CN113292627B - Nqo1靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

Nqo1靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23‑羟基白桦酸衍生物、制备方法及用途。本发明化合物活性好、毒性小，对肿瘤细胞生长有显著抑制效果，尤其对NQO1高表达的肿瘤细胞具有更好的抑制作用，可以用于进一步制备抗肿瘤新药物。优选治疗的肿瘤疾病是肺癌、肝癌、黑色素瘤以及结肠癌。

Description

NQO1靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学，特别涉及醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物、制备方法及用途。具体涉及23-羟基白桦酸衍生物(I)、(II)和(III)，该衍生物为NQO1靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸新型衍生物。
背景技术
靶向性抗肿瘤前药是指在肿瘤细胞中能特异性地转化或释放出具有抗肿瘤活性原药的化合物。靶向性抗肿瘤前药可以大大改善化疗药物毒性大、选择性差等缺点，在肿瘤靶向治疗中起着至关重要的作用。DTD(DT-diaphorase，EC 1.6.99.2)是一种具有27kda亚基的同二聚体蛋白，在小鼠、大鼠和人中分别具有两种、三种和四种表型。在人体中，主要存在的表型是NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)。NQO1在多种肿瘤细胞内特异性表达，与正常组织相比，NQO1在多种原发性肿瘤组织中的表达水平分别为：肺(12-18倍)、肝(4-19倍)、结肠(3-4倍)和乳腺(3倍)，所以我们可以利用NQO1的体内活性差异来设计抗肿瘤靶向前药。
23-羟基白桦酸(23-hydroxybetulinic acid，23-HBA)是由中药白头翁根部提取分离得到的五环三萜类化合物，为白头翁的主要活性成分，另外其还存在于白芍属(Paeonia)、迷迭香属(RosMarinus)、刺参属(Oplopanax)和甘草属(Glycyrrhiza)等植物中。23-HBA具有独特的抗肿瘤活性，但是由于其机制不够明确，药代动力学性质较差，限制了其临床应用。因此，希望通过一系列结构修饰策略改善它的活性，并提高其抗肿瘤作用的选择性，进而降低其毒副作用。
吲哚醌是NQO1的良好底物，当吲哚醌的C-3位引入易离去基团时，活性进一步提高。吲哚醌本身毒性较小，与23-HBA及其衍生物拼合形成的前药在体内激活后产生的代谢产物也几乎没有毒性。同时吲哚醌具有较好的水溶性，23-HBA与之拼合可进一步提高衍生物的水溶性，改善成药性。另外，该系列前药可以在低氧且高表达NQO1的肿瘤细胞内还原释放出原药，而在NQO1含量较低的正常细胞中被还原的极少，从而对肿瘤细胞实现选择性。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供活性好，毒性小的醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物、对肿瘤有效的23-HBA衍生新药候选化合物，并进一步提供治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
本发明以5-甲氧基-3-羟甲基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚作为靶向基团，与23-HBA的C3、C23或C28位连接，能得到一系列活性较好的醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物。
技术方案：本发明通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003051664360000021
其中：
R1为OH、OR4、NR4、OCOR4、NCOR4、OSO2R4、OCONR4、NCONR4、OCONR4NR4、NCONR4NR4、OCONR4COR4、NCONR4COR4、NHR4NHR4、NHR4COOR4、NHR4CONHR4COOR4、NHR4NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4、OCOR4COOH、OCOCH＝CR4、NHR4NHCOR4COOH或OR4OCOR4COOH；
R2为OH、OR4、OCOR4、OSO2R4、OCONR4、OCONR4NR4、OCONR4NR4COR4、OCONR4NR4COOR4、OCONR4COR4、NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4或OCOR4COOH；
R3为OH、OR4、OCOR4、OSO2R4、OCONR4、OCONR4NR4、OCONR4COR4、NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4、OCOR4COOH或＝O；
R4为H、Q取代的碳原子数1-10个的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基；Q为H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
X为氧原子或仲氨基；
n为0-10，各自独立地代表着C0-C10的烷基；
m为1-10，各自独立地代表着C1-C10的烷基。
进一步地，R1为OH、OR4、NR4、NCOR4、OCOR4；
R2为OH、OR4、OCOR4；
R3为OH、OR4、OCOR4、NH2、NHCOR4、或＝O；
R4为H、Q取代的碳原子数1-5个的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基；Q为H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
X为氧原子或仲氨基；
n为0-4，各自独立地代表着C0-C4的烷基；
m为1-4，各自独立地代表着C1-C4的烷基。
进一步地，为如下任一种：
Figure BDA0003051664360000031
Figure BDA0003051664360000041
所述的醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下工艺：
Figure BDA0003051664360000051
d、靶向基团吲哚醌先和不同的酸酐在DMAP的催化下反应生成相应的酸中间体；
e、将步骤a的产物与对应的23-HBA衍生物溶于二氯甲烷中，在EDCI、DMAP的作用下室温搅拌；
f、将步骤b反应完毕的产物经水洗，柱层析纯化，得到通式为(I)、(II)和(III)的化合物。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)、(II)和(III)的化合物及药学上可接受的载体。
所述的醌氧化还原酶(NQO1)靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤疾病是肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌或卵巢癌。
