JP5583589B2

JP5583589B2 - フェナンスロインドリジジン誘導体及びこれを有効成分とするＮＦκＢ阻害剤

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Publication number: JP5583589B2
Application number: JP2010534719A
Authority: JP
Inventors: 隆史池田; 誠吾沢田; 隆八重樫; 健松崎; 秀介橋本; 竜太山崎
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2029-10-23
Also published as: WO2010047126A1; CN102186850B; EP2351753B1; EP2351753A1; EA201170595A1; EA023622B1; KR101708512B1; AU2009307580A1; CA2740807A1; CN102186850A; JPWO2010047126A1; US8569327B2; US20110201637A1; NZ592429A; CA2740807C; KR20110079661A; EP2351753A4; AU2009307580B2

Description

本発明は、ＮｕｃｌｅａｒＦａｃｔｏｒ−κＢ（以下、ＮＦκＢということもある。）阻害剤に関する。より詳細には、ＮＦκＢを阻害する新規なフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。

ＮＦκＢは、ＮＦκＢファミリーのメンバーであるｐ５０、ｐ６５／ＲｅｌＡ、ｃ−Ｒｅｌ、Ｒｅｌ−Ｂ及びｐ５２の種々の組み合わせから形成される二量体として存在する。このうち、最もよく知られている二量体は、５０ｋＤａサブユニット（ｐ５０）および６５ｋＤａサブユニット（ｐ６５）から成るヘテロダイマーである。
当該へテロダイマーは、通常は細胞質内においてｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＮＦκＢ（ＩκＢ）と結合して不活性な状態で存在しているが、炎症性サイトカインや細胞増殖因子等により細胞が刺激されると、ＡＫＴシグナル伝達経路などを介してＩκＢキナーゼが活性化され、これがＩκＢのリン酸化を引き起こし、リン酸化されたＩκＢは、ユビキチン化を受けてプロテアソームにより分解され、その結果、ＮＦκＢはＩκＢから離れて核内に移行し、ＮＦκＢ応答配列に結合して様々な標的遺伝子の転写を活性化する。

当該標的遺伝子には、炎症や免疫反応に関わるものが多く含まれており（非特許文献１）、ＮＦκＢの活性化は、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、喘息などの疾患に関与することが知られている（非特許文献２）。
また、ＨＩＶなどの種々のウイルスが宿主細胞においてＮＦκＢを活性化することが知られており、ＮＦκＢがウイルスの感染に寄与していると考えられている（非特許文献３及び４）。

さらに近年では、種々の腫瘍において、ＮＦκＢが恒常的に活性化されている場合が多いことが知られており、ＮＦκＢが、発がん、転移、アポトーシス抵抗性や細胞増殖など、がんの進展や抗がん剤治療に対する抵抗性に関わる種々の遺伝子の発現誘導にも関与している可能性があると考えられている（非特許文献５及び６）。

また、ＮＦκＢが、虚血性心疾患（非特許文献７）、アルツハイマー病（非特許文献８）、敗血症（非特許文献９）やメタボリックシンドローム（非特許文献１０）などの疾患にも関与していることが知られている。

従って、ＮＦκＢを阻害する化合物は、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、免疫性疾患、新規がん治療及びその他ＮＦκＢ活性化に起因する疾患の予防または治療薬として有用であり、盛んに開発がされている。

一方、下記式（Ａ）で表されるチロフォリンやそのアナログは、フェナンスロインドリジジンアルカロイドと呼ばれ、主にAsclepiadaceae科の植物(Tylophora属、Vincetoxicum属、Pergularia属、Cynanchum属)から得られる化合物である(非特許文献１１)。

また、上記Tylophora属のいくつかの植物が、抗炎症薬、抗喘息薬、抗アメーバ薬の原料として知られている(非特許文献１２)。また、チロフォリンは強力な細胞障害活性を示すことが知られており、合成法に関する研究も精力的に展開されている(非特許文献１３)。また、当該フェナンスロインドリジジンアルカロイドのうち、下記式（Ｂ）で表されるチロクレブリンは、中枢毒性を有することが知られている(非特許文献１４)。また、近年では、下記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表されるチロフォリンアナログが、ＮＣＩ６０癌種パネル試験において一貫して強力な細胞障害活性を発揮すること及びその作用機序が既存の抗腫瘍剤とは異なることが知られている(非特許文献１５)。また、昆虫由来のフェナンスロインドリジジンアルカロイドである下記式（Ｅ）で表される化合物は、強力な細胞傷害活性を有することが知られている(非特許文献１６)。

また、フェナンスロインドリジジンアルカロイドは、転写因子であるＮＦκＢが介する転写を抑制することが知られている(非特許文献１５)。

Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 17, 3-9 N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1066-1071 Nature 1987, 326, 711-713 Semin. Cancer Biol. 1997, 8, 121-129 Oncogene 1999, 18, 6938-6947 Cell Death Differ. 2006, 13, 738-747 Nat Med. 1997, 3, 894-899 J. Neural Transm. Suppl. 1997, 49, 125-134 J Crit Care. 1995, 10, 198-212 Obes Res. 2004, 12, 180-186. The Alkaloids,Chemistry and Biological Perspectives 1987,pp55-132 Phytochemisty 1990,3327-3330 Synthesis 2001,2365-2378 Anticancer Agents Based on Natural Product Models 1980,pp465-487 Cancer Research 2004,678-688 J.Med.Chem. 2001,1833-1836 Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007,4338-4342

従って、本発明の課題は、優れたＮＦκＢ阻害作用を有する新規化合物を提供することである。

上記のとおり、フェナンスロインドリジジンアルカロイドは、強力な細胞障害活性や興味深い作用機序を有するにもかかわらず、これらのアルカロイドを用いた系統的且つ包括的な生物活性の評価、特にin vivoにおける抗腫瘍活性の評価に関する報告はほとんど存在しない(非特許文献１５、非特許文献１７)。
そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその塩が、優れたＮＦκＢ阻害作用、抗腫瘍作用、抗炎症作用を有し、さらに副作用が少なく、かつ溶解性に優れることから抗がん剤等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式（１）

［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低級アルキル置換アミノ基、複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し；
Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキルオキシ基を示し；
Ｒ⁵は水素原子、低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｒ⁶とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁶とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁶は水素原子、低級アルキルオキシ基、Ｒ⁵とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁵とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁷は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ⁸は水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩を提供するものである。

また、本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とするＮＦκＢ亢進性疾患又はがんの予防治療方法を提供するものである。

本発明の式（１）で表される化合物又はその塩は、優れたＮＦκＢ阻害作用、抗がん作用、抗炎症作用を有し、副作用が少なく、溶解性に優れるため、医薬、ＮＦκＢ阻害剤、がんの増殖又は転移、抗癌剤耐性、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、乾癬、炎症性腸疾患等）、心血管系疾患（虚血性疾患、PTCA（percutaneous transluminal coronary angioplasty：経皮的冠動脈形成術）後の血管再狭窄等）、肺線維症、糖尿病、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、アルツハイマー病、敗血症及びメタボリックシンドローム等のＮＦκＢ亢進性疾患の予防・治療剤として有用である。

一般式（１）中、Ｒ¹としては、水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基及びハロゲン原子が挙げられ、水素原子、水酸基又は以下の官能基が特に好ましい。

当該低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられるが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。

また、当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特に塩素原子、フッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ¹としては、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素原子が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ²としては、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低級アルキル置換アミノ基、複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基及びヒドロキシ低級アルキル基が挙げられ、水素原子、ホルムアミド基又は以下の官能基が特に好ましい。

当該低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられるが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、特にエチル基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。

また、当該置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルオキシ基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられるが、特にアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレロイルオキシ基、3-メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ブチリルオキシ基、6-カルボ[(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基が好ましい。
また、当該複素環カルボニルオキシ基としては、特にニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基が好ましい。

また、当該低級アルキルオキシカルボニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロピオニルオキシカルボニルオキシ基、ビニルオキシカルボニルオキシ基、プロペニルオキシカルボニルオキシ基、エチニルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基が好ましい。

また、当該低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキル置換アミノカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられ、特にジメチルアミノカルボニルオキシ基が好ましい。
また、当該置換基を有していてもよいアミノ基としては、特にアミノ基、メタンスルホンアミド基が好ましい。
また、当該置換基を有していてもよい低級アルキル置換アミノ基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル置換アミノ基、芳香族基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル置換アミノ基が挙げられるが、具体的には、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルアミノ基等が挙げられ、特にジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
また、当該複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられ、特にピロリジニル基が好ましい。

また、当該置換基を有していてもよい低級アルキルオキシカルボニルアミノ基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基、芳香族基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられるが、具体的には、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられ、特にイソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基が好ましい。

また、当該低級アルキルカルボニルアミノ基としては、炭素数１〜６のアルキルカルボニルアミノ基が挙げられるが、具体的には、アセトアミド基、プロピオニルアミド基、ブチリルアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基等が挙げられ、特にアセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基が好ましい。
また、当該ヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基が挙げられるが、具体的には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられ、特にヒドロキシメチル基が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ²としては、水素原子、エチル基、フッ素原子、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレロイルオキシ基、3-メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ブチリルオキシ基、6-カルボ[(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホンアミド基、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジニル基、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基、ホルムアミド基又はヒドロキシメチル基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ³としては、水素原子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子が挙げられ、水素原子、水酸基又は以下の官能基が特に好ましい。

当該低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられるが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ³としては、水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子又は塩素原子が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ⁴としては、水素原子、低級アルキルオキシ基が挙げられ、水素原子又は以下の官能基が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ⁴としては、水素原子又はメトキシ基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^５としては、水素原子、低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｒ^６とともに形成するメチレンジオキシ基及びＲ^６とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が挙げられ、水素原子、水酸基、Ｒ^６とともに形成するメチレンジオキシ基、Ｒ^６とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基又は以下の官能基が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ⁵としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、水酸基、Ｒ⁶とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁶とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^６としては、水素原子、低級アルキルオキシ基、Ｒ^５とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ^５とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が挙げられ、水素原子、Ｒ^５とともに形成するメチレンジオキシ基、Ｒ^５とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基又は以下の官能基が特に好ましい。
当該低級アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルオキシ基が挙げられるが、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ⁶としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、Ｒ⁵とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁵とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ⁷としては、水素原子、低級アルキル基が挙げられ、水素原子又は以下の官能基が特に好ましい。
当該低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられるが、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ⁷としては、水素原子又はメチル基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ⁸としては、水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン原子が挙げられ、水素原子、水酸基、アミノ基又は以下の官能基が特に好ましい。
当該低級アルキルカルボニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等が挙げられ、特にアセトキシ基が好ましい。
また、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
すなわち、一般式（１）中、Ｒ⁸としては、水素原子、水酸基、アミノ基、アセトキシ基又はフッ素原子が特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ¹が水素原子であり；
Ｒ²がアセトキシ基又は３−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子であり；Ｒ⁵がメトキシ基であり；Ｒ⁶がメトキシ基であり；Ｒ⁷が水素原子であり；Ｒ⁸が水素原子又は水酸基である化合物がより好ましい。

本発明において、上記式（１）の化合物は２個（Ｒ⁷及びＲ⁸が置換する炭素原子）の立体中心を有する。これらの立体中心はＲ型、Ｓ型のいずれの立体もとり得るため、４種類の立体異性体が存在し得る。しかし、全ての立体異性体、及び立体異性体の様々な組み合わせの混合物は本発明の範囲に包含される。
異性体としては、例えば、（Ｒ⁷＝Ｓ，Ｒ⁸＝Ｓ−体）、（Ｒ⁷＝Ｒ，Ｒ⁸＝Ｒ−体）、（Ｒ⁷＝Ｓ，Ｒ⁸＝Ｒ−体）、（Ｒ⁷＝Ｒ，Ｒ⁸＝Ｓ−体）が挙げられるが、ＮＦκＢを強く阻害し、好ましくない副作用を誘導しない点で、（Ｒ⁷＝Ｓ，Ｒ⁸＝Ｓ−体）が特に好ましい。

本発明において、ＮＦκＢを強く阻害し、望ましくない副作用を誘導しない点で、下記式（２）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩がより好ましい。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は前記と同じ。］

本発明において、ＮＦκＢを強く阻害し、望ましくない副作用を誘導しない点で、下記式（３）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩がさらに好ましい。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記と同じ。］

本発明においては、(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aS,13S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aS,13S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
アセティックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
アセティックアシッド(12aS,13S)-3-アセトキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-イルエステル；
イソブチリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
イソニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
[1,4’]ビピペリジニル-1’-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
アセティックアシッド(S)-13-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
サクシニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル；
チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
フラン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ジメチル-カルバミックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
フラン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
チオフェン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
オクタンジオニックアシッド(9S,12S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(12aS,13S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドベンジルエステル；
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル-プロピン-2-イルエステル；
カルボニックアシッドエチルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2,13-ジオール；
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4,13-ジオール；
(S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2-オール；
アセティックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
スクシニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
カルボニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
フラン-2-カルボキシリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ニコチニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4-オール；
(S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル；
ペンタノイックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ブチリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アセトアミド；
(S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
ベンズヒドリル-((S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アミン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタノール；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-エチル-アミン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドメチルエステル；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ホルムアミド；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ベンズアミドから選ばれる化合物又はその塩が特に好適な具体例として挙げられる。

