JP5583589B2 - フェナンスロインドリジジン誘導体及びこれを有効成分とするNFκB阻害剤 - Google Patents
フェナンスロインドリジジン誘導体及びこれを有効成分とするNFκB阻害剤 Download PDFInfo
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Description
当該へテロダイマーは、通常は細胞質内においてinhibitor of NFκB(IκB)と結合して不活性な状態で存在しているが、炎症性サイトカインや細胞増殖因子等により細胞が刺激されると、AKTシグナル伝達経路などを介してIκBキナーゼが活性化され、これがIκBのリン酸化を引き起こし、リン酸化されたIκBは、ユビキチン化を受けてプロテアソームにより分解され、その結果、NFκBはIκBから離れて核内に移行し、NFκB応答配列に結合して様々な標的遺伝子の転写を活性化する。
また、HIVなどの種々のウイルスが宿主細胞においてNFκBを活性化することが知られており、NFκBがウイルスの感染に寄与していると考えられている(非特許文献3及び4)。
そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式(1)で表される化合物又はその塩が、優れたNFκB阻害作用、抗腫瘍作用、抗炎症作用を有し、さらに副作用が少なく、かつ溶解性に優れることから抗がん剤等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
R2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低級アルキル置換アミノ基、複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し;
R3は水素原子、低級アルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し;
R4は水素原子又は低級アルキルオキシ基を示し;
R5は水素原子、低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、R6とともに形成するメチレンジオキシ基又はR6とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R6は水素原子、低級アルキルオキシ基、R5とともに形成するメチレンジオキシ基又はR5とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R7は水素原子又は低級アルキル基を示し;
R8は水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記式(1)で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、上記式(1)で表される化合物又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記式(1)で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とするNFκB亢進性疾患又はがんの予防治療方法を提供するものである。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に塩素原子、フッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R1としては、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素原子が特に好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
また、当該複素環カルボニルオキシ基としては、特にニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基が好ましい。
また、当該置換基を有していてもよいアミノ基としては、特にアミノ基、メタンスルホンアミド基が好ましい。
また、当該置換基を有していてもよい低級アルキル置換アミノ基としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル置換アミノ基、芳香族基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル置換アミノ基が挙げられるが、具体的には、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルアミノ基等が挙げられ、特にジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
また、当該複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられ、特にピロリジニル基が好ましい。
また、当該ヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基が挙げられるが、具体的には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられ、特にヒドロキシメチル基が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R2としては、水素原子、エチル基、フッ素原子、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレロイルオキシ基、3-メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ブチリルオキシ基、6-カルボ[(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホンアミド基、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジニル基、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基、ホルムアミド基又はヒドロキシメチル基が特に好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R3としては、水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子又は塩素原子が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数1〜6のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R4としては、水素原子又はメトキシ基が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数1〜6のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R5としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、水酸基、R6とともに形成するメチレンジオキシ基又はR6とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数1〜6のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R6としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、R5とともに形成するメチレンジオキシ基又はR5とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が特に好ましい。
当該低級アルキル基としては、炭素数1〜6のアルキル基が挙げられるが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R7としては、水素原子又はメチル基が特に好ましい。
当該低級アルキルカルボニルオキシ基としては、炭素数1〜6のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等が挙げられ、特にアセトキシ基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式(1)中、R8としては、水素原子、水酸基、アミノ基、アセトキシ基又はフッ素原子が特に好ましい。
R2がアセトキシ基又は3−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基であり;R3が水素原子であり;R4が水素原子であり;R5がメトキシ基であり;R6がメトキシ基であり;R7が水素原子であり;R8が水素原子又は水酸基である化合物がより好ましい。
異性体としては、例えば、(R7=S,R8=S−体)、(R7=R,R8=R−体)、(R7=S,R8=R−体)、(R7=R,R8=S−体)が挙げられるが、NFκBを強く阻害し、好ましくない副作用を誘導しない点で、(R7=S,R8=S−体)が特に好ましい。
(12aR,13R)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aS,13S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aR,13R)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aS,13S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aR,13R)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
アセティックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
アセティックアシッド(12aS,13S)-3-アセトキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-イルエステル;
イソブチリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
イソニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
[1,4’]ビピペリジニル-1’-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
アセティックアシッド(S)-13-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
サクシニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル;
チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
フラン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ジメチル-カルバミックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
フラン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
チオフェン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
オクタンジオニックアシッド(9S,12S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(12aS,13S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドベンジルエステル;
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル-プロピン-2-イルエステル;
カルボニックアシッドエチルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2,13-ジオール;
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4,13-ジオール;
(S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2-オール;
アセティックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
スクシニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
カルボニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
フラン-2-カルボキシリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ニコチニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4-オール;
(S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル;
ペンタノイックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ブチリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アセトアミド;
(S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
ベンズヒドリル-((S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アミン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタノール;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-エチル-アミン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドメチルエステル;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ホルムアミド;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ベンズアミドから選ばれる化合物又はその塩が特に好適な具体例として挙げられる。
従って、本発明の化合物又はその塩は、医薬、NFκB阻害剤、抗がん剤(がんの増殖又は転移)、抗癌剤耐性、炎症性疾患(関節リウマチ、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、乾癬、炎症性腸疾患等)、心血管系疾患(虚血性疾患、PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty:経皮的冠動脈形成術)後の血管再狭窄等)、肺線維症、糖尿病、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、アルツハイマー病、敗血症及びメタボリックシンドローム等のNFκB亢進性疾患の予防・治療剤として有用である。
また、後述の実施例2の方法により求められるがん細胞の増殖に対する抑制作用のIC50値が2000ng/mL以下であるものが好ましく、500ng/mL以下のものがさらに好ましく、100ng/mL以下であるものが特に好ましい。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイドは、下記工程1〜10の反応経路に従って合成した。Rで示した置換基のうち反応を行う上で保護が必要な場合は、適切な保護基を用いて反応を行った。
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。工程1〜10の操作を以下に示す。
ナス型フラスコ中、3,4-ジメトキシベンジルシアニド10.0g(56.43mmol)とベンズアルデヒド5.99g(56.43mmol,1.0eq.)のエタノール150mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温撹拌下ナトリウムエトキシド380mg(5.64mmol,0.1eq.)を加え、加熱還流した(油浴温度:85℃)。3時間後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷した。析出した固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、メタノール100mL(2回)にて洗浄した。60℃にて減圧下乾燥し淡黄色粉末として13.70g(92%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,3H),3.97(s,3H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.39-7.49(m,3H),7.44(s,1H),7.83-7.92(m,2H)
光反応容器中、スチルベン5.5g(20.75mmol)のアセトニトリル7L溶液に室温撹拌下アルゴンを約10分間吹き込んだ。10分後ヨウ素5.27g(20.75mmol,1.0eq.)、プロピレンオキシド58mL(830mmol,40eq.)を加え、室温撹拌下光照射した。72時間照射後、原料の消失を確認し、反応溶液を濃縮した。残留物をクロロホルム500mLに溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム1L、飽和食塩水500mLにて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、メタノール50mL(2回)にて洗浄した。60℃にて減圧下乾燥し淡褐色粉末として4.70g(86.0%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(s,3H),4.14(s,3H),7.56-7.66(m,2H),7.72-7.82(m,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.17(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H)
ナス型フラスコ中、シアニド3.0g(11.41mmol)の塩化メチレン200mL溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.0M塩化メチレン溶液14.8mL(14.8mmol,1.3eq.)を滴下した。滴下中に黄色懸濁液となった。氷冷のまま1時間、室温で3時間撹拌の後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷し、10%塩酸100mLをゆっくり加えた。懸濁状態となるのでクロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶解させ、有機層を分離後、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで黄色固体として2.38g(78%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(s,3H),4.14(s,3H),7.60-7.66(m,1H),7.76-7.84(m,1H),8.03(s,1H),8.02-8.07(m,1H),8.19(s,1H),8.54-8.57(m,1H),8.98(s,1H),10.33(s,1H)
