TW445255B - Butadiene derivatives and process for preparing thereof - Google Patents

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TW445255B
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dimethylamino
methoxy
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TW086104005A
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Hiroshi Ohmizu
Akio Ohtani
Tsuyoshi Ohgiku
Hiroshi Sai
Jun Murakami
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Tanabe Seiyaku Co
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445255 A7 B7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印装 五、發明説明（，） 技術領域 本發明係蘭於新潁丁二烯衍生物及新穎吡咯聢衍生物 ，二者於活體内皆具有絶佳抑制第1型血纖維蛋白溶酶 原活化劑抑制劑（PAI-1)之活性或産生之活性，可用作 抗血栓剤及其製法。 背景技術 血栓表示活體心臓及血管之血液凝固情況，因此血 管缩窄或阻塞，然後導致組織之循環障璇，此等組雜開 始壞死或水腫β結果引發多種動脈及血栓病例如心肌梗 塞，心房纖維龥動之心房内血栓，動脈硬化，心絞痛， 中風，肺性梗塞，深部靜脈血栓（βντ)，彌漫性血管内 凝ώ症候群（DIC),糖尿病併發症，經皮穿管腔冠狀血管 成形術（PTCA)後再度縮窄等。 考慮有多種因素參與血栓的形成，例如血管壁情況改 變，血液流速改變及血漿成分改變。血栓成分例如為血 小板，红血球，白血球，血繼維蛋白等。 許多病例中，於活體内逛發活化血維維蛋白分解（織 維蛋白分解糸統）俾溶解活體内形成的小血栓。例如血 雜雒蛋白溶酶原（無活性前驅物）藉其活性位置之特異性 血纖維蛋白溶酶原活化劑（ΡΑ:組織血纖維蛋白溶酶原 活化劑（t-PA),尿撖酶血繼維蛋白溶酶原活化劑（U-PA) 等）轉成活性血纖維蛋白溶酶（主要存在於血漿之蛋白酶） ,活化的血繼維蛋白溶酶可干擾繼維蛋白多肽鏈之離胺酸 鍵結，因此使血栓分解/它方面PA活性僳由其特異性抑制劑 本紙張尺度適用中國國家標率（<) A4ML格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本I) 專 訂 Λ 445255 A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 2 ) 1 1 第 1 型 血 m 維 蛋 白 溶 酶 原 活 化 劑抑制 劑 (P A I - 1 )控制。 1 1 因 此 9 m 維 蛋 白 分 解 活 性 係 由 PA量與 PA I - 1量間之平 I 1 衡 決 定 * 二 者 皆 由 血 管 内 皮 细 胞 分泌， 細 胞 PAI - 1産量 請 1 先 1 增 減 或 P A卜 1分子本身活性改變卽刻影W血中纖維蛋 閱 I t 白 分 ItTJ m- 作 用 〇 背 1 I 之 1 I 換 之 * 經 由 直 接 作 用 於 血 管 内皮細 胞 及 抑制P A I - 1 注 意 1 事 1 活 性 或 其 産 量 > 或 經 由 增 高 P A活 性可預 防 或 治療多種以 項 再 1 前 逑 疾 病 為 代 表 性 的 栓 塞 疾 病 0 填 寫 本 4- 前 述 情 況 下 t 廣 泛 使 用 酶 製 劑 (例如組織血繼維蛋白 頁 1 I 溶 酶 原 活 化 劑 9 尿 激 酶 * m 球 m 激酶等 )來分解及預防 1 1 血 栓 〇 但 此 等 藥 物 有 某 缺 點 » 例如於 血 液 中快速失活 1 1 化 結 果 極 短 時 間 内 喪 失 藥 理 活 性，或 僅 能 藉腸外途徑 1 訂 投 藥 而 無 法 口 服 〇 i 它 方 面 » E P "A -563 7 9 8掲示- -種抗栓塞劑3 -〔⑴-亞 1 1 苄 基 ) -4 - c ( E ) - 3 ,4 ,5 -三甲氧亞苄基〕 - 2 , 5 -毗咯啶二 1 m 及 (E)- 2 " [ (E )- 3 , 4 , 5- 二 甲 氣 亞苄基 ] -3 -錢基-4 -苯 1 1 基 -3 -丁烯酸甲基酯， 但此等化合物也具有某些缺點例如 生 體 利 用 率 較 低 作 為 m 物 的 安 金性較 低 及安定性例 i I 如 (1)水中溶解度低， (2) 易 於 肝 臓代謝 > (3)對肝臓及 1 1 染 色 體 有 毒 性 等 ό 1 I 此 外 t No U V e a U J 0 U Γ n a 1 De C h i b i e , V 〇 1 * 1 , Ν 〇 . 5， 1 I P 4 1 3 - 4 1 8 ( (1 9 7 7)掲 示 亞 苄 基 丁 二酸作 為 電 解質還原産 1 1 物 ， 但 未 曾 掲 示 其 藥 理 活 性 0 1 | 發 明 掲 示 - 4 - 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4洗格（2丨OX 297公嫠} 445255 A7 B7五、發明説明（3 ) 本發明之目的偽提供一種新穎丁二烯衍生物及新穎毗 咯啶衍生物，其不具有前述習知抗栓塞劑的缺點，可經 口或經腸外投藥，顯示絶佳抗栓塞活性^本發明之另一 目的偽提供此等化合物之製法。 發明人徹底進行研究發現新穎丁二烯衍生物及新穎吡 咯啶衍生物經由抑制PAI-1的生産而顯示絶佳抗栓塞活 性，最終完成本發明。 亦即本發明偽關於一種式（Ι-a) 丁二烯衍生物：
R C-R42 II 0 Η_ 32 (1 - a ^^—1— - ^^^1 - - - - m·^SJ J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 其中A環為取代或無取代雜環基或苯環，其選擇性由選 自低碩烷基，烷氧基，硝基，羥基，取代或無取代胺基 或鹵原子中之任一基取代， B環為取代或無取代雜環基或苯環，其選擇性由選自 低碩烷氧基，低磺伸烷基二氣基及二-低磺烷胺基中之 任一基取代， R1及R2為相同或相異，各自為氫原子或低碩烷基， -C0R32基及-COR42基中之一者為羧基，而另一者為 選擇性經酯化之羧基， 但A環及B環不可同時為無取代苯環，及當A環為三 本紙張足度適用中國國家揉牟（CNS )八4規格< 210X297公! 445255 Α7 Β7
經濟部中央標率局員工消费合作社印製 其中A環為取代或無取代雜環基或苯環，其選擇性由選 自低碳烷基，烷氣基，硝基，羥基，取代或無取代胺基 及囱原子中之任一基取代， B環為取代或無取代雜環基或苯環，其選擇性由選自 低碳烷氣基，低碩伸烷基二氣基及二-低碩烷胺基中之 任一基取代. -R1及R2為相同或相異，各自為氫原子或低硪烷基， -COR33基及-COR43基中之一者為醇胺化羧基，而另 一者為選擇性經酷化之羧基，或醯胺化羧基， 但A環及B環不可同時為無取代苯環，及當A環為三-低碩烷氣苯環時，B環為取代或無取代雜環基，或R1 及ϋ2中之至少一者為低磺烷基或其餒藥可接受性鹽。 本發明又提供一種式（2)吡咯啶衍生物： i^n mp in —^ϋ ^^—^1 ^—-ϋ-V ,¾i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公犛） A7 B7五、發明説明（S )
經濟部辛央標準局員工消费合作社印製 其中A環為取代或無取代雜環基或苯環.其選擇性由選 自低磺烷基，烷氧基，硝基，羥基，取代或無取代胺基 及鹵原子中之任一基取代， B環為取代或無取代雜環基或苯環，其選擇性由選自 低磺烷氣基，低碩伸烷基二氧基及二-低碩烷胺基中之 任一基取代， R1及R2為相同或相異，各自為氬原子或低碩烷基， R5為氫原子，取代或無取代烷基，取代或無取代胺 基，或取代或無取代含氮雜環基， .但A環及B環不可同時為無取代苯環，及當A環為三-低碩烷氧苯環時，B環為取代或無取代雜環基，或E1 及R2中之至少一者為低磺烷基或其醫藥可接受栓鹽。 丁二烯衍生物U-a>,醯胺基丁二烯衍生物U-b)及毗 咯啶衍生物（2)之A環及B環之雜環基包含例如5或6員 含氤雜單環基如毗啶環，嘧啶環等。此外，雜環基可選 擇性含有取代基例如氣基，羥基，低碩烷氣基，鹵原子 等。 