ES2225884T3 - Nuevos derivados naftiridina. - Google Patents
Nuevos derivados naftiridina.Info
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- ES2225884T3 ES2225884T3 ES96914458T ES96914458T ES2225884T3 ES 2225884 T3 ES2225884 T3 ES 2225884T3 ES 96914458 T ES96914458 T ES 96914458T ES 96914458 T ES96914458 T ES 96914458T ES 2225884 T3 ES2225884 T3 ES 2225884T3
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
Abstract
DERIVADO NAFTIRIDINA DE LA FORMULA: DONDE EL ANILLO A ES UNA PIRIDINA SUSTITUIDA O NO SUSTITUIDA, X ES N(R SUP,2}) CO (R SUP,2} ES H, ALQUIL, ALQUIL SUSTITUIDO, ETC.), Z ES UN ENLACE DIRECTO, ES ALQUIL, ALQUIL SUSTITUIDO, GRUPO AROMATICO O GRUPO AROMATICO SUSTITUIDO, ETC., B ES ALQUIL, ALQUIL SUSTITUIDO, GRUPO AROMATICO O GRUPO AROMATICO SUSTITUIDO, O UNA SAL ACIDA AÑADIDA AL COMPUESTO, TENIENDO ESTOS COMPUESTOS ACIL COA: ACTIVIDAD INHIBIDORA DE COLESTEROL ACIL TRANSFERASA, Y SIENDO UTILES PARA LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPEMIA, ATEROSCLEROSIS Y ENFERMEDADES RELACIONADAS.
Description
Nuevos derivados de naftiridina.
La presente invención se refiere a un derivado de
naftiridina o a una sal de adición de ácido del mismo, que muestra
actividad inhibidora de acil colesterol transferasa, y es útil como
agente para el tratamiento de la hiperlipidemia y la aterosclerosis,
y para el uso de los mismos.
Las alteraciones de los vasos cerebrales tales
como la embolia, o el infarto de miocardio, que figuran como una las
causas elevadas de muerte en los países desarrollados, surgen
acompañadas por aterosclerosis como enfermedad basal. De los
resultados de las investigaciones epidemiológicas, se ha señalado
que la hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo para la
aterosclerosis, y se han utilizado principalmente agentes
anti-hiperlipidémicos que pueden reducir el nivel de
colesterol en sangre como profilaxis o tratamiento. Sin embargo, no
hay agentes suficientemente efectivos. Recientemente, se ha
observado que las células procedentes de macrófagos acumulan gotitas
de ésteres de colesterol dentro de las células y se convierten en
células de espuma en las lesiones ateroscleróticas, y está claro que
estas células participan profundamente en el desarrollo de las
lesiones ateroscleróticas (Atherosclerosis, 10,
164-177, 1990). Además, se ha dado a conocer que la
actividad de ACAT está aumentada y los ésteres de colesterol se
acumulan en la pared vascular de las lesiones ateroscleróticas
(Biochem. Biophys. Acta, 617, 458-471, 1980). Por lo
tanto, es de esperar, que un inhibidor de ACAT, que catalice la
esterificación del colesterol, suprima la formación o desarrollo de
las lesiones ateroscleróticas como resultado de la inhibición de la
formación de las células de espuma y de la acumulación de colesterol
en la pared vascular.
Por otro lado, el colesterol de los alimentos se
absorbe en forma libre en las células epidermales del intestino, y
después se libera en forma de quilomicrones esterificados por ACAT a
la sangre. Por lo tanto, es de esperar que un inhibidor de ACAT
reduzca el nivel de colesterol en sangre provocado por la inhibición
de la absorción del colesterol de los alimentos en el intestino y la
reabsorción del colesterol liberado en el intestino (J. Lipid.
Research, 34, 279-294, 1993).
La Publicación de Patente Japonesa (Kokai) Nos.
3-181465, 3-223254 y la Publicación
de Patente Japonesa (Kohyo) No. 6-501025 describe
algunas clases de derivados de quinolona con actividad inhibidora de
ACAT, y la Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No.
5-32666 describe algunas clases de derivados de
tienopiridina que tienen actividad inhibidora de ACAT, pero estos
compuestos son diferentes en la estructura de los presentes
compuestos.
En EPA0354994 se muestran derivados de quinolina
activos como inhibidores de ACAT. Además en J. Med. Chem., vol. 37,
1997, pgs. 2079-2084 se informó que los derivados de
3-quinolilurea tienen actividad inhibidora de
ACAT.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un derivado de naftiridina con actividad inhibidora de
ACAT y que es útil como agente para el tratamiento de la
hiperlipidemia y la aterosclerosis.
Los presentes inventores han estudiado
intensamente con el fin de obtener un nuevo compuesto con una
potente actividad inhibidora de ACAT, y han encontrado que un nuevo
derivado de naftiridina de la siguiente fórmula (1) y una sal de
adición de ácido del mismo muestran tal actividad, y con ello han
llevado a cabo la presente invención.
Un derivado de naftiridina de fórmula:
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donde el anillo A es un anillo de piridina
sustituido o sin sustituir,
X es un grupo de fórmula:
donde R^{2} es un grupo alquilo,
un grupo alquilo sustituido, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo
sustituido, un grupo
alquinilo,
Z es -NH-,
Y es un grupo fenilo o un grupo fenilo
sustituido,
B es un grupo aromático, un grupo aromático
sustituido,
o una sal de adición de ácido del
mismo.
A continuación se explica cada grupo de la
presente invención.
El anillo A es un anillo de piridina sustituido o
sin sustituir, seleccionado entre las siguientes fórmulas (a), (b) y
(c).
Además, el sustituyente del anillo de piridina se
selecciona entre un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un
grupo ciano, un grupo trifluormetilo, un grupo nitro, un grupo
amino, un grupo mono-alquil inferior amino, un grupo
di-alquil inferior amino, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquil
inferior sulfinilo y un grupo alquil inferior sulfonilo.
El término "inferior" en la presente
invención significa que el resto alquilo descrito con
"inferior" es un grupo alquilo inferior, y el grupo alquilo
inferior significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono tal como metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
butilo, pentilo, hexilo, etc. El átomo de halógeno es átomo de
flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo. El anillo de
piridina sustituido tiene uno o más sustituyentes que son iguales o
diferentes.
El grupo alquilo o el resto alquilo del grupo
alquilo sustituido para R^{2} incluye, por ejemplo, un grupo
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo,
2-propilo, butilo, 2-butilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
3-pentilo, 3-hexilo,
4-heptilo, 4-octilo, etc.
El grupo alquenilo o el resto alquenilo del grupo
alquenilo sustituido para R^{2} incluye, por ejemplo, un grupo
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 8
átomos de carbono, tal como vinilo, alilo,
2-propenilo, 2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-hexenilo,
3-etil-2-pentenilo,
4-etil-3-hexenilo,
etc.
El grupo aromático incluye, por ejemplo, un grupo
arilo y un grupo heteroarilo.
El grupo arilo incluye, por ejemplo, un grupo
arilo que tiene menos de 10 átomos de carbono, tal como grupo
fenilo, grupo naftilo, etc.
El grupo heteroarilo incluye, por ejemplo, un
grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos
de nitrógeno, un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros que tiene
de 1 a 2 átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, un grupo heteromonocíclico de 5 miembros que tiene un átomo
de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo heterobicíclico formado
por un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado con un anillo de 6
miembros y que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 3-oxadiazolilo,
1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
2-tiazolilo, 3-isotiazolilo,
2-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
2-furilo, 3-furilo,
3-pirrolilo, 8-quinolilo,
2-quinazolinilo, 8-purinilo,
etc.
El grupo aromático sustituido tiene uno o más
sustituyentes que son iguales o diferentes, y los sustituyentes son,
por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
trifluormetilo, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo
metilendioxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo amino, un grupo
mono-alquil inferior amino, un grupo
di-alquil inferior amino, un grupo carbamoilo, un
grupo alquil inferior aminocarbonilo, un grupo dialquil inferior
aminocarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi inferior
carbonilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquil inferior
sulfinilo, un grupo alquil inferior sulfonilo, un grupo alcanoil
inferior amino, un grupo alquil inferior sulfonilamido o un grupo de
fórmula: -D^{1}-E-F
(D^{1} es un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de fórmula: -NR^{3}-
(R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior), E es
un grupo hidrocarbonado divalente que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y opcionalmente contiene un enlace insaturado, o un grupo
fenileno, F es un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi
inferior carbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un grupo benciloxi, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alquil inferior sulfinilo, un grupo alquil
inferior sulfonilo, un grupo alcanoil inferior amino, un grupo
alquil inferior sulfonilamido, un grupo ftalimido, un grupo
heteroarilo, un grupo de fórmula: -NR^{4}R^{5}
(R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior, o R^{4} y R^{5} pueden combinarse con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo amino
cíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente tiene un
-NR^{8}- (R^{8} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo, o un grupo amino
bencil), o un átomo de oxígeno en el ciclo del mismo), o un grupo de
fórmula: -C(=O)NR^{4}R^{5} (R^{4} y R^{5}
son como se ha definido anteriormente)).
El grupo hidrocarbonado divalente que tiene de 1
a 6 átomos de carbono y opcionalmente contiene un enlace insaturado
incluye, por ejemplo, un grupo alquileno tal como metileno, etileno,
trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, etc., un
grupo alquenileno tal como propenileno, etc., un grupo alquinileno
tal como propinileno, etc.
