NO313280B1 - Butadien- og pyrrolidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav - Google Patents

Butadien- og pyrrolidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO313280B1
NO313280B1 NO19984525A NO984525A NO313280B1 NO 313280 B1 NO313280 B1 NO 313280B1 NO 19984525 A NO19984525 A NO 19984525A NO 984525 A NO984525 A NO 984525A NO 313280 B1 NO313280 B1 NO 313280B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
ring
substituted
alkyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO19984525A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984525L (no
NO984525D0 (no
Inventor
Hiroshi Ohmizu
Akio Ohtani
Tsuyoshi Ohgiku
Hiroshi Sai
Jun Murakami
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of NO984525L publication Critical patent/NO984525L/no
Publication of NO984525D0 publication Critical patent/NO984525D0/no
Publication of NO313280B1 publication Critical patent/NO313280B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt butadienderivat og et nytt pyrrolidinderivat som begge har utmerket aktivitet for inhibering av aktiviteten eller fremstillingen av plasminogenaktivatorinhibitor av type 1 (PAI-1) i en levende kropp, og som kan anvendes som et antitrombosemiddel, og fremgangsmåter for fremstilling av de samme.
Teknikkens stand
Trombe betyr blodkoagulasjonstilstand i hjertet og blodkarene i den levende kropp, og hvorved blodkarene innsnevres eller lukkes, og så ledes blodomløpsforstyrrelsen inn i vevene som domineres av blodkaret, og oppstarten av nekrose eller ødem inntrer i disse vevene. Som et resultat av dette forårsakes forskjellige arterie- og trombosesykdommer, slik som myokardinfarkt, intraatrial trombe ved atriumfibrillasjon, arteriosklerose, angina pectoris, slag, pulmonalt infarkt, dyp venetrombe (DVT), disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom (DIC), sukkersykekomplikasjoner, restenose etter perkutan, transluminal koronarangioplasti (PTCA) etc.
Fors.kjellige faktorer anses for å delta i dannelsen av tromber, f.eks. endringen av tilstandene i blodkarveggen, endringen av blodstrømningshastigheten og endringen av kompo-nentene i plasmaet. Trombekomponentene er f.eks. blodplater, erytrocytter, leukocytter, fibrin etc.
I mange tilfeller aktiveres fibrinolysen (det fibri-nolytiske system) sekundært i den levende kropp for å lysere mikrotromber som dannes i den levende kropp. For eksempel omdannes plasminogen, inaktiv forløper, til aktivt plasmin (en protease som hovedsakelig foreligger i plasmaet) ved hjelp av en plasminogenaktivator som er spesifikk for det aktive setet i det (PA, vevsplasminogenaktivator (t-PA), urokinaseplasmino-genaktivator (u-PA) etc.), og aktivert plasmin kan bryte lysinbindingen i fibrinpolypeptidkjede, hvorved trombe lyseres. På den annen side reguleres aktiviteten av PA ved hjelp av dens spesifikke inhibitor, plasminogenaktivatorinhibitor av type 1 (PAI-1).
Aktiviteten ved fibrinolysen bestemmes derfor ved hjelp av valensen mellom mengden av PA og PAI-1, som begge er utskilt fra de vaskulære endotelceller, og økningen eller reduksjonen i PAI-1-produksjonen i celler eller endringen i aktiviteten av PAI-1-molekyl per se påvirker umiddelbart fibrinolysen i blodet.
Med andre ord kan det være mulig å forhindre eller behandle forskjellige trombosesykdommer representert ved hjelp av de ovenfor nevnte sykdommer ved å virke direkte på de vaskulære endotelceller og inhibere PAI-l-aktivitet eller produksjonen derav, og ved å øke PA-aktivitet.
Under de ovenfor nevnte omstendigheter er det i om-fattende grad blitt brukt enzympreparater, slik som vevsplasminogenaktivator, urokinase, streptokinase etc. til lyse og forhindring av trombe. Disse legemidlene har imidlertid noen mangler, f.eks. inaktiveres de hurtig i blodet, og som et resultat taper de sine farmakologiske aktiviteter på svært kort tid, eller de kan bare administreres via parenteral vei, men ikke via oral vei.
På den annen side beskrives det i EP-A-563798 som et antitrombosemiddel 3-[(E)-benzyliden]-4-[(E)-3,4,5-trimetoksy-benzyliden]-2,5-pyrrolidindion bg (E)-2-[(E)-3,4,5-trimetoksy-benzyliden]-3-karboksy-4-fenyl-3-butensyremetylester, men disse forbindelsene har også noen mangler, slik som mindre biologisk tilgjengelighet, lavere sikkerhet som medikament, og stabilitet derav, f.eks. (1) lav oppløselighet i vann, (2) metaboliseres lett i leveren, (3) toksisitet i lever og kromosom etc.
Dessuten beskrives det i Nouveau Journal De Chimie, vol. 1, nr. 5, s. 413-418 (1977), benzylidenravsyre som et produkt av produksjon av elektrolytter, men de farmakologiske virkningene derav har hittil aldri blitt beskrevet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye butadienderivater og nye pyrrolidinderivater som ikke har noen av ulempene til de ovenfor nevnte konvensjonelle antitrombosemidler, og som kan administreres enten oralt eller parenteralt og oppviser en utmerket antitromboseaktivitet. Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har grundig undersøkt og funnet et nytt butadienderivat og et nytt pyrrolidinderivat som oppviser utmerkede antitrombosevirkninger ved å inhibere produksjonen av PAI-1, og har til sist fullført foreliggende oppfinnelse.
Det vil si at foreliggende oppfinnelse vedrører et butadienderivat med formel (l-a):
hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-2o-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom,
ring B er en pyridinring som eventuelt er substitu-ert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Cx-6-alkoksygruppe, en C3.-4-alkylendioksy-gruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe,
hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon,
R<1> er en Ci-g<->alkylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom,
en gruppe: -COR<32> er en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR<42> er en karboksylgruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et amidobutadienderivat med formel (1-b):
hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-2o-alkoksygruppe, en C3.i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom,
ring B er en pyridinring som eventuelt er substitu-ert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-g-alkylaminogruppe,
hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon,
R<1> er en Ci-6-alkylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom,
en gruppe: -COR<33> er en C2-7-alkoksykarbonylgruppe,
en gruppe: -COR<43> er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en oksosubstituert pyridylgruppe, en aminosubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkoksysubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperidylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, en piperazinylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe og en oksogruppe, en Ci-6-alkylsubstituert
isoksazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en oksosubstituert pyridyl-Ci-S-alkylgruppe, en di-Ci_6-alkylfenylgruppe, en
morfolinofenylgruppe, en Ci-6-alkylpiperazinylkarbonylfenyl-gruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et pyrrolidinderivat med formel (2):
hvor ring A er en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-2o-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom,
ring B er en pyridinring som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe,
hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon,
R<1> er en Ci-6-alkylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom,
R<5> er et hydrogenatom, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-g-alkylamino-Cx-s-alkylgruppe, en hydroksy-Cx-6-alkylgruppe, en di-Ci-s-alkylaminogruppe eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Blant substituentene på benzenringen for ring A er metoksy og syklopentyloksy foretrukket.
Ci-6-alkoksygruppen på benzenringen for ring B er fortrinnsvis metoksy. Ci-6-alkylendioksygruppen på benzenringen for ring B er metylendioksy, etylendioksy etc, og di-Ci-6-alkylaminogruppen er dimetylamino, dietylamino etc.
Ci-6-alkylgruppen for R<1> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl etc, og metyl er foretrukket.
De mer foretrukne forbindelser (l-a), (1-b) og (2) er forbindelser med formlene (l-a), (1-b) og (2) hvor ring A er en benzenring som er substituert med to eller tre grupper valgt fra en metoksygruppe, en syklopentyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et kloratom, og R<1> er en metylgruppe.
De mest foretrukne forbindelser (1-b) er forbindelser med formel (1-b) hvor en gruppe: -COR<33> er en metoksykarbonylgruppe eller en isopropyloksykarbonylgruppe, en gruppe: -COR<43> er en usubstituert karbamoylgruppe eller en karbamoylgruppe som er substituert med én gruppe valgt fra en pyridylmetylgruppe, en 2-aminopyridylgruppe, en pyridylgruppe, en 1-oksopyridylgruppe, en 4-metylpiperazinylgruppe, en 4-metyl-4-oksopiperazinylgruppe, en 1-metylpiperidylgruppe, en 5-metylisoksazolylgruppe, en 3-pyrazolylgruppe, en 1,3,4-triazolylgruppe, en 1-oksopyridylmetylgruppe, en hydroksyetylgruppe og en dimetylaminogruppe. De mest foretrukne forbindelser (2) er forbindelser med formel (2) hvor R<5> er et hydrogenatom, en pyridylmetylgruppe, en dimetylaminoetylgruppe, en hydroksyetylgruppe, en dimetylaminogruppe eller en 4-metylpiperazinylgruppe.