ナス型フラスコ中、アルデヒド2.2g(8.27mmol)のメタノール40mL、1,4-ジオキサン80mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム344mg(9.10mmol,1.1eq.)を加えた。1時間後原料の消失を確認し、反応液に飽和食塩水100mLを加えた。更にクロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え完全な溶液とした後、有機層を分離し、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで淡褐色固体として2.04g(92%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.07(s,3H),4.13(s,3H),5.14-5.16(m,2H),7.52-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.69(s,1H),7.87(dJ=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H)
ナス型フラスコ中、アルゴン雰囲気下、アルコール1g(3.73mmol)のクロロホルム50mL懸濁液にトリエチルアミン521μL(3.73mmol,1eq.)を加え、氷冷撹拌下三臭化リン356μL(3.73mmol,1.0eq.)を加えた。2時間後原料の消失を確認し、水30mLをゆっくり滴下した。30分後析出した固体をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶かし、有機層を分離後、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで1.09g(88%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(s,3H),4.14(s,3H),5.00(s,2H),7.50-7.56(m,1H),7.56(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.77(s,1H),7.82-7.86(m,1H),8.06(s,1H),8.49-8.52(m,1H)
ナス型フラスコ中、ブロミド543mg(1.9mmol)のDMF20mL、ベンゼン20mL溶液に、L-グルタミン酸ジイソプロピルエステル550mg(2.38mmol,1.25eq.)、炭酸カリウム657mg(4.75mmol,2.5eq.)を加え、80℃で加熱撹拌した。2時間後原料の消失を確認し、反応液を氷冷後、水100mL、飽和食塩水100mLを加えた。更に酢酸エチル200mLを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することでアミノ化された粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール16mL、1,4-ジオキサン16mL、酢酸8mL溶液を45℃で撹拌した。16時間後原料の消失を確認し、反応液を放冷後、飽和食塩水100mLを加えた。更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加え、水層を弱塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。白色固体として532mg(77%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.92-2.01(m,1H),2.06-2.16(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.54-2.66(m,1H),3.70-3.75(m,1H),4.05(s,3H),4.12(s,3H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),5.02(heptet,J=6.4Hz,1H),5.64(d,J=14.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.52-7.56(m,1H)7.61-7.66(m,1H),7.64(s,1H),8.03(s,1H),8.50-8.53(m,1H)
90.8%ee(HPLC条件A),[α]D 24+98.34(c=0.10,CH3Cl)
また、同様の操作でL-グルタミン酸ジイソプロピルエステルに代えて、D-グルタミン酸ジイソプロピルエステルと反応させることで鏡像異性体の合成も達成できる。その後の工程については、工程7〜10と同様にして反応を行い、化合物1の鏡像異性体(化合物2)を得た。以下の鏡像異性体も同様に製造した。
yield:83%,97.5%ee,[α]D 26-98.17(c=0.11,CH3Cl)
ナス型フラスコ中、エステル500mg(1.2mmol)のメタノール10mL、1,4-ジオキサン20mL溶液に、室温撹拌下水酸化カリウム水溶液(KOH:303mg(5.4mmol,4.5eq.)、H2O:5mL)を加えた。1時間後、原料の消失を確認し、溶媒を減圧下留去した。残留水溶液に、氷冷撹拌下1mol/L塩酸を少量ずつ加えpH=2〜3とした。析出した白色固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、精製水50mL(2回)で洗浄した。受器を別の吸引ビンに替え、クロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶解させた。得られた溶液を分液ロートに移し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することで淡桃色〜白色固体として416mg(92%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.94(m,1H),2.08-2.20(m,1H),2.26-2.48(m,2H),3.64-3.72(m,1H),3.87(s,3H),4.01(s,3H),4.28(d,J=14.9Hz,1H),5.42(d,J=14.9Hz,1H),7.52-7.57(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.88-7.91(m,1H),8.19(s,1H),8.73-8.76(m,1H)
ナス型フラスコ中、カルボン酸416mg(1.2mmol)の塩化メチレン200mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下室温撹拌下、オキサリルクロリド210μL(2.4mmol,2.0eq.)、DMF1滴を加えた。1時間後、塩化すず(IV)の1.0M塩化メチレン溶液3.6mL(3.6mmol,3.0eq.)をゆっくり加えた。滴下後、加熱還流し、4時間後原料の消失を確認した。反応混合物(褐色〜橙色懸濁液)を氷冷し、1mol/L塩酸50mLを加え30分間撹拌した。クロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え溶液とした後、有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール=50:1)。黄色固体として274mg(63%)を得た。
99.9%ee(HPLC条件B)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.25-2.68(m,4H),4.10(s,3H),4.17(s,3H),4.44-4.48(m,1H),4.73(d,J=18.2Hz,1H),5.77(d,J=18.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.63-7.70(m,2H),8.03(s,1H),8.52-8.56(m,1H),9.35-9.41(m,1H)
<鏡像異性体>
yield:60%,99.9%ee
ナス型フラスコ中、ケトン240mg(0.67mmol)のTHF20ml溶液に-78℃、アルゴン雰囲気下、水素化ほう素トリセカンダリーブチルリチウムの1.0MTHF溶液1.35ml(1.35mmol,2.0eq.)を加えた。1時間後、原料の消失を確認し、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール=100:1)。黄色固体として145mg(63%)を得た。
99.9%ee(HPLC条件A),[α]D 22+163.20(c=0.10,CH3Cl)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.30-2.41(m,1H),2.52-2.66(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.00(s,3H),4.13(s,3H),4.55(d,J=17.8Hz,1H),5.32(d,J=2.2Hz,1H),5.43(d,J=17.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.62-7.70(m,1H),8.02(s,2H),8.27-8.32(m,1H),8.54-8.60(m,1H)
<鏡像異性体>
yield:78%,97.6%ee,[α]D 24-153.09(c=0.03,CH3Cl)
ナス型フラスコ中、ラクタム135mg(0.38mmol)のTHF30mL溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下BH3・THFの1.0MTHF溶液1.6mL(1.6mmol,4.0eq.)を滴下した。2時間後に原料の消失を確認し、反応溶液を氷冷しN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン242μL(1.6mmol,4.0eq.)を撹拌下加えた。16時間後、アミン−ボラン錯体の消失を確認後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール=50:1)。白色固体として88mg(74%)を得た。
yield:49%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 28+115.11(c=0.10,CH3Cl)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.90(m,3H),2.14-2.24(m,1H),2.32-2.48(m,2H),3.28-3.36(m,1H),3.51(d,J=15.4Hz,1H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.61(d,J=15.4Hz,1H),4.66-4.67(m,1H),4.96-5.01(m,1H),7.26(s,1H),7.55-7.60(m,2H),8.16(s,1H),8.26-8.32(m,1H),8.72-8.76(m,1H)
化合物2の収率及び比旋光度を以下に示す。
<鏡像異性体>(化合物2)
yield:60%,99.7%ee,[α]D 28-114.13(c=0.05,CH3Cl)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:quant
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.5Hz),7.01-7.07(1H,m),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.31-7.48(8H,m),7.53-7.56(1H,m)
yield:88.7%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比66:34)として単離
yield:97.6%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比66:34)として単離
yield:quant
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比66:34)として単離
yield:87.8%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比66:34)として単離
yield:38.9%、[α]D 29+96.37(c=0.18,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.18(6H,d,J=6.2Hz),1.90-1.99(1H,m),2.07-2.17(1H,m),2.34-2.44(1H,m),2.54-2.65(1H,m),3.74(1H,dd,J=3.7,9.3Hz),4.03(3H,s),4.10(3H,s),4.32(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,heptet,J=6.2Hz),5.21(2H,s),5.62(1H,d,J=14.4Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.34-7.38(1H,m),7.39-7.45(3H,m),7.48-7.53(2H,m),7.60(1H,s),7.93(1H,s),8.43(1H,d, J=9.0Hz)
yield:72.2%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.84-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.27-2.44(2H,m),3.62-3.70(1H,m),3.85(3H,s),3.99(3H,s),4.24(1H,d,J=14.6Hz),5.41(1H,d,J=14.6Hz),5.24(2H,s),7.31(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.32-7.38(1H,m),7.39-7.55(7H,m),8.09(1H,s),8.66(1H,d,J=9.0Hz)
yield:75.9%、[α]D 29+97.90(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.52-2.68(4H,m),4.09(3H,s),4.15(3H,s),4.42-4.48(1H,m),4.74(1H,d,J=18.1Hz),5.27(2H,s),5.78(1H,d,J=18.1Hz),7.31-7.46(5H,m),7.38(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.53-7.59(2H,m),7.93(1H,s),8.46(1H,d,J=9.0Hz),9.17(1H,d,J=2.7Hz)
yield:54.9%、[α]D 29+111.51(c=0.11,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.20-2.37(1H,m),2.48-2.67(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.68(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.68(3H,s),3.85-3.93(1H,m),4.07(3H,s),4.35(1H,d,J=17.6Hz),5.08(1H,d,J=17.6Hz),5.12(1H,s),5.22-5.32(2H,m),6.70-6.75(1H,m),7.31-7.38(2H,m),7.39-7.45(2H,m),7.51-7.57(2H,m),7.76-7.79(2H,m),8.41(1H,dd, J=9.3Hz)
yield:66.9%、[α]D 29+104.86(c=0.3,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.75-1.93(3H,m),2.11-2.28(1H,m),2.30-2.46(2H,m),3.92(3H,s),3.99(3H,s),3.20-3.35(1H,m),3.49(1H,d,J=15.9Hz),4.60(1H,d,J=15.9Hz),4.73(1H,d,J=9.8Hz),4.95(1H,d,J=9.8Hz),5.21-5.31(2H,m),7.23(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.31-7.37(1H,m),7.38-7.45(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,s),8.67(1H,d,J=9.0Hz)
フェノール性水酸基はベンジルエーテルとして保護しておいた。最終段階で水素化分解による脱保護を行った。
工程10で得られた化合物53mg(0.12mmol)のメタノール10mL懸濁液に10%パラジウム炭素5mgを加え、水素雰囲気下撹拌した。3時間後に原料の消失を確認し、セライトろ過によりパラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製した。白色固体として32mg(75.3%)を得た。
[α]D 28+137.83(c=0.11,CHCl3:CH3OH=1:1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.78-1.91(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.47(1H,d,J=15.6Hz),3.90(3H,s),3.98(3H,s),3.20-3.35(1H,m),4.52(1H,d,J=10.0Hz),4.57(1H,d,J=15.6Hz),4.80(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),7.09(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.19(1H,s),7.62(1H,d,J=2.6Hz),8.0(1H,s),8.55(1H,d,J=8.9Hz),9.62(1H,brs)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:quant
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.5Hz),7.01-7.07(1H,m),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.31-7.48(8H,m),7.53-7.56(1H,m)
yield:88.7%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比 66:34)として単離
yield:97.6%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比 66:34)として単離
yield:quant
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比 66:34)として単離
yield:87.8%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物(異性体比 66:34)として単離
yield:53.0%、[α]D 23+54.73(c=0.11,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.20(3H,d,J=6.2Hz),1.21(3H,d,J=6.2Hz),1.90-1.99(1H,m),2.01-2.12(1H,m),2.28-2.44(1H,m),2.54-2.65(1H,m),3.26(3H,s),3.62-3.70(1H,m),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J=14.6Hz),5.04(1H,heptet,J=6.2Hz),5.26(2H,s),5.68(1H,d,J=14.4Hz),7.22-7.26(1H,m),7.39-7.50(6H,m),7.55(1H,s),7.52-7.62(2H,m),9.12(1Hs,)