El grupo heteroarilo para F incluye, por ejemplo,
un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de
nitrógeno, o un grupo cíclico de 5 miembros que tiene un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, tal como 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
1-pirrolilo, 1-imidazolilo,
1-(1,2,4-triazolil), 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo, etc. Estos grupos heteroarilo pueden
opcionalmente estar sustituidos por uno o más grupos alquilo
inferior que son iguales o diferentes. El grupo amino cíclico
formado por NR^{4}R^{5} incluye, por ejemplo, un grupo
representado por la fórmula: 4
(donde R^{8} es como se ha
definido anteriormente) tal como 4-alquilo
inferior-1-piperazinilo,
4-fenil-1-piperazinilo,
4-bencil-1-piperazinilo,
etc., o 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 1-homopiperidinilo,
4-morfolinilo,
etc.
El grupo alquilo sustituido, y el grupo alquenilo
sustituido, tienen uno o más sustituyentes que son iguales o
diferentes, y los sustituyentes son, por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un grupo benciloxi, un grupo
trifluormetilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alcanoiloxi inferior, un grupo amino, un grupo
mono-alquil inferior amino, un grupo
di-alquil inferior amino, un grupo carbamoilo, un
grupo alquil inferior aminocarbonilo, un grupo dialquil inferior
aminocarbonilo, un grupo alcoxi inferior carbonilamino, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi inferior carbonilo, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alquil inferior sulfinilo, un grupo alquil
inferior sulfonilo, un grupo alcanoil inferior amino, un grupo
alquil inferior sulfonilamido, un grupo ftalimido, un grupo
heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado o un grupo de fórmula:
-D^{2}-E-F (D^{2} es
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula:
-NR^{3} (R^{3} es como se ha definido anteriormente),
E y F son como se ha definido anteriormente). El grupo heteroarilo
corresponde a los mismos grupos heteroarilo para el grupo F antes
mencionado. El grupo heterociclo saturado incluye, por ejemplo, un
grupo cíclico de 5 a 8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, un
grupo cíclico de 6 a 8 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno, y
un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y
un átomo de oxígeno, tal como 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, etc.
El grupo alquilo sustituido incluye un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido por
un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo sustituido, o un grupo
aralquilo o un grupo aralquilo sustituido.
El grupo aralquilo o el grupo aralquilo
sustituido incluye un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono que está sustituido por el grupo arilo o grupo arilo
sustituido antes mencionado, por ejemplo, bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
2-naftilmetilo, etc.
Y es, por ejemplo, un grupo fenilo que
opcionalmente puede estar sustituido. El fenilo sustituido tiene uno
o más sustituyentes que son iguales o diferentes, y los
sustituyentes preferidos son, por ejemplo, un átomo de halógeno tal
como átomo de flúor, átomo de cloro, etc., un grupo ciano, un grupo
trifluormetilo, un grupo nitro, un grupo hidroxi, grupo
metilendioxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo amino, un grupo
mono-alquil inferior amino, un grupo
di-alquil inferior amino, un grupo carbamoilo, un
grupo alquil inferior aminocarbonilo, un grupo dialquil inferior
aminocarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi inferior
carbonilo, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquil inferior
sulfinilo, un grupo alquil inferior sulfonilo, un grupo alcanoil
inferior amino, un grupo alquil inferior sulfonilamido o un grupo de
fórmula: -D^{1}-E-F
(D^{1}, E y F son como se ha definido anteriormente). Los grupos
preferibles para E son, por ejemplo, una cadena de alquileno que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos preferibles para F son,
por ejemplo, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano,
un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo alquil inferior sulfinilo, un grupo
alquil inferior sulfonilo, un grupo alcanoil inferior amino, un
grupo alquil inferior sulfonilamido, un grupo heteroarilo, o un
grupo de fórmula: -NR^{4}R^{5} (R^{4} y R^{5} son
como se ha definido anteriormente). El grupo heteroarilo es, por
ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 1-imidazolilo,
1-(1,2,4-triazolil), etc. El grupo de fórmula:
-NR^{4}R^{5} (R^{4} y R^{5} son como se ha
definido anteriormente) incluye, por ejemplo, dimetilamino,
dietilamino, piperidinilo, etc.
Los grupos preferibles para B son un grupo fenilo
o grupo heteroarilo que opcionalmente puede estar sustituido, y los
grupos más preferibles para B son un grupo fenilo o grupo piridilo
que está sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre un átomo de
halógeno tal como un átomo de flúor, átomo de cloro, etc., un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquiltio
inferior, por ejemplo, 2,6-diisopropilfenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4-difluorfenilo,
2,4,6-trifluorfenilo,
2,6-dimetiltio-3-piridilo,
2,6-dimetiltio-4-metil-3-piridilo,
etc.
X es un grupo de la siguiente fórmula:
Los grupos preferibles para R^{2} son un grupo
alquilo, o un grupo alquilo sustituido. El grupo alquilo sustituido
tiene uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes, y los
sustituyentes preferidos son, por ejemplo, un átomo de halógeno tal
como átomo de flúor, átomo de cloro, etc., un grupo ciano, un grupo
benciloxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alcanoiloxi inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alquil inferior
aminocarbonilo, un grupo dialquil inferior aminocarbonilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi inferior carbonilo, un grupo alquiltio
inferior, un grupo alquil inferior sulfinilo, un grupo alquil
inferior sulfonilo, un grupo arilo, un grupo alcanoil inferior
amino, un grupo alquil inferior sulfonilamido, un grupo ftalimido,
un grupo heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, etc. Los
sustituyentes más preferibles son, por ejemplo, un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo
carbamoilo, un grupo 2-piridilo, un grupo
3-piridilo, un grupo 4-piridilo,
etc.
El ácido para formar una sal de adición de ácido
incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
etc., o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido metanosulfonico, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener un esteroisómero debido a un átomo de carbono asimétrico del
mismo. En tales casos, los compuestos presentes también incluyen
cada isómero o una mezcla de los mismos.
Los compuestos presentes y la sal de adición de
ácido pueden estar en forma de un cristal anhidro del mismo, o en la
forma de un solvato del mismo tal como hidrato.
Los compuestos de fórmula (1) mencionados
anteriormente o una sal de adición de ácido de los mismos pueden
administrarse parenteralmente u oralmente cuando se utilizan como el
fármaco mencionado anteriormente. Los presentes compuestos pueden
prepararse en forma de preparaciones líquidas tales como soluciones,
emulsiones, suspensiones, etc., y pueden administrarse en forma de
una inyección, y si es necesario, se le pueden añadir agentes
tamponantes, solubilizantes e isotónicos. Los presentes compuestos
también pueden administrarse rectalmente en forma de supositorio.
Los presentes compuestos también pueden administrarse oralmente en
forma de una administración convencional tales como tabletas,
cápsulas, jarabes y suspensiones. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden formularse mezclando un ingrediente activo con portadores o
diluyentes convencionales, agentes aglutinantes o estabilizantes
mediante un método convencional.
La dosis, frecuencia de administración de los
presentes compuestos puede variar de acuerdo con las situaciones,
edades, pesos de los pacientes y forma de administración, etc., pero
los presentes compuestos pueden administrarse en una dosis de 1 a
aproximadamente 500 mg por adulto al día, una vez al día, o dividida
en 2 a 4 unidades de dosificación.
El derivado de naftiridina que es un ingrediente
activo de la presente invención puede prepararse por los siguientes
procedimientos.
El compuesto (1) donde Z es
-NH- puede prepararse por el siguiente
procedimiento.
donde el anillo A, X, Y y B son
como se ha definido anteriormente, el anillo A^{1} son los mismos
grupos que para el anillo A pero cuando estos grupos contienen un
grupo reactivo como sustituyente tal como un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo hidroxi, etc. entonces estos grupos reactivos
pueden estar protegidos, X^{1} son los mismos grupos que para X,
pero cuando estos grupos contienen un grupo reactivo como
sustituyente tal como un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
hidroxi, un grupo carboxilo, etc., entonces estos grupos reactivos
pueden estar protegidos, Y^{1} son los mismos grupos que para Y,
pero cuando estos grupos contienen un grupo reactivo como
sustituyente tal como un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
hidroxi, un grupo carboxilo, etc., entonces estos grupos reactivos
pueden estar protegidos, y B^{1} son los mismos grupos que para B
pero cuando estos grupos contienen un grupo reactivo como
sustituyente tal como un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo
hidroxi, un grupo carboxilo, etc., entonces estos grupos reactivos
pueden estar
protegidos.
Usualmente se hacen reaccionar el derivado de
isocianato (2) y el derivado de amina (3) o una sal de adición de
ácido del mismo en un disolvente a una temperatura de entre 0ºC
hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a una
temperatura de entre la temperatura ambiente hasta 120ºC, y si es
necesario, se eliminan los grupos protectores del producto para dar
el derivado de urea (4). El disolvente puede ser cualquier
disolvente que no perturbe la reacción, pero preferiblemente éteres
(por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno,
tolueno, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de
etilo, etc.), N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, y similares.
Cuando se usa el derivado de amina (3) en la
forma de una sal de adición de ácido del mismo, la reacción puede
proceder preferiblemente por conversión, si es necesario, del
compuesto (3) en una forma libre. En este caso, un agente para
convertir el compuesto (2) en una forma libre es preferiblemente una
amina terciaria tal como trietilamina, etc., o una amina aromática
tal como piridina, etc. Por otra parte, el derivado de amina (5) o
una sal de adición de ácido del mismo y el derivado de isocianato
(6) se hacen reaccionar para dar, también, el derivado de urea
(4).