Blant de ønskede forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er foretrukne forbindelser forbindelsene (1-b) og (2), og blant disse forbindelsene er de mer foretrukne forbindelser forbindelsene (1-b).
Foretrukne forbindelser (1-b) ifølge foreliggende oppfinnelse er: (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-1-yl)aminokarbonyl]-4 -fenylbutadien,
(1Z,3E)-1-metyl-1-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)butadien,
(1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-[N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4 - fenylbutadien,
(1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metok-sykarbonyl-3 -[N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4 - fenylbutadien og
(1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metok-sykarbonyl-3-aminokarbonyl-4 -(4-pyridyl)butadien,
eller et farmasøytisk akseptabelt derav etc.
Foretrukne forbindelser (2) ifølge foreliggende oppfinnelse er: (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-benzyl-iden-1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin-2,5-dion,
(3Z,4E)-3-(3-klor-4,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion,
(3Z,4E)-3-(3-metoksy-4-syklopentyloksy-a-metylbenzyl-iden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion,
(3Z,4E)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-a-metylbenzyl-iden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion og
(3Z,4E)-3-(3,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav etc.
De ønskede forbindelser (l-a), (1-b) og (2) ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i klinisk bruk enten i den frie form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det farmasøytisk akseptable salt omfatter f.eks. salter med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, sulfat, hydrobromid etc), salter med en organisk syre (f.eks. acetat, fumarat, oksalat, metansulfonat etc). Når de ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har en substituent, slik som en karboksylgruppe, en imidgruppe etc, kan disse forbindelsene anvendes i form av et basisk salt derav, slik som et alkalime-tallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt etc.) eller et jor-dalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt etc). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav omfatter også hydrater og solvater derav.
De ønskede forbindelser (l-a), (1-b) og (2) ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres enten oralt eller parenteralt, og administreres i form av et slikt farmasøytisk preparat som tabl-etter, granuler, kapsler, pulvere, injeksjonsoppløsninger, inhaleringsmidler etc.
Doseringen av de ønskede forbindelser (l-a), (1-b) og (2) ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere, avhengig av administreringsveien, pasientenes alder, vekt og tilstand eller alvorligheten av sykdommer som skal helbredes, men den er vanligvis i området fra ca. 0,1 til 100 mg/kg/dag i tilfellet med oral administrering. I tilfellet med parenteral administrering er den i området fra ca. 0,01 til 10 mg/kg/dag.
Den ønskede forbindelse (l-a) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å behandle en diesterforbindelse med formel (4):
hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R<2> er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<31> og en gruppe: -COR<41> er like eller forskjellige, og hver er en forestret karboksylgruppe, behandles med en syre eller en base, om nødvendig, etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den ønskede forbindelse (1-b) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at en forbindelse (l-a) hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R2 er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<32> er en C2-7-alkoksykarboksylgruppe, og en gruppe: -COR<42> er en karboksylgruppe, eller et salt derav, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (5):
hvor R<40> er en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en oksosubstituert pyridylgruppe, en aminosubstituert pyridylgruppe, en Ci_6-alkoksysubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, en piperazinylgruppe substituert med en Ci-S-alkylgruppe og en oksogruppe, en Ci-6-alkylsubstituert isoksazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en pyridylsubstituert C3.-6-alkylgruppe, en oksosubstituert pyridyl-Cx-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylfenylgruppe, en morfolinofenylgruppe, en Ci-6-alkylpiperazinylkarbonylfenylgruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og en di-Ci-6-alkylaminogruppe, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den ønskede forbindelse (2) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (1-c) :
hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R<2> er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<34> er en karboksylgruppe eller en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR<44> er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci_6-al kyl amino-Ci-6-al kyl gruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6 - alkyl aminogruppe, eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, eller et salt derav, underkastes intramolekylær ringslutningsreaksjon, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Den-ønskede forbindelse (2-b) hvor R<51> er en pyridylsubstituert d-6alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylaminogruppe eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (2-a): hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbondingen til ring A, R<1> og R2 er de samme som definert ovenfor, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel (3) :
hvor R<51> er det samme som definert ovenfor, og X er en reaktiv rest, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Behandlingen av diesterforbindelsen (4) med en syre eller en base utføres i et egnet oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel.
Oppløsningsmidlet kan være hvilket som helst inert oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. slike organiske oppløsningsmidler som etylenglykol, N,N-dimetylform-amid, heksametylfosforamid, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, etylacetat, en lavere alkohol (metanol, etanol etc.), diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dietyleter, dimetoksyetan, dimetylsulfoksid, karbondisulfid, aceton etc, eller en blanding av disse oppløsningsmidlene og vann.
Basen omfatter f.eks. et alkalimetall, et alkali-metallhydroksid, et alkalimetallhydrid, et alkalimetallalkoksid, et alkalimetallalkylamid (f.eks. litiumdiisopropylamid (LDA) etc), et lavere alkylalkalimetall (f.eks. n-butyllitium etc.) eller et slikt organisk amin som et trilavere alkylamin, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undeka-7-en etc. Syren omfatter enten en vanlig protonsyre eller en vanlig Lewis-syre.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur mellom -60 og 150 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 °C og kokepunktet til oppløsningsmidlet som skal anvendes.
Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (l-a) eller et salt derav og forbindelsen (5) utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel.
Dehydratiseringsmidlet omfatter f.eks. 1,3-disyklo-heksylkarbodiimid (DCC), karbonyldiimidazol (CDI) etc.
Saltet av forbindelsen (l-a) kan være et vanlig salt, slik som et salt med et alkalimetall eller jordalkalimetall etc. Disse saltene kan fortrinnsvis omdannes på forhånd til en fri forbindelse og så brukes i reaksjonen med forbindelsen (5).
Kondensasjonsreaksjonen mellom et reaktivt derivat av forbindelsen (l-a) og forbindelsen (5) utføres i nærvær av en syreakseptor i et egnet oppløsningsmiddel.
Det reaktive derivat kan være hvilket som helst som er egnet for reaksjonen som gir syre-amidbinding, f.eks. syre-halogenider, blandede syreanhydrider, aktive estere etc.
Syreakseptoren omfatter f.eks. alkalimetallhydroksider, alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrogenkarbonater, trialkylaminer, N,N-dialkylaniliner, pyridin etc.
Oppløsningsmidlet omfatter f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, N--dimetylf ormamid, dimetylsulfoksid, toluen, benzen etc.
Forbindelsen (5) anvendes i en mengde på 1-3 mol, fortrinnsvis i en mengde på 1,1-1,3 mol, til 1 mol av forbindelsen (l-a), et salt derav eller et reaktivt derivat derav.
Den .intramolekylære ringslutningsreaksjon til forbindelsen (1-c) utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre i et egnet oppløsningsmiddel eller uten et oppløsnings-middel .
Oppløsningsmidlet kan være hvilket som helst inert oppløsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. slike organiske oppløsningsmidler som etylenglykol, N,N-dimetylform-amid, heksametylfosforamid, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, etylacetat, en lavere alkohol (f.eks. metanol, etanol etc), diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dietyleter, dimetoksyetan, dimetylsulfoksid, karbondisulfid, aceton etc, eller en blanding av disse organiske oppløsningsmidlene og vann.
Basen omfatter f.eks. et alkalimetall, et alkali-metallhydroksid, et alkalimetallhydrid, et alkalimetallalkoksid, et alkalimetallalkylamid (f.eks. litiumdiisopropylamid (LDA) etc), et lavere alkylalkalimetall (f.eks. n-butyllitium etc.) eller et slikt organisk amin som et trilavere alkylamin, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undeka-7-en etc Syren omfatter en vanlig protonsyre eller en vanlig Lewis-syre.
Reaksjonen utføres under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur mellom -60 og 150 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 °C og kokepunktet til oppløsningsmidlet som skal anvendes.
Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (2-a) eller et salt derav og forbindelsen (3) utføres i nærvær av en syreakseptor i et egnet oppløsningsmiddel.
Saltet av forbindelsen (2-a) er f.eks. et alkali-metallsalt etc.
Syreakseptoren kan være hvilken som helst av de vanlige, og omfatter f.eks. alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid), alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydrok-sid), alkalimetallkarbonater (f.eks. kaliumkarbonat), alkali-metallalkoksider (f.eks. natriummetoksid), alkalimetallalkyl-amider (f.eks. litiumdiisopropylamid) eller alkalimetaller (f.eks. natrium).
Den reaktive rest X omfatter f.eks. et halogenatom (f.eks. klor, brom, jod etc), en sulfonyloksygruppe (f.eks. tri fluormetansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, metansulfonyloksy etc.) etc.
Oppløsningsmidlet omfatter f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, toluen, benzen etc.
Kondensasjonsreaksjonen utføres under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur mellom -60 og 100 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom -60 °C og 20 °C.
Forbindelsen (3) anvendes i denne reaksjonen i en mengde på 1-5 mol, til 1 mol av forbindelsen (2-a) eller et salt derav.
Utgangsforbindelsen (4) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (6): hvor ring A, R<1>, -COR<31> og -COR<41> er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (7):
hvor ring B og R<2> er det samme som definert ovenfor.
Utgangsforbindelsen (4) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (8): hvor ring A og R<1> er det samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (9):
hvor ring B, R<2>, -COR<31> og -COR<41> er det samme som definert ovenfor .
Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelsen (6) og forbindelsen (7), eller forbindelsen (8) og forbindelsen (9) utføres i nærvær av en base i et egnet oppløsningsmiddel. Basen omfatter et alkalimetalloksid eller et alkalimetallalkylamid, slik som kalium-tert.-butoksid, natriummetoksid, litiumdiisopropylamid (LDA) etc. Oppløsningsmidlet omfatter f.eks. en lavere alkohol (f.eks. metanol, etanol, tert.-butylalkohol etc), diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol, N,N-dimetylform-amid, dimetylsulfoksid, toluen, benzen etc.
Reaksjonen utføres under avkjøling eller med oppvarming, f.eks. ved en temperatur mellom -30 °C og kokepunktet til oppløsningsmidlet som skal anvendes, mer foretrukket ved en temperatur mellom 15 og 80 °C.
Blant utgangsforbindelsene (6) kan det fremstilles en trans(E)-isomer derav, f.eks. ved å kondensere forbindelsen (8) med en forbindelse med formel (10):
hvor -COR<31> og -COR<41> er det samme som definert ovenfor, i nærvær av en base i et egnet oppløsningsmiddel.
Blant utgangsforbindelsene (6) kan det fremstilles en cis(Z)-isomer ved tilsetning av og elimineringsreaksjon for den tilsvarende trans(E)-isomer, f.eks. ved å tilsette et nukleofilt' reagens (f.eks. tiofenol) til trans(E)-isomeren av forbindelsen (6), etterfulgt av eliminering av nukleofilen fra det resulterende addukt i nærvær av en base.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er illustrert nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1
(1) Til en oppløsning av vanillin (50 g) i N,N-di-metylformamid (600 ml) tilsettes 62,5 % natriumhydrid (13,9 g) og syklopentylbromid (38,8 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved 90 °C over natten. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne N,N-dimetylformamidet, og resten tilsettes vann. Blandingen
ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne
oppløsningsmidlet. Den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man får 4-syklopentyloksy-3-metoksybenzaldehyd (65 g) .
Utbytte: 90 %.
IR: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730 cm"<1>.
(2) En oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (10 g) og dimetylsuccinat (8,0 g) i tert.-butylalkohol (20 ml) tilsettes til en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (5,1 g) i tert.-butylalkohol (50 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og blandingen vaskes med diisopropyleter. pH-verdien i blandingen reguleres til pH 1 med saltsyre, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Den resulterende rest opp-løses i diklormetan (100 ml), og til dette tilsettes diisopropyletylamin (11,8 ml) og metoksymetylklorid (3,9 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man får metyl-(E)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-(metoksymetoksykarbonylmetyl)akrylat (10,9 g).
Utbytte: 63 %.
IR: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 cm"<1>. (3) Til en oppløsning av tiofenol (5,9 ml) i tetra-hydrof uran (50 ml) tilsettes en 15 % oppløsning av n-butyllitium i heksan (2,2 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosfære, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter. Til blandingen tilsettes en oppløsning av forbindelsen erholdt i (2) ovenfor (13,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur, over natten. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man får metyl-(2R*, 3S*)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-metoksymetoksykarbonylmetyl-3 - fenyltiopropionat (14,5 g).
Utbytte: 84 %.
IR: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 cm"<1>.
(4) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (14,5 g) i kloroform (300 ml) tilsettes i porsjoner 3-klor-perbenzosyre (5,1 g) ved 0 °C. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Til blandingen tilsettes kalsium-hydroksid (10 g), og blandingen omrøres, filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Til resten tilsettes toluen (300 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen konsentreres under redusert trykk, og den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man får metyl-(Z)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-(meto-ksymetoksykarbonylmetyl ) akrylat (9,0 g).
Utbytte: 67 %.
IR: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144 cm"<1>.
(5) En oppløsning av det ovenfor nevnte produkt
(10,3 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsettes dråpevis til en oppløsning av litiumdiisopropylamid, som fremstilles fra diisopropylamin (4,6 ml) og n-butyllitum, (20 ml) i tetrahydrofuran (60 ml) ved -78 °C under nitrogenatmosfære, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 3 0 minutter. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av benzaldehyd (3,5 g) i tet-rahydrof uran (3 0 ml) ved -100 °C, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 0 minutter. Til blandingen tilsettes vandig ammoniumkloridoppløsning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i diklormetan (50 ml), og til dette tilsettes trietylamin (11 ml) og metansulfonylklorid (2,5 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Vann tilsettes til blandingen, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkol-onnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-metoksymetoksykarbonyl-4 - fenylbutadien (7,3 g) •
Utbytte: 58 %.
IR: 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 696 cm"<1>.
(6) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (7,3 g) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsettes konsentrert saltsyre
(5 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen tilsettes mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-(4-syklopentyloksy-3-metok-syfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (6,1 g) .
Utbytte: 92 %.
IR: 3500-3000 (br.), 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 694 cm"<1>. (7) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (0,75 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes karbonyldiimidazol (0,35 g), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes en 28 % vandig ammoniakkoppløsning (0,7 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter. Til blandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 5:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (0,48 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 1.
Utbytte: 64 %.
Smp.: 158-159 °C.
Eksempel 2
(1) Til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 1-(6) (0,3 g) i diklormetan (10 ml) tilsettes trietylamin (0,15 ml) og isobutylklorformiat (0,14 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres i 3 0 minutter. Til oppløsningen tilsettes 4-pikolylamin (0,11 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter. Vann tilsettes til blandingen, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes, konsentreres under redusert trykk, og resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-(3-metoksy-4-syklopentyloksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-(4-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-fenylbutadien (0,29 g).
Utbytte: 80 %.
(2) Til det ovenfor nevnt produkt (0,29 g) tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen tritureres med eter, hvorved man får (1Z,3E)-1-(3-metoksy-4-syklopentyloksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-(4-pyri-dylmetylaminokarbonyl) -4- f enylbutadienhydroklorid (0,29 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 1.
Utbytte: 93 %.
Smp.: 105-130 °C.
Eksempler 3- 4
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 2, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 1.
Eksempel 5
Til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 1-(7) (0,28 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (1 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen nøytraliseres med 2 N saltsyre og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes, konsentreres under redusert trykk, og resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 2:1), hvorved man får (3Z,4E)-4-benzyliden-3-(4-syklopentyloksy-B-metoksybenzyliden) pyrrolidin-2 , 5-dion (0,24 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 2.
Utbytte: 93 %.
Smp.: 203-204 °C.
Eksempel 6
(1) Til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 2-(2) (0,25 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (1,1 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur. Til blandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat:heksan = 1:1), hvorved man får (3Z,4E)-4-benzyliden-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,12 g).
Utbytte: 55 %.
(2) Til det ovenfor nevnte produkt (0,12 g) tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan, og blandingen tritureres med eter, hvorved man får (3Z,4E)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-1-(4-pyridylmetylpyrro-lidin-2,5-dionhydroklorid (90 mg). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 2.