A環苯環之取代基中，低碩烷基為甲基，乙基，丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙張尺庳滴用中阈國家棟隹ί ΓΝίϊ ) A4規格ί 210X297公犛） A7 B7 減5255 五、發明说明（6 ) ,丁基等，而烷氣基為低磺烷氣基（例如甲氧基，乙氧 基，丁氣基等），低磺伸烷基二氧基（例如亞甲基二氧基 等），環烷氧基（例如環丙氣基，環戊氧基，璟己氧基等） 低磺烷胺基例如二甲桉基，二乙胺基等，及鹵原子為氟 ，氯，溴，碘等，以氯為佳。 B環苯環上之低硝烷氣基為甲氧基、乙氧基、丙氣基 、丁氣基等，以甲氧基為佳^ B環苯環上之低碩伸烷基 二氣基為亞甲基二氧基，伸乙基二氧基等，及二-低磺 烷胺基為二甲胺基，二乙胺基等。 R1或R2之低硪烷基為甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基等，以甲基為佳β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當-COR32 基，
C0R
基，-CGR33 基或- C0R 基為酯 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印裝 化羧基時，酯殘基包含例如低碩烷基（例如甲基，乙基， 異丙基，丙基，丁基等），低碩烷氣基-取代之低硪烷基 (例如甲氧甲基，2 -甲氣乙基等），以甲基，異丙基及2-甲氣乙基為佳，待別以甲基為最佳》當-COR33基或-C0R4 基為醯胺化羧基時，該基包含例如胺甲醻基，其可選擇 性由一或二個選自下列之基取代：取代或無取代烷基f 取代或無取代苯基，取代或無取代胺基及取代或無取代 含氪雜環基，或式~CO-^)基，其中（a)環為取代或無 取代5-或6-員含氮雜單環基。 -C0R33基或- C0R43基及K5之取代或無取代烷基包含 例如低磺烷基（例如甲基，乙基，異丙基，丁基等），吡 未V.flt尺度逋用中圉圉家標準（CNS > A4规格（210X 297公釐） 445255 經濟部中央標準局員工消费合作社印袋 A7 B7五、發明説明（7 ) 啶基-或1-氧基枇啶基-低硪烷基（例如吡啶基甲基，吡 啶基乙基，1-氧基吡啶基甲基等），六氳吡阱基-低碳烷 基（例如六氫吡啶基甲基等），羥-低碳烷基（例如羥乙基 等），二-低硪烷胺基-低磺烷基（例如二甲胺基乙基，二 乙胺基甲基，二乙胺基乙基等），及取代或無取代苯基 包含例如苯基，二-低磺烷胺基苯基（例如二甲瞭基苯基 等），嗎啉基苯基，低碩烷基六氫吡阱基羰基笨基（例如 甲基六氫吡阱基羰基苯基等）等。取代或無取代胺基包含 例如胺基，二-低碩烷胺基（例如二甲胺基，二乙胺基等） ,嗎啉基-低磺烷胺基（例如嗎啉基甲胺基等），而取代或 無取代含氮雜環基包含例如5 -或6 -員含氮雜單環基例如 毗啶環，其可選擇性由胺基，低磺烷氧基或氧基取代， 六氫m阱環，其可選擇性由選自氣基及低磺烷基中之任 一基取代，六氫吡啶環，其可選擇性由低碳烷基取代， 異鸣唑環，其可選擇性由低碳烷基取代，吡唑環，三唑 環或應旋環β (a)環之含氮雜單環基包含5-或6-員含氮雜單環基例 如六氫吡畊基，六氫吡啶基，嗎啉基，咄唑基，此等基 選擇性由低磺烷基或胺基等取代。 較佳化合物（Ι-a)為式U-a)化合物，其中- COR32基為 酯化羧基，而-C Ο ϊί 4 2基為羧基。較佳化合物U - b )為式 (卜b )化合物，其中-C 0 R 33基為酯化羧基，而-C 0 R 4 3基 為醯胺化羧基。 其它較佳化合物（1-a)， U_b)及（2)為此等化學式之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 445255 經濟部中央標準局貝工消費合作社印東 A7 B7 五、發明説明（8 ) 化合物，其中A環為苯環，其由選自烷氧基，硝基，羥 基，二-低硝烷胺基及鹵原子中之任一基取代，B環為 5 -或6 -員含氮雜單璟基，苯環，或低磺伸烷基二氣基_ 取代之笨環；更佳化合物為此等化學式化合物，其中A 璟為苯環，其由二或三個選自低碳烷氧基，硝基，羥基 ，二-低磺烷按基及_原子之基取代，B環為m啶璟， 苯環或低磺伸烷基二氧基取代之苯環，R1為低碩烷基， 及R 2為氫原子。 