KR19990022126A - 신규 나프티리딘 유도체 - Google Patents

신규 나프티리딘 유도체

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KR19990022126A
KR19990022126A KR1019970708605A KR19970708605A KR19990022126A KR 19990022126 A KR19990022126 A KR 19990022126A KR 1019970708605 A KR1019970708605 A KR 1019970708605A KR 19970708605 A KR19970708605 A KR 19970708605A KR 19990022126 A KR19990022126 A KR 19990022126A
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마사미 무라오까
가쓰히사 이오리야
나오히또 오하시
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다께우찌 마사야쓰
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

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Abstract

본 발명은 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제의 억제 활성을 갖고 지방과잉혈, 동맥 경하증 및 관련 질병의 치료와 예방에 유용한 하기식으로 표현되는 나프티리딘 유도체 및 그의 산 첨가 염에 관한 것이다:
(상기 식에서, 고리 A 는 임의로 치환된 피리딘 고리를 나타내고, X 는 -NR2-CO- 이고, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬 등이고, Z 는 단일 결합, -NH-, C1-C2알킬렌 또는 -CH=CH- 이고, Y 는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 등이고, B 는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 등이다).

Description

신규 나프티리딘 유도체
선진국의 사망 원인 중 수위를 차지하는 발작과 같은 대뇌 혈관 질환, 또는 심근 경색은 기저 질병으로서 동맥경화를 동반해서 발병한다. 역학(疫學) 연구의 결과로부터, 지적된 것은 콜레스테롤과잉혈이 동맥경화증의 위험 인자들 중의 하나이고, 예방 또는 치료에서 혈액 중의 콜레스테롤 수치를 감소시킬 수 있는 항과지질혈제를 주로 사용할 수 있다. 그러나, 충분하게 효과적인 약제는 없다. 최근에, 분명한 것은 대식세포로에서 유래된 세포는 세포내에 콜레스테롤 에스테르 비말을 축적하고, 동맥경화 병변에서 포말 세포가 되고, 분명하게, 이들 포말 세포는 동맥경화 병변의 진전에 깊게 관계한다(Atherosclerosis, 10, 164-177, 1990). 또한, 보고에 따르면, ACAT 활성은 증가하고, 콜레스테롤 에스테르는 동맥경화 병변의 관 벽에 축적된다(Biochem, Biophys, Acta, 617, 458-471, 1980).
따라서, 콜레스테롤 에스테르화를 촉진시키는 ACAT의 억제제는 관 벽에서 포말 세포 형성 억제 및 콜레스테롤 축적의 억제의 결과로서 동맥경화 병변의 형성 또는 진전을 억제하는 것으로 기대된다.
한편, 음식물 중 콜레스테롤은 장 표피 세포에서 유리된 형태로 흡수된 다음, ACAT에 의해 에스테르화된 카일로미크론의 형태로 혈액으로 방출된다. 따라서, ACAT의 억제제는 장에서 음식물 중 콜레스테롤의 흡수 그리고 장 내로 방출된 콜레스테롤의 재흡수의 억제에 의한 혈액 중 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것으로 기대된다 (J. Lipid. Research. 34. 279-294, 1993).
일본 특허 공개 제 3-181465, 3-223254 및 일본 특허 공보 6-501025 호는 ACAT 억제 활성을 갖는 어떤 종류의 퀴놀린 유도체를 나타내고 있고, 일본 특허 공개 제 5-32666는 ACAT 억제 활성을 갖는 어떤 종류의 티에노피리딘 유도체를 나타내지만, 이들 화합물은 본 화합물과 구조가 상이하다.
본 발명은 아실-CoA: 콜레스테롤 아실 트랜스페라제(ACAT) 억제 활성을 나타내고, 지방과잉혈 및 동맥경화증의 치료용 약물, 그의 용도로서 유용한 나프티리딘 유도체 및 그의 산 첨가 염에 관한 것인다.
본 발명의 목적은 ACAT 억제 활성을 갖고 지방과잉혈 및 동맥경화증의 치료용 약물로서 유용한 니프티리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 잠재적인 ACAT 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 얻기 위해 철저한 연구를 했고, 하기 화학식(1)의 신규 나프티리딘 유도체 및 그의 산 첨가염이 활성을 나타낸다는 것을 알아낸 다음, 본 발명을 완성했다.
하기식의 나프티리딘 유도체:
[여기서, 고리 A는 치환 또는 비치환 피리딘 고리이고,
X는 하기식:
{여기서, R2는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기, 치환된 알키닐기, 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기이다}의 기, 또는 하기식:
(여기서, W는 수소 원자 또는 기: -OR1(R1는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기, 또는 치환된 알키닐기이다)의 기이다}의 기이고,
Z는 직접 결합, -NH-, 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기 또는 -CH=CH- 이고,
Y는 알킬기, 치환된 알킬기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이고,
B는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 방향족기, 치환된 방향족기이다]. 또는 그의 산 첨가 염.
본 발명의 각 기는 하기에서 설명된다.
고리 A는 치환 또는 비치환 피리딘 고리이고, 그의 질소 원자는 용융 고리의 용융 위치를 제외하고 어떤 위치에서 될 수 있고 (즉, 질소 원자는 용융 고리의 다리목 원자가 될 수 없다). 고리 A가 하기식 (a), (b) 및 (c)의 기가 바람직하다:
또한, 피리딘 고리의 치환체는 예를 들어 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 적브 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등이 될 수 있다.
본 발명에서 저급이라는 용어는 저급으로 기술된 알킬 부분이 저급 알킬기를 의미하고, 저급 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미한다. 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다. 치환된 피리딘 고리는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체이다.
R1, R2및 Y의 치환된 알킬기의 알킬부분 또는 알킬기는 예를 들어 직쇄 또는 축쇄 알킬기를 포함하는데, 이러한 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 3-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 4-옥틸 등이다.
R1및 R2의 치환 알케닐 기의 알케닐 부분 또는 알케닐기는 예를 들어, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 기를 포함하는데, 이러한 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기는 예를 들어 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 3-에틸-2-펜테닐, 4-에틸-3-헥세닐 등이다.
R1및 R2의 치환 알키닐기의 알키닐 부분 또는 알키닐기는 예를 들어, 직쇄 또는 측쇄 알킬닐기를 포함하는데, 이러한 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기는 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐, 6-메틸-4-헵티닐 등이다.
B 의 치환 알킬기의 알킬 부분 또는 알킬기는 예를 들어, 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함하는데, 이러한 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 운데실, 도데실, 헥사데실, 2,2-디메틸도데실, 2-테트라데실, n-옥타데실 등을 갖는다.
B 의 치환 알케닐기의 알케닐 부분 또는 알케닐기는 예를 들어, 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 포함하는데, 이러한 알케닐기는 3 내지 20 개의 탄소 원자 그리고 1 또는 2 개의 이중 결합, 예컨대 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-9-옥타데세닐, 9, 12-옥타데카디에닐 등이다.
치환 시클로알킬기의 시클로알킬 부분 또는 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로알킬기를 포함하는데, 이러한 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다.
방향족기는 예를 들어, 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
아릴기는 예를 들어, 10 미만의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 예컨대, 페닐기, 나프틸기 등이다.
헤테로아릴 기는 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-구성원 헤테로모노시클릭 기, 1 또는 2 개의 질소 원자 및 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 5- 또는 6-구성원 헤테로모노시클릭 기, 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 5-구성원 헤테로모노시클릭 기, 6-구성원 고리 및 5- 또는 6-구성원 고리를 융합시켜 형성되고 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 헤테로 비시클로기, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-옥사디아졸, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 3-피롤릴, 8-퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 8-푸리닐 등을 포함한다.
치환 방향족기는 하나 이상의 치환체를 갖는데, 이러한 치환체는 동일하거나 상이하고, 치환체는 예를 들어 할로겐 원자, 시아노 기, 트리플루오로메틸 기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일록시기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 카르바모닐 기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복실 기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오 기, 저급 알킬술포닐 기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기 또는 식 -D1-E-F [D1은 직접 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 식 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이고, E 는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 불포화 결합을 포함할 수 있는 2가 탄화수소 기 또는 페닐기이고, F 는 히드록시기, 카르복실기, 저급 알콕시 카르보닐기, 벤질록시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 벤질록시기, 저급 알콕시기, 저급 알칸노일록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈아미도기, 헤테로아릴기, 식 -NR4R5{R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, R4또는 R5는 하나의 -NR8- (R8는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이다)를 가질 수 있는 포화 5- 내지 7-구성원 고리형 아미노기를 형성하기 위해 결합하는 인접 질소 원자, 또는 산소 원자와 그의 고리 중에서 결합할 수 있다}의 기, 또는 식 -C(=0)NR4R5(R4및 R5상기와 동일하다)의 기이다]의 기인 나프티리딘 유도체의 기이다.
1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 불포화 결합을 임의로 함유하는 2가 탄화수소기는 예를 들어 알킬렌기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등, 알킬렌기, 예컨대 프로필렌 등, 알키닐렌기, 예컨대 프로피닐렌 등을 포함한다.