Utbytte: 76 %.
Smp.: 117-130 °C (dekomponerte).
Eksempler 7- 8
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 6, hvorved man får forbindelsen som angitt i tabell 2.•
Eksempel 9
(1) Til en oppløsning av forbindelsen erholdt i eksempel 1-(6) (0,3 g) i diklormetan (10 ml) tilsettes trietylamin (0,15 ml) og isobutylklorformiat (0,14 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres i 3 0 minutter. Til blandingen tilsettes N,N-dimetyletylendiamin (0,12 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter. Til blandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Til resten tilsettes tetrahydrofuran (5 ml) og en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (0,7 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Til blandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får (3Z,4E)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-1-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,25 g).
Utbytte: 7 6 %.
(2) Til det ovenfor nevnte produkt (0,25 g) tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen tritureres med eter, hvorved man får (3Z,4E)-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-1-(2-(N,N-dimetylamino) etyl) pyrrolidin-2 , 5-dionhydroklorid (0,17 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 2.
Utbytte: 88 %.
Smp.: 95-110 °C (dekomponerte).
Eksempel 10
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 9, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 2.
Eksempel 11
(1) Til en oppløsning av metylmagnesiumjodid, som fremstilles fra magnesium (2,9 g) og metyljodid (7,5 ml), i dietyleter (150 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av 4-syklopentyloksy-3-metoksybenzaldehyd (17,6 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning (20 ml) ved 0 °C, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten konsentreres under redusert trykk, og resten oppløses i acetonitril (300 ml), og til dette tilsettes mangandioksid (55 g) ved 0 °C. Blandingen varmes opp til romtemperatur, og blandingen omrøres i 3 dager. Til reaksjonsblandingen tilsettes ceritt (20 g), og blandingen omrøres i 30 minutter. De uoppløselige materialer fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten krystalliseres fra avkjølt heksan, hvorved man får 4-acetyl-l-syklopentyloksy-2-metoksy-benzen (13,8 g).
Utbytte: 7 3,6 %.
Smp. 55-56 °C.
(2) En oppløsning av det ovenfor nevnte produkt
(9,7 g) og dimetyl-(E)-benzylidensuccinat (10 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsettes dråpevis i en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (4,8 g) i tert.-butylalkohol (100 ml) ved romtemperatur, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes diisopropyleter (200 ml), og blandingen ekstraheres med vann. pH-verdien i vannlaget reguleres til pH 1-2 med konsentrert saltsyre, og blandingen ekstraheres igjen med etylacetat. Ekstrakten konsentreres under redusert trykk, og 2/5 av resten samles opp og oppløses i kloroform (100 ml). Til blandingen tilsettes noen få dråper N,N-dimetylformamid og tionylklorid (1,8 ml) ved romtemperatur, og blandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles med is og tilsettes dråpevis i en oppløsning av vandig ammoniakk (20 ml) i kloroform (50 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter. Vann (50 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen, og så ekstraheres blandingen med kloroform. Ekstrakten konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 20:1) og krystalliseres fra heksan-etylacetat, hvorved man får (lZ,3E)-l-metyl-(4-syklopentyloksy-3-metoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (0,42 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 3.
Smp.: 133-134 °C.
Eksempler 12- 22
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 11, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 3-5.
i Eksempel 23
(1) Til en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (2,4 g) i tert.-butylalkohol (25 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,4,5-trimetoksyacetofenon (5,0 g) og dimetyl-(E)-benzylidensuccinat (4,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved ; 20-25 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen helles over i vann, og blandingen vaskes med diisopropyleter. pH-verdien i det vandige lag reguleres til pH 1 med saltsyre, og det ekstraheres med etylacetat.
Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk, og
) resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1-»20:1), hvorved man
får 1-metyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (6,5 g) som en blanding av (1E,3E)-isomer og (1Z,3E)-isomer.
Utbytte: 66,3 %.
IR: 3420, 2950, 1720, 1715, 1690, 1585, 1240, 1125, 695 cm"<1>.
(2) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (6,5 g) i kloroform (30 ml) tilsettes noen få dråper N,N-di-metylformamid og tionylklorid (1,15 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningen tilsettes dråpevis i konsentrert vandig ammoniakk (20 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ekstraheres med kloroform, og ekstrakten tørkes, konsentreres under redusert trykk, og resten renses ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1 -> 1:2). Elueringsmidlet konsentreres og krystalliseres fra eter, og de utfelte krystaller samles opp ved filtrering og rekrystalliseres videre fra heksan-etylacetat, hvorved man får (1E,3E)-1-metyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (2,6 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 6.
Utbytte: 40,1 %.
Smp.: 155-157 °C. (3) Filtratet erholdt i (2) ovenfor konsentreres under redusert trykk, og resten krystalliseres fra diisopropyleter og rekrystalliseres så fra heksan-etylacetat, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadien (2,1 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 5.
Utbytte: 32,4 %.
Smp.: 118-120 °C.
Eksempel 24
(1) Til en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (14,5 g) i tert.-butylalkohol (100 ml) tilsettes en blanding av acetofenon (15,5 g) og dimetylsuccinat (27,1 g), og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og blandingen vaskes med diisopropyleter. pH-verdien i det vandige lag reguleres til pH
2-3 med konsentrert saltsyre, og det ekstraheres så med etylacetat. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i metanol (150 ml), og til dette tilsettes dråpevis tionylklorid (12,5 ml) under isavkjøling. Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten vaskes med etylacetat, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 4:1), hvorved man får (E)-2-benzyliden-a-metylravsyredimetylester (18,6 g) og (Z)-2-benzyliden-a-metylravsyredimetylester (6,2 g). (E)—2-benzyliden-a-metylravsyredimetylester:
Utbytte: 58 %.
Oljeprodukt.
IR: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, 1135, 1060, 770, 705 cm-<1>.
(Z)-2-benzyliden-a-metylravsyredimetylester:
Utbytte: 19 %.
Oljeprodukt.
IR: 2960, 2920, 2850, 1740, 1710, 1440, 1320, 1250, 1195, 1170, 1140, 765, 700 cm"<1>.
(2) En oppløsning av (E)-2-benzyliden-a-metylravsyre-dimetylester (5,0 g) og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (4,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes dråpevis i en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (2,3 g) i tert.-butylalkohol (20 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles over i isvann, og blandingen vaskes. pH-verdien i vannlaget reguleres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre, og
blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørkes, konsentreres under redusert trykk, og den resulterende rest oppløses i kloroform (30 ml). Til blandingen tilsettes tionylklorid (1,5 ml) og tre dråper N,N-dimetylformamid, og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen tilsettes dråpevis i en 28 % vandig ammoniakkoppløsning (20 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Vann tilsettes til blandingen, og det ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten
renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1), hvorved man får (1E,3E)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-metyl-4-fenylbutadien (4,7 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 6.
Utbytte: 57 %.
Smp.: 156-157 °C.
Eksempel 25
(~Z)-2-benzyliden-ot-metylravsyredimetylester (5,3 g) erholdt i eksempel 24-(l) behandles på samme måte som i
eksempel 24-(2), hvorved man får (lE,3Z)-l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-metyl-4-fenylbutadien (6,7 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 7.
Utbytte: 7 6 %.
Smp.: 141-143 °C.
Eksempel 2 6
Til en oppløsning av forbindelsen (0,32 g) erholdt i eksempel ll-(2) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (3,6 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes 2 N saltsyre (3,6 ml), og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten renses ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 10:1) og krystalliseres videre fra dietyleter, hvorved man får ( 3Z , 4E) -4-benzyliden-3-(4-syklopentyloksy-3-metoksy-oc-metyl-benzyliden)pyrrolidin-2,5 (0,17 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 8.
Utbytte: 58,0 %.
Smp.: 193-194 °C.
Eksempler 27- 28
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 26, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 8-10.
Eksempler 39- 43
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 1, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 11.
Eksempler 44- 48
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 5, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 12.
Eksempel 49
(1) Vanillin (100 g) oppløses i kloroform (800 ml), og til dette blåses det under omrøring inn klorgass ved romtemperatur i ca. 1 time, hvorved man får det hvite, faste stoff. Komprimert luft blåses inn i blandingen for å fjerne kloret som er oppløst i den, og det utfelte faste stoff samles opp ved filtrering, vaskes og tørkes. Modervæsken konsentreres og tritureres med dietyleter, og utfellingene samles opp ved filtrering, vaskes og tørkes. Det tidligere utfelte faste stoff og det således erholdte pulver slås sammen, hvorved man får 3-klorvanillin (115,25 g).