有益效果：本发明化合物活性好、毒性小，对肿瘤有效的23-HBA。对NQO1高表达的肿瘤细胞具有更好的抑制作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是肺癌、肝癌、黑色素瘤以及结肠癌。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0003051664360000061
3-O-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-23-乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸
将靶向基团吲哚醌溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入丁二酸酐(309mg，2.71mmol)和DMAP(110mg，0.91mmol)，加热到45℃，反应1.5h，加水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100∶1)得黄色中间体1；
将23位由乙酰基保护的23-HBA衍生物(50mg，0.083mmol)溶于无水DCM(4mL)中，依次加入中间体1(39.8mg，0.13mmol)，EDCI(24mg，0.13mmol)和DMAP(17mg，0.13mmol)，室温反应5h后，用EA(20mL×3)萃取，加1N的盐酸(2mL)，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液洗，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20∶1-10∶1)，得黄色固体化合物实施例1(23mg，34.0％)。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.84(s，1H)，5.67(s，1H)，5.28(s，2H)，4.73(s，1H)，4.62(s，1H)，3.97(s，3H)，3.83(s，4H)，3.64(d，J＝11.6Hz，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.59(s，4H)，2.32-2.16(m，2H)，1.96(s，3H)，1.68(s，3H)，0.94(s，3H)，0.84(s，3H)，0.78(s，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(75MHz，Chloroform-d)δ178.4，176.4，172.7，170.5，160.4，150.5，129.7，128.5，121.5，119.6，109.7，106.8，74.8，67.0，65.8，65.5，58.3，56.6，49.3，48.2，47.0，44.9，42.3，40.7，38.2，38.7，37.0，36.3，33.9，32.0，31.6，30.6，30.2，29.5，29.2，26.7，25.6，23.9，23.3，21.1，19.5，17.8，16.8，15.9，14.7，12.8；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C47H63NO11Na[M+Na]+：840.4293，found：840.4297.
实施例2
Figure BDA0003051664360000062
3-O-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丁酰基)]-23-乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸
合成方法参照实施例1的合成，30.5％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ 6.86(s，1H)，5.66(s，1H)，5.33(s，2H)，4.77(s，1H)，4.64(s，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，4H)，3.73(s，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.09-3.02(s，1H)，2.45-2.34(m，5H)，2.27-2.19(m，2H)，1.72(s，1H)，1.33(s，3H)，0.99(s，3H)，0.90(s，3H)，0.80(s，3H)；13C NMR(125MHz，Chloroformm-d)δ179.0，177.4，171.9，160.3，152.5，129.5，121.5，119.4，106.8，72.2，67.1，58.4，58.3，58.0，56.5，50.7，49.2，48.2，46.9，43.6，42.5，42.2，40.8，38.5，37.1，36.3，36.0，34.0，31.4，30.2，29.7，29.7，25.5，23.5，22.6，20.9，19.4，16.6，15.1，14.7，11.8.HR-MS(ESI)m/z：calculated for C48H65NO11Na[M+Na]+：854.4450，found：854.4458.
实施例3
Figure BDA0003051664360000071
3-羟基-23-O-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丁酰基)]-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸
合成方法参照实施例1的合成，33.7％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.84(s，1H)，5.70(s，1H)，5.28(d，J＝2.7Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.62(s，1H)，3.96(s，3H)，3.84(s，4H)，3.49-3.35(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.47-2.39(m，4H)，2.30-2.17(m，2H)，2.02-1.95(m，5H)，1.70(s，3H)，1.30(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H)；13C NMR(75MHz，Chloroform-d)δ 195.3，179.1，177.4，173.3，172.7，162.1，160.4，150.4，137.7，129.6，121.5，119.5，106.8，72.4，61.9，58.1，58.0，56.6，56.3，49.2，47.0，44.0，42.4，42.1，40.7，38.4，37.1，36.9，36.4，33.6，33.2，31.5，30.2，29.7，28.2，25.5，20.2，19.4，16.8，16.0，14.2，11.8；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C46H63NO10Na[M+Na]+：812.4344，found：812.4351.