F 의 헤테로아릴기는 예를 들어 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 5- 또는 6- 구성원 고리형기, 또는 하나의 산소 원자 또는 하나의 황 원자를 갖는 5-구성원 고리형기, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등을 포함한다. 이들 헤테로아릴기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있다. NR4R5에 의해 형성된 고리형 아미노기는 예를 들어 식:
(여기서, R8는 동일하거나 상이하다)으로 표현되는 기, 예컨대 4-저급알킬-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 등, 또는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 4-모르폴리닐 등을 포함한다.
치환 알킬 기, 치환 시클로알킬 기, 치환 알케닐 기, 및 치환 알키닐 기 는 하나 이상의 치환체를 갖는데, 이러한 치환체는 동일하거나 상이하고, 치환체는 예를 들어 할로겐 원자, 시아노 기, 벤질록시 기, 트리플루오로메틸 기, 히드록시기, 저급 알콕시 기, 저급 알카노일록시 기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노디, 디-저급 알킬아미노 기, 카르바모일 기, 저급 알킬아미노카르보닐 기, 디-저급 알킬아미노카르보닐 기, 저급 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 저급 알콕시카르보닐 기, 저급 알킬티오 기, 저급 알킬술포닐 기, 저급 알킬술포닐 기, 저급 알카노일아미노 기, 저급 알킬술폰아미도 기, 프탈이미도 기, 헤테로 아릴 기, 포화 헤테로시클릭 기, 또는 식 -D2-E-F {D2는 산소 원자, 황 원자 또는 식 -NR3(R3는 상기와 동일하다) 의 기이고, E 및 F 상기와 동일하다}의 기이다)이다. 헤테로아릴 기는 동일한 상기의 F 의 헤테로아릴기이다. 포화 헤테로시클릭기는 예를 들어 질소 원자를 갖는 5- 내지 8-구성원 시클릭 기, 두 개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 8-구성원 시클릭기, 그리고 하나의 질소 원자와 하나의 산소 원자를 갖는 6-내지 8-구성원 시클릭기, 예컨대 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 등을 포함한다.
치환 알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 포함하는데, 이러한 알킬기는 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기, 또는 아랄킬기 또는 치환된 아랄킬기에 의해 치환된다.
아랄킬 기 또는 치환 아랄킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함하는데, 이러한 알킬기는 상기의 아릴기 또는 치환된 아릴기, 예컨대, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 2-나프틸메틸 등에 의해 치환된다.
Y 의 바람직한 기는 예를 들어, 임의로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 피리딜 기이다. 치환된 페닐 및 치환된 피리딜 기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체를 갖고, 바람직한 치환체는 예를 들어, 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자 등, 시아노 기, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, 히드록시 기, 메틸렌 디옥시 기, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 저급 알카노일록시 기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 카르바모일 기, 저급 알킬아미노카르보닐 기, 디-저급 알킬아미노카르보닐 기, 카르복실 기, 저급 알콕시카르보닐 기, 저급 알킬티오 기, 저급 알킬술피닐 기, 저급 알킬술포닐 기, 저급 알카노일아미노 기, 저급 알킬술폰아미도 기 또는 식 -D1-E-F (D1, E 및 F 는 상기와 동일하다)의 기이다. E의 바람직한 기는 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다. F 의 바람직한 기는 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 헤테로아릴기, 또는 식 -NR4R5(R4및 R5는 상기와 동일하다) 의 기이다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-ㅌ리아졸릴) 등이다. 식 -NR4R5(R4및 R5상기와 동일하다) 는 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리디닐 등을 포함한다.
B 의 바람직한 기는 임의로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 헤테로아릴 기이고, B의 더욱 바람직한 기는 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기, 예를 들어 2,6-디이소프로필페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오레피닐, 2,6-디메틸티오-3-피리딜, 2,6-디메틸티오-4-메틸-3-피리딜 등에서 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 치환되는 피리딜기 또는 페닐기이다.
X 의 바람직한 기는 하기식:
의 기이다.
R2의 바람직한 기는 예를 들어 수소 원자, 알킬기, 또는 치환된 알킬기이다. 치환된 알킬기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체를 갖고, 바람직한 치환체는 예를 들어 할로겐 원자 예컨대 불소 원자, 염소 원자 등, 시아노 기, 벤질록시기, 히드록시기, 저급 알콕시 기, 저급 알카노일록시 기, 카르바모일 기, 저급 알킬아미노카르보닐 기, 디-저급 알킬아미노카르보닐 기, 카르복실 기, 저급 알콕시카르보닐 기, 저급 알킬티오 기, 저급 알킬술피닐 기, 저급 알킬술포닐 기, 아릴 기, 저급 알카노일아미노 기, 저급 알킬술폰아미도 기, 프탈이미도 기, 헤테로아릴 기, 포화 헤테로시클릭 기 등이다. 더욱 바람직한 치환체는 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 카르바모일 기, 2-피리딜 기, 3-피리딜 기, 4-피리딜 기 등이다.
산 첨가 염을 형성하기 위한 산은 예를 들어, 무기산 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산 등, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 메탄술폰산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 비대칭 탄소 원자에 기인한 입체이성질체를 갖는다. 그와 같은 경우에, 본 화합물은 또한 각 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 화합물 및 산 첨가 염은 그의 무수 결정의 형태, 또는 히드레이트와 같은 그의 용매 화합물의 형태가 될 수 있다.
상기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 산 첨가 염은 상기 약물로서 사용되는 경우 비경구적 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 본 화합물은 액체 제제, 예컨대 용액, 에멀션, 서스펜션 등으로 제조될 수 있고, 주사의 형태로 투여될 수 있고, 필요하다면, 완충제, 안정화제 및 등삼투압제를 거기에 첨가할 수 있다. 또한 본 화합물은 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 본 화합물은 전통적인 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽 또는 서스펜션으로 구강으로 투여될 수 있다. 이들 제약학적 제제는 활성 성분을 전통적인 담체 또는 희석제, 결합체 또는 안정화제와 전통적인 방법으로 혼합해서 제형될 수 있다.
복용량, 본 화합물의 투여 반도는 환자의 상태, 연령, 체중 및 투여 형태 등에 따라 변하지만, 본 화합물은 하루에 한 번 성인 1 내지 약 500 mg 의 복용량으로 투여될 수 있거나 2-4 복용 단위로 나누어질 수 있다.
본 발명의 활성 성분인 나프티리딘 유도체는 하기 공정으로 제조될 수 있다.
Z가 -NH- 인 화합물 (1)은 하기 공정으로 제조될 수 있다.
(여기서, 고리 A, X, Y 및 B 상기와 동일하고, 고리 A1는 고리 A 의 기와 동일하지만 이들 기가 치환체, 예컨대, 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기 등으로서 반응성기를 함유하는 경우, 이들 반응성 기는 보호되어야 하고, X1이 X 의 기와 동일하지만, 이들 기가 치환체, 예컨대 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등으로서 반응성 기를 함유하는 경우, Y4는 Y 의 기와 동일하지만, 이들 기가 치환체, 예컨대 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등으로 반응성기를 함유하는 경우, 이들 반응성 기는 보호되어야 하고, B1가 B 의 기와 동일하지만, 이들 기가 치환체, 예컨대 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등으로서 반응성기를 함유하는 경우, 이들 반응성기는 보호되어야 한다.
이소시아네이트 유도체(2) 및 아민 유도체(3) 또는 그의 산 첨가 염은 통상 0℃ 내지 비점의 용매 온도, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 의 온도에서 용매 중에서 반응하고, 필요하다면, 생성물의 보호기를 제거해서 우레아 유도체(4)를 얻는다. 용매는 반응을 방해하지 않는 어떤 용매, 바람직하게는 에테르(예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 에스테르(예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), N,N-디메틸-포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 될 수 있다.
아민 유도체(3)가 그의 산 첨가 염의 형태로 사용되는 경우, 반응은 필요하다면 화합물(3)을 유리 형태로 전환시켜서 진행되는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 화합물(2)를 유리 형태로 전환시키기 위한 제제는 3차 아민, 트리에틸아민 등, 또는 방향족 아민, 예컨대 피리딘 등이 바람직하다. 한편, 아민 유도체(5) 또는 그의 산 첨가 염 및 이소시아네이트 유도체(6)을 반응시켜 또한 유레아 유도체(4)를 얻는다.
아미노기, 알킬아니모기, 히드록시기, 카르복실기 등의 보호기는 유기 화학 분야에서 사용되는 전통적인 보호기가 될 수 있고, 예를 들어 히드록시기의 보호기는 벤질기, 아세틸기 등이 될 수 있고, 아미노기의 보호기는 벤질기 등이 될 수 있고, 이들 보호기는 도입되어 전통적인 방법, 예컨대 Protective Groups in Organic Systhesis (제2판, John Wiley Sons. Inc.: New York)에 나타나 있는 방법으로 제거될 수 있다.
(여기서, 고리 A, Y, B, 고리 A1, Y1, B1는 상기와 동일하고, R21은 R2와 동일하지만, 이들 기가 치환체, 예컨대 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등으로서 반응기를 함유하는 경우, 이들 반응성기는 보호되어야 하고, G 는 이탈기이다).