Utbytte: 94,0 %.
Smp. 163 °C.
(2) Det ovenfor nevnte produkt (62 g) oppløses i N,N-dimetylformamid (600 ml), og til dette tilsettes kaliumkarbonat (91,8 g) og metyljodid (37,2 ml) ved romtemperatur, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, og til denne tilsettes vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og etylacetatlaget vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får 3-klor-4,5-dimetoksybenzaldehyd (65,15 g).
Utbytte: 97,7 %.
Smp. 54 °C.
(3) Til en oppløsning av magnesium (11,87 g) i dietyleter (500 ml) tilsettes gradvis og dråpevis en oppløsning av metyljodid (30,4 ml) i dietyleter (100 ml) under nitrogenatmosfære. Etter tilsetningen omrøres blandingen i 30 minutter inntil refluksen er fullført. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av forbindelsen (70 g) erholdt i (2) ovenfor i tetrahydrofuran (400 ml) under isavkjøling. Blandingen varmes opp til romtemperatur og omrøres videre i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes en liten mengde vann, og reaksjonen stanses. Til reaksjonsblandingen tilsettes en vandig ammoniumkloridoppløsning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etylacetatlaget vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får 3-klor-4,5-dimetoksy-l-(1-hydroksyetyl)benzen (75 g).
Produktet ovenfor (75 g) oppløses i acetonitril (500 ml), og til dette tilsettes mangandioksid (400 g), og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Ceritt tilsettes til reaksjonsblandingen, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen filtreres gjennom en cerittpute, og modervæsken konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1) og rekrystalliseres fra heksan, hvorved man får 3-klor-4,5-dimetoksyacetofenon (62,0 g).
Utbytte: 82,8 %.
Smp. 47-49 °C.
(4) En oppløsning av produktet ovenfor (11,3 g) dimetylsuccinat (11,54 g) i tetrahydrofuran (50 ml) tilsettes gradvis og dråpevis i en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (6,5 g) i t-butylalkohol (30 ml) ved romtemperatur. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, varmes opp til 70 °C, og det omrøres så i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles over i isvann og oppløses videre i isopropyleter for rensing, og så ekstraheres blandingen med vann. pH-verdien i vannlaget reguleres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre, og den frie karboksylsyre ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får 4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksykarbonyl-3-butensyre som en ravgul olje.
Det således erholdte produkt oppløses i diklormetan (100 ml), og til dette tilsettes diisopropyletylamin (11,0 ml) og metoksymetylklorid (4,8 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres, og til denne tilsettes vandig sitronsyreoppløsning, og så ekstraheres det med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat: heksan = 1:3 -» 2:3), hvorved man får (Z)-4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksykarbonyl-3-butensyremetoksy-metylester (3,18 g) og (E)-4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksykarbonyl-3-butensyremetoksymetylester (9,12 g).
(Z)-4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksykarbonyl-3-butensyremetoksymetylester:
Utbytte: 16,2 %.
IR: 1735, 1563, 1491, 1148, 932 cm-<1>. (E)-4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksy-karbonyl-3-butensyremetoksymetylester:
Utbytte: 46,5 %.
IR: 1738, 1562, 1491, 1146, 932 cm<-1.>
(5) Til en oppløsning av diisopropylamin (1,33 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes gradvis og dråpevis en 1,6 N oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,91 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Oppløsningen avkjøles til -78 °C, og til denne tilsettes gradvis og dråpevis en oppløsning av (Z)-4-(3-klor-4,5-dimetoksy-fenyl)-4-metyl-3-metoksykarbonyl-3-butensyremetoksymetylester (2,94 g) i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen omrøres videre ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til -90 °C, og til denne tilsettes gradvis og dråpevis en oppløsning av isonikotinaldehyd (1,01 g) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen omrøres ved -90 °C i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får (Z)-4-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-4-metyl-3-metoksy-karbonyl-2-(4-pyridylhydroksymetyl)-3-butensyremetoksymetyl-ester.
Produktet ovenfor oppløses i diklormetan (50 ml), og til dette tilsettes trietylamin (7,54 ml) og metansulfonylklorid (0,977 ml) ved 0 °C. Blandingen varmes opp til romtemperatur og omrøres over natten. Til blandingen tilsettes l,8-diazabisyklo[5.4.0]undeka-7-en (DBU, 1,18 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, og til denne tilsettes vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 6:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor4,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-metoksymetoksy-karbonyl-4-(4-pyridyl)butadien (2,007 g).
Utbytte: 55,1 %.
IR: 1720, 1594, 1563, 1490, 1253, 1047, 927 cm-<1>.
(6) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (2,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes 12 N saltsyre (2,0 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles med is, og pH-verdien reguleres til pH 4-5 med 2 N vandig natriumhydroksidoppløs-ning, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbo-nyl-3-karboksy-4-(4-pyridyl)butadien som et gult, fast stoff.
Produktet ovenfor oppløses i diklormetan (20 ml), og til dette tilsettes trietylamin (0,67 ml) og isobutylklorformiat (0,62 ml) under isavkjøling. Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter, og til dette tilsettes en 28 % vandig ammoniakkoppløsning (2,8 ml) ved 0 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i 30 minutter. Den to ganger fortynnede, mettede, vandige natriumkloridoppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørkes, konsentreres under redusert trykk, og den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får 1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadien (1,498 g).
Utbytte: 83,0 %.
IR: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855 cm<-1>.
Det derved erholdte produkt er i form av en blanding av stereoisomerer basert på dobbeltbindingen i 1-stilling, og forholdet mellom Z-isomeren og E-isomeren er 2,5:1. (7) Det ovenfor nevnte produkt renses og fraskilles ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 5:1), hvorved man får (1Z,3E)-l-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadien. Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 13.
Eksempler 50- 53
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 49, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 13.
Eksempel 54
(1) Forbindelsen (800 mg) erholdt i eksempel 49-(7") oppløses i tetrahydrofuran (20 ml), og til dette tilsettes en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (0,48 ml) under is-avkjøling. Blandingen varmes opp til romtemperatur og omrøres i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 20:1) og rekrystalliseres videre fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får (3Z,4E)-3-(3-klor-4,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyli-den)pyrrolidin-2,5-dion (82 mg).
Utbytte: 11,1 %.
Smp. > 194 °C (dekomponerte).
IR: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049 cm"<1>. (2) Det ovenfor nevnte produkt (75 mg) oppløses i en blanding av tetrahydrofuran (1 ml) og dioksan (1 ml), og til dette tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,054 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur for krystallisasjon, hvorved man får et lysegult, fast stoff. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet, og resten tritureres med dietyleter, og det resulterende produkt omrøres videre i en blanding av metanol og dietyleter ved romtemperatur for å krystallisere, hvorved man får (3Z,4E)-3-(3-klor-4,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dionhydroklorid (70 mg). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 14.
Utbytte: 85,3 %.
Smp. > 200 °C (dekomponerte).
IR: 1728, 1634, 1491, 1312 cm-<1>.
Eksempler 55- 58
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 54, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 14.
Eksempel 59
(1) Til en oppløsning av kalium-tert.-butoksid
(16,8 g) i tert.-butylalkohol (150 ml) tilsettes dråpevis med omrøring en oppløsning av benzaldehyd (15,9 g) og dimetylsuccinat (26,3 g) i tert.-butylalkohol (20 ml) ved romtempera-
tur, og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i isvann (200 ml), og blandingen ekstraheres med isopropyleter. pH-verdien i vannlaget reguleres til pH 2-3, og det ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i en blanding av toluen (50 ml) og etylenglykolmonometyleter (50 ml), og til dette tilsettes dråpevis tionylklorid (16,4 ml) ved 0 °C. Blandingen får stå ved romtemperatur over natten, og blandingen konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 4:1), hvorved man får (E)-3-metoksykarbonyl-4-fenyl-3-butensyre-2-metoksyetylester (26,9 g).
Utbytte: 65 %.
(2) En oppløsning av det ovenfor nevnte produkt
(14 g) og 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (11,1 g) i tert.-butylalkohol (100 ml) tilsettes dråpevis i en oppløsning av kalium-tert.-butoksid (6,2 g) i tert.-butylalkohol (40 ml) ved romtemperatur, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles over i vann, og blandingen ekstraheres med diisopropyleter. pH-verdien i vannlaget reguleres til pH 2-3 med saltsyre, og det ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten vaskes med"dietyleter, hvorved man får (E)-2-[(E)-3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyliden]-3-karboksy-4-fenyl-3-buten-syremetylester (23,4 g).