又較佳化合物（卜b)為式（1-b)化合物，其中- C0R33基 為低磺烷氣羰基或低磺烷氧基-收代之低碩烷氣羰基， -COR43基為由選自下列之任一基取代的胺甲醯基：咄 啶基，氧基-取代之吡啶基，胺基-取代之吡啶基，低磺 烷氣基-取代之咄啶基，低硝烷基-取代之六氫毗啶基， 低磺烷基-取代之六氮吡阱基，由一傾低碳烷基及一値 氧基取代之六氫m阱基，低磺烷基-取代之異指唑基， 吡唑基，三唑基，吡啶基-取代之低碩烷基，氧基取代 之吡啶基-低磺烷基，二-低磺烷基苯基，嗎啉基苯基， 低碩烷基六氫吡哄基羰基苯基，羥-低硪烷基及二-低硝 烷胺基或式一基，其中U)環為取代^無取代5-或6-員含m雜單環基。 又較佳化合物（2)為式（2)化合物，其中R5為吡啶基-取代之低碩烷基，二-低碩烷胺基-低硕烷基，羥-低碩 烷基，二-低磺烷胺基，或低磺烷基-取代之六氫毗阱基。 更佳化合物為（1 - a )、 U - b )及（2 )為式U - a )、 （ 1 - b ) -1 0 - ----------4-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中家蠓窣（CNS ) Λ4規格（210X2?7公釐） 44^255 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（9 ) 及（2)化合物，其中A璟為苯環，其條由二或三個選自 甲氣基，環戊氣基，硝基，羥基，二甲胺基及氣原子之 之基取代，及R1為甲基。 最佳化合物（卜b)為式（l-b)化合物，其中- COR33基為 甲氣羰基，異丙氧羰基或2 -甲氣乙氣羰基，-COR43基 為無取代胺甲醯基或由選自下列之任一基取代之胺甲醯 基：毗啶基甲基，2 -桉基毗啶基，吡聢基，卜氧基毗啶 基，4 -甲基六氫吡阱基，4 -甲基-4-氧基六筮吡阱基， 卜甲基六氫吡啶基，5 -甲基異ί弩唑基，3 -毗唑基，1,3, 4 -三唑基，1-氧基吡啶基甲基，二甲胺基-乙基，羥乙 基及二甲胺基。最佳化合物（2)為式（2)化合物，其中S5 為氫原子，吡啶基甲基，二甲胺基乙基，羥乙基，二甲 胺基，或4-甲基六氫吡畊基。 本發明之期望化合物（1-a)、 （Ι-b)及（2)基於兩個雙 鍵分別有四種立體異構物，基於非對稱碳原子也具有光 學異構物，但本發明也包含此等異構物及其混合物。 四種立體異構物中，較佳異構物為基於結合至B環之 雙鍵具有反（E)-組態者；此等異構物中更佳異構物為基 於結合至A環之雙鍵具有順（Z) -組態者。 本發明之期望化合物中，較佳化合物為化合物（1-b) 及（2);此等化合物中更佳化合物為化合物U-b}。 本發明之較佳化合物（卜b )為 (1Z, 3E)-卜甲基-1-(3,5-二甲氣基苯基）-2-甲氧羰基 -3-甲基六氫吡畊-1-基）胺基羰基〕-4 -苯基丁二 -1 1 - ^^^1 mV vm ^il^i ^^^^1 1— 4 —r^i— E·^ ^^^^1 4 、vs ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 烯 基 甲 基 啶 0- 基苯 羰氧 氣- 甲二 2-基 )-甲 基亞 苯4- 基3, 氣T Ϊ 4 甲 I 二 5-基 3 幾 I 基 7胺 基 基 甲 基 苯 基 氣 甲二 基 羰 氣 甲 基 甲 基 啶 m 基 甲 基 羰及 基 甲 基 啶 ¾ 基 羰 基,5基 羰T W 基氮丨 胺3- 二基基 丁 苯苯 基基4-苯氣| I t—v 4 甲-二 氣 ， 甲烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基- 甲基 1-羰 )-基 E 3 胺 物 合 化 佳 較 Ο 之 等明 -3鹽發 基性本 餿受 氣 甲接 2 可 )-藥 基醫 苯或 基其 氣 ， 甲烯 二二 5 1~I * *ir 4 - 基 氣啶 3"吡 為 基 苄 亞 基 甲 I a _ 基 氣 甲 二 基 苄 亞 訂 啶 略 tt P- \β/ 基 甲 基 啶 m 酮二 經濟部中央標丰局員工消費合作社印装 - ，基 _ 基-2氧二 W 基 Μ 氧啶甲5--4咯氧)ί戊咯二2, 氛吡甲基環_ J \1/ I J \/r 甲 。 次， 基。 啶E'lE:基 € 4基4 B ,定， . 次 P基 啶 基 甲 次 基 啶 ί -啶 基(3咯 甲3-吡 1 m. 次1 基ΛΚ 啶 吡37 基 苄 亞 基 甲- -α;基 基 _ 氧 氧二戊 甲5-環 基 苄 亞 基 甲- α 啶 咯 0二 _及 基， 氧銅 甲二cr 基 苄 亞 基 甲 比 ο T 等 (4鹽 4-性 )-受 基接 苄可 亞藥 基醫 甲其 -或 物 合 化 望 期 之 明 發 本 態 由 自 呈 可 2 yfv 及 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS >八4巩螓ί ；!