우레아 유도체(4) 중에서, 식(7)의 화합물은 식(8)의 알킬화제와 반응하고, 필요하다면, 생성물의 보호기를 제거해서 식(9)의 우레아 유도체를 얻는다. 알킬화 반응을 염기의 존재에서 0 내지 100℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 의 온도에서 용매 중에서 수행한다. 용매는 예를 들어 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), 케톤(예를 들어, 아세톤, 2-부타논), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔), N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 염기는 예를 들어 소듐 히드라이드, 포테슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 트리에틸아민 등을 포함한다. G 에 의해 표현되는 이탈기는 통상 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이다.
Z 가 직접 결합, 1 또는 2 개 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 또는 -CH=CH-인 화합물(1) 은 하기 공정으로 제조될 수 있다.
(여기서, 고리 A, Y, B, X, 고리 A1, Y1, B1및 X1는 상기와 동일하고, Z1은 직접 결합, 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, -CH=CH- 이다).
식(5)의 아민 유도체 또는 그의 산 첨가 염은 축합제를 사용해서 0 내지 100℃ 의 온도, 바람직하게는 0 내지 60℃ 의 온도에서 용매 중에서 식(10)의 카르복실산 유도체와 축합되고, 필요하다면, 생성물의 보호기를 제거하고, 식(11)의 아미드 유도체를 얻는다. 축합제는 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 시아노포스페이트(DEPC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(WSC) 등을 포함한다. 반응은 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 양으로 염기를 아민 유도체 또는 그의 산 첨가 염(5)에 첨가해서 수행된다. 염기는 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 등 또는 방향족 아민, 예컨대 피리딘 등이다. 용매는 예를 들어 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 등), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등이 될 수 있다.
카르복실산 유도체(10) 은 그의 반응성 유도체로 전환된 다음, -10 내지 120℃ 의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 60℃ 의 온도에서 용매 중에서 아민 유도체(5)와 반응해서 아미드 유도체(11) 을 얻는다. 화합물(10)의 반응성 유도체는 예를 들어 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 무수물, 또는 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트와의 혼합된 산 무수물을 포함한다. 반응은 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량의 양으로 염기를 첨가해서 수행되는 것이 바람직하다. 염기는 예를 들어 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 소듐 카르보네이트, 포테슘 카르보네이트, 알칼리 금속 탄산 수소, 예컨대 탄산 수소 나트륨 등을 포함한다. 용매는 예를 들어 할로겐화된 용매(예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메목시에탄 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드가 될 수 있다.
Z1이 -CH2CH2- 인 아미드 유도체(11)은 또한 Z1이 -CH=CH-인 아미드 유도체(10)의 환원에 의해 제조될 수 있다. 환원은 0.5 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰 당량으로 -5℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드 등)를 사용해서 수행된다. 용매는 예를 들어 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 및 에테르(예를 들어, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 을 포함한다. 환원은 또한 촉매 환원에 의해 수행된다. 예를 들어, 환원은 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 의 온도에서 수소 가스의 대기압 내지 5 atm 하, 용매 중에서 촉매로서 팔라듐 카본, 산화 백금, 레이니 (Raney)-니켈 등을 사용해서 수행된다. 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 포름산, 아세트산 등이 될 수 있다.
이렇게 수득한 우레아 유도체(4) 및 아미드 유도체(11) 중 고리 A, Y, X 또는 B 의 치환체는 필요한 경우 다른 것으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬티오기는 산화에 의해 저급 알킬술포닐기로 전환될 수 있다. 니트로기는 환원에 의해 아미노기로 전환될 수 있다. 아미노기는 모노- 또는 디-알킬 화합물로 알킬화될 수 있거나 아미노기는 또한 아실화될 수 있다. 3-클로로프로폭시기는 3-(1-이미다졸릴)프로폭시기로 전환될 수 있다. 그와 같은 전환 반응은 유기 화학 분야에서 통상 적용되는 공지된 기술을 사용해서 수행될 수 있다. 치환체의 전환 반응 중의 하나로서, 알킬화 반응은 하기와 같이 수행될 수 있다.
(여기서, 고리 A, B, X, Z, E, F, G, D2, 고리 A1, B1, X1는 상기와 동일하고, F1은 F 의 기와 동일하지만 이들 기는 치환체, 예컨대 아미노기, 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복실기 등으로서 치환체를 함유하는 경우, 이들 반응성 기는 보호될 수 있다.
화합물(12)는 용매 중에서 알킬화제(13)와 반응하고, 필요하다면, 생성물의 보호기를 제거해서 화합물(14)를 얻는다. 반응은 통상 염기의 존재에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 의 온도에서 수행된다. 용매는 예를 들어 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤(예를 들어, 아세톤, 2-부타논 등), 디메틸포름아미드 등이 될 수 있다. 염기는 예를 들어 소듐 히드라이드, 포테슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 트리에틸 아민 등이 될 수 있다. 포테슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트를 사용하는 경우, 반응의 효율은 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨의 첨가에 의해 증가될 수 있다. G 로 표현되는 이탈기는 통상 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그의 산 첨가 염을 제조하기 위한 개시 화합물(2) 또는 (5) 는 하기 공정 또는 그의 변형된 공정에 의해 제조될 수 있다.
(여기서, 고리 A1, Y1, R21및 G 는 상기와 동일하고, R6는 저급 알킬기이고, X2는 -NH-CO-, -NR21-CO- 또는 -N=(OR21)- 이다).
개시 화합물(15)는 예를 들어 문헌 J.Heterocyclic Chem., 26. 105-112, 1989 에 나타나 있는 방법, 또는 그의 변형된 방법에 의해 제조된다. R6에 의해 표현되는 저급 알킬기가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이 바람직하다.
아미노케톤 유도체(15)는 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 120℃ 의 온도에서, 용매 중에서 염기의 존재에서 산 클로라이드(16)과 반응해서 아미드 유도체(17)을 얻는다. 용매는 예를 들어 에테르(예를 들어, 에틸 에테르, 테트라 히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 피리딘 N,N-디메틸포름아미드 등이 될 수 있다. 염기는 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 포테슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 탄산 수소 나트륨 등을 포함한다. 이렇게 얻은 아미드 유도체(17)를 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등에서, 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 170℃의 온도에서, 0.1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 0.1 내지 2 몰 당량의 염기의 존재에서 고리화 반응을 수행해서 화합물(18)을 얻는다. 염기는 예를 들어 포테슘 t-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 피페리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)를 포함한다. 또한, 화합물(18)은 용매없이 60 내지 200℃ 의 온도에서, 아민(예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 티리에틸아민, 피리딘, DBN, DBU, DABCO 등), 또는 포테슘 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재에서 말론산 디에스테르 유도체(19)와 함께 화합물을 가열해서 제조될 수 있다.
한편, 화합물(18)은 용매 중에서, 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서, 염기의 존재에서 알킬화제(8)과 반응해서 N-알킬 화합물(21) 및/또는 0-알킬 화합물(22)을 얻는다. 용매는 예를 들어 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 케톤(예를 들어, 아세톤, 2-부타논 등), 그리고 디메틸포름아미드을 포함한다. 염기는 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 포테슘 t-부톡시드, 소듐 히드라이드, 포테슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 트리에틸 아민 등을 포함한다. G 로 표시되는 아킬기는 통상 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이다. 이러한 반응에서, 화합물(21)과 화합물(22)의 혼합물을 얻을 수 있지만, 화합물 모두는 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 한편, 화합물(21)은 화합물(18)의 종류, 용매의 종류, 염기의 종류, 또는 반응 온도를 선택해서 우선적으로 얻을 수 있다.
화합물(18), 화합물(21) 및 화합물(22)의 가수분해는 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등을 사용해서 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등에서, 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 의 온도에서 전통적인 방법으로 수행된다. 식 (20), (23) 또는 (24) 의 카르복실산 유도체는 전통적인 방법에 의해 이소시아테이트 유도체(25)로 전환될 수 있고, 필요하다면, 화합물(25)는 아민 유도체(26)로 더 전환돈다. 예를 들어, 식 (20), (23) 또는 (24)의 카르복실산 유도체는 용매 중에서 0 내지 150℃, 바람직 하게는 실온 내지 120℃ 의 온도에서, 염기(예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르풀린 등)의 존재에서 1 내지 3 몰 당량의 양으로 아지드화제(예를 들어, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 등)를 사용해서 산 아지드 화합물로 전환되고, 이렇게 수득한 산 아지드 화합물은 반응 시스템에서 분리하지 않고 20 내지 200℃, 바람직하게는 30 내지 150℃ 의 온도에서, 가열되는 화합물(25)을 얻는다. 또한, 화합물(25)는 화합물(18), (21) 또는 (22)의 가수분해에서와 동일한 방법으로 가수 분해되어 화합물(26)을 얻는다.
일부의 화합물(5)는 하기 공정 또는 그의 변형된 공정에 의해 제조될 수 있다.
(여기서, 고리 A1및 Y1는 상기와 동일하고, R7는 알킬기이다).
R7의 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 부틸 등이 바람직하다.
아미노케톤 유도체(15)는 Yakugaku Zasshi, vol. 93, p. 1263(1973)에 서술되어 있는 것과 동일한 벙법, 또는 그의 변형된 방법으로 처리되어 아미노나프티리딘 유도체(30)을 얻는다.