yield:90.7%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.24-2.44(2H,m),3.14(3H,s),3.57-3.66(1H,m),3.82(3H,s),4.26(1H,d,J=14.6Hz),5.27-5.35(2H,m),5.39(1H,d,J=14.6Hz),7.36-7.56(8H,m),7.62-7.70(2H,m),9.03(1H,s)
yield:44.5%、[α]D 29+226.62(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.52-2.68(4H,m),3.24(3H,s),4.04(3H,s),4.42-4.50(1H,m),4.70(1H,d,J=17.9Hz),5.20-5.30(2H,m),5.75(1H,d,J=17.9Hz),7.28-7.36(2H,m),7.40-7.49(3H,m),7.55-7.64(3H,m),8.90-8.98(1H,m),9.14(1H,s)
yield:43.1%、[α]D 28+205.68(c=0.10,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.27-2.41(1H,m),2.52-2.64(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.24(3H,s),3.95-4.043.93(2H,m),4.01(3H,s),4.57(1H,d,J=17.5Hz),5.27(2H,s),5.30(1H,d,J=2.2Hz),5.47(1H,d,J=17.5Hz),7.21(1H,s),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.41-7.48(3H,m),7.55-7.64(3H,m),8.00(1H,d,J=8.1Hz),9.17(1H,s)
yield:55.9%、[α]D 29+84.08(c=0.11,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.75-1.93(3H,m),2.11-2.28(1H,m),2.30-2.46(2H,m),3.13(3H,s), 3.20-3.35(1H,m),3.50(1H,d,J=15.7Hz)3.88(3H,s),4.58(1H,d,J=17.5Hz),4.60-4.66(1H,m),4.94(1H,dd,J=2.1,9.6Hz),7.22(1H,s),7.37(1H,d,J=7.9Hz),7.40-7.49(4H,m),7.51-7.58(1H,m),7.62-7.68(1H,m),8.02(1H,d,J=7.9Hz),9.07(1H,s)
yield:61.2%、[α]D 28+88.17(c=0.11,CHCl3:CH3OH=1:1)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.75-1.91(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.50(1H,d,J=15.9Hz),3.91(3H,s),3.93(3H,s),4.10-4.15(1H,m),4.52-4.58(1H,m),4.59(1H,d,J=15.9Hz),4.89(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.64-7.75(1H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),9.48(1H,s),10.45(1H,brs)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:92%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.71(2H,q,J=7.6Hz),3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.29(2H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.81(2H,d,J=8.4Hz)
yield:71%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.40(3H,t,J=7.8Hz),2.95 (2H,q,J=7.8Hz),4.11(3H,s),4.16(3H,s),7.49(1H,dd,J=1.5Hz,7.8Hz),7.60(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3),8.00(1H,s),7.14(1H,s),8.30(1H,s)
yield:quant
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.44(3H,t,J=7.58Hz),2.96(2H,q,J=7.58Hz),4.12(3H,s),4.16(3H,s),7.49(1H,dd,J=8.28Hz,1.48Hz),7.96(1H,d,J=8.28Hz),8.02(1H,s),8.15(1H,s),8.32(1H,s),8.98(1H,s),10.30(1H,s)
yield:97.0%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.38(3H,t,J=7.60),2.92(2H,q,J=7.60Hz),4.08(3H,s),4.15(3H,s),5.14-5.16(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.18Hz,1.34Hz),7.57(1H,s),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8.18Hz),8.05(1H,s),8.275-8.30(1H,m)
yield:91.8%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.38(3H,t,J=7.56Hz),2.91(2H,q,J=7.56Hz),4.11(3H,s),4.15(3H,s),4.99(2H,s),7.41(1H,dd,J=8.04Hz,1.48Hz),7.55(1H,s),7.74(1H,s),7.77(1H,d,J=8.04Hz),8.04(1H,s),8.27(1H,s)
yield:79.3%,98.83%ee(HPLC条件A),[α]D 25+95.37(c=0.10,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.19(3H,d,J=6.36Hz),1.21(3H,d,J=6.36Hz),1.39(3H,t,J=7.56Hz),1.90-2.65(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),3.71(1H,dd,J=3.64Hz,9.24Hz),4.04(3H,s),4.14(3H,s),4.42(1H,d,J=14.4Hz),5.02(1H,heptet,J=6.36Hz),5.64(1H,d,J=14.4Hz),7.40(1H,dd,J=8.08Hz,1,44Hz),7.46(1H,s),7.62(1H,s),7.73(1H,d,J=8.08Hz),8.02(1H,s),8.28(1H,s)
<鏡像異性体>
yield:88.1%,99.64%ee,[α]D 28-86.07(c=0.12,CHCl3)
yield:81.4%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.39(3H,t,J=7.56Hz),2.00-2.68(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),3.86(1H,dd,J=3.44Hz,9.04Hz),4.05(3H,s),4.14(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.69(1H,d,J=14.4Hz,7.42(1H,dd,J=1.44Hz,8.08Hz),7.52(1H,s),7.62(1H,s),7.77(1H,d,J=8.08Hz),8.03(1H,s)
yield:64.1%,99.12%ee(HPLC分析条件B),[α]D 28+147.10(c=0.09,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.39(3H,t,J=7.56Hz),2.52-2.66(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),4.09(3H,s),4.18(3H,s),4.42-4.47(1H,m),4.71(1H,d,J=18.08Hz),5.75(1H,d,J=18.08Hz),7.34(1H,s),7.52(1H,dd,J=1.82Hz,8.80Hz),8.02(1H,s),8.30(1H,s),9.29(1H,d,J=8.80Hz)
<鏡像異性体>
yield:68.6%,91.12%ee,[α]D 28-122.46(c=0.086,CHCl3)
yield:26.4%,98.2%ee(HPLC分析条件 A),[α]D 27+177.18(c=0.06,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.26-2.78(4H,m),2.91(2H,q,J=7.6Hz),3.95-3.99(1H,m),4.02(3H,s),4.13(3H,s),4.54(1H,d,J=17.6Hz),5.29(1H,d,J=2.4Hz),5.43(1H,d,J=17.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.7Hz,8.8Hz),7.18(1H,s),8.01(1H,s),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,s)
<鏡像異性体>
yield:26.7%,96.4%ee,[α]D 28-172.91(c=0.06,CHCl3)
yield:22.4%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 29+91.29(c=0.02,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.32(3H,t,J=7.8Hz),1.80-1.88(3H,brs),2.10-2.46(3H,m),2.86(2H,q,J=7.8Hz),3.29-3.38(1H,m),3.49(1H,d,J=15.64Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.58(1H,d,J=15.64Hz),4.62(1H,d,J=10.24Hz),4.91-4.99(1H,m),7.23(1H,s),7.40-7.48(1H,m),8.15(1H,s),8.32(1H,d, J=8.8Hz),8.52(1H,s)
化合物4の収率及び比旋光度を以下に示す。
<鏡像異性体>(化合物4)
yield:33.6%,98.62%ee,[α]D 29-89.30(c=0.07,CHCl3)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:95%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:3.94(3H,s),3.96(3H,s),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.11-7.20(1H,m),7.26(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.82-7.92(2H,m)
yield:69%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.12(3H,s),4.14(3H,s),7.33-7.42(1H,m),7.60(1H,s),7.84(1H,s),7.88-7.96(1H,m),8.09-8.16(1H,m),8.14(1H,s)
yield:81%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.12(3H,s),4.14(3H,s),7.32-7.42(1H,m),7.85(1H,s),8.00-8.08(1H,m),8.11-8.18(1H,m),8.15(1H,s),8.97(1H,s),10.30(1H,s)
yield:93%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.08(3H,s),4.13(3H,s),5.15(2H,s),7.25-7.30(1H,m),7.56(1H,s),7.68(1H,s),7.81-7.87(1H,m),7.88(1H,s),8.08-8.14(1H,m)
yield:89.3%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.12(3H,s),4.13(3H,s),4.98(2H,s),7.26-7.32(1H,m),7.55(1H,s),7.74(1H,s),7.80-7.86(1H,m),7.88(1H,s),8.05-8.15(1H,m)
yield:70.5%,99.2%ee(HPLC条件A),[α]D 27+83.31(c=0.12,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,d,J=6.36Hz),1.18(3H,d,J=6.36Hz),1.90-2.64(4H,m),3.70-3.75(1H,m),4.05(3H,s),4.12(3H,s),4.37(1H,d,J=14.52Hz),5.00(1H,heptet,V6.36Hz),5.59(1H,d,J=14.52Hz),7.26-7.32(1H,m),7.47(1H,s),7.65(1H,s),7.75-7.80(1H,m),7.86(1H,s),8.05-8.15(1H,m)
<鏡像異性体>
yield:66.5%,99.6%ee,[α]D 29-80.38(c=0.11,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.85-2.44(4H,m),3.65-3.73(1H,m),3.88(3H,s),4.01(3H,s),4.28(1H,d,J=14.52Hz),5.39(1H,d,J=14.52Hz),7.40-7.46(1H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,s),7.95-8.00(1H,m),8.14(1H,s),8.50-8.65(1H,m)
yield:89.0%
yield:60.0%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 27+187.74(c=0.10,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.50-2.68(4H,m),4.11(3H,s),4.17(3H,s),4.41-4.48(1H,m),4.72(1H,d,J=18.04Hz),5.76(1H,d,J=18.04Hz),7.35(1H,s),7.36-7.42(1H,m),7.86(1H,s),8.10-8.15(1H,m),9.40-9.46(1H,m)
<鏡像異性体>
yield:57.4%,99.9%ee,[α]D 28-187.93(c=0.10,CHCl3)
yield:94.9%,100%ee(HPLC条件A),[α]D 27+214.61(c=0.10,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.30-2.80(4H,m),3.75-4.00(1H,m),4.00(3H,s),4.13(3H,s),4.52(1H,d,J=17.56Hz),5.26(1H,d,J=1.76Hz),5.39(1H,d,J=17.56Hz),7.14(1H,s),7.35-7.42(1H,m),7.84(1H,s),8.13-8.17(1H,m),8.25-8.31(1H,m)
<鏡像異性体>
yield:86.1%,99.62%ee,[α]D 27-210.93(c=0.11,CHCl3)
yield:79.8%,100%ee(HPLC条件B),[α]D 27+159.42(c=0.34,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.84(3H,brs),2.10-2.52(3H,m),3.30-3.33(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.76Hz),4.93-4.99 (1H,m),7.27(1H,s),7.41-7.48(1H,m),8.11(1H,s),8.30-8.37(1H,m),8.55-8.61(1H,m)
化合物6の収率及び比旋光度を以下に示す。
<鏡像異性体>(化合物6)
yield:64.8%,100%ee,[α]D 28-154.04(c=0.21,CHCl3)
アシル前駆体としてR1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:93%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.03-7.06(1H,m),7.13(1H,d,J=2.2Hz),7.24(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),7.35-7.47(5H,m),7.36(1H,s),7.85-7.88(1H,m)
yield;69.0%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.10(3H,s),4.11(3H,s),5.32(2H,s),7.28-7.55(6H,m),7.58(1H,s),7.80(1H,s),7.85(1H,d,J=9.0Hz),7.91-7.92(1H,m),8.10(1H,s)
yield:86%
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:4.11(6H,s),5.34(2H,s),7.34(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),7.38-7.46(3H,m),7.54-7.56(2H,m),7.81(1H,s),7.94(1H,d,J=2.3Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.99(1H,s),10.26(1H,s)
yield:96%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.07(3H,s),4.10(3H,s),5.12(2H,d,J=5.9Hz),5.29(2H,s),7.25-7.29(1H,m),7.36-7.38(1H,m),7.41-7.45(2H,m),7.52-7.55(2H,m),7.57(1H,m),7.62(1H,s),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,s),7.94(1H,d,J=2.2Hz)