丨0X 297公釐> 445255 A7 B7五、發明説明（) 或其醫藥可接受性鹽供臨床使用醫藥可接受性鹽包含 例如與無機酸生成之鹽（例如氫氛酸鹽，硫酸鹽，氫溴 酸鹽等），與有機酸生成之鹽（例如乙酸鹽，反丁烯二酸 鹽，草酸鹽，甲烷磺酸鹽等）。當本發明之期望化合物 含有一値取代基例如羧基，醯亞胺基等時，此等化合物 可呈鹼性鹽使用例如鹼金屬鹽（如鈉鹽，鉀鹽等或鹼 土金屬鹽（如鈣鹽等）β本發明化合物及其翳藥可接受性 鹽也包含其水合物及溶劑合物。 本發明之期望化合物（1-a)、 U_b)及（2)及其醫藥可 接受性鹽可經口或腸外投藥，可呈醫藥製劑例如錠劑， 粒劑，膠囊劑，散劑，注射劑，吸入劑等劑型投藥。 本發明之期望化合物（1-a)、 （1-b)及（2)及其翳藥可 接受性鹽之劑量可隨投藥途徑，病人年齡、體重及情況 ，或有待治療的病情駸重度改變，但通常口服時偽於約 0.1至lDOmg/kg /日之範圍。於賜外投藥時葆於約0.01至 10ag/kg/日之範圍。 本發明之期望化合物（1-a)可經由以酸或鹼處理式（4) 二酯化合物製備： I-------士4------’-IT------· \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印装
-13» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（12 ) 嗦 其中式- CORM基及式- COR41基為相同或相異，各自為餘 化羧基，及A環、B環、R1及R2定義如前。 本發明之期望化合物U-b)可經由化合物（Ι-a)或其鹽 或其反應性衍生物與式（5)化合物反應製備： B -R40 (5) 其中R40為取代或無取代胺基。 本發明之期望化合物（2)可經由使式（1-c)化合物；
κζ (1-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 其中式-C 0 R 34基及式-C 0 R “基中之一者為羧基，其可選 擇性經酯化，而另一者為胺甲醛基，取代或無取代烷基 -取代乏胺甲醯基，职代或無取代胺基-取代之胺甲醯基， 或取代或無取代含氮雜環基-取代之胺甲醅基，及Α環 、B環、R1及R2定義如前，或其鹽接受分子内環化反 應製備。 期望化合物（2)其中Rs為取代或無取代烷基，取代或 無取代胺基，或取代或無取代含氪雜環基者，可經由式 (2 - a )之化合物； -14 本紙張尺虑滴用中圉國家榡準（CNS ) Λ4規格C 2!0X297公犛1 445255 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（13 )
其中A環、B環、R1及R2定義如前，或其鹽與式（3) 化合物反應製備： R5!-X (3) 其中R51為取代或無取代烷基，取代或無取代胺基，或 取代或無取代含氮雜環基，及X為反應性殘基。 以酸或鹼處理二酯化合物（Ο稱於適當溶劑或不含溶劑 進行。 ‘ 溶劑可為任一種不會干擾反應之惰性溶劑，例如有機 溶劑如乙二醇，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，六甲基磷醯胺，苯 ，四氫呋喃，二枵烷，甲苯，乙酸乙酯，低磺醇（甲醇， 乙醇等），二氣甲烷，1,2 -二氯乙烷，氣仿，四氯化硝 ,1,3-二甲基-2-昧唑啶_，乙醚，二甲氧乙烷，二甲 亞破，二硫化碩，丙酮等，或此等溶劑與水之混合物。 驗包含例如鹼金屬，鹼金屬氫氣化物，鹼金屬氫化物 ，鹾金屬烷氣化物，鹼金屬烷基醯胺（例如二異丙基醅 胺鋰（LDA)等），低碳烷基鹾金屬（例如正丁鋰等），或有 機胺例如三-低碳烷基胺，1,8 -二Β 丫雙環〔5.4.0〕十一 Ί 5 - 本紙张尺/M 中圃阐家橾準（CNS ) A4現格（2丨0'乂 297公釐） I------- ^-------II------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印策 五、發明説明 ( 14 ) 1 i -7 _鋪等。 酸包含習知質子酸或習知路易士酸。 1 1 反 應 較 佳 以 冷卻 或加 熱進行 例 如於 -6 {] °C 至 1 5 0 °C 之 1 j 溫 度 較 佳 15 。。至 所用 溶劑沸 點 間 之溫 度。 