Los grupos protectores para el grupo amino, grupo
alquilamino, grupo hidroxi, grupo carboxilo, etc., pueden ser grupos
protectores convencionales que se usan en el campo de la química
orgánica, por ejemplo, el grupo protector para el grupo hidroxi
puede ser grupo bencilo, grupo acetilo, etc., y el grupo protector
para el grupo amino puede ser grupo bencilo, etc., y estos grupos
protectores pueden ser introducidos y eliminados por un método
convencional, tal como por un método descrito en Protective Groups
in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc.; New
York.
donde el anillo A, Y, B, el anillo
A^{1}, Y^{1}, B^{1} son como se ha definido anteriormente,
R^{21} son los mismos grupos que para R^{2} pero cuando estos
grupos contienen un grupo reactivo como sustituyente tal como un
grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo hidroxi, grupo
carboxilo, etc., entonces estos grupos reactivos pueden estar
protegidos, y G es un grupo
saliente.
Entre los derivados de urea (4), el compuesto de
fórmula (7) se hace reaccionar con un agente alquilante de fórmula
(8), y si es necesario, se eliminan los grupos protectores del
producto para dar el derivado de urea de fórmula (9). La reacción de
alquilación se lleva a cabo en un disolvente a una temperatura de
entre 0ºC a 100ºC, preferiblemente a una temperatura de entre la
temperatura ambiente hasta 70ºC en presencia de una base. El
disolvente incluye, por ejemplo, éteres (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano), cetonas (por ejemplo, acetona,
2-butanona), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo,
benceno, tolueno), N,N-dimetilformamida, etc. La
base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, trietilamina, etc. El grupo saliente
representado por G usualmente es un átomo de halógeno tal como un
átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, etc.
Si es necesario los sustituyentes del anillo A,
Y, X o B en el derivado de urea (4) así obtenido pueden convertirse
en otros. Por ejemplo, un grupo alquiltio inferior puede convertirse
en un grupo alquil inferior sulfonilo por oxidación. Un grupo nitro
se convierte en un grupo amino por reducción. Un grupo amino puede
alquilarse a un compuesto mono- o
di-alquilo, o un grupo amino también puede ser
acetilado. Se convierte un grupo 3-cloropropoxi en
un grupo 3-(1-imidazolil)propoxi. Tales
reacciones de conversión pueden llevarse a cabo usando técnicas bien
conocidas que usualmente se aplican en el campo de la química
orgánica. Como una de las reacciones de conversión de los
sustituyentes, la reacción de alquilación puede llevarse a cabo como
sigue.
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donde el anillo A, B, X, Z, E, F, G, D^{2}, el
anillo A^{1}, B^{1}, X^{1} son como se ha definido
anteriormente, F^{1} son los mismos grupos que para F pero cuando
estos grupos contienen un grupo reactivo como sustituyente tal como
un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo hidroxi, grupo
carboxilo, etc., entonces estos grupos reactivos pueden estar
protegidos.
Se hace reaccionar el compuesto (12) con el
agente alquilante (13) en un disolvente, y si es necesario, los
grupos protectores del producto son eliminados, para dar el
compuesto (14). Usualmente se lleva a cabo la reacción a una
temperatura de entre 0ºC a 100ºC, preferiblemente a una temperatura
de entre la temperatura ambiente hasta 70ºC, en presencia de una
base. El disolvente puede ser, por ejemplo, éteres (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por
ejemplo, benceno, tolueno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona,
2-butanona, etc.), dimetilformamida, etc. La base
puede ser, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, trietilamina, etc. Cuando se usa carbonato de
potasio o carbonato de sodio, la eficiencia de la reacción se
incrementa opcionalmente por adición de yoduro de sodio o yoduro de
potasio. El grupo saliente representado por G usualmente es un átomo
de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo,
etc.
El compuesto de partida (2) o (5) para preparar
el compuesto (1) de la presente invención o una sal de adición de
ácido del mismo puede prepararse por el siguiente procedimiento o
por un procedimiento modificado del mismo.
donde el anillo A^{1}, Y^{1},
R^{21}, y G son como se ha definido anteriormente, R^{6} es un
grupo alquilo inferior, y X^{2} es
-NH-CO-,
-NR^{21}-CO- o
-N=C(OR^{21})-.
El compuesto de partida (15) se prepara por el
método descrito en la bibliografía, por ejemplo, J. Heterocyclic
Chem., 26, 105-112, 1989, o un método modificado del
mismo. El grupo alquilo inferior representado por R^{6} es
preferiblemente uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, etc.
El derivado de aminocetona (15) se hace
reaccionar con el cloruro de ácido (16) en presencia de una base en
un disolvente a una temperatura de entre -20ºC a 150ºC,
preferiblemente a una temperatura de entre 0ºC a 120ºC, para dar el
derivado de amida (17). El disolvente puede ser, por ejemplo, éteres
(por ejemplo, éter etílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.),
hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.),
disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
etc.), piridina, N,N-dimetilformamida, etc. La base
incluye, por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, etc. Se somete a
reacción de ciclación el derivado de amida (17) así obtenido en un
disolvente tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, etc. a una temperatura de entre 0ºC a 200ºC,
preferiblemente a una temperatura de entre la temperatura ambiente
hasta 170ºC, en presencia de una base en una cantidad de 0,1 a 3
equivalentes molares, preferiblemente en una cantidad de 0,1 a 2
equivalentes molares para dar el compuesto (18). La base incluye,
por ejemplo, t-butóxido de potasio, metóxido de
sodio, etóxido de sodio, piperidina, trietilamina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU), y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO). También puede prepararse el compuesto (18) por
calentamiento del compuesto (15) con el derivado diéster del ácido
malónico (19) en presencia de una amina (por ejemplo, piperidina,
pirrolidina, trietilamina, piridina, DBN, DBU, DABCO, etc.), o
fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, a una temperatura
de entre 60ºC a 200ºC, sin un disolvente.
Por otra parte, se hace reaccionar el compuesto
(18) con el agente alquilante (8) en presencia de una base a una
temperatura de entre 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura
de entre la temperatura ambiente hasta 100ºC, en un disolvente, para
dar el compuesto N-alquilo (21) y/o el compuesto
O-alquilo (22). El disolvente incluye, por ejemplo,
alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), éteres (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona,
2-butanona, etc.), y dimetilformamida. La base
incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de
potasio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio,
trietilamina, etc. Usualmente el grupo saliente representado por G
es un átomo de halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo,
átomo de yodo, etc. En esta reacción, se obtienen una mezcla del
compuesto (21) y del compuesto (22), pero ambos compuestos pueden
separarse por recristalización o cromatografía. Por otra parte,
puede obtenerse preferentemente el compuesto (21) seleccionando el
tipo del compuesto (18), los tipos de disolventes, los tipos de
base, o temperatura de reacción.
La hidrólisis del compuesto (18), el compuesto
(21) y el compuesto (22) se lleva a cabo por un método convencional,
por ejemplo, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc., a una temperatura de
entre 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura de entre 0ºC a
100ºC, usando un hidróxido de un metal alcalino o un metal alcalino
térreo tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido
de bario, etc. Los derivados del ácido carboxílico de fórmulas (20),
(23) o (24) pueden convertirse en el derivado de isocianato (25) por
un método convencional, y si es necesario, el compuesto (25) es
convertido adicionalmente en el derivado de amina (26). Por ejemplo,
los derivados del ácido carboxílico de fórmulas (20), (23) o (24) se
convierten en un compuesto de azida de ácido usando un agente de
azidación (por ejemplo, difenilfosforil azida (DPPA), etc.) en una
cantidad de 1 a 3 equivalentes molares, en presencia de una base
(por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, etc.),
a una temperatura de entre 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una
temperatura de entre la temperatura ambiente hasta 120ºC en un
disolvente, y el compuesto de azida de ácido así obtenido se
calienta a una temperatura de entre 20ºC a 200ºC, preferiblemente a
una temperatura de entre 30ºC a 150ºC sin aislarlo del sistema de
reacción, para dar el compuesto (25). Además, el compuesto (25) se
hidroliza de la misma manera que en la hidrólisis de los compuestos
(18), (21) o (22), para dar el compuesto (26).
Algunos de los compuestos (5) pueden prepararse
por el siguiente procedimiento, o por un procedimiento modificado
del mismo.
donde el anillo A^{1} y Y^{1}
son como se ha definido anteriormente, y R^{7} es un grupo
alquilo.
Preferiblemente el grupo alquilo para R^{7} es
uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, etc.
El derivado de aminocetona (15) se trata de la
misma manera que se describe en Yakugaku Zasshi, vol. 93, p. 1263
(1973), o un método modificado del mismo, para dar el derivado de
aminonaftiridina (30).
Los presentes compuestos obtenidos por el
procedimiento presente, y los intermedios del mismo pueden ser
purificados por un método convencional, por ejemplo, cromatografía
en columna, recristalización, etc. El disolvente para
recristalización puede ser, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo,
metanol, etanol, 2-propanol, etc.), éteres (por
ejemplo, éter dietílico, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de
etilo, etc.), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, etc.),
cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), hidrocarburos (por ejemplo,
hexano, etc.), o una mezcla de estos disolventes, que se selecciona
de acuerdo con los tipos de compuestos a recristalizar.