yield:79%,99.6%ee(HPLC条件A)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(6H,t,J=5.9Hz),1.92-2.64(4H,m),3.72(1H,dd,J=3.7,9.0Hz),4.04(3H,s),4.09(3H,s),4.31(1H,d,J=14.6Hz),4.98-5.04(1H,m),5.29(2H,s),5.60(1H,d,J=14.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.34-7.45(4H,m),7.53-7.55(2H,m),7.60(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.92-7.93(1H,m)
<鏡像異性体>
yield:99%,[α]D 32-55.2°(c=0.1,CHCl3)
yield:99%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.00-2.65(4H,m),3.84-3.88(1H,m),4.04(3H,s),4.09(3H,s),4.33(1H,d,J=14.4Hz),5.27(2H,s),5.64(1H,d,J=14.4Hz),7.24-7.54(7H,m),7.61(1H,s),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.92-7.93(1H,m)
yield:60%,100%ee(HPLC条件B)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.52-2.63(4H,m),4.08(3H,s),4.12(3H,s),4.41-4.44(1H,m),4.67(1H,d,J=8.1Hz),5.30(2H,s),5.71(1H,d,J=18.1Hz),7.30(1H,s),7.35-7.45(4H,m),7.53-7.55(2H,m),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J=2.4Hz),9.35(1H,d,J=9.3Hz)
<鏡像異性体>
yield:39%,[α]D 32-94.0°(c=0.06,CHCl3)
yield:74%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.30-2.76(4H,m),3.97-4.02(1H,m),4.02(3H,s),4.10(3H,s),4.52(1H,d,J=17.6Hz),5.25-5.27(1H,m),5.31(2H,s),5.41(1H,d,J=17.6Hz),7.35-7.45(5H,m),7.52-7.55(2H,m),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.21(1H,d,J=9.3Hz)
<鏡像異性体>
yield:48%,[α]D 32-94.0°(c=0.1,CHCl3)
yield:93%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.80-1.85(3H,br),2.12-2.14(1H,m),2.33-2.43(2H,m),3.28-3.30(1H,m),3.48(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),4.61-4.63(1H,m),4.92-4.94(1H,m),5.36(2H,s),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.35(1H,m),7.40-7.43(2H,m),7.56-7.58(2H,m),8.03(1H,s),8.15(1H,d=2.6Hz),8.22(1H,d=9.2Hz)
<鏡像異性体>
yield:quant,[α]D 32-40.0°(c=0.06,CHCl3)
yield:74%,99.2%ee(HPLC条件B),[α]D 25+102.3(c=0.12,CHCl3:MeOH=1:1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.75-1.88(3H,br),2.12-2.20(1H,m),2.30-2.42(2H,m),3.40-3.49(2H,m),3.92(3H,m),3.99(3H,m),4.53(1H,d,J=16.1Hz),4.58-4.61(1H,m),4.90-4.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.2,9.0Hz),7.19(1H,s),7.91(1H,s),7.91(1H,s),8.12(1H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,brs)
<鏡像異性体>
yield:52%,[α]D 31-66.0°(c=0.1,CHCl3-MeOH(1:1))
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:77.8%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.79(1H,brs),6.87-7.89(13H,m)
yield:36.9%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.10(3H,s),4.12(3H,s),5.29(2H,s),7.05(1H,brs),7.35-7.53(6H,m),7.57(1H,s),7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.08(1H,s),8.70-8.80(1H,m)
yield:85.9%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.04(1H,heptet,J=6.8Hz),4.05(2H,d,J=6.8Hz),4.10(3H,s),4.13(3H,s),7.02(1H,brs),7.28-9.00(6H,m),10.26(1H,s)
yield:54.3%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.03(1H,heptet,J=6.8Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.05(3H,s),4.11(3H,s),5.10(2H,s),6.89(1H,brs),7.32-8.69(6H,m)
yield:100%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.03(1H,heptet,J=6.8Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.08-4.23(6H,m),4.97(2H,s),6.94(1H,brs),7.30-8.74(6H,m)
yield:53.3%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.18(3H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.73(1H,dd,J=3.9,9.3Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.04(3H,s),4.12(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,heptet,J=6.3Hz),5.60(1H,d,J=14.4Hz),6.87-7.04(1H,m),7.34-8.75(6H,m)
yield:92.0%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.80-1.94(1H,m),1.96(1H,heptet,J=6.8Hz),2.06-2.21(1H,m),2.27-2.47(2H,m),3.67(1H,dd,J=3.4,9.3Hz),3.87(3H,s),3.93(2H,d,J=6.8Hz),3.98(3H,s),4.23(1H,d,J=14.9Hz),5.38(1H,d,J=14.9Hz),7.35-8.75(6H,m),9.80-10.10(1H,m)
yield:35.5%,98.9%ee(HPLC条件B),[α]D 27+151.489(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.04(1H,heptet,J=6.6Hz),2.48-2.68(4H,m),4.03(2H,d,J=6.6Hz),4.09(3H,s),4.17(3H,s),4.40-4.49(1H,m),4.68(1H,d,J=17.8Hz),5.73(1H,d,J=17.8Hz),6.91(1H,brs),7.31(1H,s),7.41(1H,dd,J=2.2,9.3Hz),7.96(1H,s),8.80-8.96(1H,m)9.34(1H,d,J=9.3Hz),
yield:88.1%,99.9%ee(HPLC条件A),[α]D 26+158.238(c=0.11,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.04(1H,heptet,J=6.6Hz),2.25-2.41(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.67-2.82(1H,m),3.90-4.04(1H,m),4.01(3H,s),4.04(2H,d,J=6.6Hz),4.08(3H,s),4.49(1H,d,J=17.8Hz),5.23(1H,d,J=2.2Hz),5.36(1H,d,J=17.8Hz),7.03(1H,brs),7.11(1H,s),7.59(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.84(1H,s),8.19(1H,d,J=9.0Hz),8.65-8.76(1H,m)
yield:93%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 26+83.565(c=0.1,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.85(3H,m),2.12-2.14(1H,m),2.33-2.43(2H,m),3.28-3.30(1H,m),3.48(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),4.61-4.63(1H,m),4.92-4.94(1H,m),5.36(2H,s),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.35(1H,m),7.40-7.43(2H,m),7.56-7.58(2H,m), 8.03(1H,s),8.15(1H,d=2.6 Hz),8.22(1H,d=9.2Hz)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:72.2%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.10(3H,s),4.12(3H,s),5.30(2H,s),7.09(1H,brs),7.32-7.48(4H,m),4.53(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.92(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.68-8.74(1H,m),8.96(1H,s),10.26(1H,s)
yield:74.1%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.05(3H,s),4.08-4.13(3H,m),5.11(2H,s),5.28(2H,s),6.97(1H,brs),7.31-7.49(6H,m),7.52(1H,s),7.59(1H,s),7.76(1H,J=8.5Hz),7.88-7.95(1H,m),8.58-8.67(1H,m)
yield:quant
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.10(6H,s),4.98(2H,s),5.28(2H,s),6.97(1H,brs),7.35-7.48(6H,m),7.53(1H,s),7.69(1H,s),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.92-7.98(1H,m),8.62-8.71(1H,m)
yield:40.4%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,d,J=6.5Hz),1.19(3H,d,J=6.5Hz),1.90-2.01(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.65(1H,m),3.73(1H,dd,J=3.7,9.0Hz),4.04(3H,s),4.11(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,heptet,6.5Hz),5.28(2H,s),5.60(1H,d,J=14.4Hz),6.97(1H,brs),7.32-7.49(7H,m),7.61(1H,s),7.79(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,s),8.63-8.69(1H,m)
yield:91.6%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.82-1.92(1H,m),2.06-2.18(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.66(1H,dd,J=3.4,9.0Hz),3.87(3H,s),3.97(3H,s),4.23(1H,d,J=14.4Hz),5.22(2H,s),5.39(1H,d,J=14.4Hz),7.32-7.37(1H,m),7.38-7.43(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.54(1H,s),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s),8.71-8.72(1H,m),10.03(1H,brs)
yield:80.6%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.50-2.67(4H,m),4.10(3H,s),4.12-4.18(3H,m),4.40-4.47(1H,m),4.69(1H,d,J=18.1Hz),5.29(2H,s),5.74(1H,d,J=18.1Hz),6.99(1H,brs),7.30-7.48(7H,m),7.92-7.98(1H,m),8.81-8.89(1H,m),9.34(1H,d,J=9.3Hz)
yield:47.6%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.26-2.39(1H,m),2.53-2.64(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.97-4.04(1H,m),3.98(6H,s),4.47(1H,d,J=18.1Hz),5.21(1H,d,J=2.2Hz),5.29(2H,s),5.33(1H,d,J=18.1Hz),7.03-7.09(1H,m),7.15-7.23(1H,m),7.33-7.48(5H,m),7.52(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.70-7.77(1H,m),8.17(1H,d,J=9.0Hz),8.60-8.70(1H,m)
yield:56.2%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.75-1.90(3H,m),2.09-2.26(1H,m),2.28-2.46(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.48(1H,d,J=14.9Hz),3.94(3H,s),3.97(3H,s),4.58(1H,d,J=14.9Hz),4.63-4.70(1H,m),4.91-4.97(1H,m),5.22(2H,s),7.20-7.26(1H,m),7.32-7.49(5H,m),7.66-7.74(1H,m),7.88(1H,s),8.21(1H,d,J=9.0Hz),8.69-8.76(1H,m),9.91-10.02(1H,m)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:46.5%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.75-1.88(3H,m),2.10-2.24(1H,m),2.29-2.42(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.42(1H,d,J=14.9Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.46(1H,d,J=10.0Hz),4.52(1H,d,J=14.9Hz),4.87(1H,dd,J=2.5,10.0Hz),5.29(2H,s),6.93(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.16(1H,s),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8Hz)
R’がCH3で示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物7)。
工程12:フェノール性水酸基のアシル化
ナス型フラスコ中、原料(52mg,0.12mmol)の塩化メチレン(1mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下、トリエチルアミン(35μl,3.0eq.)、無水酢酸(36μl,2.2eq.)を加え、さらにジメチルアミノピリジン(1.5mg,0.1eq.)を加え6時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=300:1)にて精製した。黄色固体として12mg(21.0%)を得た。
[α]D 27+102.72(c=0.016,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.78-1.92(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.30-3.05(2H,m),2.36(3H,s),3.25-3.40(1H,m),3.48-3.63(1H,m),3.94(3H,m),4.01(3H,m),4.59-5.05(3H,m),7.26(1H,s),7.35(1H,dd,J=2.20Hz,9.03Hz),8.08(1H,s),8.32(1H,d,J=9.03Hz),8.48(1H,d,J=2.20Hz)
R’がCH3CH2で示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物15)。