实施例4
Figure BDA0003051664360000081
3，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-乙酯
合成方法参照实施例1的合成，48.7％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.83(s，1H)，5.67(s，1H)，5.30(s，2H)，4.73(s，1H)，4.60(m，1H)，4.27-4.10(m，3H)，3.94(s，4H)，3.82(s，5H)，3.43-3.38(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.67(d，J＝3.6Hz，4H)，2.27-2.17(m，3H)，1.93-1.87(m，3H)，1.68(s，3H)，1.26(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)，0.73(s，3H)；13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ179.0，177.4，176.6，172.7，172.1，160.3，150.4，129.9，129.6，121.4，119.5，109.7，106.8，72.1，67.0，65.7，62.6，61.6，58.4，56.6，50.6，49.4，48.1，47.0，42.4，42.2，40.7，38.5，38.3，37.1，36.3，34.0，30.6，29.7，29.3，29.2，28.9，26.3，25.5，22.6，20.9，19.4，18.1，16.7，15.9，14.7，11.8；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C47H66NO11[M+H]+：820.4630，found：820.4623.
实施例5
Figure BDA0003051664360000082
3，23-双乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-[N-乙基-(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-乙酰胺
合成方法参照实施例1的合成，57.4％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.69(s，1H)，6.86(s，1H)，5.66(s，1H)，5.28(s，2H)，4.72(s，1H)，4.60(s，1H)，3.93(s，3H)，3.84-3.81(m，5H)，3.72(d，J＝10.4Hz，1H)，3.32-3.28(m，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.45(d，J＝11.1Hz，1H)，2.21(d，J＝13.3Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，1.69(s，3H)，1.25(s，3H)，1.18(s，3H)，0.97(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)，0.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，Chloroform-d)δ179.0，177.1，171.1，170.7，160.3，156.9，156.1，155.6，129.4，120.0，109.5，106.8，104.9，97.6，74.5，65.4，58.2，56.6，55.4，53.3，50.7，48.9，48.1，47.9，43.3，42.0，40.7，40.6，38.0，37.4，37.0，36.4，36.3，35.6，33.9，32.1，31.3，30.3，29.7，25.5，25.4，23.1，21.3，21.0，19.6，17.9，16.7，15.9，14.8，12.9；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C51H72N3O11[M+H]+：902.5161，found：902.5164.
实施例6
Figure BDA0003051664360000091
3-(4-氧代-4-(哌嗪丁酰基))-23-乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-乙酯
合成方法参照实施例1的合成，43.5％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.83(s，1H)，5.68(s，1H)，5.26(s，2H)，5.16-5.00(m，1H)，4.72(s，1H)，4.62(s，1H)，4.20-4.19(m，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.94(s，3H)，3.82(s，4H)，3.68-3.58(m，4H)，3.53-3.46(m，2H)，2.71-2.63(m，4H)，2.44-2.37(m，4H)，1.68(s，3H)，1.43(s，3H)，0.97(s，3H)，0.90(s，3H)，0.85(s，3H)，0.72(s，3H)；13C NMR(101 MHz，Chloroform-d)δ180.0，179.0，172.8，169.9，164.6，160.3，150.5，129.7，128.4，128.0，121.5，119.5，106.8，86.1，61.3，58.0，56.6，46.7，46.1，41.3，40.5，39.9，39.1，37.0，36.3，36.0，33.5，33.3，33.1，32.3，31.9，30.3，29.7，29.1，28.8，27.9，27.7，26.5，25.5，24.0，23.6，22.6，20.9，20.4，20.1，19.4，18.8，18.1，17.0，15.5，14.3，14.1，13.6，12.7，11.4；HR-MS(ESI)m/z：calculatedfor C57H80N3O14[M+H]+：1030.5635，found：1030.5636.