Son representativos del presente compuesto,
obtenido por el procedimiento anterior, los siguientes:
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-(1-metil-4-fenil-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il)-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(4-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(4-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(2-hidroxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(2-acetoxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(3-hidroxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(3-acetoxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(3-dimetilaminopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-[3-(3-(4-fenil-1-piperazinil)propoxi}fenil]-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-{3-(2-piperidinoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-carboximetil-1,2-dihidro-4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-tert-butoxicarbonilmetil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(4-piridilmetil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(2-piridilmetil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-etil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(2-metoxietil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(2-hidroxietil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(2-cianoetil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(2-dietilaminoetil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il)-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-propil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il)-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-{3-(2-hidroxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-{3-(3-hidroxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-cianopropil)-4-[3-{3-(1-imidazolil)propoxi}fenil]-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-hidroxipropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-benciloxipropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-aminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-dimetilaminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-aminocarbonilpropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-acetilaminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-ftalimidopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-dimetilaminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-dietilaminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-piperidinopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-{3-(1-imidazolil)propil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-isopropil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(4-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(2-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(2-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(4-aminofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-piridilmetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-piridilmetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(4-piridilmetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-hidroxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-acetoxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-(2-piperidinoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-morfolinoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-(3-cloropropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-(3-(3-hidroxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-acetoxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-benciloxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-ftalimidopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-aminopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-dimetilaminopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-dietilaminopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-piperidinopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-[3-{3-(4-fenil-1-piperazinil)propoxi}fenil]-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-[3-{3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi}fenil]-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-[3-{3-(1-imidazolil)propoxi}fenil]-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(3-dietilaminopropil)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-butil-4-{3-(2-dietilaminoetiltio)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfe-nil)urea
N-[1-pentil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(4-metilpentil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,4-difluorfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,4,6-trimetilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,4-difluorfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,4,6-trimetilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-trifluormetilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diclorofenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-metoxi-4-nitrofenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-isopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-etilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-isopropil-6-metilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2-cloro-3-piridil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(3,5-dicloro-2-piridil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(8-quinolil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-il]-N'-(2,4,6-trimetilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il]-N'-(2,4,6-trimetilfenil)urea
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-isopropil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-metil-2-butenil)-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-(3-pentinil)-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-bencil-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
N-[1-ciclopropilmetil-4-{3-(2-dietilaminoetoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
La presente invención se ilustra mediante
Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero no debe considerarse
limitada a los mismos.
\newpage
(No comprendido por la presente
invención)
Se refluyó una disolución de
3-amino-4-(2-clorofenil)-1,7-naftiridina
(196 mg, 0,66 mmol) e isocianato de
2,4-difluorfenilo (102 mg, 0,66 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) durante 8 horas. Se concentró la mezcla, y
se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice;
metanol:cloroformo = 1:9), y se recristalizó de hexano para dar el
compuesto del título (98 mg, 0,24 mmol) como polvo incoloro.
p.f. 213-216ºC
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 10,52 (1H, ancha), 8,25 (1H, d, J=5,0
Hz), 8,04-8,08 (2H, m), 7,59-7,75
(2H, m), 7,17-7,46 (4H, m),
6,91-7,00 (1H, m), 6,67-6,74 (0,5H,
m), 6,62 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,30-6,36 (0,5H, m)
IR (KBr) 1683, 1596, 1508, 1400 cm^{-1}
Se agitó una disolución de ácido
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(315 mg, 1 mmol), difenilfosforil azida (330 mg, 1,2 mmol) y
trietilamina (101 mg, 1 mmol) en benceno (4 ml) a temperatura
ambiente durante 0,5 horas, y entonces se refluyó durante 0,5 horas.
Después de dejar estar para que se enfriara, se adicionó a la mezcla
2,4-difluoranilina (152 mg, 1,2 mmol), y se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, y entonces se agitó a
reflujo durante dos horas. Después de dejar estar para que se
enfriara, se lavó la mezcla con agua, se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. Se recristalizó el
sólido resultante de isopropanol para dar el compuesto del título
(288 mg, 0,65 mmol) como cristales incoloros.
p.f. 225-226ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,61 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,66-7,75 (2H, m),
7,38-7,56 (6H, m), 7,16 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
6,67-677 (2H, m), 4,00 (3H, s)
IR (KBr) 1715, 1636, 1613, 1584, 1584, 1550,
1500, 1434 cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 2 a partir de ácido
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,4,6-trimetilanilina.
p.f. >250ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,55 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,37-7,53 (5H, m),
7,10 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz), 6,91 (2H, s ancho), 6,36 (0,7H,
ancha), 5,73 (0,7H, ancha), 3,91 (3H, s), 2,27 (6H, s ancho), 2,02
(3H, s ancho)
IR (KBr) 3271, 1658, 1634, 1554, 1458, 1118
cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 2 a partir de ácido
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 193-196ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,54 (1H, ancha), 7,53-7,57 (1H, m),
7,03-7,46 (8H, m), 6,47 (0,7H, s ancho), 5,65 (0,7H,
s ancho), 3,88 (3H, s ancho), 3,22 (m) y 2,94 (m) (total 1H),
1,02-1,38 (12H, m)
IR (KBr) 3342, 2963, 1714, 1629, 1608, 1581,
1509, 1461 cm^{-1}
Se agitó una disolución de ácido
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-carboxílico
(315 mg, 1 mmol), difenilfosforil azida (330 mg, 1,2 mmol) y
trietilamina (101 mg, 1 mmol) en
N,N-dimetilformamida (DMF, 5 ml) a temperatura
ambiente durante 0,5 horas, y se agitó a 80-90ºC
durante 0,5 horas. Después de dejar estar para que se enfriara, se
adicionó a la mezcla 2,4,6-trimetilanilina (162 mg,
1,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y
entonces se agitó a 80-90ºC durante dos horas.
Después de dejar estar para que se enfriara, se diluyó la mezcla con
acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. Se recristalizó el
sólido resultante de etanol para dar el compuesto del título (350
mg, 0,78 mmol) como cristales incoloros.
p.f. 222-224ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,83 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,50-7,54 (1H,
m), 7,38-7,43 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,93
(1H, s ancho), 6,62 (0,5H, ancha), 5,68 (0,5H, ancha), 3,86 (3H, s
ancho), 2,27 (6H, s ancho), 2,05 (3H, s ancho)
IR (KBr) 1658, 1638, 1545, 1432 cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,7-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 153-154ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,83 (1H, ancha), 8,34 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,01-7,61
(7H, m), 6,97 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,72 (0,7H, ancha), 5,80 (0,7H,
ancha), 3,80 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,96 (1H, m),
1,03-1,36 (12H, m)
IR (KBr) 2963, 1645, 1591, 1505 cm^{-1}
Se agitó una disolución de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(315 mg, 1 mmol), difenilfosforil azida (330 mg, 1,2 mmol) y
trietilamina (101 mg, 1 mmol) en tolueno (4 ml) a temperatura
ambiente durante 0,5 horas, y entonces se refluyó durante 0,5 horas.
Después de dejar estar para que se enfriara, se adicionó a la mezcla
2,6-diisopropilanilina (216 mg, 1,2 mmol), y se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y entonces se agitó
a reflujo durante dos horas. Después de dejar estar para que se
enfriara, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con
agua, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la mezcla
resultante a presión reducida, y se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =
1:1), y se cristalizó de éter dietílico para dar el compuesto del
título (302 mg, 0,62 mmol) como cristales incoloros.
p.f. 169-170ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
7,64-7,72 (1H, m), 6,85-7,39 (8H,
m), 6,11 (0,5H, ancha), 5,90 (0,5H, ancha), 3,92 (s) y 3,86 (s)
(total 3H), 3,84 (3H, s), 2,85-3,15 (2H, m),
1,08-1,29 (12H, m)
IR (KBr) 2964, 1716, 1654, 1509 cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
11,45 (1H, s ancho), 8,58 (1H, ancha), 7,65 (1H, ancha),
6,96-7,40 (7H, m), 6,03 (1H, ancha), 3,84 (3H, s),
2,96 (ancha) y 3,18 (ancha) (total 2H), 1,07-1,20
(12H, ancha)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(4-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 179-182ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-isopropil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,58 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,75
(2H, ancha), 7,62 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,9
Hz, 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
7,13-7,18 (1H, m), 7,00-7,05 (3H,
m), 6,91-6,98 (2H, m), 6,10 (1H, ancha), 3,77 (3H,
s), 2,86-2,96 (2H, m), 1,63 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,08
(12H, ancha)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-(2-metoxietil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 164-165ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,4-difluoranilina.
p.f. 203-205ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,4,6-trimetilanilina.
p.f. >230ºC
IR (KBr) 2956, 1654, 1585, 1547, 1460, 1254
cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2-trifluormetilanilina.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,60 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=2,0 Hz),
7,70 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,32-7,54 (4H, m),
7,12-7,17 (3H, m), 6,90-6,98 (3H,
m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-dicloroanilina.
p.f. 207-208ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y
3-amino-2-cloropiridina.
p.f. >230ºC
IR (KBr) 1652, 1587, 1535, 1459, 1390, 1260
cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y
2-amino-3,5-dicloropiridina.
p.f. 78-79ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 8-aminoquinolina.
p.f. >250ºC
IR (KBr) 2924, 1710, 1661, 1641, 1545
cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y
2-metoxi-4-nitroanilina.