yield:90.2%、99.6%ee(HPLC条件 B),[α]D 27+113.479 (c=0.12,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.78-1.92(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.70(2H,q,J=7.4Hz),3.33-3.40(1H,m),3.48(1H,d,J=15.9Hz),3.93(3H,s),4.00(3H,s),4.57(1H,d,J=15.9Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.96(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.34(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.23(1H,s),8.01(1H,s),8.32(1H,d,J=9.2Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz)
R’が(CH3)2CHで示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物9)。
yield:93.1%、99.3%ee(HPLC条件B),[α]D 29+92.777(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.32(6H,d,J=7.0Hz),1.75-1.92(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.91(1H,heptet,J=7.0Hz),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.43(1H,d,J=2.2Hz)
R’が(CH3)3Cで示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物10)。
yield:80.6%、99.3%ee(HPLC条件B),[α]D 30+89.723(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(9H,s),1.75-1.88(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.2Hz)
R’が
yield:85.0%、99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 29+64.279(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.60(1H,d,J=15.6Hz),4.80(1H,d,J=10.0Hz),5.00(1H,dd,J=2.2,10.0Hz),7.26(1H,s),7.54(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.70(1H,ddd,J=1.0,4.9,8.2Hz),8.11(1H,s),8.39(1H,d,J=9.0Hz),8.57(1H,ddd,J=1.7,2.2,7.8Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),8.93(1H,dd,J=1.7,4.9Hz),9.36(1H,dd,J=1.0,2.2Hz)
R’が
yield:82.9%、99.9%ee(HPLC条件B),[α]D 27+68.677(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.6Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.91(1H,d,J=10.0Hz),5.00(1H,dd,J=2.1,10.0Hz),7.27(1H,s),7.55(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.04-8.14(3H,m),8.50(1H,d,J=9.0Hz),8.71(1H,d,J=2.2Hz),8.90-8.97(2H,m)
R’が
yield:81.4%、99.2%ee(HPLC条件B),[α]D 30+77.88(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.74(2H,t,J=6.6Hz),2.95(2H,t,J=6.6Hz),3.33-3.40(1H,m),3.49(1H,d,J=16.1Hz),3.65(3H,s),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=16.1Hz),4.76(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,d,J=9.5Hz),7.24(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.33(1H,d,J=9.3Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz)
R’がCH3Oで示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物17)。
yield:79.2%、99.4%ee(HPLC条件B),[α]D 26+118.53(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=16.1Hz),3.88(3H,s),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=16.1Hz),4.80(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,d,J=9.5Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.11(1H,s),8.34(1H,d,J=9.3Hz),8.63(1H,d,J=2.0Hz)
R’が
yield:79.2%、92.9%ee(HPLC条件B),[α]D 28+52.894 (c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.9Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.61(1H,d,J=15.9Hz),4.79(1H,d,J=9.8Hz),5.00(1H,d,J=9.8Hz),7.26(1H,s),7.35(1H,dd,J=3.7,4.9Hz),7.49(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.11(1H,dd,J=1.2,3.7Hz),8.13(1H,s),8.13(1H,dd,J=1.2,3.7Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz)
R’が
yield:66.5%、94.4%ee(HPLC条件B),[α]D 26+46.929(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.76-1.91(3H,m),2.10-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.49(1H,d,J=16.0Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.57(1H,d,J=15.9Hz),4.81(1H,d,J=9.8Hz),4.98(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.24(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.65(1H,dd,J=0.7,3.7Hz),8.11(1H,s),8.15(1H,dd,J=0.7,2.0Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz)
R’が(CH3)2Nで示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物21)。
yield:86.8%、86.0%ee(HPLC条件B),[α]D 27+74.724(c=0.1CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.75-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.96(3H,s),3.14(3H,s),3.33-3.40(1H,m),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.62(1H,d,J=15.6Hz),4.72(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.27(1H,s),7.33(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.29(1H,d,J=9.0Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz)
yield:43.6%、95.0%ee(HPLC条件B),[α]D 26+58.45(c=0.08,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.77(1H,d,J=9.8Hz),5.01(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.00-7.04(1H,m),7.26(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.92-7.98(1H,m),8.11(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz),8.62(1H,d,J=2.2Hz),8.70-8.73(1H,m)
R’が
yield:42.1%、99.5%ee(HPLC条件B),[α]D 29+53.654(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.76-1.92(3H,m),2.10-2.29(1H,m),2.35-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.9Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.63(1H,d,J=15.9Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),5.01(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.28(1H,s),7.47(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.69(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),7.78(1H,dd,J=3.0,5.1Hz),8.12(1H,s),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.64(1H,d,J=2.2Hz),8.69(1H,dd,J=1.2,3.0Hz)
R’が
yield:42.8%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.30-1.46(4H,m),1.47-1.57(4H,m),1.74-1.90(6H,m),2.11-2.25(2H,m),2.29-2.45(4H,m),2.62-2.75(4H,m),3.25-3.35(2H,m),3.47(1H,d,J=15.6Hz),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.93(3H,s),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.01(3H,s),4.57(1H,d,J=15.6Hz),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.71(1H,d,J=10.2Hz),4.74(1H,d,J=10.2Hz),4.84-4.91(1H,m),4.92-4.99(1H,m),7.22(1H,s),7.25(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.33(1H,d,J=2.4,9.0Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.27(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,d,J=2.4Hz)
R’が
yield:75.1%、[α]D 28+91.68
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.78-1.90(3H,m),2.12-2.27(1H,m),2.34-2.50(2H,m),3.27-3.34(1H,m),3.41(1H,d,J=15.5Hz),3.75(1H,t,J=2.4Hz),3.95(3H,s),4.01(3H,s),4.62(1H,d,J=15.5Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),4.95(2H,d,J=2.4Hz),4.98(1H,dd,J=2.2,9.8Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.12(1H,s),8.35(1H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz)
R’=CH3CH2Oで示される上記工程12を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物28)。
yield:52.3%、[α]D 28+90.54
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79-1.89(3H,m),2.13-2.27(1H,m),2.30-2.48(2H,m),3.26-3.35(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,),4.01(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.2,9.8Hz),7.25(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.11(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.62(1H,d,J=2.4Hz)
R’が
yield :93.0%、[α] D 27+47.265(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.30-1.64(6H,m),1.75-1.93(7H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.75-2.90(2H,m),2.90-3.07(2H,m),3.10-3.22(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.00-4.27(4H,m),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d, J=9.0Hz),8.39(1H,d, J=2.2Hz)
R’’=CH3で示される上記工程13を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物8)。
100mLのナス型フラスコ中、原料(90mg,0.25mmol)の塩化メチレン(15mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下、トリエチルアミン(1.4mL,40eq.)、無水酢酸(0.95mL,40eq.)、ジメチルアミノピリジン(3mg,0.1eq.)を加え6時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)で精製した。淡黄色固体として47mg(41.9%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.48-1.77(2H,m),1.86-2.12(2H,m),2.16(3H,s),2.41(3H,s),2.40-2.52(1H,m),2.67-2.79(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.66(1H,d,J=15.38Hz),4.07(3H,s),4.12(3H,s),4.81(1H,d,J=15.38Hz),6.73(1H,brs),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.20,9.03Hz),7.89(1H,s),7.95(1H,d,J=9.03Hz),8.21(1H,d,J=2.20Hz)
99%ee(HPLC分析条件B),[α]D 29+156.9 (c=0.12,CHCl3)
前駆体として、工程15及び16を経て、R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
ナス型フラスコ中、アルコール719mg(1.54mmol)の塩化メチレン10mL溶液に0℃、アルゴン雰囲気下、ボロントリフルオライド・ジエチルエーテル錯体293μL(2.31mmol,1.5eq.)を加えた。5分後、トリエチルシラン984μL(6.16mmol,4.0eq.)を加えた。4時間後、原料の消失を確認し、クロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え、完全な溶液とした後、有機層を分離し、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した(クロロホルム-メタノール=50:1)。白色固体として516mg(74%)を得た。
[α]D 30+185.34(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.89(1H,dd,J=11.0,16.0Hz),3.58(1H,dd,J=4.2,16.0Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.09(3H,s),4.57(1H,d,J=17.5Hz),5.30(2H,s),5.33(1H,d,J=17.5Hz),7.19(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.38(1H,m),7.38-7.46(2H,m),7.51-7.58(2H,m),7.85(1H,s),7.93(1H,d,J=9.2Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz)
<鏡像異性体>
[α]D 27-196.52(c=0.1,CHCl3)
yield:74%、[α]D 30+90.40(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.52(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.55(1H,d,J=15.1Hz),5.35(2H,s),7.20(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.32-7.37(1H,m),7.39-7.46(2H,m),7.52-7.61(2H,m),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz)