本発明において、一般式（１）〜（３）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容し得る塩であればよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、ピロ硫酸塩、メタリン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、クエン酸塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩）等の有機酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば次の反応式に従って製造することができる（一般式（１）又は（２）において、Ｒ^７＝Ｈ，Ｒ^８＝ＯＨである化合物（化合物ｊ）、Ｒ^７＝Ｒ^８＝Ｈである化合物（化合物ｌ）を例示する）。

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は前記と同じ基を示すか、反応に関与する官能基が存在する場合は適宜保護されていてもよい。）

すなわち、ベンズアルデヒドとベンジルシアニドとを反応させて化合物（ａ）を得、これを環化して化合物（ｂ）とし、次いでシアノ基の還元によりアルデヒド（ｃ）とした。カルボニル基の還元によりアルコール（ｄ）とし、臭素化することで（ｅ）を得た。（ｅ）とグルタミン酸エステルを反応させ、続く環化により（ｆ）とした。（ｆ）を加水分解し（ｇ）、分子内アシル化により（ｈ）とした。カルボニル基の還元により（ｉ）とし、続くラクタムの還元によりＲ^８に水酸基を有するフェナンスロインドリジジン（ｊ）が得られる。化合物（ｉ）のＲ^８の水酸基を還元的に除去することで（ｋ）とし、続くラクタムの還元によりＲ^８が水素原子であるフェナンスロインドリジジン（ｌ）が得られる。

ベンズアルデヒドとベンジルシアニドとの反応は、塩基存在下、アルコール中で行うのが好ましい。ここで塩基の具体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。

化合物（ａ）の環化はヨウ素、酸化プロピレンの存在下、光照射により行うのが好ましい。また、バナジウム（Ｖ）、又はタリウム（ＩＩＩ）で処理する環化反応を用いても良い。

化合物（ｂ）の還元はジイソブチルアルミニウムハイドライドを反応させることにより行うのが好ましい。また、化合物（ｃ）の還元は水素化ほう素ナトリウムを反応させることにより行うのが好ましい。

化合物（ｄ）の臭素化はトリエチルアミン存在下、３臭化リンを反応させることにより行うのが好ましい。またトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素を作用させても良い。

化合物（ｅ）のＬ−グルタミン酸ジイソプロピルエステルとのアミノ化−ラクタム化は炭酸カリウムなどの塩基存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行い、得られたアミノ化物をメタノール等のアルコール中、酢酸等の酸を作用させることで行うのが好ましい。ここでＤ−グルタミン酸ジイソプロピルエステルを用いた場合、対応する鏡像異性体が得られる。

化合物（ｆ）の加水分解はメタノール等の溶媒中、塩基を用いて行うのが好ましい。ここで塩基の具体例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。

化合物（ｇ）の分子内Friedel-Crafts反応は塩化メチレン等の溶媒中、塩化オキサリルにより系中で酸塩化物へと導き、次いでルイス酸で処理することで行うのが好ましい。ここでルイス酸の具体例としては、塩化すず、塩化アルミニウム等が挙げられる。

化合物（ｈ）の還元は水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素トリセカンダリーブチルリチウム等の還元剤を用いて行うのが好ましい。立体選択的な還元を行うためには水素化ほう素トリセカンダリーブチルリチウム等の還元剤を用いて行うのが好ましい。

化合物（ｉ）のラクタムの還元はボラン、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて行うのが好ましい。

化合物（ｉ）の水酸基の還元は酸と還元剤の組み合わせにより行うのが好ましい。酸としてはトリフルオロ酢酸、ボロントリフルオライド-ジエチルエーテル錯体などが好ましい。還元剤としてはトリエチルシランが好ましい。

化合物（ｋ）のラクタムの還元はボラン、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて行うのが好ましい。

式（１）で表される化合物又はその塩は、後記実施例に示すとおり、優れたＮＦκＢ阻害作用及び抗腫瘍作用を有する。
従って、本発明の化合物又はその塩は、医薬、ＮＦκＢ阻害剤、抗がん剤（がんの増殖又は転移）、抗癌剤耐性、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、乾癬、炎症性腸疾患等）、心血管系疾患（虚血性疾患、PTCA（percutaneous transluminal coronary angioplasty：経皮的冠動脈形成術）後の血管再狭窄等）、肺線維症、糖尿病、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、アルツハイマー病、敗血症及びメタボリックシンドローム等のＮＦκＢ亢進性疾患の予防・治療剤として有用である。

本発明において、「ＮＦκＢ阻害剤」とは、ＮＦκＢに対する阻害作用を有するものであれば特に限定されるものではないが、より具体的には、後述の実施例1の方法により求められるＮＦκＢ活性に対する阻害作用のIC₅₀値が2000ng/mL以下であるものが好ましく、500ng/mL以下のものがさらに好ましく、100ng/mL以下であるものが特に好ましい。
また、後述の実施例２の方法により求められるがん細胞の増殖に対する抑制作用のIC₅₀値が2000ng/mL以下であるものが好ましく、500ng/mL以下のものがさらに好ましく、100ng/mL以下であるものが特に好ましい。

式（１）で表される化合物又はその塩を医薬として用いる場合は、当該化合物又はその塩は、１種を単独で使用しても、あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。さらには、治療上有利となる他の化合物と併用してもよく、当該他の化合物の作用機作は本発明の化合物と同一であっても、また異なっていてもよい。

本発明の化合物を医薬として用いる場合は、任意の投与の形態で投与できる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、糖衣錠、丸剤、細粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、乳剤、凍結乾燥剤、液剤及びエリキシル剤等の経口剤；静脈内注射用、筋肉内注射用、皮下注射用若しくは点滴注射用等の注射剤、塗布剤若しくは貼付剤等の外用剤、坐剤、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、吸入及びボーラス等の非経口剤が挙げられる。

また、医薬として使用する場合の製剤は、常法によって製造でき、本発明の式（１）で表される化合物又はその塩を単独で使用してもよく、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用してもよい。当該薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料、希釈剤、殺菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、吸収助剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、湿潤剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、等張化剤、無痛化剤、矯臭剤等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。

希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。

また、式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬を全身投与する場合は、投与形態としては、注射剤又は経口剤が好ましく、注射剤としては特に静脈内注射が好ましい。この場合、皮下、筋肉内又は腹腔内のような他の注射経路を用いること、胆汁酸塩又はフクジン酸又は他の界面活性剤のような浸透剤を用いる経粘膜又は経皮投与をすることができる。これらの医薬品組成物の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の形態であってもよい。

また、本発明のＮＦκＢ阻害剤は、上記のような医薬品として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明フェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物又はその塩をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、飲食品中に含有せしめればよい。この飲食品は、がんの増殖又は転移、抗癌剤耐性、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、乾癬、炎症性腸疾患等）、心血管系疾患（虚血性疾患、PTCA（percutaneous transluminal coronary angioplasty：経皮的冠動脈形成術）後の血管再狭窄等）、肺線維症、糖尿病、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、アルツハイマー病、敗血症及びメタボリックシンドローム等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のＮＦκＢ阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品として使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵飲食品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶飲料等の飲料に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。

さらに飲食品としては、有効成分であるフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物又はその塩を含有する発酵乳、乳酸菌飲料、発酵豆乳、発酵果汁、発酵植物液等の発酵乳製品が好適に用いられる。これら発酵乳飲食品の製造は定法に従って製造することができる。例えば発酵乳は、殺菌した乳培地に乳酸菌やビフィズス菌を接種培養し、これを均質化処理して発酵乳ベースを得る。次いで別途調製したシロップ溶液及びフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物又はその塩を添加混合し、ホモゲナイザー等で均質化し、さらにフレーバーを添加して最終製品とすることができる。このようにして得られる発酵乳は、プレーンタイプ、ソフトタイプ、フルーツフレーバータイプ、固形状、液状等のいずれの形態の製品とすることもできる。

本発明のＮＦκＢ阻害剤の有効成分であるフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物又はその塩を使用する際の投与量に厳格な制限はない。対象者や適用疾患等の様々な使用態様によって得られる効果が異なるため、適宜投与量を設定することが望ましいが、その好適な投与量は１日当たり1mg〜10ｇ、より好ましくは10mg〜1ｇである。

また、本発明のＮＦκＢ阻害剤は、ヒトを含むあらゆる哺乳動物に適用できる。

以下に、実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイドは、下記工程１〜１０の反応経路に従って合成した。Ｒで示した置換基のうち反応を行う上で保護が必要な場合は、適切な保護基を用いて反応を行った。

合成例１
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。工程１〜１０の操作を以下に示す。

工程１：スチルベンの合成
ナス型フラスコ中、3,4-ジメトキシベンジルシアニド10.0g(56.43mmol)とベンズアルデヒド5.99g(56.43mmol,1.0eq.)のエタノール150mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温撹拌下ナトリウムエトキシド380mg(5.64mmol,0.1eq.)を加え、加熱還流した(油浴温度：85℃)。3時間後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷した。析出した固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、メタノール100mL(2回)にて洗浄した。60℃にて減圧下乾燥し淡黄色粉末として13.70g(92%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.94(s,3H),3.97(s,3H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.39-7.49(m,3H),7.44(s,1H),7.83-7.92(m,2H)

工程２：光誘起電子環状反応によるフェナンスレンの合成
光反応容器中、スチルベン5.5g(20.75mmol)のアセトニトリル7L溶液に室温撹拌下アルゴンを約10分間吹き込んだ。10分後ヨウ素5.27g(20.75mmol,1.0eq.)、プロピレンオキシド58mL(830mmol,40eq.)を加え、室温撹拌下光照射した。72時間照射後、原料の消失を確認し、反応溶液を濃縮した。残留物をクロロホルム500mLに溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム1L、飽和食塩水500mLにて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、メタノール50mL(2回)にて洗浄した。60℃にて減圧下乾燥し淡褐色粉末として4.70g(86.0%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.11(s,3H),4.14(s,3H),7.56-7.66(m,2H),7.72-7.82(m,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.17(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H)

工程３：ジイソブチルアルミニウムハイドライドによるシアノ基の還元
ナス型フラスコ中、シアニド3.0g(11.41mmol)の塩化メチレン200mL溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.0M塩化メチレン溶液14.8mL(14.8mmol,1.3eq.)を滴下した。滴下中に黄色懸濁液となった。氷冷のまま1時間、室温で3時間撹拌の後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷し、10%塩酸100mLをゆっくり加えた。懸濁状態となるのでクロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶解させ、有機層を分離後、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで黄色固体として2.38g(78%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.12(s,3H),4.14(s,3H),7.60-7.66(m,1H),7.76-7.84(m,1H),8.03(s,1H),8.02-8.07(m,1H),8.19(s,1H),8.54-8.57(m,1H),8.98(s,1H),10.33(s,1H)

工程４：水素化ほう素ナトリウムによるアルデヒドの還元
ナス型フラスコ中、アルデヒド2.2g(8.27mmol)のメタノール40mL、1,4-ジオキサン80mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム344mg(9.10mmol,1.1eq.)を加えた。1時間後原料の消失を確認し、反応液に飽和食塩水100mLを加えた。更にクロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え完全な溶液とした後、有機層を分離し、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで淡褐色固体として2.04g(92%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.07(s,3H),4.13(s,3H),5.14-5.16(m,2H),7.52-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.69(s,1H),7.87(dJ=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H)

工程５：水酸基の臭素化
ナス型フラスコ中、アルゴン雰囲気下、アルコール1g(3.73mmol)のクロロホルム50mL懸濁液にトリエチルアミン521μL(3.73mmol,1eq.)を加え、氷冷撹拌下三臭化リン356μL(3.73mmol,1.0eq.)を加えた。2時間後原料の消失を確認し、水30mLをゆっくり滴下した。30分後析出した固体をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶かし、有機層を分離後、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで1.09g(88%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.11(s,3H),4.14(s,3H),5.00(s,2H),7.50-7.56(m,1H),7.56(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.77(s,1H),7.82-7.86(m,1H),8.06(s,1H),8.49-8.52(m,1H)

工程６：グルタミン酸単位の導入
ナス型フラスコ中、ブロミド543mg(1.9mmol)のDMF20mL、ベンゼン20mL溶液に、L-グルタミン酸ジイソプロピルエステル550mg(2.38mmol,1.25eq.)、炭酸カリウム657mg(4.75mmol,2.5eq.)を加え、80℃で加熱撹拌した。2時間後原料の消失を確認し、反応液を氷冷後、水100mL、飽和食塩水100mLを加えた。更に酢酸エチル200mLを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することでアミノ化された粗生成物を得た。
この粗生成物のメタノール16mL、1,4-ジオキサン16mL、酢酸8mL溶液を45℃で撹拌した。16時間後原料の消失を確認し、反応液を放冷後、飽和食塩水100mLを加えた。更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加え、水層を弱塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)。白色固体として532mg(77%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.92-2.01(m,1H),2.06-2.16(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.54-2.66(m,1H),3.70-3.75(m,1H),4.05(s,3H),4.12(s,3H),4.35(d,J=14.6Hz,1H),5.02(heptet,J=6.4Hz,1H),5.64(d,J=14.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.52-7.56(m,1H)7.61-7.66(m,1H),7.64(s,1H),8.03(s,1H),8.50-8.53(m,1H)
90.8%ee(HPLC条件A),[α]_D ²⁴+98.34(c=0.10,CH₃Cl)
また、同様の操作でL-グルタミン酸ジイソプロピルエステルに代えて、D-グルタミン酸ジイソプロピルエステルと反応させることで鏡像異性体の合成も達成できる。その後の工程については、工程７〜１０と同様にして反応を行い、化合物１の鏡像異性体（化合物２）を得た。以下の鏡像異性体も同様に製造した。
yield:83%,97.5%ee,[α]_D ²⁶-98.17(c=0.11,CH₃Cl)