p.f. >250ºC
IR (KBr) 1715, 1664, 1645, 1588, 1550
cm^{-1}
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2-isopropilanilina.
p.f. 208-209ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2-etilanilina.
p.f. 212-212,5ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 7 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y
2-isopropil-6-metilanilina.
p.f. 196-198ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 1 a partir de ácido
1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y butilamina.
p.f. 208-210ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-metil-4-(2-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 179-180ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-butil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 179-182ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-pentil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 189-190ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-(3-metilbutil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 189,5-191ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-butil-4-(3-piridil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
Hidrocloruro: p.f. 170-172ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-(3-cianopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
p.f. 187-188,5ºC
Se adicionaron a una disolución de
N-[1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(350 mg, 0,72 mmol) en metanol (20 ml), formiato de amonio (135 mg,
2,15 mmol) y paladio-carbón al 10% (100 mg), y se
refluyó la mezcla durante 4 horas. Después de dejar estar para que
se enfriara, se filtró a través de un tapón de celita, y se
concentró el filtrado a presión reducida. Se adicionó al residuo
amoniaco acuoso diluido, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con agua, se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se concentró a presión reducida, y se cristalizó de éter
dietílico para dar el compuesto del título (249 mg, mmol) como un
polvo incoloro.
p.f. 188-190,5ºC
A una disolución de
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(1310 mg, 2,7 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se adicionó gota
a gota tribromuro de boro (1,7 g, 6,75 mmol) a 0ºC, y se agitó la
mezcla durante 6 horas. Se vertió en una disolución acuosa saturada
de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con cloruro
de metileno. Se lavó el extracto con agua, se lavó con una
disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se concentró el residuo a presión reducida, se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol en
cloroformo al 3%), y se cristalizó de éter dietílico/hexano para dar
el compuesto del título (830 mg, 1,76 mmol) como un polvo
incoloro.
p.f. 152-155ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 31 a partir de
N-[1-butil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea.
p.f. 136-140ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 31 a partir de
N-[1-metil-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-butilurea.
p.f. 178-180,5ºC
A una disolución de
N-(1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il)-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(300 mg, 0,59 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó hidruro de sodio
(NaH, 23 mg, 0,59 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. Se le adicionó acetato de
2-bromoetilo (98 mg, 0,59 mmol), y se agitó a
40-50ºC durante 6 horas. Después de dejar estar para
que se enfriara, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato
de etilo, y se lavó el extracto con agua, se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se concentró el residuo a presión reducida, y se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol en cloroformo
al 3%) para dar el compuesto del título (209 mg, 0,35 mmol) como un
polvo incoloro.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,53 (1H, ancha), 7,65 (1H, ancha), 6,98-7,44 (9H,
m), 6,27 (0,5H, ancha), 5,72 (0,5H, ancha), 4,53 (2H, ancha), 4,44
(2H, m), 4,20 (2H, m), 3,06 (2H, ancha), 2,11 (3H, s), 1,72 (2H,
ancha), 1,45 (2H, m), 1,11-1,24 (12H, m), 0,96 (3H,
t, J=7,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 34 a partir de
N-{1-metil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y
1-(3-cloropropil)-4-fenilpiperazina.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,54 (1H, m), 7,65 (1H, m), 6,83-7,42 (14H, m), 6,10
(0,5H, ancha), 5,77 (1H, ancha), 4,09 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,87 (3H,
ancha), 3,22 (4H, ancha), 2,51-3,10 (2H, ancha),
2,64 (6H, ancha), 2,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 1,11-1,25
(12H, ancha)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 34 a partir de
N-{1-metil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y acetato de 2-bromoetilo.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,53 (1H, m), 7,62-7,74 (1H, m),
6,87-7,40 (9H, m), 6,13 (0,5H, ancha), 5,93 (0,5H,
ancha), 4,43 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,93 (3H, ancha),
2,94-3,21 (2H, ancha), 2,11 (3H, s),
1,08-1,26 (12H, ancha)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 34 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y N-(3-bromopropil)ftalimida.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,52 (1H, ancha), 7,79-7,82 (2H, m),
7,64-7,68 (3H, m), 6,82-7,36 (9H,
m), 6,21 (0,5H, ancha), 5,78 (0,5H, ancha), 4,54 (2H, ancha), 4,07
(2H, t, J=5,9 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95-3,20
(2H, ancha), 2,23 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,56 (2H, m),
1,09-1,9 (12H, m), 0,97 (3H, t ancho, J=7,3 Hz)
(No comprendido por la presente
invención)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 34 a partir de
N-{1-metil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-butilurea
y
1-(3-cloropropil)-4-fenilpiperazina.
p.f. 120,5-121,5ºC
Se adicionó a una disolución de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(1000 mg, 1,95 mmol) y
1-bromo-3-cloropropano
(460 mg, 2,93 mmol) en DMF (10 ml), carbonato de potasio (673 mg,
4,88 mmol), y se agitó la mezcla a 50-60ºC durante 6
horas. Después de dejar estar para que se enfriara, se vertió en
agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Se concentró el residuo a presión
reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:hexano = 50:50), y se cristalizó de hexano para
dar el compuesto del título (1020 mg, 1,73 mmol) como un polvo
incoloro.
p.f. 138-140ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 39 a partir de
N-{1-(3-cianopropil)-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y
1-bromo-3-cloropropano.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,60 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,9
Hz, 7,9 Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 6,96 (2H, ancha),
4,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,6
Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,2 Hz)
Se adicionó a una suspensión de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(200 mg, 0,4 mmol), carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmol), y
yoduro de sodio (5 mg) en DMF (10 ml), hidrocloruro del cloruro de
3-dimetilaminopropilo (63 mg) a temperatura
ambiente, y se agitó la mezcla a 60-70ºC durante 10
horas. Después de dejar estar para que se enfriara, se vertió en
agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el residuo a presión
reducida, y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (metanol en cloroformo al 10%) para dar el compuesto del
título (88 mg, 0,15 mmol).
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,59 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,76 (1H, s),
7,74 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,6 Hz, 7,6
Hz), 7,12-7,26 (2H, m), 6,98-7,04
(3H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 4,52 (2H, ancha), 3,99
(2H, t ancho, J=6,9 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 2,38
(2H, t, J=6,9 Hz), 1,82-1,91 (2H, m),
1,65-1,75 (2H, m), 1,37-1,47 (2H,
m), 0,95-1,00 (15H, m)
(No comprendido por la presente
invención)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-metil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-butilurea
y bromuro de bencilo.
p.f. 183-184ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo.
p.f. 157-158ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo.
Hidrocloruro: p.f. 145-146ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de
N-(3-cloropropil)piperidina.
Hidrocloruro: p.f. 142-145ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-dietilaminoetilo:
Hidrocloruro: p.f. 141-144ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de
2-dimetilaminoetilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,59 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,44 (1H, dd,
J=8,3H, 8,3 Hz), 7,15-7,22 (3H, m), 7,07 (2H, d,
J=7,3 Hz), 6,98 (2H, m), 4,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,15 (2H, t, J=5,0
Hz), 2,96 (2H, hep, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, t, J=5,0 Hz),
1,70-1,81 (2H, m), 1,40-1,55 (2H,
m), 1,10 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y bencil 3-bromopropil éter.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,58 (1H, ancha), 7,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,39 (1H, t, J=7,9 Hz),
6,94-7,29 (12H, m), 4,63 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,12
(2H, t, J=5,9 Hz), 3,66 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,90-3,00
(2H, m), 2,00-2,10 (2H, m),
1,73-1,85 (2H, m), 1,48-1,56 (2H,
m), 1,10 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-(3-cianopropil)-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y acetato de 2-bromoetilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,60 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,72 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,9
Hz, 7,9 Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 6,98 (2H, ancha),
4,78 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,38 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J=5,0
Hz), 2,86-3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,3 Hz),
2,10-2,22 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,11 (12H, d ancho,
J=5,9 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-{1-(3-cianopropil)-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-dietilaminoetilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,58 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz),
7,45 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,06-7,22 (5H, m),
6,96 (2H, ancha), 4,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J=4 Hz),
2,92-3,04 (4H, m), 2,69 (4H, c, J=6,9 Hz), 2,57 (2H,
t, J=6,9 Hz), 2,12-2,02 (2H, m),
1,06-1,12 (18H, m)
Se adicionó a una disolución de
N-[1-butil-4-{3-(2-acetoxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(196 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 ml), carbonato de potasio (11
mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
le adicionó agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
lavó el extracto con agua, se lavó con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio.