鏡像異性体の比旋光度[α]D 29-103.88(c=0.1,CHCl3)
工程14及び15を経て、工程11により脱保護を行いR1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:78.3%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.86(1H,dd,J=10.5,15.6Hz),3.47(1H,dd,J=4.2,15.6Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.60(1H,d,J=17.5Hz),5.25(2H,s),5.37(1H,d,J=17.5Hz),7.20(1H,s),7.31-7.46(5H,m),7.50-7.56(2H,m),7.95(1H,s),8.49(1H,d,J=9.3Hz)
yield:79.9%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.76(1H,dd,J=10.3,15.6Hz),3.26-3.42(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.92(3H,s),3.98(3H,s),4.59(1H,d,J=15.4Hz),5.29(2H,s),7.21(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.32-7.37(1H,m),7.39-7.46(2H,m),7.47(1H,d,J=2.6Hz),7.51-7.57(2H,m),8.68(1H,d,J=9.2Hz)
yield:66.9%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52-1.68(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.63-2.75(1H,m),3.14-3.25(1H,m),3.26-3.42(1H,m),3.53(1H,d,J=15.7Hz),3.90(3H,s),3.97(3H,s),4.56(1H,d,J=15.7Hz),7.10(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.18(1H,s),7.24(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,s),8.57(1H,d,J=8.8Hz),9.6(1H,s)
工程14及び15を経て、工程11により脱保護を行いR1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:98.6%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.97-2.12(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.85-3.00(1H,m),3.25(3H,s),3.50-3.61(1H,m),3.90-3.99(1H,m),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=17.5Hz),5.22-5.30(2H,m),5.36(1H,d,J=17.5Hz),7.20(1H,s),7.26-7.31(1H,m),7.38-7.46(3H,m),7.51-7.62(2H,m),7.59(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),9.16(1H,s)
yield:56.1%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58-1.68(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.1Hz),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),7.23(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),9.45(1H,s),10.50(1H,s)
工程14及び15を経て、R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:85.8%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.92(1H,dd,J=10.7,16.1Hz),3.61(1H,dd,J=4.3,16.1Hz),3.88-4.03(1H,m),4.07(3H,s),4.13(3H,s),4.61(1H,d,J=17.7Hz),5.38(1H,d,J=17.7Hz),7.23(1H,s),7.56-7.67(2H,m),7.98-8.04(1H,m),8.05(1H,s),8.53-8.61(1H,m)
yield:84.6%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.81(1H,dd,J=10.5,15.9Hz),3.26-3.44(2H,m),3.57(1H,d,J=15.5Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.5Hz),7.24(1H,s),7.53-7.64(2H,m),7.97-8.04(1H,m),8.16(1H,s),8.72-8.78(1H,m)
工程14及び15を経て、R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:89.0%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.6Hz),1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.89(1H,dd,J=11.0,15.9Hz),2.92(2H,q,J=7.6Hz),3.58(1H,dd,J=4.3,15.9Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.14(3H,s),4.58(1H,d,J=17.3Hz),5.34(1H,d,J=17.3Hz),7.20(1H,s),7.46(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.33(1H,d,J=1.7Hz)
yield:71.3%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.32(3H,t,J=7.7Hz),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.86(2H,q,J=7.7Hz),3.26-3.42(2H,m),3.55(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=15.1Hz),7.22(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=8.30Hz),8.15(1H,s),8.54(1H,s)
工程14及び15を経て、R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:85.0%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.90(1H,dd,J=10.7,15.9Hz),3.56(1H,dd,J=4.3,15.9Hz),3.88-4.03(1H,m),4.07(3H,s),4.13(3H,s),4.58(1H,d,J=17.3Hz),5.35(1H,d,J=17.3Hz),7.21(1H,s),7.28-7.37(1H,m),7.87(1H,s),7.95-8.03(1H,m),8.12-8.20(1H,m)
yield:54.9%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.54(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.58(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,s),7.43(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.5Hz),8.05(1H,dd,J=6.1,8.8Hz),8.11(1H,s),8.59(1H,dd,J=2.7,11.5Hz)
R1〜R6が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。
yield:72.7%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.86(1H,dd,J=10.6,15.7Hz),3.54(1H,dd,J=4.5,15.7Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.56(1H,d,J=17.5Hz),5.29(2H,s),5.32(1H,d,J=17.5Hz),6.95-7.03(1H,m),7.17(1H,s),7.33-7.48(5H,m),7.52-7.61(1H,m),7.91(1H,s),7.93-7.98(1H,m),8.62-8.70(1H,m)
(化合物54)
yield:76.3%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.33-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.53(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),3.96(3H,s),4.57(1H,d,J=15.4Hz),5.22(2H,s),7.22(1H,s),7.32-7.39(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.44-7.49(2H,m),7.67-7.77(1H,m),7.88(1H,s),7.94(1H,d,J=9.0Hz),8.70-8.77(1H,m),9.98(1H,s)
yield:quant
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.64-2.78(1H,m),3.23-3.42(2H,m),3.47(1H,d,J=15.0Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.49(1H,d,J=15.0Hz),5.31(2H,s),6.90-6.97(1H,m),7.13(1H,s),7.67-7.73(2H,m),7.86(1H,s)
アルゴン雰囲気下、0℃で原料90mg(0.26mmol)の塩化メチレン10mL溶液にトリエチルアミン109μL(0.78mmol,3.0eq.)、塩化ギ酸イソブチル101μL(0.78mmol,3.0eq.)を加えた。3時間後、原料の消失を確認し、反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1)にて精製した。白色固体として49mg(42.3%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.56-1.68(1H,m),1.75-1.90(2H,m),1.96(1H,nonet,J=6.6Hz),2.10-2.23(1H,m),2.32-2.56(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.20-3.42(2H,m),3.53(1H,d,J=15.5Hz),3.93(2H,d,J=6.6Hz),3.94(3H,s),3.98(3H,s),4.57(1H,d,J=15.5Hz),7.22(1H,s),7.68-7.78(1H,m),7.89(1H,s),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.67-8.86(1H,m),9.80(1H,s)
R’’’が、Acで示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物34)。
yield:59.8%yield
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.35(3H,s),2.81(1H,dd,J=11.2,15.4),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.3Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.3Hz),7.24(1H,s),7.35(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),8.03(1H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),8.49(1H,s)
R’’’が、(CH3)3Cで示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物35)。
yield:80.8%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.39(9H,s),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.3Hz),3.95(3H,s),4.01(3H,s),4.60(1H,d,J=15.3Hz),7.24(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.04(1H,d,J=9.0Hz),8.08(1H,s),8.41(1H,d,J=2.2)
R’’’が
yield:85.7%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.74(2H,t,J=6.7Hz),2.76-2.88(1H,m),2.94(2H,t,J=6.7Hz),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.0Hz),3.65(3H,s),3.95(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.0Hz),7.24(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),8.04(1H,d,J=8.9Hz),8.06(1H,s),8.46(1H,d,J=2.3)
R’’’がCH3Oで示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物37)。
yield:45.6%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.9Hz),3.88(3H,s),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.9Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.05(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,s),8.64(1H,d,J=2.4)
R’’’が
yield:35.6%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.58(1H,d,J=15.5Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.62(1H,d,J=15.5Hz),6.84(1H,dd,J=1.3,3.7Hz),7.25(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.65(1H,d,J=3.7Hz),8.08(1H,d,J=8.9Hz),8.12(1H,s ),8.14(1H,d,J=1.3Hz),8.68(1H,d,J=2.3)
R’’’が
yield:60.5%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.58(1H,d,J=14.8Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.61(1H,d,J=14.8Hz),7.25(1H,s),7.54(1H,dd,J=1.3,8.9Hz),7.69(1H,dd,J=4.9,8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.9Hz),8.11(1H,s),8.56(1H,d,J=8.1Hz),8.71(1H,d,J=1.3),8.93(1H,d,J=4.9Hz),9.36(1H,t,J=1.0Hz)
R’’’がCH3CH2CH2CH2で示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物49)。
yield:69.2%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.52(2H,m),1.58-1.77(3H,m),1.78-1.95(2H,m),2.12-2.24(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.68(2H,t,J=7.1Hz),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)
R’’’がCH3CH2CH2で示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物50)。
yield:62.0%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.77(3H,m),1.78-1.95(2H,m),2.12-2.24(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)
R’’’がCH3CH22で示される上記工程12−2を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す(化合物51)。
yield:74.0%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),2.70(2H,q,J=7.4Hz),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)
yield:95%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.92(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,d,J=2.3Hz),7.26(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),7.36(1H,s),7.56-7.63(2H,m),7.70-7.77(2H,m)
yield:94%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.11(3H,s),4.16(3H,s),7.59(1H,s),7.70(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s),8.11(1H,s),8.65(1H,d,J=1.6Hz)
yield:quant.
