanovit obvyklým způsobem v závislosti na účinnosti a na farmakokinetických vlastnostech účinné látky. Dávku pro nemocného určí ošetřující lékař podle typu nádoru a stavu nemocného.The dosages of the active ingredient in the pharmaceutical composition should be determined in a conventional manner depending on the efficacy and pharmacokinetic properties of the active ingredient. The dose for the patient will be determined by the attending physician according to the type of tumor and the patient's condition.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s jinými protinádorovými látkami.The compounds of the invention may also be used in combination with other antitumor agents.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.The following examples illustrate the invention.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
20S-camptothecin-7-karbonitril20S-Camptothecin-7-carbonitrile
1) 400 mg oximu camptothecin-7-aldehydu podle Sawada a další, Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg mravenčanu sodného a 15 ml 99% kyseliny mravenčí se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 150 ml vody a 50 ml methylenchloridu a obě fáze se oddělí, načež se vodná fáze znovu ještě čtyřikrát extrahuje. Organické extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 96 : 4. Získá se 300 mg nitrilu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 263 °C.1) 400 mg of camptothecin-7-aldehyde oxime according to Sawad et al., Cgem. Pharm. Bull., 39, 2572, 1991, 102 mg of sodium formate and 15 ml of 99% formic acid are refluxed for 6 hours. 150 ml of water and 50 ml of methylene chloride were added to the solution, and the two phases were separated, and the aqueous phase was again extracted four more times. The organic extracts were evaporated and the residue was chromatographed on Merck silica gel using methylene chloride / methanol 96: 4 to give 300 mg of the nitrile as a yellow solid, m.p. 263 ° C.
Hmotové spektrum (M/e %): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100).Mass spectrum (M / e%): 374 (16), 373 (98), 344 (36, 329 (48), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100)).
1H-NMR (DMSO-dg): 0,92 (ΟΗθ), 1,92 (CH2), 5,48, 5,51 (CH2-5), 5,56 (CH2-17), 6,62 (OH), 7,13 (CH-14), 8,02 (CH-11), 8,10 (CH-10), 8,30 (CH-9), 8,39 (CH-12). 1 H-NMR (DMSO-d 6): 0.92 (δθ), 1.92 (CH 2 ), 5.48, 5.51 (CH 2 -5), 5.56 (CH 2 -17), 6 62 (OH), 7.13 (CH-14), 8.02 (CH-11), 8.10 (CH-10), 8.30 (CH-9), 8.39 (CH-12) .
2) 320 mg camptothecin-7-aldehydu, 154 mg NH2OH.HC1,(2) 320 mg camptothecin-7-aldehyde, 154 mg NH 2 OH.HCl,
578 mg mravenčanu sodného a 20 ml kyseliny mravenčí se 3 ho• · · 0 » 0 · 0000 · « « 000 000578 mg of sodium formate and 20 ml of formic acid with 3 h • · 0 · 0 · 0000 · «« 000 000
000 0 0000 0·· 00 * * 0*000 0 0000 0 ·· 00
- 18diny vaří pod zpětným chladičem, pak se přidá ještě 60 mg- Boil under reflux for 18 days, then add 60 mg
NHgOH.HCl a směs se vaří další 2 hodiny pod zpětným chladičem.NH 3 OH · HCl and the mixture was refluxed for a further 2 hours.
Pak se přidá 90 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem.90 ml of water are then added and the mixture is extracted with methylene chloride.
Výsledný produkt se izoluje a čistí stejně jako svrchu.The resulting product is isolated and purified as above.
3) 500 mg camptothecin-N-oxidu se vaří s 0,86 ml trimethylsilylkyanidu a 0,32 ml benzoylperoxidu ve 45 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu R3) 500 mg of camptothecin N-oxide are refluxed with 0.86 ml of trimethylsilyl cyanide and 0.32 ml of benzoyl peroxide in 45 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane for 12 hours. Cool and evaporate and chromatograph the residue on silica gel R
Merck při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4 : 6 jako eluč ního činidla, čímž se získá camptothecin-7-karbonitril.Merck using hexane: ethyl acetate 4: 6 as eluent to afford camptothecin-7-carbonitrile.