实施例7
Figure BDA0003051664360000092
3-(4-氧代-4-(哌嗪丁酰胺))-23-乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-乙酯
合成方法参照实施例1的合成，39.8％。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ 7.34(d，J＝4.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.67(d，J＝4.0Hz，1H)，5.29-5.18(m，2H)，4.78(dd，J＝11.9，4.4Hz，1H)，4.22(t，J＝5.7Hz，1H)，3.92(d，J＝28.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.71(d，J＝11.5Hz，1H)，3.61(t，J＝5.1Hz，1H)，3.49(q，J＝7.8，6.2Hz，3H)，2.66(t，J＝5.5Hz，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.51(dt，J＝23.1，4.9Hz，2H)，2.40(dt，J＝12.1，7.4Hz，6H)，2.05(d，J＝4.9Hz，4H)，1.96(p，J＝7.5Hz，2H)，1.85(d，J＝12.1Hz，1H)，1.80(d，J＝11.1Hz，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.68-1.61(m，3H)，1.53(dt，J＝15.7，8.0Hz，3H)，1.36(td，J＝23.7，20.2，12.4Hz，6H)，1.27(d，J＝15.0Hz，2H)，1.23-1.09(m，4H)，1.03(s，3H)，0.96(s，3H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H)，0.81(s，3H)；13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ179.8，179.0，177.3，172.7，170.9，169.6，160.3，129.9，129.6，128.4，128.0，121.5，119.5，106.8，86.0，74.5，65.4，61.2，57.9，56.6，51.2，48.3，46.7，46.1，40.7，40.6，39.9，38.2，37.1，36.3，36.0，33.5，33.2，33.1，32.3，31.9，29.6，28.7，28.0，27.8，26.4，25.5，23.9，23.0，21.0，20.1，17.8，17.0，15.5，13.5，13.0；HR-MS(ESI)m/z：calculated forC57H80N3O14[M+H]+：1030.5635，found：1030.5636.
实施例8
Figure BDA0003051664360000101
3-氧代-23-乙酰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基)]-乙酯
合成方法参照实施例1的合成，58.1％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ 6.85(s，1H)，5.68(s，1H)，5.29(s，2H)，4.73(s，1H)，4.60(s，1H)，4.40(t，J＝6.2Hz，1H)，4.30(s，3H)，4.04(s，1H)，3.93(s，3H)，3.83(s，4H)，3.55-3.47(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.69-2.67(m，5H)，2.51-2.42(m，1H)，2.28-2.03(m，2H)，2.03(s，2H)，1.68(s，3H)，1.40(s，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(101 MHz，Chloroform-d)δ214.9，178.0，177.3，175.8，172.1，172.0，170.8，160.3，150.3，129.9，129.5，121.3，119.5，109.7，106.7，67.6，64.0，62.6，61.5，58.4，56.6，56.5，50.1，49.6，49.2，48.1，46.9，42.4，40.6，38.3，38.1，36.9，36.5，36.3，35.0，33.3，31.9，30.5，29.5，28.9，28.6，25.5，21.3，20.9，19.5，19.3，17.2，15.8，15.7，14.6；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C49H66NO12[M+H]+：860.4580，found：860.4575.
实施例9
Figure BDA0003051664360000111
3-羟基-23-O-(4-哌啶甲酰基)-羽扇豆-20(29)-烯-28-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丁酰基)]-乙酯
合成方法参照实施例1的合成，36.3％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.87(s，1H)，5.70(s，1H)，5.32(s，2H)，4.75(s，1H)，4.62(s，1H)，4.24-4.23(m，2H)，3.97(s，4H)，3.85(s，5H)，3.44-3.35(m，1H)，2.95-2.90(m，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.70(s，3H)，1.32(s，3H)，1.05(s，3H)，0.94(s 3H)，0.77(s，3H)；13C NMR(125MHz，Chloroform-d)δ 179.0，177.4，172.1，160.3，129.5，128.5，128.2，124.7，123.4，121.4，119.5，115.9，109.6，106.8，86.0，66.5，65.7，64.4，61.8，58.4，56.5，52.9，51.1，49.4，46.7，46.1，42.5，40.5，40.0，38.2，36.3，33.6，32.3，31.9，31.6，30.3，29.7，29.3，29.1，28.8，27.9，25.5，24.0，22.7，20.9，17.0，15.5，14.1，12.7，11.8，11.4；HR-MS(ESI)m/z：calculated forC53H75N2O12[M+H]+：931.5315，found：931.5318.