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.12(3H,s),4.15(3H,s),7.71(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.12(1H,s),8.66(1H,d,J=1.8Hz),8.95(1H,s),10.31(1H,s)
yield:69%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:4.07(3H,s),4.14(3H,s),5.14(2H,s),7.53(1H,s),7.73(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),7.65(1H,s),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s),8.62(1H,d,J=1.7Hz)
yield:70%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.18(3H,d,J=6.2Hz),1.91-2.02(1H,m),2.06-2.20(1H,m),2.32-2.44(1H,m),2.54-2.64(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.05(3H,s),4.13(3H,s),4.37(1H,d,J=14.6Hz),4.99(1H,heptet,J=6.2Hz),5.58(1H,d,J=14.6Hz),7.44(1H,s),7.61(1H,dd,J=1.9,8.6Hz),7.64(1H,s),7.67(1H,d,J=86Hz),7.90(1H,s),8.62(1H,d,J=1.9Hz)
yield:87%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.83-1.91(1H,m),2.08-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),3.67-3.74(1H,m),3.88(3H,s),4.03(3H,s),4.29(1H,d,J=14.5Hz),5.37(1H,d,J=14.5Hz),7.55(1H,s),7.56(1H,s),7.68(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.87(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,s),9.01(1H,d,J=2.0Hz)
yield:82%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:2.48-2.72(4H,m),4.10(3H,s),4.18(3H,s),4.41-4.48(1H,m),4.69(1H,d,J=18.1Hz),5.74(1H,d,J=18.1Hz),7.34(1H,s),7.72(1H,dd,J=1.8,9.3Hz),7.89(1H,s),8.62(1H,d,J=1.8Hz),9.29(1H,d,J=9.3Hz)
yield:79%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.97-2.12(1H,m),2.52-2.65(3H,m),2.82-2.94(1H,m),3.49-3.58(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.07(3H,s),4.14(3H,s),4.56(1H,d,J=17.6Hz),5.34(1H,d,J=17.6Hz),7.21(1H,s),7.67(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.66(1H,d,J=2.0Hz)
アルゴン雰囲気下、室温でナスフラスコにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム110mg(0.12mmol,0.25eq.)、ジターシャリーブチルビフェニルホスフィン143mg(0.18mmol,0.38eq.)、原料200mg(0.47mmol)、トルエン(3mL)を加えた後、ナトリウムターシャリーブトキシド60mg(0.62mmol,1.3eq.)、ベンゾフェノンイミン175μl(1.05mmol,2.2eq.)を加え80℃で加熱撹拌した。90分後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷した。精製水を加えクエンチし、クロロホルム:メタノール=4:1溶液を加え固体を溶解させた。有機層を分離後、水層をクロロホルム:メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(クロロホルム:メタノール=50:1)。黄色固体として270mg(quant.)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.96-2.10(1H,m),2.50-2.66(3H,m),2.81-2.93(1H,m),3.47-3.58(1H,m),3.89-4.02(1H,m),4.07(3H,s),4.14(3H,s),4.55(1H,d,J=17.4Hz),5.33(1H,d,J=17.4Hz),7.20(1H,s),7.36-7.64(10H,m),7.66(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.65(1H,d,J=2.0Hz)
工程18:イミンの加水分解
室温撹拌下、原料270mg(0.51mmol)に1M塩酸10mLを加え、その後溶液となるように1,4-ジオキサン20mLを加え撹拌した。4時間後に原料の消失を確認し、反応液に飽和重曹水を加え弱塩基性とした。クロロホルム:メタノール=4:1溶液を加え2層とし、有機層を分離後、水層をクロロホルム:メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィーにより精製した(クロロホルム:メタノール=50:1)。淡黄色固体として69mg(収率37%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.95-2.07(1H,m),2.49-2.63(3H,m),2.78-2.90(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.88-4.03(3H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.54(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=16.6Hz),7.01(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.16(1H,s),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s)
(化合物54)
yield:78%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.50-1.70(1H,m),1.73-1.92(2H,m),2.07-2.21(1H,m),2.27-2.43(2H,m),2.64-2.77(1H,m),3.22-3.38(2H,m),3.48(1H,d,J=14.7Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.50(1H,d,J=14.7Hz),5.32(2H,brs),6.92(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),7.13(1H,s),7.69(1H,d,J=2.1Hz),7.69(1H,d,J=8.9Hz),7.86(1H,s)
R’’’’=CF3CO(化合物60)
yield:45.4%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.58-1.71(1H,m),1.78-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.45(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.3Hz),7.27(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.8,9.0Hz),7.96(1H,s),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.89(1H,d,J=1.9Hz),11.48(1H,brs)
yield:59.6%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.56-1.71(1H,m),1.78-1.96(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.72-2.85(1H,m),3.05(3H,s),3.35-3.45(2H,m),3.56(1H,d,J=16.3Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.60(1H,d,J=16.3Hz),7.24(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.41(1H,s),9.88(1H,brs)
yield:19.9%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.56-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.71-2.84(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.55(1H,d,J=15.5Hz),3.73(3H,s),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.59(1H,d,J=15.5Hz),7.23(1H,s),7.71(1H,dd,J=1.7,8.8Hz),7.90(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.74(1H,d,J=1.9Hz),9.85(1H,brs)
yield:58.9%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.60-1.78(1H,m),1.82-2.00(2H,m),2.15-2.33(1H,m),2.40-2.52(2H,m),2.78-2.97(1H,m),3.38-3.53(2H,m),3.61-3.81(1H,m),3.92-4.05(6H,m),4.50-4.81(1H,m),7.20-8.16(4H,m),8.37-8.56(1H,m),8.85-9.16(1H,m),10.27-10.48(1H,m)
yield:46.5%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.56-1.74(1H,m),1.76-1.97(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.75-2.89(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.58(1H,d,J=15.5Hz),3.96(3H,s),4.02(3H,s),4.61(1H,d,J=15.5Hz),7.26(1H,s),7.54-7.67(3H,m),7.96-8.16(5H,m),9.02(1H,s),10.50(1H,s)
yield:86%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.55-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.12(3H,s),2.30-2.45(2H,m),2.70-2.84(1H,m),3.26-3.44(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),3.98(3H,s),4.58(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,s),7.83(1H,dd,J=1.8,8.9Hz),7.89(1H,s),7.94(1H,d,J=8.9Hz),8.81(1H,d,J=1.8Hz),10.19(1H,brs)
R’’’’=CH3CO体を工程10に従い還元することでR’’’’=CH3CH2体(化合物61)を合成した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.55-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.08-2.23(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.65-2.79(1H,m),3.27(2H,q,J=7.1Hz),3.28-3.45(2H,m),3.49(1H,d,J=15.1Hz),3.92(3H,s),3.98(3H,s),4.52(1H,d,J=15.1Hz),5.72-5.80(1H,m),6.97(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),7.15(1H,s),7.55(1H,d,J=2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,s)
パラジウム触媒アミノ化反応により得られたイミノ体を工程10に従い還元することでアルキル置換アミノ体(化合物58)が得られる。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.50-1.68(1H,m),1.72-1.93(2H,m),2.04-2.20(1H,m),2.22-2.36(2H,m),2.60-2.74(1H,m),3.21-3.37(2H,m),3.44(1H,d,J=15.0Hz),3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.48(1H,d,J=15.0Hz),5.90(1H,d,J=6.1Hz),6.73(1H,d,J=6.1Hz),7.08-7.62(14H,m),7.68(1H,d,J=9.0Hz)
工程17の条件下、用いるアミンをベンゾフェノンイミンからピロリジンに変更することで複素環基を有する化合物を合成し、工程10によりケトン基を還元した(化合物57)。
yield:84%
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.92-2.07(1H,m),2.07-2.15(4H,m),2.47-2.65(3H,m),2.77-2.93(1H,m),3.46-3.58(5H,m),3.89-4.00(1H,m),4.05(3H,s),4.11(3H,s),4.54(1H,d,J=17.3Hz),5.29(1H,d,J=17.3Hz),6.99(1H,dd,J=2.3,9.2Hz),7.16(1H,s),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,d,J=9.2Hz),7.93(1H,s)
工程10
yield:44%
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.50-1.80(1H,m),1.81-2.12(6H,m),2.20-2.68(3H,m),2.70-3.07(1H,m),3.21-3.37(2H,m),3.40-3.54(5H,m),3.93(3H,s),4.00(3H,s),4.51-4.64(1H,m),7.00(1H,dd,J=1.9,9.0Hz),7.15(1H,s),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,s)
R8にフッ素原子を有する化合物(化合物14)は工程19に従って合成した。
ナス型フラスコ中、原料(250mg,0.62mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド107μl(0.81mmol,1.3eq.)を加え攪拌した。2時間後、原料の消失を確認し、反応液をそのまま、カラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)で精製した。淡黄色固体として65mg(25.6%)を得た。
[α]D 27+112.67(c=0.1,CHCl3)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.80-1.93(2H,m),1.95-2.16(2H,m),2.30-2.70(2H,m),2.36(3H,s),3.33-3.40(1H,m),3.55(1H,dd,J=10.0,15.4Hz),3.96(3H,s),4.03(3H,s),4.74(1H,dd,J=4.8,15.4Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),6.15(1H,dd,J=1.7,51.0Hz),7.35(1H,s),7.41(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.11(1H,s),8.21(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz)
R2にヒドロキシメチル基を有する化合物(化合物59)は下記の通り合成した。
ナスフラスコ中、原料200mg(0.43mmol)のエタノール(15mL)懸濁液に酢酸パラジウム6mg(0.03mmol,0.07eq.)、炭酸カリウム106mg(0.77mmol,1.8eq.)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で加熱撹拌した。4時間後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷後、水を加えクエンチした。水層をクロロホルム:メタノール=4:1溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色固体として112mg(62.0%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:1.49(3H,t,J=7.1Hz),1.98-2.13(1H,m),2.52-2.66(3H,m),2.87-2.99(1H,m),3.61(1H,dd,J=4.0,16.0Hz),3.91-4.02(1H,m),4.08(3H,s),4.17(3H,s),4.50(2H,q,J=7.1Hz),4.61(1H,d,J=17.4Hz),5.39(1H,d,J=17.4Hz),7.24(1H,s),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s),8.19(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),9.29(1H,s)
アルゴン雰囲気下、氷冷撹拌下、原料90mg(0.22mmol)の塩化メチレン5mL溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.0Mトルエン溶液1.3mL(1.3mmol,6.0eq.)を加えた。2時間後、原料の消失を確認し、1M塩酸を加えクエンチした。飽和重曹水を加え弱塩基性とした後、水層をクロロホルム:メタノール4:1溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)にて精製することで、白色固体として32mg(40.1%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:1.57-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.09-2.24(1H,m),2.32-2.45(2H,m),2.74-2.85(1H,m),3.31-3.43(2H,m),3.57(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.59(1H,d,J=15.4Hz),4.75(2H,d,J=5.8Hz),5.30(1H,t,J=5.8Hz),7.23(1H,s),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=8.5Hz),8.13(1H,s),8.62(1H,s)7.96(1H,d,J=2.4Hz)
<HPLC条件A>
カラム:Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:H2O/アセトニトリル混液(40:60)
流速:0.5mL/min
検出:254nm
カラム温度:40℃
測定時間:30分
カラム:Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:20mMりん酸(ナトリウム)緩衝液(pH=5.6)/アセトニトリル混液(40:60)
流速:0.5mL/min
検出:254nm
温度:40℃
測定時間:30分
カラム:Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:H2O/CH3CN混液(1:4)
流速:0.5ml/min
検出:254nm
カラム温度:40℃
カラム:Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:20mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH=5.6)/CH3CN混液(1:4)
流速:0.5ml/min
検出:254nm
カラム温度:40℃