請 1 I 化 合 物 (1 -a )或其鹽與化合物（ 5) 間之 縮合反應 係於脱 先 閲 1 I 讀 I 1 水 劑 存 在 下 於 適當 溶劑 進行。 背 面 1 1 之 1 脱 水 劑 包 含 例如 1，3 - 二環己 基 甲 二酷 亞胺（DCC ),羰 ί 1 I 基 二 眯 唑 (C D I )等。 事 項 1 I 再 化 合 物 { 1 -a )之鹽可為習知鹽例如與驗金屬或鹼土金靨 填 寫 本 装 生 成 之 鹽 等 ΰ 此等 鹽較 佳事先 轉 成 自由 態化合物 ，然後 頁 [ 再 與 化 合 物 (5 )反應。 1 ! 化 合 物 { 1 -a)之反應性衍生物與化合物（5)之縮 合反應 1 I 係 於 酸 接 受 劑 存在 下於 適當溶 劑 進 行。 1 訂 1 反應性衍 生 物 可為 任一 種習知 適 用 於酸 -醯胺鍵生成反 應 者 t 例 如 m 齒， 混合 酸酐， 活 性 酯等 〇 1 I 酸 接 受 劑 包 含例 如鹼 金屬氫 氣 化 物， 鹼金屬磺 酸鹽， 1 1 驗 金 屬 酸 氫 發 ΓΓΠ ， -* 二 胺類， N， N- Lrir 一玩 基苯胺類 1 1 等 0 I 溶 劑 包 含 例 如二 氣甲 烷，氣 仿 » 1,2- 二氯乙烷 ,乙醚 1 1 ί 四 氣 呋 喃 > 二 m N , N -二 甲 基 甲醇 胺，二甲 亞碘， 1 1 甲 苯 » 苯 等 〇 .1 化 合 物 (5 )之用量為1 至3冥耳， 較佳1 . 1至1 . 3莫耳 1 1 bh 1 莫 耳 化 合 物（1 - a )， 其鹽或其反應性衍生物。 1 | 化 八 口 物 Π -C )之分子内環化反應較佳於鹼或酸存在下 1 I 於 適 田 溶 劑 或 無溶 劑進 行。 1 1 -1 6 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) 445255 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（is ) 溶劑可為任一種不會干擾反應之惰性溶劑，例如有機 溶劑如乙二醇，N,卜二甲基甲醯胺，六甲基磷醯胺，苯 ，四氫呋喃，二枵烷，甲苯，乙酸乙酯，低碳醇（例如 甲醇.乙醇等），二氨甲烷，1,2-二氣乙烷，氛仿，四 氣化磺，1,3 -二甲基-2-咪唑啶_，乙歴，二甲氧乙烷 ,二甲亞硪，二硫化碳，丙酮等，或此等溶劑與水之混 合物。 鹼包含例如鹼金屬，鹼金屬氫氧化物，鹼金颶氫化物 ，鹾金屬烷氣化物，鹺金靥烷基醯胺（例如二異丙基醏 胺鋰（LDA)等），低磺烷基鹼金屬（例如正丁鋰等），或有 機胺例如三-低碩烷基胺，1，8 -二吖雙環[5. 4_0〕十一 碳-7-烯等。酸包含習知質子酸或習知路易士酸。 反應偽以冷卻或加熱進行，例如於-6 (TC至1 5 (TC之溫 度，較佳於15 °C至所用溶劑沸點之溫度。 化合物（2 - a )或其鹽與化合物（3 )間之縮合反矓偽於酸 接受劑存在下於適當溶劑進行》 化合物（2-a)之鹽例如為鹼金屬鹽等。 酸接受劑可為任一種習知者包含例如鹼金屬氫化物（ 例如氫化鈉），_金靥氫氧化物（例如氫氧化鈉），鹼金 屬碩酸鹽（例如磺酸鉀），鹼金屬烷氧化物（例如甲氣化 納），鹼金屬烷基醯胺類（例如二異丙基酵胺鋰），或鹼 金屬（例如納）。 反應性殘基X包含例如鹵原子（例如氛、溴、碘等）， 磺酸氣基（例如三氟甲烷磺醯氣基，甲苯磺醯氧基，甲 -1 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標窣（) A4*lt格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 445255 五、發明説明（) 烷磺醯氣基等）等。 溶劑包含例如二氮甲烷，氣仿，1,2 -二氣乙烷，乙醚 ，四氫呋喃，二鸣烷，乙二醇，N,H -二甲基甲醯胺，二 甲亞魄，甲苯，苯等。 縮合反應傜以冷卻或加熱進行，例如於- 60°C至100 °C 之溫度，較佳於- 6D°C至20°C之溫度。 用於此反應之化合物（3)用量為1至5莫耳比1莫耳 化合物（2-a)或其鹽。 起始化合物（4)可經由式<6)化合物：
其中A環，R1 , -C0R3i&-C0R41定義如前，與式（7)化 合物反應製備：
其中B環及R2定義如前。 起始化合物（4 )也可經由式（8 )化合物：
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Δ45255 A7 B7