工程７：ピログルタミン酸エステルの加水分解
ナス型フラスコ中、エステル500mg(1.2mmol)のメタノール10mL、1,4-ジオキサン20mL溶液に、室温撹拌下水酸化カリウム水溶液(KOH：303mg(5.4mmol,4.5eq.)、H₂O：5mL)を加えた。1時間後、原料の消失を確認し、溶媒を減圧下留去した。残留水溶液に、氷冷撹拌下1mol/L塩酸を少量ずつ加えpH=2〜3とした。析出した白色固体をブフナーロート及び吸引ビンにて吸引ろ過し、精製水50mL(2回)で洗浄した。受器を別の吸引ビンに替え、クロロホルム−メタノール=4:1溶液で溶解させた。得られた溶液を分液ロートに移し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することで淡桃色〜白色固体として416mg(92%)を得た。
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.82-1.94(m,1H),2.08-2.20(m,1H),2.26-2.48(m,2H),3.64-3.72(m,1H),3.87(s,3H),4.01(s,3H),4.28(d,J=14.9Hz,1H),5.42(d,J=14.9Hz,1H),7.52-7.57(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.88-7.91(m,1H),8.19(s,1H),8.73-8.76(m,1H)

工程８：分子内Friedel-Craftsアシル化反応
ナス型フラスコ中、カルボン酸416mg(1.2mmol)の塩化メチレン200mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下室温撹拌下、オキサリルクロリド210μL(2.4mmol,2.0eq.)、DMF1滴を加えた。1時間後、塩化すず(IV)の1.0M塩化メチレン溶液3.6mL(3.6mmol,3.0eq.)をゆっくり加えた。滴下後、加熱還流し、4時間後原料の消失を確認した。反応混合物(褐色〜橙色懸濁液)を氷冷し、1mol/L塩酸50mLを加え30分間撹拌した。クロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え溶液とした後、有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール＝50：1)。黄色固体として274mg(63%)を得た。
99.9%ee(HPLC条件B)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ2.25-2.68(m,4H),4.10(s,3H),4.17(s,3H),4.44-4.48(m,1H),4.73(d,J=18.2Hz,1H),5.77(d,J=18.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.63-7.70(m,2H),8.03(s,1H),8.52-8.56(m,1H),9.35-9.41(m,1H)
＜鏡像異性体＞
yield:60%,99.9%ee

工程９：水素化ほう素トリセカンダリーブチルリチウムによるケトンのジアステレオ選択的還元
ナス型フラスコ中、ケトン240mg(0.67mmol)のTHF20ml溶液に-78℃、アルゴン雰囲気下、水素化ほう素トリセカンダリーブチルリチウムの1.0MTHF溶液1.35ml（1.35mmol,2.0eq.）を加えた。1時間後、原料の消失を確認し、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール＝100：1)。黄色固体として145mg(63%)を得た。
99.9%ee(HPLC条件A),[α]_D ²²+163.20(c=0.10,CH₃Cl)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ2.30-2.41(m,1H),2.52-2.66(m,1H),2.72-2.82(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.00(s,3H),4.13(s,3H),4.55(d,J=17.8Hz,1H),5.32(d,J=2.2Hz,1H),5.43(d,J=17.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.62-7.70(m,1H),8.02(s,2H),8.27-8.32(m,1H),8.54-8.60(m,1H)
＜鏡像異性体＞
yield:78%,97.6%ee,[α]_D ²⁴-153.09(c=0.03,CH₃Cl)

工程１０：ラクタムの還元
ナス型フラスコ中、ラクタム135mg(0.38mmol)のTHF30mL溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷撹拌下BH₃・THFの1.0MTHF溶液1.6mL(1.6mmol,4.0eq.)を滴下した。2時間後に原料の消失を確認し、反応溶液を氷冷しN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン242μL(1.6mmol,4.0eq.)を撹拌下加えた。16時間後、アミン−ボラン錯体の消失を確認後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製した(クロロホルム-メタノール＝50：1)。白色固体として88mg(74%)を得た。
yield:49%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁸+115.11(c=0.10,CH₃Cl)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.76-1.90(m,3H),2.14-2.24(m,1H),2.32-2.48(m,2H),3.28-3.36(m,1H),3.51(d,J=15.4Hz,1H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.61(d,J=15.4Hz,1H),4.66-4.67(m,1H),4.96-5.01(m,1H),7.26(s,1H),7.55-7.60(m,2H),8.16(s,1H),8.26-8.32(m,1H),8.72-8.76(m,1H)
化合物２の収率及び比旋光度を以下に示す。
＜鏡像異性体＞（化合物２）
yield:60%,99.7%ee,[α]_D ²⁸-114.13(c=0.05,CH₃Cl)

同様の反応条件下、出発原料を変更することでフェナンスレン環上の置換基が異なる誘導体を合成することができる。以下に各誘導体について記載するが、反応操作が同じ場合は記載を割愛した。

合成例２
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１
yield:quant
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,dd,J=8.5Hz),7.01-7.07(1H,m),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.31-7.48(8H,m),7.53-7.56(1H,m)

工程２
yield:88.7%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比66:34）として単離

工程３
yield:97.6%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比66:34）として単離

工程４
yield:quant
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比66:34）として単離

工程５
yield:87.8%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比66:34）として単離

工程６
yield:38.9%、[α]_D ²⁹+96.37(c=0.18,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.18(6H,d,J=6.2Hz),1.90-1.99(1H,m),2.07-2.17(1H,m),2.34-2.44(1H,m),2.54-2.65(1H,m),3.74(1H,dd,J=3.7,9.3Hz),4.03(3H,s),4.10(3H,s),4.32(1H,d,J=14.4Hz),5.01(1H,heptet,J=6.2Hz),5.21(2H,s),5.62(1H,d,J=14.4Hz),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.34-7.38(1H,m),7.39-7.45(3H,m),7.48-7.53(2H,m),7.60(1H,s),7.93(1H,s),8.43(1H,d, J=9.0Hz)

工程７
yield:72.2%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.84-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.27-2.44(2H,m),3.62-3.70(1H,m),3.85(3H,s),3.99(3H,s),4.24(1H,d,J=14.6Hz),5.41(1H,d,J=14.6Hz),5.24(2H,s),7.31(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.32-7.38(1H,m),7.39-7.55(7H,m),8.09(1H,s),8.66(1H,d,J=9.0Hz)

工程８
yield:75.9%、[α]_D ²⁹+97.90(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.52-2.68(4H,m),4.09(3H,s),4.15(3H,s),4.42-4.48(1H,m),4.74(1H,d,J=18.1Hz),5.27(2H,s),5.78(1H,d,J=18.1Hz),7.31-7.46(5H,m),7.38(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.53-7.59(2H,m),7.93(1H,s),8.46(1H,d,J=9.0Hz),9.17(1H,d,J=2.7Hz)

工程９
yield:54.9%、[α]_D ²⁹+111.51(c=0.11,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.20-2.37(1H,m),2.48-2.67(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.68(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.68(3H,s),3.85-3.93(1H,m),4.07(3H,s),4.35(1H,d,J=17.6Hz),5.08(1H,d,J=17.6Hz),5.12(1H,s),5.22-5.32(2H,m),6.70-6.75(1H,m),7.31-7.38(2H,m),7.39-7.45(2H,m),7.51-7.57(2H,m),7.76-7.79(2H,m),8.41(1H,dd, J=9.3Hz)

工程１０
yield:66.9%、[α]_D ²⁹+104.86(c=0.3,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.75-1.93(3H,m),2.11-2.28(1H,m),2.30-2.46(2H,m),3.92(3H,s),3.99(3H,s),3.20-3.35(1H,m),3.49(1H,d,J=15.9Hz),4.60(1H,d,J=15.9Hz),4.73(1H,d,J=9.8Hz),4.95(1H,d,J=9.8Hz),5.21-5.31(2H,m),7.23(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.31-7.37(1H,m),7.38-7.45(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,s),8.67(1H,d,J=9.0Hz)
フェノール性水酸基はベンジルエーテルとして保護しておいた。最終段階で水素化分解による脱保護を行った。

工程１１：ベンジルエーテルの水素化分解
工程１０で得られた化合物53mg(0.12mmol)のメタノール10mL懸濁液に10%パラジウム炭素5mgを加え、水素雰囲気下撹拌した。3時間後に原料の消失を確認し、セライトろ過によりパラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝40:1）にて精製した。白色固体として32mg(75.3%)を得た。
[α]_D ²⁸+137.83(c=0.11,CHCl₃:CH₃OH=1:1)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.78-1.91(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.47(1H,d,J=15.6Hz),3.90(3H,s),3.98(3H,s),3.20-3.35(1H,m),4.52(1H,d,J=10.0Hz),4.57(1H,d,J=15.6Hz),4.80(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),7.09(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.19(1H,s),7.62(1H,d,J=2.6Hz),8.0(1H,s),8.55(1H,d,J=8.9Hz),9.62(1H,brs)

合成例３
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程２
yield:88.7%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比 66:34）として単離

工程３
yield:97.6%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比 66:34）として単離

工程４
yield:quant
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比 66:34）として単離

工程５
yield:87.8%
芳香環上のベンジルオキシ基に関する位置異性体の混合物（異性体比 66:34）として単離

工程６
yield:53.0%、[α]_D ²³+54.73(c=0.11,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.20(3H,d,J=6.2Hz),1.21(3H,d,J=6.2Hz),1.90-1.99(1H,m),2.01-2.12(1H,m),2.28-2.44(1H,m),2.54-2.65(1H,m),3.26(3H,s),3.62-3.70(1H,m),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J=14.6Hz),5.04(1H,heptet,J=6.2Hz),5.26(2H,s),5.68(1H,d,J=14.4Hz),7.22-7.26(1H,m),7.39-7.50(6H,m),7.55(1H,s),7.52-7.62(2H,m),9.12(1Hs,)

工程７
yield:90.7%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.24-2.44(2H,m),3.14(3H,s),3.57-3.66(1H,m),3.82(3H,s),4.26(1H,d,J=14.6Hz),5.27-5.35(2H,m),5.39(1H,d,J=14.6Hz),7.36-7.56(8H,m),7.62-7.70(2H,m),9.03(1H,s)

工程８
yield:44.5%、[α]_D ²⁹+226.62(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.52-2.68(4H,m),3.24(3H,s),4.04(3H,s),4.42-4.50(1H,m),4.70(1H,d,J=17.9Hz),5.20-5.30(2H,m),5.75(1H,d,J=17.9Hz),7.28-7.36(2H,m),7.40-7.49(3H,m),7.55-7.64(3H,m),8.90-8.98(1H,m),9.14(1H,s)

工程９
yield:43.1%、[α]_D ²⁸+205.68(c=0.10,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.27-2.41(1H,m),2.52-2.64(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.24(3H,s),3.95-4.043.93(2H,m),4.01(3H,s),4.57(1H,d,J=17.5Hz),5.27(2H,s),5.30(1H,d,J=2.2Hz),5.47(1H,d,J=17.5Hz),7.21(1H,s),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.41-7.48(3H,m),7.55-7.64(3H,m),8.00(1H,d,J=8.1Hz),9.17(1H,s)

工程１０
yield:55.9%、[α]_D ²⁹+84.08(c=0.11,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.75-1.93(3H,m),2.11-2.28(1H,m),2.30-2.46(2H,m),3.13(3H,s), 3.20-3.35(1H,m),3.50(1H,d,J=15.7Hz)3.88(3H,s),4.58(1H,d,J=17.5Hz),4.60-4.66(1H,m),4.94(1H,dd,J=2.1,9.6Hz),7.22(1H,s),7.37(1H,d,J=7.9Hz),7.40-7.49(4H,m),7.51-7.58(1H,m),7.62-7.68(1H,m),8.02(1H,d,J=7.9Hz),9.07(1H,s)

工程１１
yield:61.2%、[α]_D ²⁸+88.17(c=0.11,CHCl₃:CH₃OH=1:1)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.75-1.91(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.50(1H,d,J=15.9Hz),3.91(3H,s),3.93(3H,s),4.10-4.15(1H,m),4.52-4.58(1H,m),4.59(1H,d,J=15.9Hz),4.89(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.64-7.75(1H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),9.48(1H,s),10.45(1H,brs)

合成例５
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１
yield:92%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.71(2H,q,J=7.6Hz),3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.29(2H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.81(2H,d,J=8.4Hz)

工程２
yield:71%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.40(3H,t,J=7.8Hz),2.95 (2H,q,J=7.8Hz),4.11(3H,s),4.16(3H,s),7.49(1H,dd,J=1.5Hz,7.8Hz),7.60(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3),8.00(1H,s),7.14(1H,s),8.30(1H,s)

工程３
yield:quant
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.44(3H,t,J=7.58Hz),2.96(2H,q,J=7.58Hz),4.12(3H,s),4.16(3H,s),7.49(1H,dd,J=8.28Hz,1.48Hz),7.96(1H,d,J=8.28Hz),8.02(1H,s),8.15(1H,s),8.32(1H,s),8.98(1H,s),10.30(1H,s)

工程４
yield:97.0%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.38(3H,t,J=7.60),2.92(2H,q,J=7.60Hz),4.08(3H,s),4.15(3H,s),5.14-5.16(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.18Hz,1.34Hz),7.57(1H,s),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8.18Hz),8.05(1H,s),8.275-8.30(1H,m)