V případě, že se vychází z příslušně 10-substituovaných camptothecínových derivátů, je možno analogickým způsobem připravit následující sloučeniny:Starting from the appropriately 10-substituted camptothecin derivatives, the following compounds can be prepared in an analogous manner:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-hydroxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-acetoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-methoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-methoxymethoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-ethoxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-ethoxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-benzyloxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-benzyloxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-10-beta-D-glykosiloxycamptothecin-7-karbonitril,20S-10-beta-D-glycosiloxycamptothecin-7-carbonitrile,
20S-camptothecin-7-ylmalononitril, ethyl-2S-camptothecin-7-ylkyanoacetát.20S-camptothecin-7-ylmalononitrile, ethyl 2S-camptothecin-7-ylcyanoacetate.
Příklad 2Example 2
20S-camptothecin-7-karbomidoxim • · 9 · · • · · · · · 9 • · · · • 9 9920S-camptothecin-7-carbomidoxime 9 99
Suspenze 60 mg camptothecin-7-karbonitrilu, 40 mg hydroxylaminhydrochloridu a 0,2 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu se zahřívá 8 hodin , přičemž po 4 hodinách se přidá ještě 40 mg NH^OH.HCl a 0,2 ml triethylaminu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a sraženina se chromatografuje na silikagelu RA suspension of 60 mg of camptothecin-7-carbonitrile, 40 mg of hydroxylamine hydrochloride and 0.2 ml of triethylamine in 5 ml of absolute ethanol is heated for 8 hours, after which 40 hours of NH 4 OH.HCl and 0.2 ml of triethylamine are added. Evaporate, dissolve the residue in water, filter the solution and chromatograph the precipitate on silica gel R
Merck při použití směsi methylenchloridu a methanolu 9 1, čímž se získá camptothecin-7-karbamidoxim.Merck using a 9 L mixture of methylene chloride and methanol to provide camptothecin-7-carbamidoxime.
Následujuící sloučeniny je možno připravit analogickým způsobem:The following compounds can be prepared in an analogous manner:
20S-10-hydroxycamptothecin-7-karbamidoxim,20S-10-hydroxycamptothecin-7-carbamidoxime,
20S-10-acetoxycamptothecin-7-karbamidoxim,20S-10-acetoxycamptothecin-7-carbamidoxime,
20S-10-methoxycamptothecin-7-karbamidoxim.20S-10-methoxycamptothecin-7-carbamidoxime.
Příklad 3Example 3
20S-7-amidinocamptothecin20S-7-amidinocamptothecin
100 mg 20S-camptothecin-7-karbamidoximu v 10 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu jako katalyzátoru při tlaku 5 MPa a teplotě 70 °C celkem 5 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a směs se odpaří, čímž se získá 20S-7-amidinocamptothecin jako sklovitá pevná látka.100 mg of 20S-camptothecin-7-carbamidoxime in 10 ml of methanol are hydrogenated in the presence of 1 g of Raney nickel catalyst at 5 MPa and 70 ° C for a total of 5 hours. The catalyst was filtered off and the mixture was evaporated to give 20S-7-amidinocamptothecin as a glassy solid.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can be prepared in an analogous manner:
20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin,20S-10-hydroxy-7-amidinocamptothecin
20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin,20S-10-acetoxy-7-amidinocamptothecin
20S-10-methoxy-7-amidinocamptothecin.20S-10-methoxy-7-amidinocamptothecin.