본 공정으로 얻은 본 화합물, 및 그의 중간 생성물은 전통적인 방법, 예를 들어 칼럼크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제될 수 있다. 재결정화용 용매는 예를 들어 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 등), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔 등), 케톤(예를 들어, 아세톤 등), 탄화수소(예를 들어, 헥산 등), 또는 이들 용매의 혼합물이 될 수 있는데, 상기는 재결정화될 수 있는 화합물의 종류에 따라 선택된다.
상기 방법으로 얻은 본 화합물은 대표적인 것은 하기와 같다:
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N-[1-(2-디에틸아미노에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-히드록시피페리디노에톡시)페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-디에틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(3-히드록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-시아노프로필)-4-[3-{3-(1-이미다졸릴)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-히드록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-벤질록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-디메틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-아미노카르보닐프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-(3-ra피페리디노에톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-프탈이미도프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-디메틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-디에틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-피페리디노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-{3-(1-이미다졸릴)프로필}-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(2-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(4-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(2-아미노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(3-아미노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(4-아미노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(4-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-히드록시피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-아세톡시피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-디에틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-디메틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-(1-피롤리디닐)피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-모르폴리노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-클로로프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-히드록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-아세톡시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-벤질록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-프탈이미도프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-아미노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-디에틸아미노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-피페리디노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-[3-{3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-[3-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-[3-{3-(1-이미다졸릴)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(3-디에틸아미노프로필)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-{3-(2-디에틸아미노에틸티오)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(2-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(3-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-부틸-4-(4-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(4-메틸펜틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-벤질록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아,
N-[1-메틸-4-[3-13-(4-페닐-1-피페라지닐)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2,6-디클로로페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-메톡시-4-니트로페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2-이소프로필페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2-에틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2-이소프로필-6-메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘3-일]-N'-(2-클로로-3-피리딜)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(3,5-디클로로-2-피리딜)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(8-퀴놀릴)우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아,
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-메틸-2-부테닐)-4-{3-(2-디에틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-(3-펜티닐)-4-{3-(2-디에틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-벤질-4-13-(2-di에틸아미노피페리디노에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[1-시클로프로필메틸-4-{3-(2-디에틸아미노피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
N-[4-(2-클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필-페닐)우레아,
N-[4-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아,
[4-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)-우레아,
[4-(2클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아,
1-메틸-3-우레아아미노-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘,
1-메틸-3-우레아아미노-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘,
1-메틸-3-우레아아미노-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,6-나프티리딘,
1-메틸-3-페닐아세틸아미노-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘,
1-메틸-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘,
1-메틸-3-(2,2-디메틸라우로일아미노)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘,
본 발명은 참조예와 실시예에 의해 설명되지만 거기에 제한되는 것으로 이해 되어서는 안된다.
[실시예 1]
N-[4-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아의 제조:
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 3-아미노-4-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘 (196 mg 0.66 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트 (102 mg, 0.66 mmol) 의 용액을 8 시간 동안 환류시킨다.
혼합물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실라카겔; 메탄올:클로로포름=1:9)로 정제하고, 헥산으로부터 재결정화해서 무색 분말로서 표제 화합물(98 mg, 0.24 mmol) 을 얻는다.
m.p. 213-216 ℃
1H-NMR δ (DMSO-d6) 10.52 (1H, br), 8.25 (1H, d, J=5.0Hz), 8.04-8.08 (2H, m), 7.59-7.75 (2H, m), 7.17-7.46 (4H, m), 6.91-7.00 (1H, m), 6.67-6.74 (0.5H, m), 6.62 (1H, d, J=5.0Hz), 6.30-6.36 (0.5H, m)
IR (KBr) 1683, 1596, 1508, 1400 cm-1
[실시예 2]
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아의 제조:
벤젠(4 ml) 중 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (315 mg, 1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (330 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (101 mg, 1 mmol) 의 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0.5 시간 동안 환류시킨다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물에 2,4-디플루오로아닐린 (152 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 2 시간 동안 환류하에서 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 수득한 고체를 이소프로판올로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (288 mg, 0.65 mmol) 을 얻는다.
m.p. 225-226 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.61 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.66-7.75 (2H, m), 7.38-7.56 (6H, m), 7.16 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 6.67-677 (2H, m), 4.00 (3H, s)
IR (KBr) 1715, 1636, 1613, 1584, 1584, 1550, 1500, 1434 cm-1
[실시예 3]
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,4,6-트리메틸아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 250 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.55 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.37-7.53 (5H, m), 7.10(1H, dd, J=7.9Jz, 4.6Hz), 6.91 (2H, brs), 6.36 (0.7H, br), 5.73 (0.7H, br), 3.91 (3H, s), 2.27 (6H, brs), 2.02 (3H, brs)
IR (KBr) 3271, 1658, 1634, 1554, 1458, 1118 cm-1
[실시예 4]
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조
1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 193-196 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.54 (1H, br), 7.53-7.57 (1H, m), 7.03-7.46 (8H, m), 6.47 (0.7H, brs), 5.65 (0.7H, brs), 3.88 (3H, brs), 3.22 (m) 및 2.94 (m) (전체 1H), 1.02-1.38 (12H, m)
IR (KBr) 3342, 2963, 1714, 1629, 1608, 1581, 1509, 1461 cm-1
[실시예 5]
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6,-트리메틸페닐)우레아의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 5 ml) 중 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 (315 mg, 1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (330 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (101 mg, 1 mmol) 의 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.5 시간 동안 80-90℃ 에서 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물에 2,4,6-트리메틸아닐린 (162 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 수득한 고체를 에탄올로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물(350 mg, 0.78 mmol) 을 얻는다.
m.p. 222-224 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.83 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=5.3Hz), 7.50-7.54 (1H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=5.3Hz), 6.93 (1H, brs), 6.62 (0.5H, br), 5.68 (0.5H, br), 3.86 (3H, brs), 2.27 (6H, brs), 2.05 (3H, brs)
IR (KBr) 1658, 1638, 1545, 1432 cm-1
[실시예 6]
N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 153-154 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.83 (1H, br), 8.34 (1H, d, J=5.6Hz), 7.01-7.61 (7H, m), 6.97 (1H, d, J=5.6Hz), 6.72 (0.7H, br), 5.80 (0.7H, br), 3.80 (3H, s), 3.21 (1H, m), 2.96 (1H, m), 1.03-1.36 (12H, m)
IR (KBr) 2963, 1645, 1591, 1505 cm-1
[실시예 7]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
톨루엔(4 ml) 중 1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (315 mg, 1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (330 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(101 mg, 1 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0.5 시간 동안 환류시킨다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물에 2,6-디이소프로필아닐린 (216 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 2 시간 동안 환류하에서 교반한다. 냉각되도록 방지한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 수득물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하고 디에틸 에테로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물(302 mg, 0.62 mmol) 을 얻는다.
m.p. 169-171 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 7.64-7.72 (1H, m), 6.85-7.39 (8H, m), 6.11 (0.5H, br), 5.90 (0.5H, br), 3.92 (s) 및 3.86 (s) (total 3H), 3.84 (3H, s), 2.85-3.15 (2H, m), 1.08-1.29 (12H, m)
IR (KBr) 2964, 1716, 1654, 1509 cm-1
[실시예 8]
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 11.45 (1H, brs), 8.58 (1H, br), 7.65 (1H, br), 6.96-7.40(7H, m), 6.03 (1H, br), 3.84 (3H, s), 2.96 (br) 및 3.18 (br) (전체 2H), 1.07-1.20(12H, br)
[실시예 9]
N-[1-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 179-182 ℃
[실시예 10]
N-[1-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CMSO-d6) 8.58 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.75 (2H, br), 7.62(1H,dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.00-7.05 (3H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 6.10 (1H, br), 3.77 (3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 1.63 (6H, d, J=6.9Hz), 1.08 (12H, br)
[실시예 11]
N-[1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 164-165 ℃
[실시예 12]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,4-디플루오로아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 203-205 ℃
[실시예 13]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,4,6-트리메틸아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 230 ℃
IR (KBr) 2956, 1654, 1585, 1547, 1460, 1254 cm-1
[실시예 14]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2-트리플루오로메틸아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으료 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.60 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.3Hz, J=2.0Hz), 7.70 (1H, d, J=8.3Hz), 7.32-7.54 (4H, m), 7.12-7.17 (3H, m), 6.90-6.98 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s)
[실시예 15]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디클로로페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디클로로아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 207-208 ℃
[실시예 16]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-클로로-3-피리딜)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 3-아미노-2-클로로피리딘으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 230 ℃
IR (KBr) 1652, 1587, 1535, 1459, 1390, 1260 cm-1
[실시예 17]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(3,5-디클로로-2-피리딜)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3카르복실산 및 2-아미노-3,5-디클로로피리딘으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 78-79 ℃
[실시예 18]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(8-퀴놀릴)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 8-아미노퀴놀린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 250 ℃
IR (KBr) 2924, 1710, 1661, 1641, 1545 cm-1
[실시예 19]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-메톡시-4-니트로페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2-메톡시-4-니트로아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 250 ℃
IR (KBr) 1715, 1664, 1645, 1588, 1550 cm-1
[실시예 20]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 208-209 ℃
[실시예 21]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-에틸페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2-에틸아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 212-212.5 ℃
[실시예 22]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2-이소프로필-6-메틸페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2-이소프로필-6-메틸아닐린으로부터 실시예 7 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 196-198 ℃
[실시예 23]
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아의 제조:
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 부틸아민으로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 208-210 ℃
[실시예 24]
N-[1-메틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-메틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 179-180 ℃
[실시예 25]
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 179-182 ℃
[실시예 26]
N-[1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 189-190 ℃
[실시예 27]
N-[1-(3-메틸부틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-(3-메틸부틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 189.5-191 ℃
[실시예 28]
N-[1-부틸-4-(3-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-부틸-4-(3-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 170-172 ℃
[실시예 29]
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 187-188.5 ℃
[실시예 30]
N-(1-메틸-4-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메탄올 중 (20 ml) 중 N-[1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 (350 mg, 0.72 mmol) 의 용액에 암모늄 포르메이트 (135 mg, 2.15 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물에 희석된 암모니아수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 디에틸 에테르로부터 결정화해서 무색 분말로서 표제 화합물(249 mg, mmol) 을 얻는다.
m.p. 188-190.5 ℃
[실시예 31]
N-(1-메틸-4-(3-하이드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
염화 메틸렌 (20 ml) 중 N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(1310 mg, 2.7 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(1.7 g, 6.75 mmol)를 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다.
잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 3 % 메탄올) 으로 정제하고, 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화해서 무색 분말로서 표제 화합물(830 mg, 1.76 mmol)을 얻는다.
m.p. 152-155 ℃
[실시예 32]
N-(1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디히소프로필페닐)우레아로부터 실시예 31 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
M.P. 136-140 ℃
[실시예 33]
N-(1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-부틸우레아의 제조:
N-[1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아로부터 실시예 31 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
M.P. 178-180.5 ℃
[실시예 34]
N-[1-부틸-4-[3-(2-아세톡시에톡시)페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
DMF(10 ml) 중 N(1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(300 mg, 0.59 mmol)의 용액에 소듐 히드라이드(NaH, 23 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물에 2-브로모에틸 아세테이트(98 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40-50 ℃에서 6 시간 동안에 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 3 % 메탄올) 로 정제해서 무색 분말로서 표제 화합물(209 mg, 0.35 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.53 (1H, br), 7.65 (1H, br), 6.98-7.44 (9H, m), 6.27 (0.5h, br), 5.72 (0.5H, br), 4.53 (2H, br), 4.44 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.06 (2H, br), 2.11 (3H, s), 1.72 (2H, br), 1.45 (2H, m), 1.11-1.24 (12H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz)
[실시예 35]
N-[1-메틸-4-[3-{3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로폭실}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 1-(3-클로로프로필)-4-페닐피페라진으로부터 실시예 34 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.54 (1H, m), 7.65 (1H, m), 6.83-7.42 (14H, m), 6.10(0.5H, br), 5.77 (1H, br), 4.09 (2H, t, J=6.3Hz), 3.87 (3H, br), 3.22 (4H, br), 2.51-3.10 (2H, br), 2.64 (6H, br), 2.05 (2H, t, J=6.3Hz), 1.11-1.25 (12H, br)
[실시예 36]
N-[1-메틸-4-{3-(2-아세톡시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일[-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-브로모에틸 아세테이트로부터 실시예 34 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.53 (1H, m), 7.62-7.74 (1H, m), 6.87-7.40 (9H), m), 6.13(0.5H, br), 5.93(0.5H, br), 4.43 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.93 (3H, br), 2.94-3.21 (2H, br), 2.11 (3H, s), 1.08-1.26 (12H, br)
[실시예 37]
N-[1-부틸-4-{3-(3-프탈이미도프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2.6-디이소프로필페닐)우레아 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드로부터 실시예 3와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.52 (1H, br), 7.79-7.82 (2H, m), 7.64-7.68 (3H, m), 6.82-7.36 (9H, m), 6.21 (0.5H, br), 5.78 (0.5H, br), 4.54 (2H, br), 4.07 (2H, t, J=5.9Hz), 3.91 (2H, t, J=6.9Hz), 2.95-3.20 (2H, br), 2.23 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.09-1.9 (12H, m), 0.97 (3H, brt, J=7.3Hz)
[실시예 38]
N-[1-메틸-4-[3-{3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아의 제조:
N-{1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-부틸우레아 및 1-(3-클로로프로필)-4-페닐피페라진으로부터 실시예 34 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
M.P. 120.5-121.5 ℃
[실시예 39]
N-[1-부틸-4-{3-(3-클로로프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조
DMF(10 ml) 중 N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(1000 mg, 1.95 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(460 mg, 2.93 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(673 mg, 4.88 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50-60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 50:50)으로 정제하고, 헥산으로부터 결정화해서 무색 분말로서 표제 화합물(1020 mg, 1.73 mmol)을 얻는다.
m.p. 138-140 ℃
[실시예 40]
N-[1-(3-시시아노프로필)-4-{3-(3-클로로프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-(3-시아노프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.60 (1H, d, J=4.6Hz), 7.72 (1H, d, J=6.3Hz), 7.45(1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.07-7.25 (5H, m), 6.96 (2H, br), 4.78 (2H, t, J=6.6Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 3.75 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.2Hz)
[실시예 41]
N-[1-부틸-4-{3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
DMF(10 ml) 중 N-{1-부틸-4-(30히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(200 mg, 0.4 mmol), 탄산 칼슘 166 mg, 1.2 mmol) 및 요오드화 나트륨(5 mg)의 현탁액에 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드(63 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60-70 ℃ 에서 10 시간 동안 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 중 10 % 메탄올) 로 정제해서 표제 화합물(88 mg, 0.15 mmol)을 얻는다.
1NMR δ (DMSO-d6) 8.59 (1H, d. J=3.3Hz), 7.76 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=6.6Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz), 7.12-7.26 (2H, m), 6.98-7.04 (3H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 4.52 (2H, br), 3.99 (2H, brt, J=6.9Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=6.9Hz), 1.82-1.91 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 0.95-1.00 (15H, m)
[실시예 42]
N-[1-메틸-4-(3-벤질록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아의 제조:
N-[1-메틸-4-(3-히드록시페닐)-1.2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-부틸우레아 및 벤질 브로마이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 183-184 ℃
[실시예 43]
N-[1-부틸-4-{3-(4-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 157-158 ℃
[실시예 44]
N-[1-부틸-4-{3-(2-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 145-146 ℃
[실시예 45]
N-[1-부틸-4-{3-(3-피페리디노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{l-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 N-(3-클로로프로필)피페리딘 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 142-145 ℃
[실시예 46]
N-[1-부틸-4-{3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 141-144 ℃
[실시예 47]
N-[1-부틸-4-{3-(2-디메틸아미노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.59 (1H, d, J=4.6Hz), 7.72 (1H, d, J=6.3Hz), 7.44(1H, dd, J=8.3H, 8.3Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.07 (2H, d, J=7.3Hz), 6.98 (2H, m), 4.64 (2H, t, J=7.6Hz), 4.15 (2H, t, J=5.0Hz), 2.96 (2H, sep, J=6.9Hz), 2.83 (2H, t, J=5.0Hz), 1.70-1.81 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.10 (12H, d. J=6.9Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz)
[실시예 48]
N-[1-부틸-4-{3-(3-벤질록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 벤질 3-브로모프로필 에테르로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.58 (1H, br), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, t, J=7.9Hz), 6.94-7.29 (12H, m), 4.63 (2H, t, J=7.6Hz), 4.12 (2H, t, J=5.9Hz), 3.66 (2H, t, J=5.9Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.481.56 (2H, m), 1, 10 (1 2H, d, J=6.9Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz)
[실시예 49]
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-아세톡시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-{1-(3-시아노프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-브로모에틸 아세테이트로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.60 (1H, d, J=2.6Hz), 7.72 (1H, d, J=6.3Hz), 7.46(1H, dd, J=7.9H, 7.9Hz), 7.07-7.25 (5H, m), 6.98 (2H, br), 4.78 (2H, t, J=6.9Hz), 4.38 (2H, t, J=5.0Hz), 4.22 (2H, t, J=5.0Hz), 2.86-3.00 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.3Hz), 2.10-2.22 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1, 11(1 2H, brd, J=5.9Hz)
[실시예 50]
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-디에틸아미노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조
N-{1-(3-시아노프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.58 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.6Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.06-7.22 (5H, m), 6.96 (2H, br), 4.75 (2H, t, J=6.9Hz), 4.14 (2H, t, J=4Hz), 2,92-3.04 (4H, m), 2.69 (4H, q, J=6.9Hz), 2.57 (2H, t, J=6.9Hz), 2.12-2.02 (2H, m), 1.06-1.12 (18H, m)
[실시예 51]
N-[1-부틸-4-{3-(2-히드록시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메탄올(10 ml) 중 N-[1-부틸-4-{3-(2-아세톡시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(196 mg, 0.33 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(11 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 에테르-헥산으로부터 결정화해서 표제 화합물(145 mg, 0.26 mmol)을 얻는다.