五、發明説明（17 ) 其中A環及R1定義如前，與式（9)化合物反應製備 (9) 其中B環，R2 , -C0831及- COR41定義如前。 化合物（6 )與化合物（7 )或化合物（8 )與化合物（9 )間之 縮合反應傜於鹼存在下於適當溶劑進行〇鹼包含鹼金屬 烷氧化物或驗金屬烷基醯胺例如第三丁氣化鉀，甲氣化 納，二異丙基醯胺鋰（LDA)等。溶劑包含例如低磺醇（例 如甲醇，乙醇，第三丁醇等），二氣甲烷，氣仿，1,2-二氣乙烷，乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，乙二醇，Ν,Ν-二 甲基甲醯胺，二甲亞硪，甲苯，苯等。 反應傜於冷卻或加熱下進行，例如於-3 0°C至所用溶 劑沸點之溫度，更佳於15°C至8Q°C之溫度β 起始化合物（6)中，反（Ε) -異構物例如可經由化合物 (8 )與式（1 0 )化合物： ^^^1 ^^^1 ^^^1 nn 1 I HI ^^^1 ^^^1 ^^^1 \^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 0 .C-R31 ：-R41 10) 0 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox · | 4452b A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 18) i 1 其 中 -C0R 彐1 及 -C 0 R “定 義 如 前 於 鹸 存 在 下 於 適 當 溶 劑 1 1 反 應 製 備 〇 1 I 起 始 化 合 物 (6)中， 其順（ Z) -異構物可經由對應反（ E ) 請 1 j -異構物之加成及消去反應製備， 例如經由將親核劑（例 先 閱 1 I 讀 I I 如 硫 酚 )加成至化合物（ 6) 之 反 (E )- 異 構 物 接 著 於 鹼 存 背 面 1 1 之 1 在 下 由 所 得 加 合 物 消 去 親 核 基 團 製 備 ο 注 意 1 1 說 明 書 及 φ 請 專 利 範 圍 中 » 烷 基 及 烷 氣 基 表 示 含 1 至 事 項 1 ( 再 20摘 磺 原 子 較 佳 含 1 至 1 0傾 ΪΛ 原 子 更 佳 含 1 革 6 個 填 寫 k 笨 磺 原 子 者 t 低 磺 院 基 及 低 磺 院 氣 基 表 7J\ 含 1 至 6 個 m 原 1 i 子 較 佳 含 1 至 4 {@ m 原 子 者 0 環 烷 基 表 示 含 3 至 1 0値 1 1 磺 原 子 * 較 佳 含 5 至 8 値 碳 原 子 者 * 低 磺 伸 m 基 二 氣 基 1 I 表 示 含 1 至 4 痼 m 原 子 者 〇 1 1 訂 1 進 行 本 發 明 之 最 佳 模 式 本 發 明 傜 藉 下 列 實 例 詳 細 舉 例 說 明 ， 但 不 得 視 為 囿 限 1 I 於 此 〇 1 1 實 例 1 1 1 (1}於香草素（50 g)於 N , N - 二 甲 基 甲 m 胺 (6 00 m 1 )之溶 1 液 内 I 於 以 放 冷 卻 下 加 入 6 2 .5 % 氦 化 納 (1 3 . 9g)及環戊 1 1 基 溴 化 物 (3 8 . 8 m 1) » 混 合 物 於 9 0 °C 攪 拌 隔 夜 〇 混 合 物 於 1 l 減 壓 下 痕 縮 去 除 N , N - 二 甲 基 甲 m 胺 1 殘 餘 物 加 水 0 混 α ,1 物 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 4 及 萃 取 物 經 洗 滌 乾 燥 及 減 壓 濃 縮 1 1 去 除 溶 劑 〇 所 得 殘 餘 物 藉 矽 膠 柱 式 層 析 純 化 (溶離劑 1 1 己 烷 乙 酸 乙 酯 = 3 :])獲得4 -環戊基氣基- 3- 甲 氧 基甲 1 1 醛 (6 5 g) 〇 1 i -2 0 - 1 i 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公鲮} 445255 A7 B7 五、發明説明（W ) 産率：9 0 % I R : 2960, 1683 , 1583, 1506, 1266, 1135,730c·'1 (2)將前述産物（10g)及二甲基丁二酸酯（8.0g)於第三 丁醇（2Qml)之溶液加至第三丁氣化鉀（5. lg)於第三丁醇 (50β1)之溶液，混合物於室溫攪拌1小時。