Se concentró el residuo a presión reducida, y se cristalizó de
éter-hexano para dar el compuesto del título (145
mg, 0,26 mmol).
p.f. 106-110ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 51 a partir de
N-[1-metil-4-{3-(2-acetoxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,53 (1H, dd, J=3,6 Hz), 7,42 (1H, m), 6,89-7,42
(9H, m), 6,11 (0,5H, ancha), 5,86 (0,5H, ancha), 4,13 (2H, ancha),
3,96 (3H, ancha), 3,87 (2H, ancha), 2,90-3,25 (2H,
ancha), 1,09-1,29 (12H, m)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 51 a partir de
N-[1-(3-cianopropil)-4-{3-(2-acetoxietoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,60 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,3
Hz, 8,3 Hz), 7,07-7,25 (5H, m),
6,95-6,98 (2H, m), 4,78 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,08 (2H,
t, J=4,9 Hz), 3,87 (2H, t, J=4,9 Hz), 2,93-3,04 (2H,
m), 2,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,12 (12H, ancha)
A una disolución de
N-[1-butil-4-{3-(3-benciloxipropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(316 mg, 0,48 mmol) en metanol (20 ml) se adicionaron formiato de
amonio (91 mg, 1,44 mmol) y paladio-carbón al 10%
(100 mg), y se refluyó la mezcla durante 10 horas. Después de dejar
estar para que se enfriara, se filtró la mezcla a través de un tapón
de celita, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo, y se lavó la mezcla con
agua, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el
residuo a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice (metanol en cloroformo al 1-3%), y
se cristalizó de éter-hexano para dar el compuesto
del título (85 mg, 0,15 mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,58 (1H, dr), 7,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, t, J=8,3 Hz),
7,06-7,20 (5H, m), 6,95 (2H, ancha), 4,63 (2H, t,
J=7,3 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,72 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,96 (2H,
hep, J=6,6 Hz), 1,99 (2H, t, J=6,3 Hz), 1,78 (2H, ancha), 1,47 (2H,
ancha), 1,10 (12H, d, J=6,6 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz)
Se adicionó a una disolución de
N-[1-butil-4-{3-(3-ftalimidopropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(157 mg, 0,22 mmol) en etanol (10 ml), hidrazina monohidrato (100
mg, 2 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3
horas. Se eliminó el precipitado por filtración, y se concentró el
filtrado a presión reducida. Se adicionó al residuo cloruro de
metileno, y se eliminaron los productos insolubles por filtración, y
se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo
por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol en cloroformo
al 10%) para dar el compuesto del título (58 mg, 0,10 mmol).
Hidrocloruro: p.f. 106-110ºC
Se adicionó a una suspensión de imidazol (97 mg,
1,43 mmol), carbonato de potasio (246 mg, 1,78 mmol) y yoduro de
sodio (35 mg) en DMF (20 ml),
N-[1-(butil-4-(3-(3-cloropropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(700 mg, 1,19 mmol), y se agitó la mezcla a 50-60ºC
durante 10 horas. Después de dejar estar para que se enfriara, la
mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó
el extracto con agua, se lavó con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se concentró
el residuo a presión reducida, y se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (5% metanol en cloroformo) para dar el
compuesto del título (286 mg, 0,46 mmol).
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,60 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,76 (1H, s),
7,74 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,40 (1H, dd,
J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,12-7,26 (3H, m),
7,02-7,05 (3H, m), 6,86-6,93 (3H,
m), 4,53 (2H, ancha), 4,08-4,14 (2H, m), 3,93 (2H,
t, J=5,6 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 2,20 (2H, ancha),
1,72 (2H, ancha), 1,39-1,47 (2H, m),
0,97-1,24 (15H, m)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 56 a partir de
N-[1-butil-4-{3-(3-cloropropoxi)fenil}-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y 1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,60 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,43 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,71 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz),
6,94-7,23 (7H, m), 4,64 (2H, t ancho, J=4,6 Hz),
4,44 (2H, t ancho, J=4,4 Hz), 4,03 (2H, ancha),
2,90-3,05 (2H, m), 2,37 (2H, m),
1,75-1,85 (2H, m), 1,45-1,56 (2H,
m), 0,99-1,11 (15H, m)
Se adicionó a una disolución de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(200 mg, 0,43 mmol) y
N-(3-bromopropil)ftalimida (133 mg, 0,50
mmol) en DMF (10 ml), carbonato de potasio (114 mg, 0,83 mmol), y se
agitó la mezcla a 50-60ºC durante una hora. Después
de dejar estar para que se enfriara, la mezcla se vertió en agua, y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el residuo a
presión reducida, se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (metanol en cloroformo al 1-3%), y se
cristalizó de hexano para dar el compuesto del título (229 mg, 0,35
mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,40 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78-7,96 (4H, m),
7,72 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,2 Hz, 7,9 Hz),
7,04-7,27 (5H, m), 6,93-7,02 (2H,
m), 4,66-4,78 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,87
(3H, s), 3,02 (2H, hept, J=6,6 Hz), 2,17-2,35 (2H,
m), 1,13 (12H, d ancho, J=6,6 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 55 a partir de
N-[1-(ftalimidopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il}-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,40 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78-7,96 (4H, m),
7,72 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,2 Hz, 7,9 Hz),
7,04-7,27 (5H, m), 6,93-7,02 (2H,
m), 4,66-4,78 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,87
(3H, s), 3,02 (2H, hept, J=6,6 Hz), 2,17-2,35 (2H,
m), 1,13 (12H, d ancho, J=6,6 Hz)
Se disolvió en piridina (1 ml)
N-[1-(3-aminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(50 mg, 0,1 mmol), y se le adicionó anhídrido acético (0,5 ml). Se
agitó la mezcla durante 40 minutos, y se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina
preparativa para dar el compuesto del título (49 mg, 0,09 mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,65 (1H, dd, J=4,6H, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=7,9H, 1,7 Hz), 7,50
(1H, dd, J=8,2 Hz, 8,2 Hz), 7,05-7,36 (5H, m),
6,95-7,03 (2H, m), 4,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,88 (3H,
s), 3,04 (2H, hept, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,00-2,18 (2H, m), 1,15 (12H, d ancho, J=6,6 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 5 a partir de ácido
1-(3-benciloxipropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y 2,6-diisopropilanilina.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,63 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz),
7,48 (1H, dd, J=8,3 Hz, 7,6 Hz), 7,03-7,40 (10H, m),
6,90-7,00 (2H, m), 4,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,52 (2H,
s), 3,87 (3H, s), 3,71 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,03 (2H, hept, J=6,6 Hz),
2,18 (2H, m), 1,14 (12H, d ancho, J=6,6 Hz)
Se adicionó a una disolución de
N-[1-(3-benciloxipropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(1,31 g, 2,12 mmol) en etanol (80 ml),
paladio-carbón al 10% (150 mg), y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante tres horas.
Se le adicionó ácido clorhídrico 12N (1 ml), y la mezcla se agitó
además a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante dos
horas. Se filtró a través de un tapón de celita, y se concentró el
filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (metanol en cloroformo al
1-3%) para dar el compuesto del título (1,12 g, 2,12
mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,65 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz),
7,49 (1H, dd, J=8,2 Hz, 8,2 Hz), 7,05-7,35 (5H, m),
6,95-7,04 (2H, m), 4,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,87 (3H,
s), 3,71 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,03 (2H, hept, J=6,3 Hz), 2,10 (2H, m),
1,15 (12H, d ancho, J=6,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y bromoacetato de terc-butilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,59 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,9 Hz),
7,51 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95-7,35 (7H, m),
5,32 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,93-3,12 (2H, m), 1,53
(9H, s), 1,14 (12H, d, J=6,6 Hz)
Se adicionó a una disolución de
N-[(1-terc-butoxicarbonilmetil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(110 mg, 0,19 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), ácido
trifluoracético (1 ml, 13 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1,5 hora. Se concentró a presión reducida, se
diluyó con agua, y se alcalinizó con disolución acuosa de NaOH 4N, y
se lavó con acetato de etilo. Se aciduló la capa acuosa con
disolución acuosa de HCl 2N, se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el residuo a
presión reducida, y se purificó por cromatografía en capa fina
preparativa para dar el compuesto del título (41 mg, 0,77 mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,50-8,65 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,50 (1H,
dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,96-7,38 (7H, m), 5,40 (2H,
s), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, m), 1,14 (12H, d, J=6,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y 2-bromoetanol.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,63 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz),
7,50 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95-7,35 (7H, m),
4,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,87 (3H, s),
2,92-3,13 (2H, m), 1,15 (12H, d, J=6,6 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,57 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,40-8,50 (2H, m),
7,97 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,6 Hz, 7,9 Hz),
7,38-7,48 (2H, m), 6,99-7,35 (7H,
m), 5,94 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,93-3,13 (2H, m),
1,14 (12H, d, J=6,3 Hz)
A una disolución de
N-[1-(3-aminopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(100 mg, 0,19 mmol) en metanol (5 ml) se adicionaron sucesivamente
HCl al 30% en etanol (1 ml), disolución acuosa de formaldehído al
37% (46 mg, 0,57 mmol) y borohidruro de sodio (36 mg, 0,57 mmol), y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se
vertió en agua, y la mezcla se alcalinizó con amoniaco acuoso conc.,
y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se concentró el residuo a presión
reducida, y se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
para dar el compuesto del título (79 mg, 0,14 mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,65 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=7,9H, 1,7 Hz), 7,49
(1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95-7,35 (7H, m),
4,65-4,78 (2H, m), 3,87 (3H, s),
2,95-3,10 (2H, m), 2,52-2,68 (2H,
m), 2,37 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 1,15 (12H, d,
J=6,6 Hz)
A una disolución de
N-[1-(3-cianopropil)-4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(100 mg, 0,19 mmol) en metanol-acetona (3 ml) se
adicionaron una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10% (1
ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (1 ml), y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante tres horas. Se vertió en agua, y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se concentró el residuo a presión reducida, y se
purificó por cromatografía en capa fina preparativa para dar el
compuesto del título (96 mg, 0,17 mmol).