• · · · · • · ·• · · · · · · · · ·
- 20 Příklad 4- 20 Example 4
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin mg camptothecin-7-aldehydu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml malononitrilu v 8 ml 1,1,2,2-tetrachlorethanu a v přítomnosti 20 mg bromidu lithného.20S-7- (2,2-dicyanoethenyl) camptothecin mg Camptothecin-7-aldehyde was refluxed for 4 hours with 3 ml malononitrile in 8 ml 1,1,2,2-tetrachloroethane in the presence of 20 mg lithium bromide.
Po zchlazení, filtraci a chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu se získá 20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)camptothecin jako sklovitá pevná látka.After cooling, filtration and silica gel chromatography using ethyl acetate, 20S-7- (2,2-dicyanoethenyl) camptothecin is obtained as a glassy solid.
Hmotové spektrum (M/e) 424, 380.Mass spectrum (M / e) 424, 380.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,85 (CHg), 1,88 (CH2), 5,38 (CH2-5), 1 H-NMR (DMSO-d 6): 0.85 (CH 3), 1.88 (CH 2 ), 5.38 (CH 2 -5),
5,45 (CH2-17), 6,56 (OH), 7,36 (CH-14), 7,82 (CH-11), 7,96 (CH-10), 8,18 (CH-9), 8,26 (CH-12), 9,30 (CH=).5.45 (CH 2 -17), 6.56 (OH), 7.36 (CH-14), 7.82 (CH-11), 7.96 (CH-10), 8.18 (CH 9), 8.26 (CH-12), 9.30 (CH =).
Analogickým způsobem je možno připravit také následují cí sloučeniny:The following compounds can also be prepared in an analogous manner:
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-hydroxycamptothecin,20S-7- (2,2-dicyanoethenyl) -10-hydroxycamptothecin
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7- (2,2-dicyanoethenyl) -10-methoxycamptothecin
20S-7-(2,2-dikyanoethenyl)-10-ethoxycamptothecin,20S-7- (2,2-dicyanoethenyl) -10-ethoxycamptothecin
20S-7-((2-kyano-2-ethoxykarbonyl)ethenyl)camptothecin.20S-7 - ((2-cyano-2-ethoxycarbonyl) ethenyl) camptothecin.
Příklad 5Example 5
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin20S-7- (2-nitro-1-hydroxyethyl) camptothecin
150 mg camptothecinu, 0,05 ml nitromethanu, 0,01 ml triethylaminu ve 3 ml isopropanolu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří, extrahuje zředěnou HCl a methylenchloridem a extrakt se chromatografuje při150 mg of camptothecin, 0.05 ml of nitromethane, 0.01 ml of triethylamine in 3 ml of isopropanol were refluxed for 10 hours. The mixture was evaporated, extracted with dilute HCl and methylene chloride, and the extract was chromatographed at
použití 4% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothecin.using 4% methanol in methylene chloride to give 20S-7- (2-nitro-1-hydroxyethyl) camptothecin.
1H-NMR (DMSO-dg): 0,80 (CHg), 1,84 (CH2), 4,90 - 5,05 (CH -7), 5,46 (CH2-5), 5,54 (CH2-17), 6,33 (CHOH), 6,56 (OH-16), 6,91 (CHOH), 7,33 (CH-14), 7,70 (CH-11), 7,82 (CH-10), 8,17 (CH-9), 8,20 (CH-12). 1 H-NMR (DMSO-d 6): 0.80 (CH 3), 1.84 (CH 2 ), 4.90-5.05 (CH-7), 5.46 (CH 2 -5), 54 (CH 2 -17), 6.33 (CHOH), 6.56 (OH-16), 6.91 (CHOH), 7.33 (CH-14), 7.70 (CH-11), 7 82 (CH-10), 8.17 (CH-9), 8.20 (CH-12).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can also be prepared in a similar manner:
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7- (2-nitro-1-hydroxyethyl) -10-methoxycamptothecin
20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)-10-ethoxycamptothecin.20S-7- (2-nitro-1-hydroxyethyl) -10-ethoxycamptothecin.