Utbytte: 67 %.
(3) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (5,0 g) i kloroform (100 ml) tilsettes noen få dråper N,N-dimetylformamid og tionylklorid (0,82 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningen tilsettes dråpevis med kraftig omrøring i 2-pikolylamin under isavkjøl-ing. Blandingen omrøres videre i 30 minutter, og det organiske lag fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:aceton = 5:1), hvorved man får (1E,3E)-1-(3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyliden)-2-(2-metoksyetoksykarbonyl)-3-(2-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-
fenylbutadien (2,7 g) .
Utbytte: 24 %.
(4) Til en oppløsning av produktet ovenfor (2,7 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,33 ml), og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten krystalliseres fra isopropyleter, hvorved man får (1E,3E)-l-(3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyliden)-2-(2-metoksyetoksykarbonyl)-3-(2-pyridyl-metylaminokarbonyl)-4-fenylbutadienhydroklorid (1,9 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 15.
Utbytte: 66 %.
Smp. 167-168 °C.
Eksempler 60- 85
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 59, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 15-20.
Eksempel 8 6
(1) Til en oppløsning av forbindelsen (1,17 g) erholdt i eksempel 59-(4) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes en 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning (10 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Til blandingen tilsettes 2 N saltsyre, og blandingen konsentreres under redusert trykk. Kloroform tilsettes til resten, og blandingen vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får (3É,4E)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-pyridylmetyl)pyrrolidin-2,5-dion (1,1 g).
Utbytte: 98 %.
(2) Til en oppløsning av det ovenfor nevnte produkt (1,1 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes en 4 N oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,7 ml) ved 0 °C, og blandingen
omrøres i 10 minutter. Blandingen konsentreres under redusert trykk, og resten krystalliseres fra eter, hvorved man får (3-E,4E)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksybenzyliden)-4-benzyliden-l-(2-pyridylmetyl)pyrrolidin-2,5-dionhydroklorid (1,1 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 21^
Utbytte: 88 %.
Smp. 134-135 °C.
Eksempler 87- 103
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 86, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 21-24.
Eksempler 104- 107
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 23-(l), og produktene som derved oppnås, renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi for å fra-skille (1E,3E)-isomerer fra blandingen, som behandles videre på samme måte som i eksempel 2, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 25.
Eksempel 108
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksemplene 23-(l) og -(2), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 25.
Eksempler 109- 111
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 6, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 26.
Eksempler 112
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 5, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 26.
Eksempler 113- 116
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 11, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 27.
Eksempler 117- 130
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 1-(1) -* (6), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 28-29.
Eksempler 131- 144
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 1-(1), -(2), -(5) og -(6) eller eksempel 23, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 30-31.
Eksempel 145
(1) 3,5-dimetoksyacetofenon (246 g) og (E)-benzyl-idenravsyredimetylester (320 g) oppløses i tert.-butylalkohol (1300 ml), og til dette tilsettes kalium-tert.-butoksid (168,6 g) ved romtemperatur, og blandingen omrøres. Blandingen får avkjøles til romtemperatur, og blandingen omrøres videre ved den samme temperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann (3 1) og diisopropyleter (700 mi), og vannlaget fraskilles. Til det gjenværende organiske lag tilsettes vann, og vannlaget fraskilles. Vannlagene slås sammen, og pH-verdien reguleres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre. Det resulterende oljeprodukt ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten tørkes og konsentreres, hvorved man får oljeaktig 1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (580 g), som er en blanding av (1Z,3E)-isomer og (1E,3E)-isomer. Det således erholdte oljeprodukt oppløses i diisopropyleter-heksan, og blandingen omrøres ved romtemperatur, og de utfelte krystaller samles opp. Til krystallene tilsettes etylacetat (1 1), og blandingen varmes opp til ca. 80 °C, og de gjenværende krystaller samles opp ved filtrering, hvorved man får (1E,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbo-nyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (den samme forbindelse som forbindelsen ifølge eksempel 135) (117 g). Modervæsken (filtratet) konsentreres, og etylacetat (700 ml) tilsettes til resten, og (1Z,3E)-isomeren inokuleres deri. Blandingen om-røres, og de utfelte krystaller samles opp, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (den samme forbindelse som forbindelsen ifølge eksempel 121) (192 g). (2) (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (487 g) oppløses i metylenklorid (1000 ml), og til dette tilsettes N,N-dimetyl-formamid (1 ml). Til blandingen tilsettes dråpevis oksalylklorid (133,3 ml), og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres, og resten oppløses i tetrahydrofuran (4 1), og til dette tilsettes dråpevis en blanding av trietylamin (214 ml) og l-amino-4-metylpiperazin (168 mg) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten tørkes, konsentreres, og resten krystalliseres fra diiso propyleter, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksy-fenyl)-2-metoksykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl ] -4-f enylbutadien (490 g).
Utbytte: 81 %.
Smp.: 117-121 °C. (3) Det ovenfor nevnte produkt (268 g) oppløses i kloroform, og til dette tilsettes 4 N saltsyre i etylacetat (125 ml) ved 0 °C. Blandingen helles over i avkjølt dietyleter, og de utfelte krystaller samles opp ved filtrering, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien»monohydroklorid (den samme forbindelse som forbindelsen ifølge eksempel 147) (278 g).
Utbytte: 97 %.
Smp. > 2 34 °C (dekomponerte).
Eksempel 146
(1E,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (114 g) erholdt i eksempel 145-(1) oppslemmes i tert.-butylalkohol, og til dette tilsettes kalium-tert.-butoksid (40,1 g), og blandingen omrøres. Reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur og omrøres videre i 2 timer. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som i eksempel 145, hvorved man får (1E,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfényl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien
(den samme forbindelse som forbindelsen ifølge eksempel 135)
(32 g) og (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-karboksy-4-fenylbutadien (den samme forbindelsen som forbindelsen ifølge eksempel 121) (61,5 g).
Eksempler 147- 174
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 11, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 32-36.
Eksempler 175- 179
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 49, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 37.
Eksempel 180
(1) Kalium-tert.-butoksid (14,2 g) oppløses i tert.-butylalkohol (120 ml), og til dette tilsettes dråpevis en opp-løsning av 3,5-dimetoksybenzaldehyd (20 g) og dimetylsuccinat (21,1 g) i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, og vann og isopropyleter tilsettes til blandingen. Vannlaget fraskilles, og det gjenværende organiske lag ekstraheres videre med vann. De vandige lagene slås sammen, og pH-verdien reguleres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre. Det resulterende oljeprodukt ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får 4-(3,5-dimetoksyfenyl)-3-karboksy-3-butensyremetylester (42 g) som et oljeaktig produkt.
(2) Det ovenfor nevnte produkt oppløses i metanol (200 ml), og til dette tilsettes konsentrert svovelsyre (2 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, og til denne tilsettes vann og dietyleter. Det organiske lag samles opp, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Den resulterende rest renses ved hjelp av silikagelkolonnekromato-graf i (elueringsmiddel:etylacetat:heksan = 1:3), hvorved man får (E)-2-(3,5-dimetoksybenzyliden)ravsyredimetylester
(18,4 g).
Utbytte: 52 %.
(3) Det ovenfor nevnte produkt (18,4 g) og 3,5-dimetoksyacetofenon (11,83 g) oppløses i tert.-butylalkohol (70 ml), og til dette tilsettes kalium-tert.-butoksid (8,42 g), og blandingen omrøres. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, og til denne tilsettes vann og isopropyleter. Vannlaget fraskilles, og det gjenværende organiske lag ekstraheres med vann. Vannlagene slås sammen, og pH-verdien reguleres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre. Det resulterende oljeprodukt ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten tørkes og konsentreres under redusert trykk. Isopropyleter tilsettes til resten, og de utfelte krystaller samles opp ved filtrering, hvorved man får (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butadien (4,74 g).
Utbytte: 17,1 %.
(4) Modervæsken (filtratet) konsentreres, og isopropyleter tilsettes til resten. Blandingen omrøres ved romtemperatur, og de utfelte krystaller samles opp, hvorved man får 1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butadien (9,2 g) i form av en blanding av (1Z,3E)-isomer og (1E,3E)-isomer derav.