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,52-8,68 (1H, m),
7,68-7,85 (2H, m), 7,55-7,68 (1H,
m), 6,60-7,50 (10H, m), 4,40-4,65
(2H, m), 3,77 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m),
2,10-2,30 (2H, m), 1,80-2,07 (2H,
m), 1,03 (s ancho, 12H)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-(3-cianopropil)-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo.
Hidrocloruro: p.f. 151-154ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,50 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,44 (1H, m),
7,72-7,83 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=8,3 Hz, 7,9 Hz),
7,00-7,38 (9H, m), 6,02 (2H, s), 3,89 (3H, s),
2,90-3,13 (2H, m), 1,12 (12H, s ancho)
Se adicionó bromuro de sodio (330 mg, 3,20 mmol)
a una disolución de hidrocloruro de
N-(3-cloropropil)piperidina (422 mg, 2,13
mmol) en DMF (30 ml), y se agitó la mezcla a aproximadamente 120ºC
durante una hora, y entonces se enfrió a aproximadamente 20ºC. Se le
adicionaron sucesivamente
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
(100 mg, 0,21 mmol), carbonato de potasio (147 mg, 1,06 mmol) y
yoduro de potasio (35 mg, 0,21 mmol), y se agitó la mezcla a
aproximadamente 50ºC durante tres horas. Se adicionó a la mezcla
bromuro de sodio (660 mg, 6,40 mmol), y se agitó a aproximadamente
80ºC durante 4,5 horas, y se enfrió. Se vertió en agua, y se extrajo
la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se concentró el residuo a presión reducida, y se purificó
por cromatografía en capa fina preparativa para dar el compuesto del
título (77 mg, 0,12 mmol).
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,63 (1H,dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz),
7,49 (1H, dd, J=8,3 Hz, 7,9 Hz), 6,95-7,30 (7H, m),
4,71 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 2,95-3,12 (2H,
m), 2,40-2,80 (6H, m), 2,00-2,20
(2H, m), 1,40-1,80 (6H, m),
0,95-1,30 (12H, t, J=5,9 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 71 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de
3-dietilaminopropilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,64 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz),
7,50 (1H, dd, J=8,3 Hz, 8,3 Hz), 6,93-7,33 (7H, m),
4,71 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 2,95-3,10 (2H,
m), 2,85-2,93 (2H, m), 2,80 (4H, c, J=7,3 Hz),
2,00-2,20 (2H, m), 1,00-1,30 (18H,
m)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de
3-dietilaminopropilo.
Hidrocloruro:
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 9,90 (1H, s ancho),
8,50-8,70 (1H, m), 7,80 (1H, s ancho),
7,50-7,65 (1H, m), 7,35-7,45 (1H,
m), 6,72-7,30 (7H, m), 4,40-4,62
(2H, m), 3,92-4,18 (2H, m),
2,70-3,22 (8H, m), 2,00-2,21 (2H,
m), 1,56-1,83 (2H, m), 1,30-1,50
(2H, m), 0,60-1,30 (21H, m)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de
2-(1-pirrolidinil)etilo.
Hidrocloruro:
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,55-8,65 (1H, m),
7,75-7,90 (1H, m), 7,55-7,65 (1H,
m), 7,35-7,48 (1H, m), 6,85-7,20
(8H, m), 4,43-4,60 (2H, m),
4,25-4,30 (2H, m), 3,40-3,65 (4H,
m), 2,75-3,15 (4H, m), 1,56-2,10
(6H, m), 1,25-1,53 (2H, m),
0,80-1,20 (15H, m)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-piperidinoetilo.
Hidrocloruro: p.f. 154-156ºC
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
y yoduro de
3-terc-butoxicarbonilaminopropilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,64 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,7 Hz),
7,49 (1H, dd, J=8,3 Hz, 7,6 Hz), 6,95-7,35 (7H, m),
4,74 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,95-3,10 (2H, m), 1,90-2,10 (2H,
m), 1,49 (9H, s), 1,15 (12H, d ancho, J=6,3 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 58 a partir de
N-[4-(3-metoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrobromuro de bromuro de
3-(imidazol-1-il)propilo.
Hidrocloruro:
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 9,20 (1H, s ancho), 8,57 (1H, dd,
J=4,6 Hz, 1,3 Hz), 7,55-8,00 (6H, m),
7,37-7,48 (1H, m), 7,22-7,32 (1H,
m), 7,11-7,18 (1H, m), 6,98-7,09
(3H, m), 6,86-6,94 (2H, m),
4,47-4,62 (2H, m), 4,20-4,40 (2H,
m), 3,38 (3H, s), 2,84-2,98 (2H, m),
2,25-2,40 (2H, m), 1,02 (12H, d, J=5,9 Hz)
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en el Ejemplo 41 a partir de
N-[1-butil-4-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-N'-(2,6-diisopropilfenil)urea
e hidrocloruro de cloruro de 2-morfolinoetilo.
^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD)
8,64 (1H, d, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48
(1H, dd, J=8,2 Hz, 7,9 Hz), 6,95-7,20 (7H, m),
4,60-4,70 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=5,6 Hz),
3,65-3,80 (4H, m), 2,94-3,10 (2H,
m), 2,85 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,52-2,70 (4H, m),
1,70-1,93 (2H, m), 1,43-1,65 (2H,
m), 1,14 (12H, d, J=6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,3 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
Se fundió con calentamiento una mezcla de
3-amino-4-(2-clorobenzoil)piridina
(5,65 g, 24 mmol), hidrocloruro de 2-metilimidazol
(4,7 g, 40 mmol) y etanolamina (12,2 g, 200 mmol) a aproximadamente
130ºC durante 5 horas. Después de dejar estar para que se enfriara,
se adicionó agua a la mezcla. Se recogieron por filtración los
cristales precipitados, y se recristalizó de acetato de etilo para
dar el compuesto del título (6,28 g, 22 mmol) como cristales
amarillo claro.
p.f. 175-178ºC
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 8,18 (1H, s),
7,47-7,65 (6H, m), 7,24-7,27 (1H,
m), 6,32 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,73 (1H, t, J=5,6 Hz, desaparece por
intercambio con D_{2}O), 3,62-3,68 (2H, m),
3,17-3,30 (2H, m)
IR (KBr) 3387, 1614, 1434, 1308, 1239, 1055
cm^{-1}
Se refluyó una disolución de
2-hidroxi-N-[\alpha-(3-amino-4-piridil)-2-clorobenciliden]etilamina
(6,28 g, 22 mmol), dietil acetal del aminoacetaldehído (10 g, 75,1
mmol) y ácido acético (3 ml) en etanol (150 ml) durante 30 horas. Se
concentró la mezcla a presión reducida, y se adicionó agua al
residuo, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con
agua, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna (gel de sílice; metanol:cloroformo = 1:9) para dar el
compuesto del título (4,27 g, 11,9 mmol) como un sólido amarillo
claro.
p.f. 94-95ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,18 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=5,28 Hz), 7,35-7,51
(3H, m), 7,07-7,13 (1H, m), 6,64 (2H, s ancho), 6,50
(1H, d, J=5,0 Hz), 4,88 (1H, dd, J=5,9 Hz, 5,3 Hz),
3,33-3,76 (6H, m), 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20 (3H,
t, J=7,3 Hz)
IR (KBr) 3393, 2978, 1608, 1594, 1429, 1236
cm^{-1}
Se disolvió
2,2-dietoxi-N-[\alpha-(3-amino-4-piridil)-2-clorobenciliden]etilamina
(4,00 g, 11,17 mmol) en cloruro de hidrógeno al 10% en etanol (60
ml), y se refluyó la mezcla durante 5 horas. Se concentró a presión
reducida, y se adicionó al residuo una disolución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con agua, se lavó con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
por cromatografía en columna (gel de sílice; metanol:cloroformo =
1:19) para dar el compuesto del título (0,99 g, 3,87 mmol) como un
sólido incoloro.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,30 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J=5,3 Hz, 0,7 Hz),
7,27-7,50 (5H, m), 6,95 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,28 (2H,
ancha)
\newpage
Ejemplo de Referencia
2
Se calentó con agitación una mezcla de
2-amino-3-(2-clorobenzoil)piridina
(3,91 g, 16,8 mmol), malonato de dietilo (4,04 g, 25,2 mmol) y
piridina (0,33 g, 4,2 mmol) a aproximadamente 170ºC durante cinco
horas. Después de dejar estar para que se enfriara, se
recristalizaron los cristales precipitados de etanol para dar el
compuesto del título (4,73 g, 14,4 mmol) como cristales
incoloros.
p.f. 218-221ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
11,53 (1H, s ancho), 8,76 (1H, dd, J=5,0 Hz, 1,32 Hz),
7,26-7,57 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J=7,9 Hz, 5,0 Hz),
4,04-4,17 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,0 Hz)
IR (KBr) 1739, 1667, 1613, 1568, 1466, 1425, 1375
cm^{-1}
Se adicionó hidruro de sodio (al 60% en aceite,
547 mg, 13,7 mg) a una disolución de
4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilato
de etilo (4,50, 13,7 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente, y
se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se le adicionó yoduro de
metilo (1,9 g, 13,7 mmol) a 0ºC a 5ºC, y se agitó la mezcla a la
misma temperatura durante 0,5 horas, y entonces se agitó a
temperatura ambiente durante cinco horas. Se vertió en agua, y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se lavó
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (4,60 g, 13,4 mmol), que se usó sin
aislamiento adicional en la reacción siguiente.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,65 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,29-7,56 (5H, m),
7,10-7,15 (1H, m), 4,07-4,13 (2H,
m), 3,92 (3H, s), 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz)
Se adicionó hidróxido de sodio (2,1 g, 52,5 mmol)
a una disolución de
1-metil-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilato
de etilo (4,6 g, 13,4 mmol) en etanol (20 ml), y se refluyó la
mezcla durante 0,5 horas. Se diluyó con agua, y se ajustó el valor
del pH del mismo a pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrajo
la mezcla con acetato de etilo, y se lavó el extracto con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los
cristales precipitados se recristalizaron de acetato de etilo para
dar el compuesto del título (3,52 g, 11,2 mmol) como cristales
incoloros.