Příklad 6Example 6
20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin mg 20S-7-(2-nitro-l-hydroxyethyl)camptothečinu v 5 ml tetrahydrofuranu se vaří 1 až 2 hodiny s 20 mg kyseliny p-toluensulfonové nebo s 0,03 ml kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 20S-7-(2-nitroethenyl)camptothecin jako žlutá pevná látka.20S-7- (2-nitroethenyl) camptothecin mg 20S-7- (2-nitro-1-hydroxyethyl) camptothecin in 5 ml tetrahydrofuran is boiled for 1 to 2 hours with 20 mg p-toluenesulfonic acid or 0.03 ml trifluoroacetic acid to give 20S-7- (2-nitroethenyl) camptothecin as a yellow solid.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:The following compounds can be prepared in an analogous manner:
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-methoxycamptothecin,20S-7- (2-nitroethenyl) -10-methoxycamptothecin
20S-7-(2-nitroethenyl)-10-ethoxycamptothecin.20S-7- (2-nitroethenyl) -10-ethoxycamptothecin.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000338A IT1282673B1 (en) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | CAMPTOTECIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTI-CANCER AGENTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265298A3 true CZ265298A3 (en) | 1999-01-13 |
| CZ289268B6 CZ289268B6 (en) | 2001-12-12 |
Family
ID=11373368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982652A CZ289268B6 (en) | 1996-02-23 | 1997-02-19 | Camptothecin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6130227A (en) |
| EP (1) | EP0885230B1 (en) |
| JP (1) | JP4171527B2 (en) |
| KR (1) | KR100497906B1 (en) |
| CN (1) | CN1107677C (en) |
| AT (1) | ATE221071T1 (en) |
| AU (1) | AU718361B2 (en) |
| BR (1) | BR9707622B1 (en) |
| CZ (1) | CZ289268B6 (en) |
| DE (1) | DE69714220T2 (en) |
| DK (1) | DK0885230T3 (en) |
| EE (1) | EE03529B1 (en) |
| ES (1) | ES2180932T3 (en) |
| HU (1) | HUP9900987A3 (en) |
| IL (1) | IL125856A (en) |
| IT (1) | IT1282673B1 (en) |
| NZ (1) | NZ331126A (en) |
| PT (1) | PT885230E (en) |
| RU (1) | RU2165935C2 (en) |
| SK (1) | SK283217B6 (en) |
| UA (1) | UA49005C2 (en) |
| WO (1) | WO1997031003A1 (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69900689T2 (en) * | 1998-06-26 | 2002-08-29 | Quanam Medical Corp | TOPOISOMERASE INHIBITORS FOR RESTENOSE PREVENTION |
| DE69901379T2 (en) * | 1999-03-09 | 2002-11-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptothecin derivatives with anti-tumor effects |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| AR025587A1 (en) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | DISPERSION FORMULATIONS CONTAINING LIPASA INHIBITORS |
| GB2391941A (en) * | 2001-04-11 | 2004-02-18 | Emerald Biostructures Inc | Screening methods for identifying ligands |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| ITRM20030344A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-N-POLIAMMINOALCHIL (BONES) IMMINOMETILCAMPTOTECINE BETWEEN PROTECTIVE GROUPS. |
| DK1962850T3 (en) * | 2005-12-21 | 2012-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Treatment of drug resistant tumors |
| WO2007095389A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with camptothecine n-oxide and analogs |
| CN101033230B (en) | 2006-03-10 | 2010-12-08 | 中国科学院上海药物研究所 | Cmptothecine derivative and application thereof |
| ITMI20061474A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | DERIVATIVES OF CAMPTOTECIN WITH ANTITUMORAL ACTIVITY |
| CN102731516B (en) * | 2011-04-07 | 2014-07-02 | 宁波天衡药业股份有限公司 | Novel camptothecin derivatives having antineoplastic activity |
| CN104774209B (en) * | 2014-01-15 | 2018-06-19 | 上海海和药物研究开发有限公司 | A kind of synthetic method of 9- allyl-camptothecines derivative |
| WO2023030364A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | 上海弼领生物技术有限公司 | Camptothecin compound, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (en) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| EP0925301B1 (en) * | 1996-08-19 | 2004-03-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
-
1996
- 1996-02-23 IT IT96MI000338A patent/IT1282673B1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-19 RU RU98117449/04A patent/RU2165935C2/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 UA UA98084449A patent/UA49005C2/en unknown