なお、以下に示す化合物43、44、45、46、47、48、52、53、55、66は、それぞれ前述した化合物40、31、34、36、39、35、38、32、42、7と構造が同一で塩種のみが異なるものであるため、これらの合成方法は前述した方法に従う。
NFκB活性に対する阻害作用
NFκB活性に及ぼす本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の作用をルシフェラーゼアッセイ法により検討した。ヒト大腸がんSW480細胞に、NFκB応答配列(NFκB responsive element;NRE)の5回タンデムリピートをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターpNFκB-Luc Plasmid(Stratagene社)をLipofectamine 2000(Invitrogen社)を用いて添付の操作手順に従ってトランスフェクションし、さらに細胞を10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび0.5mg/mL G418を含有したRPMI1640培地にて培養することにより、NREで発現制御されるルシフェラーゼ遺伝子を安定導入したSW480細胞(SW480/NRE-Luc細胞)を作製した。同様にして、SW480細胞に、SV40プロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターpGL3-ControlVector(Promega社)をトランスフェクションすることにより、SV40プロモーターで発現制御されるルシフェラーゼ遺伝子を安定導入したSW480細胞(SW480/SV40-Luc細胞)を作製した。SW480/NRE-Luc細胞またはSW480/SV40-Luc細胞を10%FBS、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地(10%FBS/RPMI1640)に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO2、37℃条件下で培養した(5000cells/well)。一晩培養後、本発明の化合物を加えて1時間培養し、さらに50ng/mLのTNFα(Sigma-Aldrich社)を加えて4時間培養後、Steady-Glo Luciferase Assay試薬(Promega社)を加え、発光量をSpectraMax M5e(Molecular Devices社)にて検出することにより細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。なお、本発明化合物のNFκB活性またはSV40プロモーター活性に及ぼす作用は、IC50値(ルシフェラーゼの発現誘導を50%抑制する被験化合物の濃度)で表した。結果を以下の表27−29に示す。
以下の表に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はNFκB活性に対して強力な阻害作用を示した。本実験では、NFκB阻害作用を有することが知られるピロリジンジチオカルバメイト(PDTC)を陽性対照薬として用いたが、検討した本発明化合物の全てがPDTCよりも強いNFκB阻害作用を示した。一方、これらの化合物は、SV40プロモーター活性には影響を与えないことから、NFκBに対して特異的に作用することが示された。
がん細胞の増殖に対する抑制作用
ヒト大腸がんSW480細胞、HT-29細胞およびヒト非小細胞肺がんA549細胞の増殖に及ぼす本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の作用を検討した。SW480細胞は、10%FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO2、37℃にて培養した(2000cells/well)。A549細胞およびHT-29細胞は、それぞれ、10%FBS、100U/mLペニシリンと100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM培地(10%FBS/DMEM)および10%FBS、100U/mLペニシリンと100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM F-12 HAM培地(10%FBS/DMEM F12 HAM)に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO2、37℃にて培養した(1000cells/well)。一晩培養後、本発明化合物を加えてさらに48時間(SW480細胞)および96時間(A549およびHT-29細胞)培養した。培養後、TetraColor ONE(生化学工業)を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。結果は、細胞増殖を50%抑制する被験化合物の濃度(IC50)で表した。その結果、以下の表30−32に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はSW480細胞、HT-29細胞およびA549細胞の増殖に対して強力な抑制作用を示した。
マウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果をマウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、7週齡のBALB/cマウスの鼠径部皮下にMeth A細胞を移植後(2.5×105cells/mouse)、1、5および9日目に本発明の化合物を静脈内に投与した。対照群には溶媒である生理食塩液を投与した。細胞移植後21日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を求めた。
腫瘍増殖阻止率IR(%)=
(1−投与群の腫瘍重量/対照群の腫瘍重量)×100
その結果を以下の表33に示した。本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はマウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
ヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にHCT116細胞を移植後(2×106cells/mouse)、1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積が約100mm3に達した時点(0日目)より1〜5および8〜12日目(腹腔内投与)に本発明の化合物を投与した。対照群には溶媒である5%グルコース溶液を投与した。21日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、腫瘍増殖阻止率IR(%)を算出した。その結果、以下の表34に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
動物毒性試験
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の動物に対する毒性を調べる目的で、マウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスに本発明化合物を移植日(0日目)より1、5および9日目に静脈内に投与し(総投与量25および50mg/kg)、投与開始から3週間におけるマウスの生存に与える影響を観察した。また、同時に、既知のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物である(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3,13-ジオール(既知化合物1;WO01/023384参照)および(12aS,13S)-3,6,7-トリメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール(既知化合物2;Planta Med.,2002,68:186-188参照)のマウスに対する毒性についても検討した。対照群には溶媒である生理食塩液を投与した。その結果、以下の表35−36に示すように、本発明化合物の投与群では全てのマウスが生存した。一方、既知のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物(既知化合物1および既知化合物2)については、50mg/kg投与群において全てのマウスが致死し、特に既知化合物2ついては25mg/kg投与群においても致死マウスが認められた。以上の結果から、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物は、既知化合物1および既知化合物2よりも動物に対する毒性が軽減されていることが示された。
錠剤の製造
以下に示す成分を混和して、その混和物を打錠した。
Claims (11)
- 下記式(1)
原子を示し;
R2は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルカルボニルオキシ基、3−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、6−カルボ[(12aS,13S)−13−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−9,10,11,12,12a,13−ヘキサヒドロ−9a−アザ−シクロペンタ[b]トリフェニレン−3−イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2−チオフェンカルボニルオキシ基、3−チオフェンカルボニルオキシ基、2−フロイルオキシ基、3−フロイルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホニルアミド基、低級アルキルアミノ基、ジフェニル置換低級アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し;
R3は水素原子、低級アルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し;
R4は水素原子又は低級アルキルオキシ基を示し;
R5は低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、R6とともに形成するメチレンジオキシ基又はR6とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R6は低級アルキルオキシ基、R5とともに形成するメチレンジオキシ基又はR5とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R7は水素原子又は低級アルキル基を示し;
R8は水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物又はその塩。 - R1が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、水酸基、炭素数1〜6のアルキルオキ
シ基又はハロゲン原子を示し;
R2が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキルカルボニルオキシ基、3−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、6−カルボ[(12aS,13S)−13−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−9,10,11,12,12a,13−ヘキサヒドロ−9a−アザ−シクロペンタ[b]トリフェニレン−3−イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2−チオフェンカルボニルオキシ基、3−チオフェンカルボニルオキシ基、2−フロイルオキシ基、3−フロイルオキシ基、炭素数1〜6のアルキルオキシカルボニルオキシ基、炭素数1〜6のアルキル置換アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホニルアミド基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、ジフェニル置換炭素数1〜6のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、炭素数1〜6のアルキルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又は炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基を示し;
R3が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し;
R4が、水素原子又は炭素数1〜6のアルキルオキシ基を示し;
R5が、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、R6とともに形成するメチレンジオキシ基又はR6とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R6が、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、R5とともに形成するメチレンジオキシ基又はR5とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R7が、水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示し;
R8が、水素原子、水酸基、アミノ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す請求項1記載の化合物又はその塩。 - R1が、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素原子を示し;
R2が、水素原子、エチル基、フッ素原子、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレロイルオキシ基、3-メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ブチリルオキシ基、6-カルボ[(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホンアミド基、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジニル基、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基、ホルムアミド基又はヒドロキシメチル基を示し;
R3が、水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子又は塩素原子を示し;
R4が、水素原子又はメトキシ基を示し;
R5が、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、水酸基、R6とともに形成するメチレンジオキシ基又はR6とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R6が、メトキシ基、エトキシ基、R5とともに形成するメチレンジオキシ基又はR5とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し;
R7が、水素原子又はメチル基を示し;
R8が、水素原子、水酸基、アミノ基、アセトキシ基又はフッ素原子
を示す請求項1又は2記載の化合物又はその塩。 - 下記から選ばれる化合物又はその塩。
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aR,13R)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aS,13S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aR,13R)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aS,13S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
(12aR,13R)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
アセティックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
アセティックアシッド(12aS,13S)-3-アセトキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-イルエステル;
イソブチリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
イソニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
アセティックアシッド(S)-13-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
サクシニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル;
チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
フラン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ジメチル-カルバミックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
フラン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
チオフェン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
オクタンジオニックアシッド(9S,12S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(12aS,13S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール;
((12aS,13S)-13ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドベンジルエステル;
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル-プロピン-2-イルエステル;
カルボニックアシッドエチルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2,13-ジオール;
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4,13-ジオール;
(S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2-オール;
アセティックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
スクシニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
カルボニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル;
フラン-2-カルボキシリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ニコチニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4-オール;
(S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル;
ペンタノイックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
ブチリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル;
(S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アセトアミド;
(S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン;
ベンズヒドリル-((S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アミン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタノール;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-エチル-アミン;
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドメチルエステル;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタンスルホンアミド;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ホルムアミド;
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ベンズアミド - 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするNFκB阻害剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とするNFκB亢進性疾患の予防治療剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗がん剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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