工程５
yield:91.8%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.38(3H,t,J=7.56Hz),2.91(2H,q,J=7.56Hz),4.11(3H,s),4.15(3H,s),4.99(2H,s),7.41(1H,dd,J=8.04Hz,1.48Hz),7.55(1H,s),7.74(1H,s),7.77(1H,d,J=8.04Hz),8.04(1H,s),8.27(1H,s)

工程６
yield:79.3%,98.83%ee(HPLC条件A),[α]_D ²⁵+95.37(c=0.10,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.19(3H,d,J=6.36Hz),1.21(3H,d,J=6.36Hz),1.39(3H,t,J=7.56Hz),1.90-2.65(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),3.71(1H,dd,J=3.64Hz,9.24Hz),4.04(3H,s),4.14(3H,s),4.42(1H,d,J=14.4Hz),5.02(1H,heptet,J=6.36Hz),5.64(1H,d,J=14.4Hz),7.40(1H,dd,J=8.08Hz,1,44Hz),7.46(1H,s),7.62(1H,s),7.73(1H,d,J=8.08Hz),8.02(1H,s),8.28(1H,s)
＜鏡像異性体＞
yield:88.1%,99.64%ee,[α]_D ²⁸-86.07(c=0.12,CHCl₃)

工程７
yield:81.4%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.39(3H,t,J=7.56Hz),2.00-2.68(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),3.86(1H,dd,J=3.44Hz,9.04Hz),4.05(3H,s),4.14(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.69(1H,d,J=14.4Hz,7.42(1H,dd,J=1.44Hz,8.08Hz),7.52(1H,s),7.62(1H,s),7.77(1H,d,J=8.08Hz),8.03(1H,s)

工程８
yield:64.1%,99.12%ee(HPLC分析条件B),[α]_D ²⁸+147.10(c=0.09,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.39(3H,t,J=7.56Hz),2.52-2.66(4H,m),2.92(2H,q,J=7.56Hz),4.09(3H,s),4.18(3H,s),4.42-4.47(1H,m),4.71(1H,d,J=18.08Hz),5.75(1H,d,J=18.08Hz),7.34(1H,s),7.52(1H,dd,J=1.82Hz,8.80Hz),8.02(1H,s),8.30(1H,s),9.29(1H,d,J=8.80Hz)
＜鏡像異性体＞
yield:68.6%,91.12%ee,[α]_D ²⁸-122.46(c=0.086,CHCl₃)

工程９
yield:26.4%,98.2%ee(HPLC分析条件 A),[α]_D ²⁷+177.18(c=0.06,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.26-2.78(4H,m),2.91(2H,q,J=7.6Hz),3.95-3.99(1H,m),4.02(3H,s),4.13(3H,s),4.54(1H,d,J=17.6Hz),5.29(1H,d,J=2.4Hz),5.43(1H,d,J=17.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.7Hz,8.8Hz),7.18(1H,s),8.01(1H,s),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,s)
＜鏡像異性体＞
yield:26.7%,96.4%ee,[α]_D ²⁸-172.91(c=0.06,CHCl₃)

工程１０
yield:22.4%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁹+91.29(c=0.02,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.32(3H,t,J=7.8Hz),1.80-1.88(3H,brs),2.10-2.46(3H,m),2.86(2H,q,J=7.8Hz),3.29-3.38(1H,m),3.49(1H,d,J=15.64Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.58(1H,d,J=15.64Hz),4.62(1H,d,J=10.24Hz),4.91-4.99(1H,m),7.23(1H,s),7.40-7.48(1H,m),8.15(1H,s),8.32(1H,d, J=8.8Hz),8.52(1H,s)
化合物４の収率及び比旋光度を以下に示す。
＜鏡像異性体＞(化合物４)
yield:33.6%,98.62%ee,[α]_D ²⁹-89.30(c=0.07,CHCl₃)

合成例６
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１
yield:95%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：3.94(3H,s),3.96(3H,s),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.11-7.20(1H,m),7.26(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.82-7.92(2H,m)

工程２
yield:69%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.12(3H,s),4.14(3H,s),7.33-7.42(1H,m),7.60(1H,s),7.84(1H,s),7.88-7.96(1H,m),8.09-8.16(1H,m),8.14(1H,s)

工程３
yield:81%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.12(3H,s),4.14(3H,s),7.32-7.42(1H,m),7.85(1H,s),8.00-8.08(1H,m),8.11-8.18(1H,m),8.15(1H,s),8.97(1H,s),10.30(1H,s)

工程４
yield:93%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.08(3H,s),4.13(3H,s),5.15(2H,s),7.25-7.30(1H,m),7.56(1H,s),7.68(1H,s),7.81-7.87(1H,m),7.88(1H,s),8.08-8.14(1H,m)

工程５
yield:89.3%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.12(3H,s),4.13(3H,s),4.98(2H,s),7.26-7.32(1H,m),7.55(1H,s),7.74(1H,s),7.80-7.86(1H,m),7.88(1H,s),8.05-8.15(1H,m)

工程６
yield:70.5%,99.2%ee(HPLC条件A),[α]_D ²⁷+83.31(c=0.12,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.17(3H,d,J=6.36Hz),1.18(3H,d,J=6.36Hz),1.90-2.64(4H,m),3.70-3.75(1H,m),4.05(3H,s),4.12(3H,s),4.37(1H,d,J=14.52Hz),5.00(1H,heptet,V6.36Hz),5.59(1H,d,J=14.52Hz),7.26-7.32(1H,m),7.47(1H,s),7.65(1H,s),7.75-7.80(1H,m),7.86(1H,s),8.05-8.15(1H,m)
＜鏡像異性体＞
yield:66.5%,99.6%ee,[α]_D ²⁹-80.38(c=0.11,CHCl₃)

工程７
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.85-2.44(4H,m),3.65-3.73(1H,m),3.88(3H,s),4.01(3H,s),4.28(1H,d,J=14.52Hz),5.39(1H,d,J=14.52Hz),7.40-7.46(1H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,s),7.95-8.00(1H,m),8.14(1H,s),8.50-8.65(1H,m)
yield:89.0%

工程８
yield:60.0%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁷+187.74(c=0.10,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.50-2.68(4H,m),4.11(3H,s),4.17(3H,s),4.41-4.48(1H,m),4.72(1H,d,J=18.04Hz),5.76(1H,d,J=18.04Hz),7.35(1H,s),7.36-7.42(1H,m),7.86(1H,s),8.10-8.15(1H,m),9.40-9.46(1H,m)
＜鏡像異性体＞
yield:57.4%,99.9%ee,[α]_D ²⁸-187.93(c=0.10,CHCl₃)

工程９
yield:94.9%,100%ee(HPLC条件A),[α]_D ²⁷+214.61(c=0.10,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.30-2.80(4H,m),3.75-4.00(1H,m),4.00(3H,s),4.13(3H,s),4.52(1H,d,J=17.56Hz),5.26(1H,d,J=1.76Hz),5.39(1H,d,J=17.56Hz),7.14(1H,s),7.35-7.42(1H,m),7.84(1H,s),8.13-8.17(1H,m),8.25-8.31(1H,m)
＜鏡像異性体＞
yield:86.1%,99.62%ee,[α]_D ²⁷-210.93(c=0.11,CHCl₃)

工程１０
yield:79.8%,100%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁷+159.42(c=0.34,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.84(3H,brs),2.10-2.52(3H,m),3.30-3.33(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.76Hz),4.93-4.99 (1H,m),7.27(1H,s),7.41-7.48(1H,m),8.11(1H,s),8.30-8.37(1H,m),8.55-8.61(1H,m)
化合物６の収率及び比旋光度を以下に示す。
＜鏡像異性体＞（化合物６）
yield:64.8%,100%ee,[α]_D ²⁸-154.04(c=0.21,CHCl₃)

参考例１
アシル前駆体としてＲ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１
yield:93%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.93(3H,s),3.96(3H,s),5.14(2H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.03-7.06(1H,m),7.13(1H,d,J=2.2Hz),7.24(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),7.35-7.47(5H,m),7.36(1H,s),7.85-7.88(1H,m)

工程２
yield;69.0%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.10(3H,s),4.11(3H,s),5.32(2H,s),7.28-7.55(6H,m),7.58(1H,s),7.80(1H,s),7.85(1H,d,J=9.0Hz),7.91-7.92(1H,m),8.10(1H,s)

工程３
yield:86%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.11(6H,s),5.34(2H,s),7.34(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),7.38-7.46(3H,m),7.54-7.56(2H,m),7.81(1H,s),7.94(1H,d,J=2.3Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.99(1H,s),10.26(1H,s)

工程４
yield:96%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.07(3H,s),4.10(3H,s),5.12(2H,d,J=5.9Hz),5.29(2H,s),7.25-7.29(1H,m),7.36-7.38(1H,m),7.41-7.45(2H,m),7.52-7.55(2H,m),7.57(1H,m),7.62(1H,s),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,s),7.94(1H,d,J=2.2Hz)

工程５,６
yield:79%,99.6%ee(HPLC条件A)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.19(6H,t,J=5.9Hz),1.92-2.64(4H,m),3.72(1H,dd,J=3.7,9.0Hz),4.04(3H,s),4.09(3H,s),4.31(1H,d,J=14.6Hz),4.98-5.04(1H,m),5.29(2H,s),5.60(1H,d,J=14.6Hz),7.25-7.28(1H,m),7.34-7.45(4H,m),7.53-7.55(2H,m),7.60(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.92-7.93(1H,m)
＜鏡像異性体＞
yield:99%,[α]_D ³²-55.2°(c=0.1,CHCl₃)

工程７
yield:99%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.00-2.65(4H,m),3.84-3.88(1H,m),4.04(3H,s),4.09(3H,s),4.33(1H,d,J=14.4Hz),5.27(2H,s),5.64(1H,d,J=14.4Hz),7.24-7.54(7H,m),7.61(1H,s),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.92-7.93(1H,m)

工程８
yield:60%,100%ee(HPLC条件B)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.52-2.63(4H,m),4.08(3H,s),4.12(3H,s),4.41-4.44(1H,m),4.67(1H,d,J=8.1Hz),5.30(2H,s),5.71(1H,d,J=18.1Hz),7.30(1H,s),7.35-7.45(4H,m),7.53-7.55(2H,m),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J=2.4Hz),9.35(1H,d,J=9.3Hz)
＜鏡像異性体＞
yield:39%,[α]_D ³²-94.0°(c=0.06,CHCl₃)

工程９
yield:74%
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.30-2.76(4H,m),3.97-4.02(1H,m),4.02(3H,s),4.10(3H,s),4.52(1H,d,J=17.6Hz),5.25-5.27(1H,m),5.31(2H,s),5.41(1H,d,J=17.6Hz),7.35-7.45(5H,m),7.52-7.55(2H,m),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.21(1H,d,J=9.3Hz)
＜鏡像異性体＞
yield:48%,[α]_D ³²-94.0°(c=0.1,CHCl₃)

工程１０
yield:93%
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.80-1.85(3H,br),2.12-2.14(1H,m),2.33-2.43(2H,m),3.28-3.30(1H,m),3.48(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),4.61-4.63(1H,m),4.92-4.94(1H,m),5.36(2H,s),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.35(1H,m),7.40-7.43(2H,m),7.56-7.58(2H,m),8.03(1H,s),8.15(1H,d=2.6Hz),8.22(1H,d=9.2Hz)
＜鏡像異性体＞
yield：quant,[α]_D ³²-40.0°(c=0.06,CHCl₃)

工程１１
yield:74%,99.2%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁵+102.3(c=0.12,CHCl₃:MeOH=1:1)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.75-1.88(3H,br),2.12-2.20(1H,m),2.30-2.42(2H,m),3.40-3.49(2H,m),3.92(3H,m),3.99(3H,m),4.53(1H,d,J=16.1Hz),4.58-4.61(1H,m),4.90-4.92(1H,m),7.09(1H,d,J=2.2,9.0Hz),7.19(1H,s),7.91(1H,s),7.91(1H,s),8.12(1H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,brs)
＜鏡像異性体＞
yield：52%,[α]_D ³¹-66.0°(c=0.1,CHCl₃-MeOH(1：1))

合成例７
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１
yield:77.8%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.79(1H,brs),6.87-7.89(13H,m)

工程２
yield:36.9%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.10(3H,s),4.12(3H,s),5.29(2H,s),7.05(1H,brs),7.35-7.53(6H,m),7.57(1H,s),7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.08(1H,s),8.70-8.80(1H,m)

工程３
yield:85.9%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.04(1H,heptet,J=6.8Hz),4.05(2H,d,J=6.8Hz),4.10(3H,s),4.13(3H,s),7.02(1H,brs),7.28-9.00(6H,m),10.26(1H,s)

工程４
yield:54.3%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.03(1H,heptet,J=6.8Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.05(3H,s),4.11(3H,s),5.10(2H,s),6.89(1H,brs),7.32-8.69(6H,m)

工程５
yield:100%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.03(1H,heptet,J=6.8Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.08-4.23(6H,m),4.97(2H,s),6.94(1H,brs),7.30-8.74(6H,m)

工程６
yield:53.3%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.90-2.18(3H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.73(1H,dd,J=3.9,9.3Hz),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.04(3H,s),4.12(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,heptet,J=6.3Hz),5.60(1H,d,J=14.4Hz),6.87-7.04(1H,m),7.34-8.75(6H,m)