- 1997-02-19 NZ NZ331126A patent/NZ331126A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 KR KR1019980706498A patent/KR100497906B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 US US09/125,512 patent/US6130227A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 IL IL12585697A patent/IL125856A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CN CN97192493A patent/CN1107677C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 BR BRPI9707622-8A patent/BR9707622B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 SK SK1127-98A patent/SK283217B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 PT PT97905057T patent/PT885230E/en unknown
- 1997-02-19 WO PCT/EP1997/000786 patent/WO1997031003A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 ES ES97905057T patent/ES2180932T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AU AU18753/97A patent/AU718361B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 JP JP52979197A patent/JP4171527B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 EP EP97905057A patent/EP0885230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AT AT97905057T patent/ATE221071T1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 DK DK97905057T patent/DK0885230T3/en active
- 1997-02-19 HU HU9900987A patent/HUP9900987A3/en unknown
- 1997-02-19 DE DE69714220T patent/DE69714220T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 CZ CZ19982652A patent/CZ289268B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 EE EE9800259A patent/EE03529B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-22 US US09/643,256 patent/US6306868B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100516593B1 (en) | Highly lipophilic camptothecin derivatives | |
| KR100191193B1 (en) | Hexa-cyclic compound | |
| CZ265298A3 (en) | Derivatives of camptothecin, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| HRP20050516A2 (en) | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones as antimicrobials | |
| JP2005528396A (en) | Fredericamycin derivatives | |
| AU3160400A (en) | Camptothecin derivatives having antitumor activity | |
| US20090326225A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Hexacyclic Compounds | |
| US20230303561A1 (en) | Pyrimidinone derivative, preparation method thereof and use thereof in resisting mycobacterium tuberculosis infection | |
| CN113248524B (en) | Bisindole alkaloid compound and synthesis method and application thereof | |
| Kushch et al. | Facile synthesis of 6-organyl-4-(trifluoromethyl) pyridin-2 (1 H)-ones and their polyfluoroalkyl-containing analogs | |
| FR2801310A1 (en) | NOVEL DIHYDROFURO- [3,4-b] QUINOLEIN-1-ONES DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| AU2004258864B2 (en) | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for preparing same | |
| JP2000511897A (en) | Novel water-soluble analog of 20 (S) camptothecin | |
| CA2247513C (en) | Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents | |
| CN112480100B (en) | Pyrrolidone derivatives | |
| CN111039940B (en) | Aurora A kinase inhibitor, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof | |
| JPH0680041B2 (en) | 2-Pyridylacetic acid derivative, method for producing the same, and medicament containing the same | |
| PL188075B1 (en) | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)- camptotecin | |
| JP2813804B2 (en) | Indoloquinone derivative | |
| CN117510515A (en) | Toxin molecules suitable for antibody-drug conjugates | |
| FI91758C (en) | Process for the preparation of a 5- (6-imidazo [1,2-a] pyridyl) pyridine derivative useful as a medicament | |
| US9394299B2 (en) | Rilyazine derivatives and compositions for the treatment of cancer | |
| EP3950687A1 (en) | Industrial method for synthesising imiquimod from quinoline-2,4-diol applicable to the pharmaceutical use thereof | |
| JP3402577B2 (en) | Polyaryl antitumor agent | |
| CZ20021786A3 (en) | 2-Arylquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which they are comprised |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110219 |