m.p. 106-110 ℃
[실시예 52]
N-[1-메틸-4-{3-(2-히드록시에톡시)페닐}]-1,2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-메틸-4-{3-(2-아세톡시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 실시예 51 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.53 (1H, dd, J=3.6Hz), 7.42 (1H, m), 6.89-7.42 (9H, m), 6.11 (0.5H, br), 5.86 (0.5H, br), 4.13 (2H, br), 3.96 (3H, br), 3.87 (2H, br), 2.903.25 (2H, br), 1.09-1.29 (12H, m)
[실시예 53]
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-히드록시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-아세톡시에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 실시예 51 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.60 (1H, d, J=4.6Hz), 7.73 (1H, d, J=6.3Hz), 7.45(1H, dd, J=8.3Hz, 8.3Hz), 7.07-7.25 (5H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 4.78 (2H, t, J=6.9Hz), 4.08 (2H, t, J=4.9Hz), 3.87 (2H, t, J=4.9Hz), 2.93-3.04 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.3Hz), 1.12 (12H, br)
[실시예 54]
N-[1-부틸-4-{3-(3-히드록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메탄올(20 ml) 중 N-[1-부틸-4-{3-(3-벤질록시프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(316 mg. 0.48 mmol) 의 용액에 암모늄 포르메이트(91 mg, 1.44 mmol) 및 10 % 팔라듐-탄소(100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 환류시킨다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (피클로로포름 중 1-3 % 메탄올)로 정제하고, 에테르-헥산으로부터 결정화해서 표제 화합물(85 mg, 0.15 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.58 (1H, dr), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.42 (1H, t, J=8.3Hz), 7.06-7.20 (5H, m), 6.95 (2H, br), 4.63 (2H, t, J=7.3Hz), 4.10 (2H, t, J=6.3Hz), 3.72 (2H, t, J=5.9Hz), 2.96 (2H, sep, J=6.6Hz), 1.99 (2H, t, J=6.3Hz), 1.78 (2H, br), 1.47 (2H, br), 1.10 (12H, d, J=6.6Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz)
[실시예 55]
N-[1-부틸-4-{3-(3-아미노프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
에탄올(10 ml) 중 N-[1-부틸-4-{3-(3-프탈이미도프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(157 mg, 0.22 mmol) 의 용액에 히드라진 모노히드레이트(100 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 중 10 % 메탄올)로 정제해서 표제 화합물(58 mg, 0.10 mmol)을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 106-110 ℃
[실시예 56]
N-[1-부틸-4-[3-{3-(1-이미다졸릴)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
DMF(20 ml) 중 이미다졸(97 mg, 1.43 mmol), 탄산 칼륨(246 mg, 1.78 mmol) 및 요오드화 나트륨(35 mg)의 현탁액에 N-[1-(부틸-4-{3-(3-클로로프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 (700 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50-60 ℃ 에서 10 시간 동안 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5 % 메탄올)로 정제해서 표제 화합물(286 mg, 0.46 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (DMSO-d6) 8.60 (1H, d, J=4.6Hz), 7.76 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61(1H, d, J=7.0Hz), 7.60 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.12-7.26 (3H, m), 7.02-7.05 (3H, m), 6.86-6.93 (3H, m), 4.53 (2H, br), 4.08-4.14 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=5.6Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 2.20 (2H, br), 1.72 (2H, br), 1.39-1.47 (2H, m), 0.97-1.24 (15H. m)
[실시예 57]
N-[1-부틸-4-[3-{3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-{3-(3-클로로프로폭시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 1,2,4-트리아졸로부터 실시예 56 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.60 (1H, d, J=3.0Hz), 8.43 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=7.9Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 6.94-7.23 (7H, m), 4.64 (2H, brt, J=4.6Hz), 4.44 (2H, brt, J=4.4Hz), 4.03 (2H, br), 2.90-3.05 (2H, m), 2.37 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 0.99-1.11 (15H, m)
[실시예 58]
N-[1-(3-프탈이미도프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
DMF(10 ml) 중 N-[4-(3-메톡시페닐)1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(200 mg, 0.43 mmol) 및 N-(3-브로모프로필) 프탈이미드(133 mg, 0.50 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(114 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50-60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로 포름 중 1-3% 메탄올) 로 정제하고, 헥산으로부터 결정화해서 표제 화합물(229 mg, 0.35 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.40 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.78-7.96 (4H, m), 7.72(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.2Hz, 7.9Hz), 7.04-7.27 (5H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.87 (3H, s), 3.02 (2H, sept, J=6.6Hz), 2.17-2.35 (2H, m), 1.13 (12H, brd, J=6.6Hz)
[실시예 59]
N-[1-(3-아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1.2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-(프탈이미도프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일}-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아로부터 실시예 55 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.40 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.78-7.96 (4H, m), 7.72(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.2Hz, 7.9Hz), 7.04-7.27 (5H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.87 (3H, s), 3.02 (2H, sept, J=6.6Hz), 2.17-2.35 (2H, m), 1, 13 (12H, brd, J=6.6Hz)
[실시예 60]
N-[1-(3-아세틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1.2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-(3-아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(50 mg, 0.1 mmol)을 피리딘(1 ml)에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물(0.5 ml)을 첨가한다. 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 정제 박층 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물(49 mg, 0.09 mmol)을 얻는다.
1H-N,R δ (CD3OD) 8.65 (1H, dd, J=4.6H, 1.7Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.9H, 1.7Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2Hz, 8.2Hz), 7.05-7.36 (5H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 4.78 (2H, t, J=6.6Hz), 3.88 (3H, s), 3.04 (2H, sept, J=6.6Hz), 2.79 (2H, t, J=6.9Hz), 2.00-2.18 (2H, m), 1. 15(12H, brd J=6.6Hz)
[실시예 61]
N-[1-(3-벤질록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
1-(3-벤질록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 2,6-디이소프로필아닐린으로부터 실시예 5 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.63 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.75 (1H, dd, J=7.9Hz), 2.0Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz), 7.03-7.40 (IOH, m), 6.90-7.00 (2H, m), 4.82 (2H, t, J=7.3Hz), 4.52 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.9Hz), 3.03 (2H, sept, J=6.6Hz), 2.18 (2H, m), 1. 14 (12H, brd, J=6.6Hz)
[실시예 62]
N[1-(3-히드록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
에탄올(80 ml) 중 N-[1-(3-벤질록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1.2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐) 우레아(1,31 g, 2.12 mmol)의 용액에 10 % 팔라듐-탄소(150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소 대기하에서 교반한다. 혼합물에 12 N 염산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 수소 대기하에서 더 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 중 1-3 % 메탄올) 로 정제해서 표제 화합물(1.12 g, 2.12 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.65 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.79 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2Hz, 8.2Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 4.79 (2H, t, J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=6.3Hz), 3.03 (2H, sept, J=6.3Hz), 2.10 (2H, m), 1. 15 (12H, brd, J=6.3Hz)
[실시예 63]
N-[(1-t-부톡시카르보닐메틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 t-부틸 브로모아세테이트로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.59 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.78 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.9Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 6.95-7.35 (7H, m), 5.32 (2H, s), 3.88(3H, s), 2.93-3.12 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.14 (12H, d, J=6.6Hz)
[실시예 64]
N-[1-카르복시메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메틸렌 클로라이드(20 ml) 중 N-[(1-t-부톡시카르보닐메틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(110 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 4 N NaOH 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 2 N HCl 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 경제 박층 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물(41 mg, 0.77 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.50-8.65 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz), 7.50 (1H, dd. J=7.9Hz, 7.9Hz), 6.96-7.38 (7H, m), 5.40 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.92 (2H, m), 1. 14 (12H, d, J=6.3Hz)
[실시예 65]
N-[1-(2-히드록시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-브로모에탄올로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.63 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 6.95-7.35 (7H, m), 4.98 (2H, t, J=6.3Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 3.87 (3H, s), 2.92-3.13 (2H, m), 1.15 (12H, d, J=6.6Hz)
[실시예 66]
N-[1-(4-피리딜메틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1.8-나프티리딘-3-일]-N'-(2.6-디이소프로필페닐)우레아 및 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ(CD3OD) 8.57 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 8.40-8.50 (2H, m), 7.97 (1H, dd. J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.6Hz, 7.9Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 6.99-7.35 (7H, m), 5.94 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.93-3.13 (2H, m), 1.14 (12H, d, J=6.3Hz)
[실시예 67]
N-[1-(3-디메틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-X'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메탄올(5 ml) 중 N-[1-(3-아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 에탄올(1 ml) 중 30 % HCl. 37 % 포름알데히드 수용액(46 mg, 0.57 mmol) 및 소듐 보로히드라이드(36mg, 0.57 mmol)을 계속해서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 농축 암모니아 수로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 정제 박층 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(79 mg, 0.14 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.65 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.9H, 1.7Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 6.95-7.35 (7H, m), 4.65-4.78 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.95-3.10 (2H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 2.37 (6H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 1.15 (12H, d, J=6.6Hz)
[실시예 68]
N-[1-(3-아미노카르보닐프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
메탄올-아세톤(3 ml) 중 N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(100 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 10 % 탄산 나트륨 수용액(1 ml) 및 30 % 과산화수소(1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 잔류물을 감압하에서 농축하고, 정제 박층 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물(96 mg, 0.17 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (DMSO-d6) 8.52-8.68 (1H, m), 7.68-7.85 (2H, m), 7.55-7.68(1H, m), 6.60-7.50 (10H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 3.77 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 1.80-2.07 (2H, m), 1.03 (brs, 12H)
[실시예 69]
N-[1-(3-시아노프로필)-4-{3-(2-피리딜메톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-(3-시아노프로필)-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드: m.p. 151-154 ℃
[실시예 70]
N-[1-(2-피리딜메틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1.2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.50 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 8.44 (1H, m), 7.72(2H, m), 7.52(1H, dd, J=8.3Hz, 7.9Hz), 7.00-7.38 (9H, m), 6.02 (2H, s), 3.89(3H, s), 2.90-3.13 (2H, m), 1. 12 (12H, brs)
[실시예 71]
N-[1-(3-피페리디노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
DMF(30 ml) 중 N-(3-클로로프로필)피페리딘 히드로클로라이드 (422 mg, 2.13 mmol)의 용액에 브롬화 나트륨(330 mg, 3.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 약 120 ℃ 에서 교반한 다음, 약 20 ℃ 로 냉각한다.