工程７
yield:92.0%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.80-1.94(1H,m),1.96(1H,heptet,J=6.8Hz),2.06-2.21(1H,m),2.27-2.47(2H,m),3.67(1H,dd,J=3.4,9.3Hz),3.87(3H,s),3.93(2H,d,J=6.8Hz),3.98(3H,s),4.23(1H,d,J=14.9Hz),5.38(1H,d,J=14.9Hz),7.35-8.75(6H,m),9.80-10.10(1H,m)

工程８
yield:35.5%,98.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁷+151.489(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.04(1H,heptet,J=6.6Hz),2.48-2.68(4H,m),4.03(2H,d,J=6.6Hz),4.09(3H,s),4.17(3H,s),4.40-4.49(1H,m),4.68(1H,d,J=17.8Hz),5.73(1H,d,J=17.8Hz),6.91(1H,brs),7.31(1H,s),7.41(1H,dd,J=2.2,9.3Hz),7.96(1H,s),8.80-8.96(1H,m)9.34(1H,d,J=9.3Hz),

工程９
yield:88.1%,99.9%ee(HPLC条件A),[α]_D ²⁶+158.238(c=0.11,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.04(1H,heptet,J=6.6Hz),2.25-2.41(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.67-2.82(1H,m),3.90-4.04(1H,m),4.01(3H,s),4.04(2H,d,J=6.6Hz),4.08(3H,s),4.49(1H,d,J=17.8Hz),5.23(1H,d,J=2.2Hz),5.36(1H,d,J=17.8Hz),7.03(1H,brs),7.11(1H,s),7.59(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.84(1H,s),8.19(1H,d,J=9.0Hz),8.65-8.76(1H,m)

工程１０
yield:93%,99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁶+83.565(c=0.1,CHCl₃)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.85(3H,m),2.12-2.14(1H,m),2.33-2.43(2H,m),3.28-3.30(1H,m),3.48(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.02(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),4.61-4.63(1H,m),4.92-4.94(1H,m),5.36(2H,s),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.35(1H,m),7.40-7.43(2H,m),7.56-7.58(2H,m), 8.03(1H,s),8.15(1H,d=2.6 Hz),8.22(1H,d=9.2Hz)

合成例８
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程３
yield:72.2%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.10(3H,s),4.12(3H,s),5.30(2H,s),7.09(1H,brs),7.32-7.48(4H,m),4.53(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.92(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s),8.68-8.74(1H,m),8.96(1H,s),10.26(1H,s)

工程４
yield:74.1%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.05(3H,s),4.08-4.13(3H,m),5.11(2H,s),5.28(2H,s),6.97(1H,brs),7.31-7.49(6H,m),7.52(1H,s),7.59(1H,s),7.76(1H,J=8.5Hz),7.88-7.95(1H,m),8.58-8.67(1H,m)

工程５
yield:quant
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.10(6H,s),4.98(2H,s),5.28(2H,s),6.97(1H,brs),7.35-7.48(6H,m),7.53(1H,s),7.69(1H,s),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.92-7.98(1H,m),8.62-8.71(1H,m)

工程６
yield:40.4%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.17(3H,d,J=6.5Hz),1.19(3H,d,J=6.5Hz),1.90-2.01(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.65(1H,m),3.73(1H,dd,J=3.7,9.0Hz),4.04(3H,s),4.11(3H,s),4.34(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,heptet,6.5Hz),5.28(2H,s),5.60(1H,d,J=14.4Hz),6.97(1H,brs),7.32-7.49(7H,m),7.61(1H,s),7.79(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,s),8.63-8.69(1H,m)

工程７
yield:91.6%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.82-1.92(1H,m),2.06-2.18(1H,m),2.28-2.45(2H,m),3.66(1H,dd,J=3.4,9.0Hz),3.87(3H,s),3.97(3H,s),4.23(1H,d,J=14.4Hz),5.22(2H,s),5.39(1H,d,J=14.4Hz),7.32-7.37(1H,m),7.38-7.43(2H,m),7.44-7.49(3H,m),7.54(1H,s),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s),8.71-8.72(1H,m),10.03(1H,brs)

工程８
yield:80.6%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.50-2.67(4H,m),4.10(3H,s),4.12-4.18(3H,m),4.40-4.47(1H,m),4.69(1H,d,J=18.1Hz),5.29(2H,s),5.74(1H,d,J=18.1Hz),6.99(1H,brs),7.30-7.48(7H,m),7.92-7.98(1H,m),8.81-8.89(1H,m),9.34(1H,d,J=9.3Hz)

工程９
yield:47.6%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.26-2.39(1H,m),2.53-2.64(2H,m),2.70-2.81(1H,m),3.97-4.04(1H,m),3.98(6H,s),4.47(1H,d,J=18.1Hz),5.21(1H,d,J=2.2Hz),5.29(2H,s),5.33(1H,d,J=18.1Hz),7.03-7.09(1H,m),7.15-7.23(1H,m),7.33-7.48(5H,m),7.52(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.70-7.77(1H,m),8.17(1H,d,J=9.0Hz),8.60-8.70(1H,m)

工程１０
yield:56.2%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.75-1.90(3H,m),2.09-2.26(1H,m),2.28-2.46(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.48(1H,d,J=14.9Hz),3.94(3H,s),3.97(3H,s),4.58(1H,d,J=14.9Hz),4.63-4.70(1H,m),4.91-4.97(1H,m),5.22(2H,s),7.20-7.26(1H,m),7.32-7.49(5H,m),7.66-7.74(1H,m),7.88(1H,s),8.21(1H,d,J=9.0Hz),8.69-8.76(1H,m),9.91-10.02(1H,m)

合成例９
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

本化合物は上記工程１０で得られるベンジルカルバメートを水素化分解（反応条件は工程１１と同じ）することにより得られる。
yield:46.5%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.75-1.88(3H,m),2.10-2.24(1H,m),2.29-2.42(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.42(1H,d,J=14.9Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.46(1H,d,J=10.0Hz),4.52(1H,d,J=14.9Hz),4.87(1H,dd,J=2.5,10.0Hz),5.29(2H,s),6.93(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.16(1H,s),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8Hz)

Ｒ^２又はＲ^８にアルキルカルボニルオキシ基を有するフェナンスロインドリジジンアルカロイドは、対応する水酸基を有するフェナンスロインドリジジンアルカロイドをアシル化することにより合成した。合成経路を下記工程１２又は工程１３に示す。

合成例１０
Ｒ’がＣＨ₃で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物７）。
工程１２：フェノール性水酸基のアシル化
ナス型フラスコ中、原料(52mg,0.12mmol)の塩化メチレン(1mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下、トリエチルアミン(35μl,3.0eq.)、無水酢酸(36μl,2.2eq.)を加え、さらにジメチルアミノピリジン(1.5mg,0.1eq.)を加え6時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CHCl₃:MeOH=300:1)にて精製した。黄色固体として12mg(21.0%)を得た。
[α]_D ²⁷+102.72(c=0.016,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.78-1.92(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.30-3.05(2H,m),2.36(3H,s),3.25-3.40(1H,m),3.48-3.63(1H,m),3.94(3H,m),4.01(3H,m),4.59-5.05(3H,m),7.26(1H,s),7.35(1H,dd,J=2.20Hz,9.03Hz),8.08(1H,s),8.32(1H,d,J=9.03Hz),8.48(1H,d,J=2.20Hz)

以下、対応する酸塩化物を用いて、合成例１８と同様にして化合物を合成した。

合成例１１
Ｒ’がＣＨ_３ＣＨ_２で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１５）。
yield:90.2%、99.6%ee(HPLC条件 B),[α]_D ²⁷+113.479 (c=0.12,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.78-1.92(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.70(2H,q,J=7.4Hz),3.33-3.40(1H,m),3.48(1H,d,J=15.9Hz),3.93(3H,s),4.00(3H,s),4.57(1H,d,J=15.9Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.96(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.34(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),7.23(1H,s),8.01(1H,s),8.32(1H,d,J=9.2Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz)

合成例１２
Ｒ’が（ＣＨ_３）_２ＣＨで示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物９）。
yield:93.1%、99.3%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁹+92.777(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.32(6H,d,J=7.0Hz),1.75-1.92(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.91(1H,heptet,J=7.0Hz),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.43(1H,d,J=2.2Hz)

合成例１３
Ｒ’が（ＣＨ_３）_３Ｃで示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１０）。
yield:80.6%、99.3%ee(HPLC条件B),[α]_D ³⁰+89.723(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.39(9H,s),1.75-1.88(3H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.2Hz)

合成例１４
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１１）。
yield:85.0%、99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁹+64.279(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.60(1H,d,J=15.6Hz),4.80(1H,d,J=10.0Hz),5.00(1H,dd,J=2.2,10.0Hz),7.26(1H,s),7.54(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.70(1H,ddd,J=1.0,4.9,8.2Hz),8.11(1H,s),8.39(1H,d,J=9.0Hz),8.57(1H,ddd,J=1.7,2.2,7.8Hz),8.71(1H,d,J=2.4Hz),8.93(1H,dd,J=1.7,4.9Hz),9.36(1H,dd,J=1.0,2.2Hz)

合成例１５
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１２）。
yield:82.9%、99.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁷+68.677(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.6Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.91(1H,d,J=10.0Hz),5.00(1H,dd,J=2.1,10.0Hz),7.27(1H,s),7.55(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.04-8.14(3H,m),8.50(1H,d,J=9.0Hz),8.71(1H,d,J=2.2Hz),8.90-8.97(2H,m)

合成例１６
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１６）。
yield:81.4%、99.2%ee(HPLC条件B),[α]_D ³⁰+77.88(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.74(2H,t,J=6.6Hz),2.95(2H,t,J=6.6Hz),3.33-3.40(1H,m),3.49(1H,d,J=16.1Hz),3.65(3H,s),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=16.1Hz),4.76(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,d,J=9.5Hz),7.24(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.33(1H,d,J=9.3Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz)

合成例１７
Ｒ’がＣＨ_３Ｏで示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１７）。
yield:79.2%、99.4%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁶+118.53(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=16.1Hz),3.88(3H,s),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=16.1Hz),4.80(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,d,J=9.5Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.0,9.3Hz),8.11(1H,s),8.34(1H,d,J=9.3Hz),8.63(1H,d,J=2.0Hz)

合成例１８
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１９）。
yield:79.2%、92.9%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁸+52.894 (c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.9Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.61(1H,d,J=15.9Hz),4.79(1H,d,J=9.8Hz),5.00(1H,d,J=9.8Hz),7.26(1H,s),7.35(1H,dd,J=3.7,4.9Hz),7.49(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.11(1H,dd,J=1.2,3.7Hz),8.13(1H,s),8.13(1H,dd,J=1.2,3.7Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz)

合成例１９
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２０）。
yield:66.5%、94.4%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁶+46.929(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.76-1.91(3H,m),2.10-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.49(1H,d,J=16.0Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.57(1H,d,J=15.9Hz),4.81(1H,d,J=9.8Hz),4.98(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.24(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.65(1H,dd,J=0.7,3.7Hz),8.11(1H,s),8.15(1H,dd,J=0.7,2.0Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz)

合成例２０
Ｒ’が（ＣＨ_３）_２Ｎで示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２１）。
yield:86.8%、86.0%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁷+74.724(c=0.1CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.75-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.96(3H,s),3.14(3H,s),3.33-3.40(1H,m),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.62(1H,d,J=15.6Hz),4.72(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.27(1H,s),7.33(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.29(1H,d,J=9.0Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz)

合成例２１

Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２２）。
yield:43.6%、95.0%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁶+58.45(c=0.08,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.92(3H,m),2.14-2.29(1H,m),2.32-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.61(1H,d,J=15.6Hz),4.77(1H,d,J=9.8Hz),5.01(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.00-7.04(1H,m),7.26(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.92-7.98(1H,m),8.11(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz),8.62(1H,d,J=2.2Hz),8.70-8.73(1H,m)

合成例２２
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２３）。
yield:42.1%、99.5%ee(HPLC条件B),[α]_D ²⁹+53.654(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.76-1.92(3H,m),2.10-2.29(1H,m),2.35-2.49(2H,m),3.33-3.40(1H,m),3.52(1H,d,J=15.9Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.63(1H,d,J=15.9Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),5.01(1H,dd,J=2.0,9.8Hz),7.28(1H,s),7.47(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.69(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),7.78(1H,dd,J=3.0,5.1Hz),8.12(1H,s),8.37(1H,d,J=9.0Hz),8.64(1H,d,J=2.2Hz),8.69(1H,dd,J=1.2,3.0Hz)

合成例２３
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２４）。
yield:42.8%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.30-1.46(4H,m),1.47-1.57(4H,m),1.74-1.90(6H,m),2.11-2.25(2H,m),2.29-2.45(4H,m),2.62-2.75(4H,m),3.25-3.35(2H,m),3.47(1H,d,J=15.6Hz),3.51(1H,d,J=15.6Hz),3.93(3H,s),3.94(3H,s),3.99(3H,s),4.01(3H,s),4.57(1H,d,J=15.6Hz),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.71(1H,d,J=10.2Hz),4.74(1H,d,J=10.2Hz),4.84-4.91(1H,m),4.92-4.99(1H,m),7.22(1H,s),7.25(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.33(1H,d,J=2.4,9.0Hz),8.02(1H,s),8.07(1H,s),8.27(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,d,J=2.4Hz)

合成例２４
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２７）
yield:75.1%、[α]_D ²⁸+91.68
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.78-1.90(3H,m),2.12-2.27(1H,m),2.34-2.50(2H,m),3.27-3.34(1H,m),3.41(1H,d,J=15.5Hz),3.75(1H,t,J=2.4Hz),3.95(3H,s),4.01(3H,s),4.62(1H,d,J=15.5Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),4.95(2H,d,J=2.4Hz),4.98(1H,dd,J=2.2,9.8Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.12(1H,s),8.35(1H,d,J=9.0Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz)