实施例10
Figure BDA0003051664360000112
3-羟基-23-O-[(5-甲氧基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氢-1H-吲哚)-3-甲氧基酰基)-丙酰基]-羽扇豆-20(29)-烯-28-(1’，4-哌啶基哌啶-1-羰基)-酯
合成方法参照实施例1的合成，72.9％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ6.83(s，1H)，5.68(s，1H)，5.30(s，2H)，4.73(s，1H)，4.61(s，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，4H)，3.77(s，1H)，3.49-3.46(m，2H)，3.41-3.32(m，1H)，3.02-2.84(m，5H)，2.68(s，2H)，2.65(s，2H)，2.31-2.20(m，5H)，2.05-1.91(m，5H)，1.69(s，3H)，1.29(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)；13C NMR(101 MHz，Chloroform-d)δ180.4，179.1，177.4，172.8，172.1，160.3，152.1，142.6，129.7，124.0，123.5，121.4，115.9，114.1，106.8，77.3，68.5，64.3，58.4，58.3，57.5，56.6，49.2，46.8，46.6，42.5，42.2，40.7，38.3，38.1，37.1，36.9，36.3，34.8，34.3，33.8，31.9，31.6，30.3，29.7，29.7，29.4，29.2，22.7，20.9，19.3，16.8，15.9，14.2，12.7，11.8；HR-MS(ESI)m/z：calculated for C56H80N3O11[M+H]+：970.5787，found：970.5781.
实施例11
Figure BDA0003051664360000121
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
下面是本发明部分化合物的体外抗人类多种肿瘤增殖活性的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂 青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株 人源黑色素瘤细胞A375、人源肝癌细胞HepG2、人肺腺癌细胞A549(NQO1过表达)、人结肠癌细胞HT-29(NQO1过表达)、人肺腺癌细胞H596(NQO1低表达)、人正常肺癌细胞HFL-1。
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；
4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
5.MTT法：
1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。
2)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
3)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值。
6.计算抑制率。
Figure BDA0003051664360000131
实验结果
表1.实施例在10μM浓度下对3种细胞株抗增殖活性的抑制率
Figure BDA0003051664360000132
表2.实施例对4种细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)及选择性指数
Figure BDA0003051664360000141
aMTT法测试化合物的IC50值；
bSI＝IC50 H596/HT-29；
cSI＝IC50 HFL-1/HT-29；
d阿霉素；
e未测试。

Claims (7)

1.通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003416596000000011
其中：
R1为OH、OR4、NR4、OCOR4、NCOR4、OSO2R4、OCONR4、NCONR4、OCONR4NR4、NCONR4NR4、OCONR4COR4、NCONR4COR4、NHR4NHR4、NHR4COOR4、NHR4CONHR4COOR4、NHR4NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4、OCOR4COOH、OCOCH＝CR4、NHR4NHCOR4COOH或OR4OCOR4COOH；
R2为OH、OR4、OCOR4、OSO2R4、OCONR4、OCONR4NR4、OCONR4NR4COR4、OCONR4NR4COOR4、OCONR4COR4、NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4或OCOR4COOH；
R3为OH、OR4、OCOR4、OSO2R4、OCONR4、OCONR4NR4、OCONR4COR4、NH2、NHCH2OR4、NHNHR4、NHCOR4、OCOR4NHR4、OCOR4COOH或＝O；
R4为H、Q取代的碳原子数1-10个的烷烃基、烯烃基、炔烃基、环烷烃基或苯基；Q为H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
X为氧原子或仲氨基；
n为0-10；
m为1-10。
2.根据权利要求1所述通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物，其特征在于：
R1为OH、OR4、NR4、NCOR4、OCOR4；
R2为OH、OR4、OCOR4；
R3为OH、OR4、OCOR4、NH2、NHCOR4、或＝O；
R4为H、Q取代的碳原子数1-5个的烷烃基、烯烃基、炔烃基、环烷烃基或苯基；Q为H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
X为氧原子或仲氨基；
n为0-4；
m为1-4。
3.根据权利要求1所述通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物，为如下任一种：
Figure FDA0003416596000000021
Figure FDA0003416596000000031
4.权利要求1-3任一项所述通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下工艺：
Figure FDA0003416596000000041
a、靶向基团吲哚醌先和不同的酸酐在4-二甲氨基吡啶的催化下反应生成相应的酸中间体；
b、将步骤a的产物与对应的23-HBA衍生物溶于二氯甲烷中，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的作用下室温搅拌；
c、将步骤b反应完毕的产物经水洗，柱层析纯化，得到通式为(I)、(II)和(III)的化合物。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-3任一项的通式(I)、(II)或(III)的化合物及药学上可接受的载体。
6.权利要求1-3任一项所述通式(I)、(II)和(III)的醌氧化还原酶靶向的吲哚醌类23-羟基白桦酸衍生物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤疾病是肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌或卵巢癌。
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