Utbytte: 33,3 %.
(5) Den ovenfor nevnte blanding (9,0 g) oppslemmes i tert.-butylalkohol (50 ml), og til dette tilsettes kalium-tert.-butoksid (2,51 g). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og surgjøres så ved å tilsette vann og 12 N saltsyre. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten tørkes og konsentreres. Til resten tilsettes diisopropyleter (30 ml), og blandingen omrøres ved 0 °C. De utfelte krystaller samles opp, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksy-fenyl)-2-metoksykarbonyl-3-karboksy-4-(3,5-dimetoksyfenyl)-butadien (3,6 g).
Utbytte: 13,0 %.
Smp. 137-140 °C.
IR: 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156 cm"<1>.
(6) (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-karboksy-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butadien (1,70 g) oppløses i diklormetan (20 ml), og til dette tilsettes en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid og oksalylklorid (0,4 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, og reaksjonsblandingen konsentreres. Til resten tilsettes tetra-hydrof uran (20 ml), og blandingen tilsettes dråpevis i en opp-løsning av 1-metylpiperazin (462 mg) og trietylamin (0,65 ml) i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen omrøres ved 0 °C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann og etylacetat, og det organiske lag samles opp. Det gjenværende vandige lag ekstraheres med etylacetat. De organiske lag slås sammen, tørkes og konsentreres. Resten renses ved hjelp av
silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroformmeta-nol = 30:1), hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksy-fenyl)-2-metoksykarbonyl-3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butadien (2,0 g).
Utbytte: 99,2 %.
IR: 1727, 1591, 1425, 1200, 1155 cm"<1>.
(7) Det ovenfor nevnte produkt (2,0 g) oppløses i kloroform (10 ml), og til dette tilsettes 4 N saltsyre i etylacetat (1,05 ml) ved 0 °C, og blandingen omrøres i flere minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes dimetyleter, og blandingen omrøres. De utfelte krystaller samles opp ved filtrering, hvorved man får (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetok-syf enyl)-2-metoksykarbonyl-3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5-dimetoksyfenyl)butadien«monohydroklorid (1,70 g). Strukturen og de fysikalske egenskapene er vist i tabell 38.
Utbytte: 79,5 %.
Smp. > 133 °C (dekomponerte).
IR: 3436, 1725, 1591, 1425, 1206, 1156 cm<-1>.
Eksempler 181- 183
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 180, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 38.
Eksempel 184
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i eksempel 26, hvorved man får forbindelsen som angitt i tabell 39.
Eksempler 185- 189
De tilsvarende utgangsforbindelser behandles på samme måte som i- eksempel 11, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 40.
Industriell anvendelse
Butadienderivatet (l-a), amidobutadienderivatet (1-b) og pyrrolidinderivatet (2) ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav oppviser en utmerket PAI-l-inhibitoraktivitet, og de kan følgelig anvendes ved profylakse eller behandling av forskjellige tromber, slik som myokardinfarkt, intraatrial trombe ved atriumfibrillasjon, arteriosklerose, angina pectoris, slag, pulmonalt infarkt, dyp venetrombe (DVT), disseminert intravaskulært koagulasjons-
syndrom (DIC), diabetiske komplikasjoner, restenose etter perk-
utan, transluminal koronarangioplasti (PTCA) etc.
Dessuten oppviser de foreliggende forbindelser (l-a),
(1-b) og (2) også utmerket biologisk tilgjengelighet, sikkerhet som et medikament og stabilitet, og de har følgelig lav toksisitet og høy sikkerhet som et medikament. De foreliggende forbindelser (1-b) oppviser spesielt (i) høy oppløselighet i vann, (ii) høy stabilitet overfor metabolismen i leveren, (iii)
lav toksisitet i lever og kromosom, (iv) høy stabilitet mot lys.

Claims (15)

1. Butadienderivat, karakterisert ved at det har formel (l-a): hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-2o-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksy-gruppe og en di-Ci-e-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon, R<1> er en Ci-6-alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom, en gruppe: -COR<32> er en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR<42> er en karboksylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Amidobutadienderivat, karakterisert ved at det har formel (1-b): hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci.6-alkylgruppe, en C^o-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som' eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til. ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasj on, R<1> er en Ci-6-alkylgruppe, R<2> er et hydrogenatom, en gruppe: -COR<33> er en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, en gruppe: -COR<43> er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en oksosubstituert pyridylgruppe, en aminosubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkoksysubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperidylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, en piperazinylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe og en oksogruppe, en Ci-6-alkylsubstituert isoksazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en oksosubstituert pyridyl- Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkyl f enylgruppe, en morfolinofenylgruppe, en Ci-6-alkylpiperazinylkarbonylf enyl - gruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe og en di-Ci-g-alkylaminogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved ring A er en benzenring substituert med to eller tre grupper valgt fra en C!-6-alkoksygruppe, og ring B er en pyridinring, en benzenring eller en Ci-4-alkylendioksysubstituert benzenring, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2 og 3, karakterisert ved ring A er en benzenring substituert med to eller tre grupper valgt fra en metoksygruppe, R<1> er en metylgruppe, en gruppe: -COR<33> er en metoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR43 er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med én gruppe valgt fra en pyridylmetylgruppe, en 2-aminopyridylgruppe, en pyridylgruppe, en 1-oksopyridylgruppe, en 4-metylpiperazinylgruppe, en 4-metyl-4-oksopiperazinylgruppe, en 1-metylpiperidylgruppe, en 5-metylisoksazolylgruppe, en 3-pyrazolylgruppe, en 1,3,4-triazolylgruppe, en 1-oksopyridylmetylgruppe, en hydroksyetylgruppe og en dimetylaminogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Pyrrolidinderivat, karakterisert ved at det har formel (2): hvor ring A er en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-20-alkoksygruppe, en C3-10-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis (Z)-konfigurasjon, R<1> er en Ci-6-alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom, R<5> er et hydrogenatom, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-g-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylaminogruppe eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at ring A er en benzenring substituert med to eller tre grupper valgt fra en Ci-2o-alkoksygruppe, og ring B er en pyridinring, en benzenring eller en Ci-4-alkylendioksysubstituert benzenring, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 5 og 6, karakterisert ved at ring A er en benzenring substituert med to eller tre grupper valgt fra en metoksygruppe, R<1> er en metylgruppe, R<5> er et hydrogenatom, en pyridylmetylgruppe, en dimetylaminoetylgruppe, en hydroksetylgruppe, en dimetylaminogruppe eller en 4-metylpiperazinylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er et medlem valgt fra: (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl -3- [N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)butadien, (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksy-karbonyl-3-[N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, (1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metok-sykarbonyl - 3 - [N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadien og (1Z,3E)-1-metyl-l-(3-klor-4,5-dimetoksyfenyl)-2-metok-sykarbonyl -3 -aminokarbonyl-4 -(4-pyridyl)butadien, eller et farmasøytisk akseptabelt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3 -[N-(4-metylpiperazin-l-yl) aminokarbonyl]-4-fenylbutadien, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er (1Z,3E)-1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)-aminokarbonyl.] -4- (3 , 4-metylendioksyf enyl) butadien, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er et medlem valgt fra: (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-benzyl-iden-1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-klor-4,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-metoksy-4-syklopentyloksy-a-metylbenzyl-iden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-a-metylbenzyl-iden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion og (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoksy-a-metylbenzyliden)-4-(4-pyridylmetyliden)pyrrolidin-2,5-dion, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et butadienderivat, med formel (l-a): hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci.g-alkylgruppe, en Ci-20-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitro-gruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-g-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-6-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon, R<1> er en Ci-6-alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom, en gruppe: -COR<32> er en C2.7-alkoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR<42> er en karboksylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en diesterforbindelse med formel (4): hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R2 er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<31> og en gruppe: -COR<41> er like eller forskjellige, og hver er en forestret