合成例２５
Ｒ’＝ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏで示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物２８）。
yield:52.3%、[α]_D ²⁸+90.54
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79-1.89(3H,m),2.13-2.27(1H,m),2.30-2.48(2H,m),3.26-3.35(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,),4.01(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.2,9.8Hz),7.25(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.11(1H,s),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.62(1H,d,J=2.4Hz)

合成例２６
Ｒ’が

で示される上記工程１２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物１３）。
yield :93.0%、[α]_D ²⁷+47.265(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.30-1.64(6H,m),1.75-1.93(7H,m),2.10-2.26(1H,m),2.32-2.49(2H,m),2.75-2.90(2H,m),2.90-3.07(2H,m),3.10-3.22(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.50(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.00-4.27(4H,m),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=15.6Hz),4.75(1H,d,J=9.8Hz),4.97(1H,dd,J=2.1,9.8Hz),7.25(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d, J=9.0Hz),8.39(1H,d, J=2.2Hz)

合成例２６
Ｒ’’＝ＣＨ_３で示される上記工程１３を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物８）。

工程１３：Ｒ^２、Ｒ^８の水酸基のジアシル化
100mLのナス型フラスコ中、原料(90mg,0.25mmol)の塩化メチレン(15mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下氷冷攪拌下、トリエチルアミン(1.4mL,40eq.)、無水酢酸(0.95mL,40eq.)、ジメチルアミノピリジン(3mg,0.1eq.)を加え6時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CHCl₃のみ)で精製した。淡黄色固体として47mg(41.9%)を得た。
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.48-1.77(2H,m),1.86-2.12(2H,m),2.16(3H,s),2.41(3H,s),2.40-2.52(1H,m),2.67-2.79(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.66(1H,d,J=15.38Hz),4.07(3H,s),4.12(3H,s),4.81(1H,d,J=15.38Hz),6.73(1H,brs),7.23(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.20,9.03Hz),7.89(1H,s),7.95(1H,d,J=9.03Hz),8.21(1H,d,J=2.20Hz)
99%ee(HPLC分析条件B),[α]_D ²⁹+156.9 (c=0.12,CHCl₃)

工程９で得られた化合物の水酸基（一般式（１）又は（２）におけるＲ^８の位置の水酸基）を還元的に除去した化合物の合成法について述べる。合成は、下記工程１４、１５に従い行った。

参考例２
前駆体として、工程１５及び１６を経て、Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４：水酸基の還元的除去
ナス型フラスコ中、アルコール719mg(1.54mmol)の塩化メチレン10mL溶液に0℃、アルゴン雰囲気下、ボロントリフルオライド・ジエチルエーテル錯体293μL(2.31mmol,1.5eq.)を加えた。5分後、トリエチルシラン984μL(6.16mmol,4.0eq.)を加えた。4時間後、原料の消失を確認し、クロロホルム−メタノール=4:1溶液を加え、完全な溶液とした後、有機層を分離し、水層をクロロホルム−メタノール=4:1溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した(クロロホルム-メタノール＝50：1)。白色固体として516mg(74%)を得た。
[α]_D ³⁰+185.34(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.89(1H,dd,J=11.0,16.0Hz),3.58(1H,dd,J=4.2,16.0Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.09(3H,s),4.57(1H,d,J=17.5Hz),5.30(2H,s),5.33(1H,d,J=17.5Hz),7.19(1H,s),7.31(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.33-7.38(1H,m),7.38-7.46(2H,m),7.51-7.58(2H,m),7.85(1H,s),7.93(1H,d,J=9.2Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz)
＜鏡像異性体＞
[α]_D ²⁷-196.52(c=0.1,CHCl₃)

工程１５：ラクタムの還元（操作は工程１０と同様）
yield:74%、[α]_D ³⁰+90.40(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.52(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.55(1H,d,J=15.1Hz),5.35(2H,s),7.20(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.32-7.37(1H,m),7.39-7.46(2H,m),7.52-7.61(2H,m),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz)
鏡像異性体の比旋光度[α]_D ²⁹-103.88(c=0.1,CHCl₃)

合成例２７
工程１４及び１５を経て、工程１１により脱保護を行いＲ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４
yield:78.3%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.86(1H,dd,J=10.5,15.6Hz),3.47(1H,dd,J=4.2,15.6Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.60(1H,d,J=17.5Hz),5.25(2H,s),5.37(1H,d,J=17.5Hz),7.20(1H,s),7.31-7.46(5H,m),7.50-7.56(2H,m),7.95(1H,s),8.49(1H,d,J=9.3Hz)

工程１５
yield:79.9%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.76(1H,dd,J=10.3,15.6Hz),3.26-3.42(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.92(3H,s),3.98(3H,s),4.59(1H,d,J=15.4Hz),5.29(2H,s),7.21(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.32-7.37(1H,m),7.39-7.46(2H,m),7.47(1H,d,J=2.6Hz),7.51-7.57(2H,m),8.68(1H,d,J=9.2Hz)

工程１１：ベンジル基の脱保護
yield:66.9%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.52-1.68(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.63-2.75(1H,m),3.14-3.25(1H,m),3.26-3.42(1H,m),3.53(1H,d,J=15.7Hz),3.90(3H,s),3.97(3H,s),4.56(1H,d,J=15.7Hz),7.10(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.18(1H,s),7.24(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,s),8.57(1H,d,J=8.8Hz),9.6(1H,s)

合成例２８
工程１４及び１５を経て、工程１１により脱保護を行いＲ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４
yield:98.6%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.97-2.12(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.85-3.00(1H,m),3.25(3H,s),3.50-3.61(1H,m),3.90-3.99(1H,m),4.02(3H,s),4.59(1H,d,J=17.5Hz),5.22-5.30(2H,m),5.36(1H,d,J=17.5Hz),7.20(1H,s),7.26-7.31(1H,m),7.38-7.46(3H,m),7.51-7.62(2H,m),7.59(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),9.16(1H,s)

工程１５，１１
yield:56.1%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.58-1.68(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.1Hz),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.57(1H,d,J=15.1Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),7.23(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),9.45(1H,s),10.50(1H,s)

合成例２９
工程１４及び１５を経て、Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４
yield:85.8%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.92(1H,dd,J=10.7,16.1Hz),3.61(1H,dd,J=4.3,16.1Hz),3.88-4.03(1H,m),4.07(3H,s),4.13(3H,s),4.61(1H,d,J=17.7Hz),5.38(1H,d,J=17.7Hz),7.23(1H,s),7.56-7.67(2H,m),7.98-8.04(1H,m),8.05(1H,s),8.53-8.61(1H,m)

工程１５
yield:84.6%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.81(1H,dd,J=10.5,15.9Hz),3.26-3.44(2H,m),3.57(1H,d,J=15.5Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.5Hz),7.24(1H,s),7.53-7.64(2H,m),7.97-8.04(1H,m),8.16(1H,s),8.72-8.78(1H,m)

合成例３０
工程１４及び１５を経て、Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４
yield:89.0%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.39(3H,t,J=7.6Hz),1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.89(1H,dd,J=11.0,15.9Hz),2.92(2H,q,J=7.6Hz),3.58(1H,dd,J=4.3,15.9Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.14(3H,s),4.58(1H,d,J=17.3Hz),5.34(1H,d,J=17.3Hz),7.20(1H,s),7.46(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.33(1H,d,J=1.7Hz)

工程１５
yield:71.3%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.32(3H,t,J=7.7Hz),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.86(2H,q,J=7.7Hz),3.26-3.42(2H,m),3.55(1H,d,J=15.1Hz),3.93(3H,s),4.01(3H,s),4.58(1H,d,J=15.1Hz),7.22(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=8.30Hz),8.15(1H,s),8.54(1H,s)

合成例３１
工程１４及び１５を経て、Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１４
yield:85.0%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.96-2.10(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.90(1H,dd,J=10.7,15.9Hz),3.56(1H,dd,J=4.3,15.9Hz),3.88-4.03(1H,m),4.07(3H,s),4.13(3H,s),4.58(1H,d,J=17.3Hz),5.35(1H,d,J=17.3Hz),7.21(1H,s),7.28-7.37(1H,m),7.87(1H,s),7.95-8.03(1H,m),8.12-8.20(1H,m)

工程１５
yield:54.9%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.54(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.58(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,s),7.43(1H,ddd,J=2.7,8.8,11.5Hz),8.05(1H,dd,J=6.1,8.8Hz),8.11(1H,s),8.59(1H,dd,J=2.7,11.5Hz)

合成例３２
Ｒ¹〜Ｒ⁶が以下の基で示される化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す。

本化合物（化合物４２）の合成経路を以下に示す。

工程１４、１５に従い得られたベンジルカルバメート体を工程１１と同様の条件下、水素化分解することで無置換アミノ体とした。無置換アミノ体のアミノ基をイソブチルカルバメートとすることで目的物を得た。

工程１４
yield:72.7%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.92-2.08(1H,m),2.48-2.68(3H,m),2.86(1H,dd,J=10.6,15.7Hz),3.54(1H,dd,J=4.5,15.7Hz),3.88-4.03(1H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.56(1H,d,J=17.5Hz),5.29(2H,s),5.32(1H,d,J=17.5Hz),6.95-7.03(1H,m),7.17(1H,s),7.33-7.48(5H,m),7.52-7.61(1H,m),7.91(1H,s),7.93-7.98(1H,m),8.62-8.70(1H,m)

工程１５
（化合物54）
yield:76.3%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.33-2.44(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.26-3.42(2H,m),3.53(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),3.96(3H,s),4.57(1H,d,J=15.4Hz),5.22(2H,s),7.22(1H,s),7.32-7.39(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.44-7.49(2H,m),7.67-7.77(1H,m),7.88(1H,s),7.94(1H,d,J=9.0Hz),8.70-8.77(1H,m),9.98(1H,s)

工程１１
yield:quant
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.53-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),2.64-2.78(1H,m),3.23-3.42(2H,m),3.47(1H,d,J=15.0Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.49(1H,d,J=15.0Hz),5.31(2H,s),6.90-6.97(1H,m),7.13(1H,s),7.67-7.73(2H,m),7.86(1H,s)

工程１６：アミノ基のカルバメート化
アルゴン雰囲気下、0℃で原料90mg(0.26mmol)の塩化メチレン10mL溶液にトリエチルアミン109μL(0.78mmol,3.0eq.)、塩化ギ酸イソブチル101μL(0.78mmol,3.0eq.)を加えた。3時間後、原料の消失を確認し、反応液をそのままカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝200：1)にて精製した。白色固体として49mg(42.3%)を得た。
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：0.96(6H,d,J=6.6Hz),1.56-1.68(1H,m),1.75-1.90(2H,m),1.96(1H,nonet,J=6.6Hz),2.10-2.23(1H,m),2.32-2.56(2H,m),2.71-2.83(1H,m),3.20-3.42(2H,m),3.53(1H,d,J=15.5Hz),3.93(2H,d,J=6.6Hz),3.94(3H,s),3.98(3H,s),4.57(1H,d,J=15.5Hz),7.22(1H,s),7.68-7.78(1H,m),7.89(1H,s),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.67-8.86(1H,m),9.80(1H,s)

Ｒ^８の水酸基を除去した化合物についても以下の工程１２−２を適用することによりフェノール性水酸基のアシル化が可能である。

合成例３３
Ｒ’’’が、Ａｃで示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３４）。
yield:59.8%yield
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.35(3H,s),2.81(1H,dd,J=11.2,15.4),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.3Hz),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.3Hz),7.24(1H,s),7.35(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),8.03(1H,d,J=9.0Hz),8.07(1H,s),8.49(1H,s)

合成例３４
Ｒ’’’が、（ＣＨ_３）_３Ｃで示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３５）。
yield:80.8%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.39(9H,s),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.3Hz),3.95(3H,s),4.01(3H,s),4.60(1H,d,J=15.3Hz),7.24(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.04(1H,d,J=9.0Hz),8.08(1H,s),8.41(1H,d,J=2.2)

合成例３５
Ｒ’’’が

で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３６）。
yield:85.7%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.74(2H,t,J=6.7Hz),2.76-2.88(1H,m),2.94(2H,t,J=6.7Hz),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.0Hz),3.65(3H,s),3.95(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.0Hz),7.24(1H,s),7.32(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),8.04(1H,d,J=8.9Hz),8.06(1H,s),8.46(1H,d,J=2.3)

合成例３６
Ｒ’’’がＣＨ_３Ｏで示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３７）。
yield:45.6%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.56(1H,d,J=15.9Hz),3.88(3H,s),3.94(3H,s),4.00(3H,s),4.60(1H,d,J=15.9Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.05(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,s),8.64(1H,d,J=2.4)

合成例３７
Ｒ’’’が

で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３８）。
yield:35.6%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.58(1H,d,J=15.5Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.62(1H,d,J=15.5Hz),6.84(1H,dd,J=1.3,3.7Hz),7.25(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.65(1H,d,J=3.7Hz),8.08(1H,d,J=8.9Hz),8.12(1H,s ),8.14(1H,d,J=1.3Hz),8.68(1H,d,J=2.3)