혼합물에 계속해서 N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아(100 mg, 0.21 mmol), 탄산 칼륨(147 mg, 1.06 mmol) 및 요오드화 칼륨(35 mg, 0.21 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 약 50 ℃ 에서 교반한다.
혼합물에 브롬화 나트륨(660 mg, 6.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안에 약 80 ℃ 에서 교반하고 냉각한다.
혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다.
잔류물을 감압하에서 농축하고, 정제 박층 크로마토그래피로 정제해서 표제 화합물(77 mg, 0.12 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.63 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.3Hz, 7.9Hz), 6.95-7.30 (7H, m), 4.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 2.95-3.12 (2H, m), 2.40-2.80 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 1.40-1.80 (6H, m), 0.95-1.30 (12H, t, J=5.9Hz)
[실시예 72]
N-[1-(3-디에틸아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 3-디에틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 71 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.64 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.3Hz, 8.3Hz), 6.93-7.33 (7H, m), 4.71 (2H, t, J=7.3Hz), 3.88 (3H, s), 2.95-3.10 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 2.80 (4H, q, J=7.3Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 1.00-1.30 (18H. m)
[실시예 73]
N-[1-부틸-4-{3-(3-디에틸아미노프로폭시)페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 3-디에틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드:
1H-NMR δ (DMSO-d6) 9.90. (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 7.50-7.65 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 6.72-7.30 (7H, m), 4.40-4.62 (2H, m), 3.924.18 (2H, m), 2.70-3.22 (8H, m), 2.00-2.21 (2H, m), 1.56-1.83 (2H, m), 1.30-1.50 (2H, m), 0.60-1.30 (21H, m)
[실시예 74]
N-[1-부틸-4-[3-{2-(1-프롤리디닐)에톡시}페닐]-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-(1-피롤리디닐)에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드:
1H-NMR δ (DMSO-d6) 8.55-8.65 (1H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 6.85-7.20 (8H, m), 4.43-4.60 (2H, m), 4.25-4.30 (2H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 2.75-3.15 (4H, m), 1.56-2.10 (6H, m), 1.25-1.53 (2H, m), 0.80-1.20 (15H, m)
[실시예 75]
N-[1-부틸-4-{3-(2-피페리디노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-피페리디노에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드의 제조: m.p. 154-156 ℃
[실시예 76]
N-[1-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 3-t-부톡시카르보닐아미노프로필 이오다이드로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.64 (1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz), 6.95-7.35 (7H, m), 4.74 (2H, t, J=6.9Hz), 3.87 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.15 (12H, brd, J=6.3Hz)
[실시예 77]
N-[1-[3-(이미다졸-1-일)프로필}-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 3-(이미다졸-1-일)프로필 브로마이드 히드로브로마이드로부터 실시예 58 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
히드로클로라이드:
1H-NMR δ (DMSO-d6) 9.20 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.3Hz), 7.55-8.00 (6H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 6.98-7.09 (3H, m), 6.86-6.94 (2H, m), 4.47-4.62 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 3.38 (3H, s), 2.84-2.98 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 1.02 (12H, d, J=5.9Hz)
[실시예 78]
N-[1-부틸-4-{3-(2-모르폴리노에톡시)페닐}-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아의 제조:
N-[1-부틸-4-(3-히드록시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-N'-(2,6-디이소프로필페닐)우레아 및 2-모르폴리노에틸 클로라이드 히드로클로라이드로부터 실시예 41 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CD3OD) 8.64 (1H, d, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.2Hz, 7.9Hz), 6.9 5-7.20 (7H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=5.6Hz), 3.65-3.80 (4H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5.6Hz), 2.52-2.70 (4H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 1.43-1.65 (2H, m), 1.14 (12H, d, J=6.6Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3Hz)
[참조예 1]
3-아미노-4-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘의 제조:
(a) 2-히드록시-N-[α-(3-아미노-4-피리딜)-2-클로로벤질리딘]에틸아민의 제조
3-아미노-4-(2-클로로벤조일)피리딘(5.65 g, 24 mmol), 2-메틸이미다졸 히드로클로라이드 (4.7 g, 40 mmol) 및 에탄올아민 (12,2 g, 200 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 약 130 ℃ 에서 가열하면서 용융시킨다. 냉각되도록 방치한 후, 혼합물에 물을 첨가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화해서 엷은 황색 결정으로서 표제 화합물(6.28 g, 22 mmol)을 얻는다.
m.p. 175-178 ℃
1H-NMR δ (DMSO-d6) 8.18 (1H, s), 7.47-7.65 (6H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=5.3Hz), 4.73 (1H, t, J=5.6Hz, D2O-교환으로 사라짐), 3.62-3.68 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m)
IR(KBr) 3387, 1614, 1434, 1308, 1239, 1055 cm-1
(b) 2,2-디에톡시-N-[α-(3-아미노-4-피리딜)-2-클로로벤질리덴]에틸아민의 제조:
에탄올(150 ml) 중 2-히드록시-N-[α-(3-아미노-4-피리딜)-2-클로로벤질리덴]에틸아민 (6.28 g, 22 mmol), 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈(10 g, 75.1 mmol) 및 아세트산(3 ml)의 용액을 30 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올:클로로포름=1:9) 으로 정제해서 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(4.27 g, 11.9 mmol)을 얻는다.
m.p. 94-95 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.18 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=5.28Hz), 7.35-7.51 (3H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 6.64 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J=5.0Hz), 4.88 (1H, dd, J=5.9Hz, 5.3Hz), 3.33-3.76 (6H, m), 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 1.20 (3H, t, J=7.3Hz)
IR (KBr) 3393, 2978, 1608, 1594, 1429, 1236 cm-1
(c) 3-아미노-4-(2-클로로페닐)-1,7-나프티리딘의 제조:
2,2-디에톡시-N-[α-(3-아미노-4-피리딜)-2-클로로벤질리덴]에틸아민(4.00 g 11.17 mmol)을 에탄올(60 ml) 중 10 % 염화 수소에 용해시키고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실시카겔: 메탄올:클로로포름=1:19) 으로 정제해서 무색 고체로서 표제 화합물(0.99 g, 3.87 mmol)을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.30 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=5.3Hz, 0.7Hz), 7.27-7.50 (5H, m), 6.95 (I H, d, J=5.3Hz), 6.28 (2H, br)
[참조예 2]
4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
(a) 에틸 4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조
2-아미노-3-(2-클로로벤조일)피리딘(3.91 g, 16.8 mmol), 디에틸 말로네이트 (4.04 g, 25.2 mmol) 및 피리딘(0.33 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 약 170 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 냉각되도록 방치한 후, 에탄올로부터 침전된 결정을 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물(4.73 g, 14.4 mmol)을 얻는다.
m.p. 218-221 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 11.53 (1H, brs), 8.76 (1H, dd, J=5.0Hz, 1.32Hz), 7.26-7.57 (5H, m), 7.17 (1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 4.04-4.17 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.0Hz)
IR (KBr) 1739, 1667, 1613, 1568, 1466, 1425, 1375 cm-1
(b) 에틸 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조
DMF(50 ml) 중 에틸 4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(4.50, 13.7 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(60 % 오일성, 547 mg, 13.7 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물에 요오드화 메틸(1.9 g, 13.7 mmol)을 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축해서 표제 화합물(4.60 g, 13.4 mmol)을 얻는데, 상기는 또한 차후의 반응에서 격리되지 않고 사용된다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.65 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.29-7.56 (5H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 3.92 (3H, s), 0.98 (3H, t, J=7.0Hz)
(c) 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
에탄올(20 ml) 중 에틸 1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(4,6 g, 13.4 mmol)의 용액에 수산화나트륨(2.1 g, 52.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물로 희석하고, 2 N 염산수로 그의 pH 값을 pH 4 로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 침전된 결정을 에틸아세테이트로부터 재결정화해서 무색 결정으로 표제 화합물(3.52 g, 11.2 mmol)을 얻는다.