karboksylgruppe, behandles med en syre eller en base, om nødvendig, etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et amidobutadienderivat med formel (1-b): hvor ring A er en benzenring substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci_6-alkylgruppe, en d-20-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt er substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkoksygruppe, en C1-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci_6-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon, R<1> er en Ci-S-alkylgruppe, R<2> er et hydrogenatom, en gruppe: -COR<33> er en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, en gruppe: -COR<43> er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en oksosubstituert pyridylgruppe, en aminosubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkoksysubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperidylgruppe, en Ci-6-alkyl subst ituert piperazinylgruppe, en piperazinylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe og en oksogruppe, en Ci-6-alkylsubstituert isoksazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en oksosubstituert pyridyl-Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylfenylgruppe, en morfolinofenylgruppe, en Ci-S-alkylpiperazinylkarbonylfenyl-gruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe og en di-Ci-S-alkylaminogruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en butadienforbindelse med formel (l-a): hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R<2> er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<32> er en C2-7-alkoksykarboksylgruppe, og en gruppe: -COR<42> er en karboksylgruppe, eller et salt derav, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (5): hvor R<40> er en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylgruppe, en oksosubstituert pyridylgruppe, en aminosubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkoksysubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert pyridylgruppe, en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, en piperazinylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe og en oksogruppe, en Ci-6-alkylsubstituert isoksazolylgruppe, en pyrazolylgruppe, en triazolylgruppe, en pyridylsubstituert Ci_6-alkylgruppe, en oksosubstituert pyridyl-Ci-6-alkylgruppe, en di-C1-6-alkyl f enylgruppe, en morf ol inof enylgruppe, en Ci-6-alkylpiperazinylkarbonyl f enylgruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og en di-Cx-6-alkylaminogruppe, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinderivat med formel (2): hvor ring A er en benzenring som eventuelt kan være substituert med en 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-2o-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Cn.-6-alkoksgruppe, en Cx-4-alkylendioksygruppe og en di -Ci-6-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til.ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasj on, R<1> er en Ci_6-alkylgruppe, R<2> er et hydrogenatom, R<5> er et hydrogenatom, en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylaminogruppe eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel (1-c) : hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A, R<1> og R<2> er de samme som definert ovenfor, og en gruppe: -COR<34> er en karboksylgruppe eller en C2-7-alkoksykarbonylgruppe, og en gruppe: -COR<44> er en karbamoylgruppe som eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra en pyridylsubstituert Ci-6-alkylgruppe, en di-Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-S-alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylaminogruppe, eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, eller et salt derav, underkastes intramolekylær ringslutningsreaksjon, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinderivat med formel (2-b): hvor ring A er en benzenring som eventuelt kan være substituert med 1-3 grupper valgt fra en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-20-alkoksygruppe, en C3-i0-sykloalkyloksygruppe, en nitrogruppe, en hydroksygruppe, en dimetylaminogruppe og et halogenatom, ring B er en pyridinring som kan være substituert med en oksogruppe, eller en benzenring som eventuelt kan være subs tituert med 1-3 grupper valgt fra en Cx-g-alkoksygruppe, en Ci-4-alkylendioksygruppe og en di-Ci-g-alkylaminogruppe, hvor konfigurasjonen baser på dobbeltbindingsbindingen til ring B er trans(E)-konfigurasjon, og konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring A er cis(Z)-konfigurasjon, R<1> er en Ci-6-alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom, R<51> er en pyridylsubstituert Ci-6alkylgruppe, en di-Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, en di-Cx-s-alkylaminogruppe eller en Ci-6-alkylsubstituert piperazinylgruppe, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel (2-a) : hvor ring A, ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbindingen til ring B, konfigurasjonen basert på dobbeltbindingsbondingen til ring A, R<1> og R2 er de samme som definert ovenfor, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel (3): hvor R<51> er det samme som definert ovenfor, og X er en reaktiv rest, om nødvendig etterfulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19984525A 1996-03-29 1998-09-28 Butadien- og pyrrolidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav NO313280B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7786696 1996-03-29
JP2858197 1997-02-13
PCT/JP1997/001017 WO1997036864A1 (en) 1996-03-29 1997-03-26 Butadiene derivatives and process for preparing thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984525L NO984525L (no) 1998-09-28
NO984525D0 NO984525D0 (no) 1998-09-28
NO313280B1 true NO313280B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=26366717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984525A NO313280B1 (no) 1996-03-29 1998-09-28 Butadien- og pyrrolidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248743B1 (no)
EP (1) EP0889879B1 (no)
KR (1) KR100296166B1 (no)
CN (1) CN1125046C (no)
AR (1) AR006408A1 (no)
AT (1) ATE219055T1 (no)
AU (1) AU711525B2 (no)
BR (1) BR9708461A (no)
CA (1) CA2250391C (no)
CO (1) CO4780021A1 (no)
CZ (1) CZ294219B6 (no)
DE (1) DE69713308T2 (no)
DK (1) DK0889879T3 (no)
ES (1) ES2178766T3 (no)
HK (1) HK1015762A1 (no)
HU (1) HUP9902650A3 (no)
ID (1) ID16405A (no)
IL (1) IL125654A0 (no)
MY (1) MY118876A (no)
NO (1) NO313280B1 (no)
PL (1) PL329118A1 (no)
PT (1) PT889879E (no)
RU (1) RU2167863C2 (no)
SK (1) SK283634B6 (no)
TW (1) TW445255B (no)
UA (1) UA51702C2 (no)
WO (1) WO1997036864A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6229698A (en) * 1997-02-21 1998-09-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
WO2003004473A1 (fr) * 2001-07-03 2003-01-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nouveaux derives de butadiene, leur procede de preparation et les intermediaires pour leur synthese

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
DE69023865T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Wako Pure Chem Ind Ltd Fulgimidderivate.
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
EP0563789B1 (de) * 1992-03-30 1995-05-17 kabelmetal electro GmbH Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen

Also Published As

Publication number Publication date
MY118876A (en) 2005-02-28
PL329118A1 (en) 1999-03-15
AU2176297A (en) 1997-10-22
SK283634B6 (sk) 2003-11-04
EP0889879B1 (en) 2002-06-12
DE69713308D1 (de) 2002-07-18
DE69713308T2 (de) 2002-11-07
HUP9902650A2 (hu) 1999-11-29
NO984525L (no) 1998-09-28
DK0889879T3 (da) 2002-09-09
UA51702C2 (uk) 2002-12-16
TW445255B (en) 2001-07-11
BR9708461A (pt) 1999-04-13
AU711525B2 (en) 1999-10-14
KR100296166B1 (ko) 2001-08-07
CA2250391C (en) 2003-02-11
US6248743B1 (en) 2001-06-19
RU2167863C2 (ru) 2001-05-27
NO984525D0 (no) 1998-09-28
ES2178766T3 (es) 2003-01-01
ID16405A (id) 1997-09-25
PT889879E (pt) 2002-09-30
WO1997036864A1 (en) 1997-10-09
CO4780021A1 (es) 1999-05-26
IL125654A0 (en) 1999-04-11
CN1214678A (zh) 1999-04-21
CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
CZ294219B6 (cs) 2004-10-13
CN1125046C (zh) 2003-10-22
SK133598A3 (en) 1999-04-13
ATE219055T1 (de) 2002-06-15
HUP9902650A3 (en) 2003-06-30
KR19990087493A (ko) 1999-12-27
AR006408A1 (es) 1999-08-25
HK1015762A1 (en) 1999-10-22
EP0889879A1 (en) 1999-01-13
CA2250391A1 (en) 1997-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
AU723338B2 (en) Substituted n-{(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl}propyl amides
US6022869A (en) Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect
KR101762574B1 (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
AU754747B2 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor XA
NO312894B1 (no) Heterocykelderivater som inhiberer faktor Xa, farmasöytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav
IL128653A (en) Compounds N - [(aminoaminomethyl or aminomethyl) phenyl] Transformed amide profile and pharmaceutical compositions containing them
US4873253A (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JP2009108067A (ja) ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
US5639789A (en) Butadiene derivatives and process for using the same
JPH02275858A (ja) ピリジン化合物
NO313280B1 (no) Butadien- og pyrrolidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav
JPH08188563A (ja) アントラニル酸誘導体
JPH03279362A (ja) ４位置換イソキノロン誘導体
JP3237107B2 (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
EP1263726B1 (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor xa
JPH1077271A (ja) ３−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤
JPH11189530A (ja) 医薬組成物
CN117480164A (zh) 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
JPH05294930A (ja) スチリル化合物
JP2564781B2 (ja) ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法
CA2092017A1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing the same
JPH05279324A (ja) ２，５−ピロリジンジオン誘導体及びその製法
JPH05279309A (ja) ３−ブテン酸誘導体及びその製法
JPH05279308A (ja) ３−ブテン酸誘導体及びその製法