合成例３８
Ｒ’’’が

で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物３９）。
yield:60.5%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.58(1H,d,J=14.8Hz),3.95(3H,s),3.98(3H,s),4.61(1H,d,J=14.8Hz),7.25(1H,s),7.54(1H,dd,J=1.3,8.9Hz),7.69(1H,dd,J=4.9,8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.9Hz),8.11(1H,s),8.56(1H,d,J=8.1Hz),8.71(1H,d,J=1.3),8.93(1H,d,J=4.9Hz),9.36(1H,t,J=1.0Hz)

合成例３９
Ｒ’’’がＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物４９）。
yield:69.2%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.52(2H,m),1.58-1.77(3H,m),1.78-1.95(2H,m),2.12-2.24(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.68(2H,t,J=7.1Hz),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)

合成例４０
Ｒ’’’がＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物５０）。
yield:62.0%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.77(3H,m),1.78-1.95(2H,m),2.12-2.24(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.76-2.88(1H,m),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)

合成例４１
Ｒ’’’がＣＨ_３ＣＨ_２２で示される上記工程１２−２を経て得られる化合物を合成した。操作と各操作の収率を以下に示す（化合物５１）。
yield:74.0%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.31-2.44(2H,m),2.76-2.88(1H,m),2.70(2H,q,J=7.4Hz),3.27-3.42(2H,m),3.57(1H,d,J=15.7Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.7Hz),7.25(1H,s),7.34(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)

Ｒ^２にアミノ基を有する化合物は、Ｐｄ触媒芳香族アミノ化反応によっても合成可能である。パラジウム触媒アミノ化反応の基質となるブロモ体は上述した工程１〜９、１４によって合成した。

工程１
yield:95%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：3.93(3H,s),3.96(3H,s),6.92(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,d,J=2.3Hz),7.26(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),7.36(1H,s),7.56-7.63(2H,m),7.70-7.77(2H,m)

工程２
yield:94%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.11(3H,s),4.16(3H,s),7.59(1H,s),7.70(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s),8.11(1H,s),8.65(1H,d,J=1.6Hz)

工程３
yield:quant.
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.12(3H,s),4.15(3H,s),7.71(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.12(1H,s),8.66(1H,d,J=1.8Hz),8.95(1H,s),10.31(1H,s)

工程４
yield:69%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：4.07(3H,s),4.14(3H,s),5.14(2H,s),7.53(1H,s),7.73(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),7.65(1H,s),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s),8.62(1H,d,J=1.7Hz)

工程５,６
yield:70%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.17(3H,d,J=6.2Hz),1.18(3H,d,J=6.2Hz),1.91-2.02(1H,m),2.06-2.20(1H,m),2.32-2.44(1H,m),2.54-2.64(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.05(3H,s),4.13(3H,s),4.37(1H,d,J=14.6Hz),4.99(1H,heptet,J=6.2Hz),5.58(1H,d,J=14.6Hz),7.44(1H,s),7.61(1H,dd,J=1.9,8.6Hz),7.64(1H,s),7.67(1H,d,J=86Hz),7.90(1H,s),8.62(1H,d,J=1.9Hz)

工程７
yield:87%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.83-1.91(1H,m),2.08-2.23(1H,m),2.26-2.44(2H,m),3.67-3.74(1H,m),3.88(3H,s),4.03(3H,s),4.29(1H,d,J=14.5Hz),5.37(1H,d,J=14.5Hz),7.55(1H,s),7.56(1H,s),7.68(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.87(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,s),9.01(1H,d,J=2.0Hz)

工程８
yield:82%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：2.48-2.72(4H,m),4.10(3H,s),4.18(3H,s),4.41-4.48(1H,m),4.69(1H,d,J=18.1Hz),5.74(1H,d,J=18.1Hz),7.34(1H,s),7.72(1H,dd,J=1.8,9.3Hz),7.89(1H,s),8.62(1H,d,J=1.8Hz),9.29(1H,d,J=9.3Hz)

工程９,１４
yield:79%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.97-2.12(1H,m),2.52-2.65(3H,m),2.82-2.94(1H,m),3.49-3.58(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.07(3H,s),4.14(3H,s),4.56(1H,d,J=17.6Hz),5.34(1H,d,J=17.6Hz),7.21(1H,s),7.67(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.66(1H,d,J=2.0Hz)

このようにしてＲ^２に臭素原子を有する化合物を合成した。本化合物を基質としたパラジウム触媒芳香族アミノ化反応によりＲ^２にアミノ基を導入した（工程１７）。

工程１７：芳香族臭化物に対するパラジウム触媒アミノ化反応
アルゴン雰囲気下、室温でナスフラスコにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム110mg(0.12mmol,0.25eq.)、ジターシャリーブチルビフェニルホスフィン143mg(0.18mmol,0.38eq.)、原料200mg(0.47mmol)、トルエン(3mL)を加えた後、ナトリウムターシャリーブトキシド60mg(0.62mmol,1.3eq.)、ベンゾフェノンイミン175μl(1.05mmol,2.2eq.)を加え80℃で加熱撹拌した。90分後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷した。精製水を加えクエンチし、クロロホルム：メタノール＝4：1溶液を加え固体を溶解させた。有機層を分離後、水層をクロロホルム：メタノール＝4：1溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(クロロホルム：メタノール＝50：1)。黄色固体として270mg(quant.)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.96-2.10(1H,m),2.50-2.66(3H,m),2.81-2.93(1H,m),3.47-3.58(1H,m),3.89-4.02(1H,m),4.07(3H,s),4.14(3H,s),4.55(1H,d,J=17.4Hz),5.33(1H,d,J=17.4Hz),7.20(1H,s),7.36-7.64(10H,m),7.66(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.65(1H,d,J=2.0Hz)

パラジウム触媒反応により得られたイミノ体を基質とし、工程１８、１０及び１６により種々の誘導体を合成した。

合成例４２
工程１８：イミンの加水分解
室温撹拌下、原料270mg(0.51mmol)に1M塩酸10mLを加え、その後溶液となるように1,4-ジオキサン20mLを加え撹拌した。4時間後に原料の消失を確認し、反応液に飽和重曹水を加え弱塩基性とした。クロロホルム：メタノール＝4：1溶液を加え2層とし、有機層を分離後、水層をクロロホルム：メタノール＝4：1溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィーにより精製した(クロロホルム：メタノール＝50：1)。淡黄色固体として69mg(収率37%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.95-2.07(1H,m),2.49-2.63(3H,m),2.78-2.90(1H,m),3.46-3.58(1H,m),3.88-4.03(3H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),4.54(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=16.6Hz),7.01(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.16(1H,s),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s)

工程１０
（化合物54）
yield:78%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.50-1.70(1H,m),1.73-1.92(2H,m),2.07-2.21(1H,m),2.27-2.43(2H,m),2.64-2.77(1H,m),3.22-3.38(2H,m),3.48(1H,d,J=14.7Hz),3.91(3H,s),3.96(3H,s),4.50(1H,d,J=14.7Hz),5.32(2H,brs),6.92(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),7.13(1H,s),7.69(1H,d,J=2.1Hz),7.69(1H,d,J=8.9Hz),7.86(1H,s)

得られたＲ^２に無置換アミノ基を有する化合物と種々の酸塩化物を工程１６に従い反応させることでアミノ基に様々な置換基を導入できる。導入する置換基（Ｒ’’’’）毎の操作と各操作の収率を以下に示す。

工程１６
Ｒ’’’’＝ＣＦ_３ＣＯ（化合物６０）
yield:45.4%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.58-1.71(1H,m),1.78-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.45(2H,m),2.76-2.88(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.96(3H,s),4.01(3H,s),4.61(1H,d,J=15.3Hz),7.27(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.8,9.0Hz),7.96(1H,s),8.06(1H,d,J=9.0Hz),8.89(1H,d,J=1.9Hz),11.48(1H,brs)

Ｒ’’’’＝ＣＨ_３ＳＯ_２（化合物６３）
yield:59.6%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.56-1.71(1H,m),1.78-1.96(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.72-2.85(1H,m),3.05(3H,s),3.35-3.45(2H,m),3.56(1H,d,J=16.3Hz),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.60(1H,d,J=16.3Hz),7.24(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.41(1H,s),9.88(1H,brs)

Ｒ’’’’＝ＣＨ_３ＯＣＯ（化合物６２）
yield:19.9%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.56-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.71-2.84(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.55(1H,d,J=15.5Hz),3.73(3H,s),3.95(3H,s),3.99(3H,s),4.59(1H,d,J=15.5Hz),7.23(1H,s),7.71(1H,dd,J=1.7,8.8Hz),7.90(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.74(1H,d,J=1.9Hz),9.85(1H,brs)

Ｒ’’’’＝ＨＣＯ（化合物６４）
yield:58.9%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.60-1.78(1H,m),1.82-2.00(2H,m),2.15-2.33(1H,m),2.40-2.52(2H,m),2.78-2.97(1H,m),3.38-3.53(2H,m),3.61-3.81(1H,m),3.92-4.05(6H,m),4.50-4.81(1H,m),7.20-8.16(4H,m),8.37-8.56(1H,m),8.85-9.16(1H,m),10.27-10.48(1H,m)

Ｒ’’’’＝Ｃ_６Ｈ_５ＣＯ（化合物６５）
yield:46.5%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.56-1.74(1H,m),1.76-1.97(2H,m),2.12-2.23(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.75-2.89(1H,m),3.28-3.45(2H,m),3.58(1H,d,J=15.5Hz),3.96(3H,s),4.02(3H,s),4.61(1H,d,J=15.5Hz),7.26(1H,s),7.54-7.67(3H,m),7.96-8.16(5H,m),9.02(1H,s),10.50(1H,s)

Ｒ’’’’＝ＣＨ_３ＣＯ（化合物５６）
yield:86%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.55-1.70(1H,m),1.75-1.94(2H,m),2.07-2.23(1H,m),2.12(3H,s),2.30-2.45(2H,m),2.70-2.84(1H,m),3.26-3.44(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),3.98(3H,s),4.58(1H,d,J=15.4Hz),7.23(1H,s),7.83(1H,dd,J=1.8,8.9Hz),7.89(1H,s),7.94(1H,d,J=8.9Hz),8.81(1H,d,J=1.8Hz),10.19(1H,brs)

合成例４３
Ｒ’’’’＝ＣＨ_３ＣＯ体を工程１０に従い還元することでＲ’’’’＝ＣＨ_３ＣＨ_２体（化合物６１）を合成した。

yield:31.3%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.55-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.08-2.23(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.65-2.79(1H,m),3.27(2H,q,J=7.1Hz),3.28-3.45(2H,m),3.49(1H,d,J=15.1Hz),3.92(3H,s),3.98(3H,s),4.52(1H,d,J=15.1Hz),5.72-5.80(1H,m),6.97(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),7.15(1H,s),7.55(1H,d,J=2.2Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,s)

合成例４４
パラジウム触媒アミノ化反応により得られたイミノ体を工程１０に従い還元することでアルキル置換アミノ体（化合物５８）が得られる。

yield:49%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.50-1.68(1H,m),1.72-1.93(2H,m),2.04-2.20(1H,m),2.22-2.36(2H,m),2.60-2.74(1H,m),3.21-3.37(2H,m),3.44(1H,d,J=15.0Hz),3.89(3H,s),3.91(3H,s),4.48(1H,d,J=15.0Hz),5.90(1H,d,J=6.1Hz),6.73(1H,d,J=6.1Hz),7.08-7.62(14H,m),7.68(1H,d,J=9.0Hz)

合成例４５
工程１７の条件下、用いるアミンをベンゾフェノンイミンからピロリジンに変更することで複素環基を有する化合物を合成し、工程１０によりケトン基を還元した（化合物５７）。

工程１７
yield:84%
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.92-2.07(1H,m),2.07-2.15(4H,m),2.47-2.65(3H,m),2.77-2.93(1H,m),3.46-3.58(5H,m),3.89-4.00(1H,m),4.05(3H,s),4.11(3H,s),4.54(1H,d,J=17.3Hz),5.29(1H,d,J=17.3Hz),6.99(1H,dd,J=2.3,9.2Hz),7.16(1H,s),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,d,J=9.2Hz),7.93(1H,s)
工程１０
yield:44%
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.50-1.80(1H,m),1.81-2.12(6H,m),2.20-2.68(3H,m),2.70-3.07(1H,m),3.21-3.37(2H,m),3.40-3.54(5H,m),3.93(3H,s),4.00(3H,s),4.51-4.64(1H,m),7.00(1H,dd,J=1.9,9.0Hz),7.15(1H,s),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,s)

合成例４６
Ｒ^８にフッ素原子を有する化合物（化合物１４）は工程１９に従って合成した。

工程１９：水酸基のフッ素原子への変換
ナス型フラスコ中、原料(250mg,0.62mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド107μl(0.81mmol,1.3eq.)を加え攪拌した。２時間後、原料の消失を確認し、反応液をそのまま、カラムクロマトグラフィー(CHCl₃のみ)で精製した。淡黄色固体として65mg(25.6%)を得た。
[α]_D ²⁷+112.67(c=0.1,CHCl₃)
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.80-1.93(2H,m),1.95-2.16(2H,m),2.30-2.70(2H,m),2.36(3H,s),3.33-3.40(1H,m),3.55(1H,dd,J=10.0,15.4Hz),3.96(3H,s),4.03(3H,s),4.74(1H,dd,J=4.8,15.4Hz),4.76(1H,d,J=9.8Hz),6.15(1H,dd,J=1.7,51.0Hz),7.35(1H,s),7.41(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),8.11(1H,s),8.21(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz)