m.p. 178-180 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.80 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.39-7.57 (4H, m), 7.24-7.29 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.11 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 4.07 (3H, s)
IR (KBr) 1747, 1612, 1576, 1472, 1446, 1342 cm-1
[참조예 3]
1-메틸-4-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,7-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 250 ℃
1H-NMR δ (DMSO-d6) 9.08 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=5.3Hz), 7.50-7.69 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.3Hz, 1.7Hz), 6.86 (1H, d, J=5.3Hz), 3.82 (3H, s)
IR (KBr) 1722, 1657, 1434, 1295, 1251 cm-1
[참조예 4]
1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
m.p. 196-197 ℃
1H-NMR δ (CDCl3) 8.77 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.44 (1H, t, J=8.3Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s)
IR (KBr) 1734, 1624, 1604, 1573, 1462, 1249 cm-1
[참조예 5]
4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.84 (1H, d, J=3.0Hz), 7.69 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 3.84 (3H, s)
[참조예 6]
1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.70-6.78 (2H, m), 4.68-4.74 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.77-1.88 (2H, m), 1.45-1.59 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7.3Hz)
[참조예 7]
1-(2-메톡시에틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.3Hz, 4.6Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.6Hz), 6.71-6.79 (2H, m), 4.99 (2H, t, J=6.0Hz), 3.88 (2H, t, J=6.0Hz), 3.83 (3H, s), 3.42 (3H, s)
[참조예 8]
1-이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl6) 8.73 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.0Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.9Hz), 6.99-7.04 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.27 (1H, br), 3.82 (3H, s), 1.73 (6H, d, J=6.9Hz)
[참조예 9]
1-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.3Hz), 4.04 (3H, s), 3.89 (3H, s)
[참조예 10]
1-(3-시아노프로필)-4-(4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.69 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.76 (1H, d, J=7.9Hz), 6.71 (1H, s), 4.86 (2H, t, J=6.9Hz), 3.83 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=6.9Hz), 2.29 (2H, m)
[참조예 11]
1-메틸-4-(2-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.75 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 6.98-7.13 (3H, m), 4.04 (3H, s), 1.70 (3H, s)
[참조예 12]
1-펜틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 7.42 (I H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.3Hz, 4.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.9Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=7.9Hz), 6.71 (1H, s), 4.70 (2H, t, J=7.6Hz), 1.84 (2H, br), 1.46 (4H, br), 0.95 (3H, t, J=6.9Hz)
[참조예 13]
1-(3-메틸부틸)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.3Hz, 4.6Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 6.76 (1H, d, J=7.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.0Hz), 4.73 (2H, t, J=7.9Hz), 3.82 (3H, s), 1.67-1.84 (3H, m), 1.06 (6H, d, J=6.6Hz)
[참조예 14]
1-부틸-4-(2-피리딜)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조에 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.80 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.6Hz, 2.0Hz), 8.45 (1H, d, J=1.3Hz), 7.55-7.59 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 4.73 (2H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.89 (2H, m), 1.46-1.59 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7.3Hz)
[참조예 15]
1-(3-벤질록시프로필)-4-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로2-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
참조예 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR δ (CDCl3) 8.74 (1H, dd, J=4.6Hz, 1.7Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.20-7.37 (5H, m), 7.21 (I H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.02 (I H, dd, J=7.9Hz, 2.6Hz), 6.60-6.75 (2H, m), 4.87 (2H, t, J=7.3Hz), 4.51 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=5.9Hz), 2.19 (2H, dd, J=7.3Hz, 5.9Hz)
[발명의 효과]
본 발명의 나프티리딘 유도체 또는 그의 산 첨가 염은 토끼 간의 표본 또는 쥐 복막에서 유래된 ACAT 활성을 강하게 억제한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 산 첨가 염은 지방과잉혈의 치료용 약물로서 유용한 뿐만 아니라 그 자체로서 동맥경화증, 또는 동맥경화증에 수반되는 각종 질병, 예를 들어 뇌 경색, 뇌 혈전증, 일시적 국소빈혈, 협심증, 심근 경색, 말초 혈진 또는 폐색의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 화합물의 ACAT 억제 활성은 하기에 따라 평가된다.
[실험]
1. 토끼의 간에서 제조된 표본에서의 ACAT 억제 활성의 분석
효소 표본 ACAT 는 1 개월 동안 1 % 콜레스테롤이 공급된 뉴질랜드 백색 토끼의 간에서 문헌(J. Lipid. Research, 30, 681-690, 1989) 에 나타나 있는 방법에 따라 제조된다.
ACAT 활성은 간 미크로솜(microsome)에 함유되어 있는 내생 콜레스테롤 및 방사성[1-14C]올레오일-CoA 을 사용해서 문헌(J. Lipid Research. 24, 1127-1134, 1983) 에 나타나 있는 방법에 따라 결정되고, 라벨된 콜레스테롤 올레이트의 방사능에서 계산된다.
결과는 표 1 에 나타나 있다.
[표 1]
2. 쥐의 복막에서 유래된 대식세포에서의 ACAT 억제활성의 분석
쥐의 복막에서 유래된 대식세포는 문헌(Biochimica et Biophysia Acta, 1126, 73-80, 1992) 에 나타나 있는 방법에 따라 제조된다. ACAT 활성은 상기 문헌(Biochimica et Biophysia Acta, 1126, 73-80, 1992)에 나타나 있는 방법의 변형된 방법, 즉 문헌(Biochimica Biophysia Acta, 1213, 127-134, 1994)에 나타나 있는 방법에 따라 재현된 리포솜에 함유되어 있는 외래성 콜레스테롤 및 방사성 [9, 10-H] 올레산을 사용해서 결정되고, 라벨된 콜레스테롤 올레이트로부터 계산된다. 결과는 표 2 에 나타나 있다.
[표 2]
없음

Claims (18)

  1. 하기 식의 나프티리딘 유도체:
    [여기서, 고리 A 는 치환 또는 비치환 피리딘 고리이고,
    X 는 하기식:
    {여기서, R2는 수소 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기, 치환된 알키닐기, 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기 이다}의 기, 또는 하기식:
    (여기서, W 는 수소 원자 또는 기: -OR1(R1는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기, 또는 치환된 알키닐기이다)의 기이다}의 기이고,
    Z 는 직접 결합, -NH-, 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기 또는 -CH=CH- 이고,
    Y 는 알킬기, 치환된 알킬기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 방향족기 또는 치환된 방향족기이고,
    B 는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 방향족기, 치환된 방향족기이다]. 또는 그의 산 첨가 염.
  2. 제 1 항에 있어서, Z 가 -NH-인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  3. 제 1 항 도는 제 2 항에 있어서, 고리 A 는 하기식 (a), (b) 및 (c):
    로부터 선택되는 기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가염.
  4. 제 3 항에 있어서, X는 하기식:
    (여기서, R2은 청구항 1 과 동일하다)의 기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  5. 제 4 항에 있어서, B 가 방향족기 또는 치환된 방향족기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  6. 제 5 항에 있어서, Y 가 방향족 기 또는 치환된 방향족기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  7. 제6 항에 있어서, R2가 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 또는 치환된 알케닐기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가염.
  8. 제 7 항에 있어서, Y 가 저급 알콕시기에 의해 치환된 페닐기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  9. 제 7 항에 있어서, Y 가 치환된 페닐기이고, 상기 치환체가 식 -D1-E-F- [D1은 직접 결합, 산소 소자, 황 원자 또는 식 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이고, E 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 불포화 결합을 포함할 수 있는 2가 탄화수소 기 또는 페닐기이고, F 는 히드록시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질록시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노 기, 벤질록시기, 저급 알콕시기, 저급 알칸노일록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술폰아미도기, 프탈이미도기, 헤테로아릴기, 식 -NR4R5{R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, R4또는 R5는 하나의 -NR8- (R8는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이다)를 가질 수 있는 포화 5- 내지 7- 구성원 고리형 아미노기를 형성하기 위해 결합하는 인접 질소 원자, 또는 산소 원자와 그의 고리 중에서 결합할 수 있다}의 기, 또는 식 -C(=0)NR4R5(R4및 R5상기와 동일하다)의 기이다]의 기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  10. 제 9 항에 있어서, Y 는 식 -D1-E-F{D1및 E 는 청구항 9 와 동일하고, F 는 식:
    (R8는 청구항 9 와 동일하다)의 기이다}의 기에 의해 치환된 페닐기인 나프티리딘 유도체,또는 그의 산 첨가 염.
  11. 제 9 항에 있어서, D1이 산소 원자인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  12. 제 11 항에 있어서, F 는 히드록시기, 헤테로아릴기 또는 식 -NR4R5(R4및 R5는 청구항 9 와 동일하다) 의 기인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  13. 제 7, 8, 9, 11 및 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 비치환된 피리딘 고리인 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 항에 따른 나프피리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염을 함유하는 약물.
  15. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염을 함유하는 아실-CoA:콜레스테롤 아실 트랜스페라제(ACAT)억제제.
  16. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항의 나프티리딘 유도체 , 또는 그의 산 첨가 염을 함유하는 지방과잉혈 및 동맥경화증의 치료용 제약학적 조성물.
  17. 지방과잉혈 및 동맥경화증의 치료용 제약학적 조성물의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항의 나프티리딘 유도체, 또는 그의 산 첨가 염의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항의 나프티리딘 유도체 및 그의 산 첨가 염을 인간에 투여함을 포함하는, 지방과잉혈 및 동맥경화증의 치료 방법.
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