p.f. 178-180ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,80 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,39-7,57 (4H, m),
7,24-7,29 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,11 (1H, dd,
J=7,9 Hz, 2,0 Hz), 4,07 (3H, s)
IR (KBr) 1747, 1612, 1576, 1472, 1446, 1342
cm^{-1}
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
p.f. >250ºC
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d_{6}) 9,08 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,3 Hz),
7,50-7,69 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,7 Hz),
6,86 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,82 (3H, s)
IR (KBr) 1722, 1657, 1434, 1295, 1251
cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
4
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
p.f. 196-197ºC
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,77 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz),
7,44 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,22-7,25 (1H, m),
7,01-7,05 (1H, m), 6,70-6,78 (2H,
m), 4,04 (3H, s), 3,83 (3H, s)
IR (KBr) 1734, 1624, 1604, 1573, 1462, 1249
cm^{-1}
Ejemplo de Referencia
5
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,84 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,9
Hz, 7,9 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J=8,3
Hz, 1,7 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 3,84 (3H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz),
7,43 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
7,02 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,70-6,78 (2H, m),
4,68-4,74 (2H, m), 3,82 (3H, s),
1,77-1,88 (2H, m), 1,45-1,59 (2H,
m), 1,03 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de Referencia
7
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz),
7,43 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,3 Hz, 4,6 Hz),
7,03 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,6 Hz), 6,71-6,79 (2H, m),
4,99 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,88 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,42
(3H, s)
Ejemplo de Referencia
8
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,73 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz),
7,43 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,9 Hz),
6,99-7,04 (1H, m), 6,70-6,78 (2H,
m), 6,27 (1H, ancha), 3,82 (3H, s), 1,73 (6H, d, J=6,9 Hz)
Ejemplo de Referencia
9
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,04 (3H, s), 3,89
(3H, s)
Ejemplo de Referencia
10
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz),
7,44 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,25-7,29 (1H, m),
7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,76 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 4,86
(2H, t, J=6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,29 (2H,
m)
Ejemplo de Referencia
11
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,75 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz),
7,44-7,51 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
6,98-7,13 (3H, m), 4,04 (3H, s), 1,70 (3H, s)
Ejemplo de Referencia
12
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,7 Hz),
7,42 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3 Hz, 4,6 Hz),
7,02 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,71 (1H,
s), 4,70 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,84 (2H, ancha), 1,46 (4H, ancha), 0,95
(3H, t, J=6,9 Hz)
Ejemplo de Referencia
13
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz),
7,42 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3 Hz, 4,6 Hz),
7,02 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,71 (1H,
d, J=2,0 Hz), 4,73 (2H, t, J=7,9 Hz), 3,82 (3H, s),
1,67-1,84 (3H, m), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz)
Ejemplo de Referencia
14
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,80 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz), 8,76 (1H, dd, J=4,6 Hz, 2,0 Hz),
8,45 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,55-7,59 (2H, m),
7,45-7,50 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz),
4,73 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,78-1,89 (2H, m),
1,46-1,59 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de Referencia
15
Se obtuvo el compuesto del título de la misma
manera que en Ejemplo de Referencia 2.
^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3})
8,74 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,7 Hz),
7,43 (1H, dd, J=7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,20-7,37 (5H, m),
7,21 (1H, dd, J=7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,9 Hz, 2,6 Hz),
6,60-6,75 (2H, m), 4,87 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,51 (2H,
s), 3,82 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,19 (2H, dd, J=7,3 Hz,
5,9 Hz)
El derivado de naftiridina de la presente
invención o una sal de adición de ácido del mismo inhibe fuertemente
la actividad de ACAT en una muestra de hígado de conejo o en
macrófago procedente de peritoneo de rata. Por lo tanto, el presente
compuesto o una sal de adición de ácido del mismo es útil no sólo
como agente para el tratamiento de la hiperlipidemia, sino también
en la profilaxis o tratamiento de la aterosclerosis per se o
diversas enfermedades acompañadas por aterosclerosis, por ejemplo,
infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral transitoria,
angina de pecho, infarto de miocardio, trombo o oclusión
periférica.
La actividad inhibidora de ACAT de los presentes
compuestos se evaluaron como sigue.
Se preparó una muestra de enzima ACAT de acuerdo
con el método descrito en la literatura: J. Lipid. Research, 30,
681-690, 1989, a partir de hígado de conejo blanco
de New Zealand que había sido alimentado con una alimentación que
contenía un 1% de colesterol durante un mes. Se determinó la
actividad ACAT de acuerdo con el método descrito en la literatura:
J. Lipid Research. 24, 1127-1134, 1983, esto es,
utilizando
[1-^{14}C]oleoil-CoA y
colesterol endógeno contenido en el microsoma hepático, y calculado
a partir de la radioactividad del oleato de colesterol marcado. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
| Compuesto de Prueba | Tasa inhibitoria de |
| (Ejemplo No.) | ACAT (%) 10^{-6}M |
| 4 | 87 |
| 6 | 82 |
El macrófago procedente de peritoneo de rata se
preparó de acuerdo con el método descrito en la literatura:
Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73-80, 1992. La
actividad ACAT se determinó por un método modificado del método
descrito en la literatura anterior:
Biochimica et Biophysica Acta, 1126,
73-80, 1992, esto es, utilizando ácido
oléico[9,10-H] radioactivo y el colesterol
exógeno contenido en el liposoma que fue reconstituido de acuerdo
con el método descrito en la literatura: Biochimica Biophysica Acta,
1213, 127-134, 1994 y calculado a partir del oleato
de colesteroilo marcado. Los resultados se muestran la Tabla 2.
| Compuesto de Prueba | Tasa inhibitoria de |
| (Ejemplo No.) | ACAT (%) 10^{-6}M |
| 4 | 88 |
| 7 | 94 |
Claims (8)
1. Un derivado de naftiridina de fórmula:
donde el anillo A es un anillo de
piridina sustituido o sin sustituir, seleccionado entre las
siguientes fórmulas (a), (b) y
(c):
donde el sustituyente del anillo de
piridina está seleccionado del grupo formado por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo trifluormetilo, un grupo nitro, un grupo amino, un
grupo mono un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
mono-alquil
(C_{1}-C_{6})amino, un grupo
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}), un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo y un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
X es un grupo de fórmula:
donde R^{2} es un grupo alquilo,
un grupo alquilo sustituido, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo
sustituido,
Z es un grupo: -NH-,
B es un grupo aromático, un grupo aromático
sustituido, e
Y es un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido
por un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo
fenilo sustituido por un grupo de fórmula:
-D^{1}-E-F
(D^{1} es un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de fórmula: -NR^{3}-(R^{3} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}), E es un grupo hidrocarbonado
divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que contiene
opcionalmente un enlace saturado o un grupo fenileno, F es un grupo
hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un
grupo benciloxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un
grupo benciloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, un
grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, un
grupo ftalimido, un grupo heteroarilo, un grupo de fórmula:
-NR^{4}R^{5} (R^{4} y R^{5} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} pueden
combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para
formar un grupo amino cíclico de 5- a 7-
miembros saturados que tiene opcionalmente un
-NR^{8}- (R^{8} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, o
un grupo bencilo) o un átomo de oxígeno en el ciclo del mismo), o un
grupo de fórmula: -C(=O)NR^{4}R^{5} (R^{4} y
R^{5} son los mismos que se definieron anteriormente)), o una sal
de adición de ácido del mismo.
2. El derivado de naftiridina según la
reivindicación 2, donde Y es un grupo fenilo sustituido con un grupo
de fórmula: D^{1}-E-F (D^{1} e Y
son los mismos que se definieron en la reivindicación 1, y F es un
grupo de fórmula:
(R^{8} es el mismo que se definió
en la reivindicación 1)), o una sal de adición de ácido del
mismo.
3. El derivado de naftiridina según la
reivindicación 1, donde D^{1} es un átomo de oxígeno, o una sal de
adición de ácido del mismo.
4. El derivado de naftiridina según la
reivindicación 3, donde F es un grupo hidroxi, un grupo heteroarilo
o un grupo de fórmula: -NR^{4}R^{5} (R^{4} y
R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1), o una sal de
adición de ácido del mismo.
5. El derivado de naftiridina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, donde Anillo A es un
anillo de piridina sin sustituir, o una sal de adición de ácido del
mismo.
6. Un medicamento que contiene un derivado de
naftiridina como se muestra en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de ácido del mismo.
7. Un inhibidor de acil-CoA:acil
colesterol transferasa (ACAT) que contiene como un ingrediente
activo un derivado de naftiridina como se muestra en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de ácido del
mismo.
8. Un uso de un derivado de naftiridina como se
muestra en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
de adición del mismo en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la hiperlipidemia o
aterosclerosis.
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