合成例４７
Ｒ^２にヒドロキシメチル基を有する化合物（化合物５９）は下記の通り合成した。

工程２０：芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カルボニル化反応
ナスフラスコ中、原料200mg(0.43mmol)のエタノール(15mL)懸濁液に酢酸パラジウム6mg(0.03mmol,0.07eq.)、炭酸カリウム106mg(0.77mmol,1.8eq.)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で加熱撹拌した。4時間後、原料の消失を確認し、反応液を氷冷後、水を加えクエンチした。水層をクロロホルム：メタノール＝4：1溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色固体として112mg(62.0%)を得た。
¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ：1.49(3H,t,J=7.1Hz),1.98-2.13(1H,m),2.52-2.66(3H,m),2.87-2.99(1H,m),3.61(1H,dd,J=4.0,16.0Hz),3.91-4.02(1H,m),4.08(3H,s),4.17(3H,s),4.50(2H,q,J=7.1Hz),4.61(1H,d,J=17.4Hz),5.39(1H,d,J=17.4Hz),7.24(1H,s),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s),8.19(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),9.29(1H,s)

工程２１：エステル、ラクタムの還元
アルゴン雰囲気下、氷冷撹拌下、原料90mg(0.22mmol)の塩化メチレン5mL溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.0Mトルエン溶液1.3mL(1.3mmol,6.0eq.)を加えた。2時間後、原料の消失を確認し、１M塩酸を加えクエンチした。飽和重曹水を加え弱塩基性とした後、水層をクロロホルム：メタノール4：1溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝25：1)にて精製することで、白色固体として32mg(40.1%)を得た。
¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ：1.57-1.71(1H,m),1.76-1.94(2H,m),2.09-2.24(1H,m),2.32-2.45(2H,m),2.74-2.85(1H,m),3.31-3.43(2H,m),3.57(1H,d,J=15.4Hz),3.94(3H,s),4.01(3H,s),4.59(1H,d,J=15.4Hz),4.75(2H,d,J=5.8Hz),5.30(1H,t,J=5.8Hz),7.23(1H,s),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,d,J=8.5Hz),8.13(1H,s),8.62(1H,s)7.96(1H,d,J=2.4Hz)

HPLC分析条件
＜HPLC条件A＞
カラム：Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相：H₂O／アセトニトリル混液(40：60)
流速：0.5mL/min
検出：254nm
カラム温度：40℃
測定時間：30分

＜HPLC条件B＞
カラム：Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相：20mMりん酸(ナトリウム)緩衝液(pH=5.6)／アセトニトリル混液(40：60)
流速：0.5mL/min
検出：254nm
温度：40℃
測定時間：30分

＜HPLC条件C＞
カラム:Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:H₂O/CH₃CN混液(1:4)
流速:0.5ml/min
検出:254nm
カラム温度:40℃

＜HPLC条件D＞
カラム:Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm,4.6×150mm)
移動相:20mM リン酸(ナトリウム)緩衝液(pH=5.6)/CH₃CN混液(1:4)
流速:0.5ml/min
検出:254nm
カラム温度:40℃

In vivo試験を行う際には各化合物を塩として用いた。溶解度を以下に示す。

本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物は溶媒に対して良好な溶解性を示し、特に、メタンスルホン酸塩を５％グルコース水溶液へ溶解させた場合、投与を行う上で十分な溶解性（＞８ｍｇ／ｍｌ）を示した。

以上のように合成した化合物は任意の塩として生物活性試験に用いた。具体的には以下に示すとおりである。
なお、以下に示す化合物43、44、45、46、47、48、52、53、55、66は、それぞれ前述した化合物40、31、34、36、39、35、38、32、42、7と構造が同一で塩種のみが異なるものであるため、これらの合成方法は前述した方法に従う。

実施例１
ＮＦκＢ活性に対する阻害作用
ＮＦκＢ活性に及ぼす本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の作用をルシフェラーゼアッセイ法により検討した。ヒト大腸がんSW480細胞に、ＮＦκＢ応答配列（NFκB responsive element；NRE）の5回タンデムリピートをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターpNFκB-Luc Plasmid（Stratagene社）をLipofectamine 2000（Invitrogen社）を用いて添付の操作手順に従ってトランスフェクションし、さらに細胞を10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび0.5mg/mL G418を含有したRPMI1640培地にて培養することにより、NREで発現制御されるルシフェラーゼ遺伝子を安定導入したSW480細胞（SW480/NRE-Luc細胞）を作製した。同様にして、SW480細胞に、SV40プロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターpGL3-ControlVector（Promega社）をトランスフェクションすることにより、SV40プロモーターで発現制御されるルシフェラーゼ遺伝子を安定導入したSW480細胞（SW480/SV40-Luc細胞）を作製した。SW480/NRE-Luc細胞またはSW480/SV40-Luc細胞を10%FBS、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地（10%FBS/RPMI1640）に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO₂、37℃条件下で培養した（5000cells/well）。一晩培養後、本発明の化合物を加えて1時間培養し、さらに50ng/mLのTNFα（Sigma-Aldrich社）を加えて4時間培養後、Steady-Glo Luciferase Assay試薬（Promega社）を加え、発光量をSpectraMax M5e(Molecular Devices社)にて検出することにより細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。なお、本発明化合物のNFκB活性またはSV40プロモーター活性に及ぼす作用は、IC₅₀値（ルシフェラーゼの発現誘導を50%抑制する被験化合物の濃度）で表した。結果を以下の表２７−２９に示す。
以下の表に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はＮＦκＢ活性に対して強力な阻害作用を示した。本実験では、ＮＦκＢ阻害作用を有することが知られるピロリジンジチオカルバメイト(PDTC)を陽性対照薬として用いたが、検討した本発明化合物の全てがPDTCよりも強いＮＦκＢ阻害作用を示した。一方、これらの化合物は、SV40プロモーター活性には影響を与えないことから、ＮＦκＢに対して特異的に作用することが示された。

実施例２
がん細胞の増殖に対する抑制作用
ヒト大腸がんSW480細胞、HT-29細胞およびヒト非小細胞肺がんA549細胞の増殖に及ぼす本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の作用を検討した。SW480細胞は、10%FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO₂、37℃にて培養した（2000cells/well）。A549細胞およびHT-29細胞は、それぞれ、10%FBS、100U/mLペニシリンと100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM培地（10%FBS/DMEM）および10%FBS、100U/mLペニシリンと100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM F-12 HAM培地（10%FBS/DMEM F12 HAM）に浮遊させ、96ウェルマイクロプレートに播種して5%CO₂、37℃にて培養した（1000cells/well）。一晩培養後、本発明化合物を加えてさらに48時間（SW480細胞）および96時間（A549およびHT-29細胞）培養した。培養後、TetraColor ONE（生化学工業）を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。結果は、細胞増殖を50%抑制する被験化合物の濃度（IC₅₀）で表した。その結果、以下の表３０−３２に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はSW480細胞、HT-29細胞およびA549細胞の増殖に対して強力な抑制作用を示した。

実施例３
マウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果をマウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、7週齡のBALB/cマウスの鼠径部皮下にMeth A細胞を移植後（2.5×10⁵cells/mouse）、1、5および9日目に本発明の化合物を静脈内に投与した。対照群には溶媒である生理食塩液を投与した。細胞移植後21日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を求めた。
腫瘍増殖阻止率IR(%)＝
（1−投与群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×100
その結果を以下の表３３に示した。本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はマウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。

実施例４
ヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にHCT116細胞を移植後（2×10⁶cells/mouse）、1/2ab²（aは腫瘍の長径、bは短径）より求めた推定腫瘍体積が約100mm³に達した時点（0日目）より1〜5および8〜12日目（腹腔内投与）に本発明の化合物を投与した。対照群には溶媒である5%グルコース溶液を投与した。21日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、腫瘍増殖阻止率IR(%)を算出した。その結果、以下の表３４に示すように、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物はヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。

実施例５
動物毒性試験
本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物の動物に対する毒性を調べる目的で、マウス線維肉腫Meth A細胞移植マウスに本発明化合物を移植日(0日目)より1、5および9日目に静脈内に投与し（総投与量25および50mg/kg）、投与開始から3週間におけるマウスの生存に与える影響を観察した。また、同時に、既知のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物である(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3,13-ジオール(既知化合物1；WO01/023384参照)および(12aS,13S)-3,6,7-トリメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール（既知化合物2；Planta Med．，2002，68：186-188参照）のマウスに対する毒性についても検討した。対照群には溶媒である生理食塩液を投与した。その結果、以下の表３５−３６に示すように、本発明化合物の投与群では全てのマウスが生存した。一方、既知のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物（既知化合物1および既知化合物2）については、50mg/kg投与群において全てのマウスが致死し、特に既知化合物2ついては25mg/kg投与群においても致死マウスが認められた。以上の結果から、本発明のフェナンスロインドリジジンアルカロイド化合物は、既知化合物1および既知化合物2よりも動物に対する毒性が軽減されていることが示された。

実施例６
錠剤の製造
以下に示す成分を混和して、その混和物を打錠した。

Claims

下記式（１）

［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン
原子を示し；
Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルカルボニルオキシ基、３−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、６−カルボ[（１２ａＳ，１３Ｓ）−１３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−９，１０，１１，１２，１２ａ，１３−ヘキサヒドロ−９ａ−アザ−シクロペンタ[ｂ]トリフェニレン−３−イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、３−チオフェンカルボニルオキシ基、２−フロイルオキシ基、３−フロイルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキル置換アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホニルアミド基、低級アルキルアミノ基、ジフェニル置換低級アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し；
Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキルオキシ基を示し；
Ｒ⁵は低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｒ⁶とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁶とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁶は低級アルキルオキシ基、Ｒ⁵とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁵とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁷は水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ⁸は水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩。
Ｒ¹が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルオキ
シ基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ²が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基、３−メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、６−カルボ[（１２ａＳ，１３Ｓ）−１３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−９，１０，１１，１２，１２ａ，１３−ヘキサヒドロ−９ａ−アザ−シクロペンタ[ｂ]トリフェニレン−３−イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、２−チオフェンカルボニルオキシ基、３−チオフェンカルボニルオキシ基、２−フロイルオキシ基、３−フロイルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキル置換アミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホニルアミド基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジフェニル置換炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルアミノ基、ホルムアミド基又は炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を示し；
Ｒ³が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ⁴が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキルオキシ基を示し；
Ｒ⁵が、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｒ⁶とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁶とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁶が、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、Ｒ⁵とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁵とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁷が、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ⁸が、水素原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
Ｒ¹が、水素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素原子を示し；
Ｒ²が、水素原子、エチル基、フッ素原子、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレロイルオキシ基、3-メトキシカルボニルプロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ブチリルオキシ基、6-カルボ[(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルオキシ]ヘプタノイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、ピペリジノピペリジニルカルボニルオキシ基、2-チオフェンカルボニルオキシ基、3-チオフェンカルボニルオキシ基、2-フロイルオキシ基、3-フロイルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、2-プロピニルオキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、メタンスルホンアミド基、ジフェニルメチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジニル基、イソブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基、ホルムアミド基又はヒドロキシメチル基を示し；
Ｒ³が、水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子又は塩素原子を示し；
Ｒ⁴が、水素原子又はメトキシ基を示し；
Ｒ⁵が、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、水酸基、Ｒ⁶とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁶とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁶が、メトキシ基、エトキシ基、Ｒ⁵とともに形成するメチレンジオキシ基又はＲ⁵とともに形成するイソプロピリデンジオキシ基を示し；
Ｒ⁷が、水素原子又はメチル基を示し；
Ｒ⁸が、水素原子、水酸基、アミノ基、アセトキシ基又はフッ素原子
を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
式（１）で表される化合物が、下記式（２）

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は前記と同じ。］
で表される立体構造を有する請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
式（１）で表される化合物が、下記式（３）

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は前記と同じ。］
で表される化合物である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
下記から選ばれる化合物又はその塩。
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aS,13S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aS,13S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
(12aR,13R)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
アセティックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
アセティックアシッド(12aS,13S)-3-アセトキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-イルエステル；
イソブチリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
イソニコチニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
アセティックアシッド(S)-13-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
プロピオニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
サクシニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
((12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル；
チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
フラン-2-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ジメチル-カルバミックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
フラン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
チオフェン-3-カルボキシリックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
オクタンジオニックアシッド(9S,12S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(12aS,13S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-13-オール；
((12aS,13S)-13ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドベンジルエステル；
カルボニックアシッド(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル-プロピン-2-イルエステル；
カルボニックアシッドエチルエステル(12aS,13S)-13-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2,13-ジオール；
(12aS,13S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4,13-ジオール；
(S)-3-フルオロ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-2-オール；
アセティックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
2,2-ジメチル-プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
スクシニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
カルボニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステルメチルエステル；
フラン-2-カルボキシリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ニコチニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-4-オール；
(S)-3-エチル-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドイソブチルエステル；
ペンタノイックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
ブチリックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
プロピオニックアシッド(S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イルエステル；
(S)-3-アミノ-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アセトアミド；
(S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン；
ベンズヒドリル-((S)-6,7-ジメトキシ-3-ピロリジン-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-アミン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタノール；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-エチル-アミン；
((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-カルバミックアシッドメチルエステル；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ホルムアミド；
N-((S)-6,7-ジメトキシ-9,10,11,12,12a,13-ヘキサヒドロ-9a-アザ-シクロペンタ[b]トリフェニレン-3-イル)-ベンズアミド
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＮＦκＢ阻害剤。
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＮＦκＢ亢進性疾患の予防治療剤。
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗がん剤。
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。