反應温合物 倒入冰水中，混合物以二異丙基醚洗滌，混合物之ΡΗ以 鹽酸調整至ΡΗ1,及混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物經 洗滌，乾燥及減壓濃縮。所得殘餘物溶解於二氣甲烷 (lOOml),及於其中於以冰冷卻下加入二異丙基乙胺（ 1 1 . 8 I» 1 )及甲氧甲基氨（3 · 9 in 1 ),及混合物於室溫搜拌1 小時β混合物中加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。萃取 物經洗滌，乾燥及減壓濃縮。所得殘餘物藉矽膠柱式層 析純化（溶離劑；己烷：乙酸乙酯=3: 1)獲得甲基（Ε) -3-(4-環戊基氣基-3-甲氧基苯基）-2-(甲氣甲氣餿基甲基） 丙烯酸酯（l〇.9g)。 .産率：6 3 % I R : 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145cm-1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 )於硫酚（5 · 9 m 1 )於四氫呋喃（5 0 b 1 )之溶液内，於0 °C 及氮大氣下加入15 %正丁鋰於己烷（2. 2»i)之溶液，及 混合物於室溫攢拌30分鐘。混合物中加入如上（2)所得 化合物（13.4g)於四氳呋喃（lOGnl)之溶液β混合物於室 溫攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物經洗滌， 乾燥及減壓濃縮去除溶劑。殘餘物藉矽朦柱式層析純化 (溶離劑；己烷：乙酸乙酯二3: 1)獲得甲基<21T ,3S« ) 太紙铎尺庳ίί用中國國家橾準· f OJS ) Λ4規格ί 210X297公犛） ^ 445255 A7 B7 經濟部中央樣车局貝工消费合作社印製 五、發明説明（) -3-(4-環戊基氣基-3-甲氣基苯基）-2-甲氣甲氣羰基甲基- 3-苯基硫丙酸酯（14 . 5g) β 産率：8 4 % I R ： 2957,1736,1585,1512, 1265,1143c«'1 (4) 於前述産物（14. 5g)於氛仿（300ml)之溶液内於〇°C 分成數份加入3 -氣過苯甲酸（5. lg)e混合物於同溫攪拌 30分鐘〇混合物内加入氫氣化鈣（10g),混合物經撗拌 ，過濾及濾液經減壓濃縮。殘餘物内加入甲苯（3〇flml) 及混合物回流30分鐘。温合物經減壓濃縮，所得殘餘物 藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；己烷：乙酸乙酯=3: 1) 獲得甲基U)-3-(4 -環戊基氣基-3-甲氣基苯基）-2-(甲氣甲 氧羰基甲基）丙烯酸酯（9.0g)e 産率：6 7 % IR : 2956, 1744 ,1718 ,1600, 1511 ,1144c!!·1 (5) 前述産物（10.3g)於四氫呋喃（lOOal)之溶液於- 78°C 及氮大氣下逐滴加至二異丙基醛胺鋰之溶液 < 其傺由二 異丙胺（4.611|1)及正丁鋰（2〇1111)於四氫呋喃（6〇811)製備） ,及混合物於同溫攪拌30分鐘。温合物内於- l〇Q°C逐滴 加入苯甲薛（3.5g)於四氫呋喃（30mi)之溶液，及混合物 於同溫攪拌20分鐘。混合物内加入氣化銨水溶液，及混 合物以乙酸乙酯萃取。萃取物經洗滌，乾燥及滅壓漢縮 烷氣物 甲醇合 氣磺混 二烷至 於甲水 解及加 溶η 。 物In時 餘丨小 殘胺1 C 乙拌 物 於合酸 ψ Μ Z Μ ^ Μ 及 於 物 .),合 I t Μ 及 I 的 S 5 三lg 入溫 加室 P 於 取 萃 酯 乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 I 善. t紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 445255 A7 B7 五、發明説明（H ) 萃取物經洗滌，乾燥及減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式雇 析純化（溶離劑；己烷：乙酸乙酯=3: 1)獲得（1Z,3E) -1-(4-環戊基氣基-3-甲氧基苯基）-2-甲氣羰基-3-甲氧 甲氧羰基-4-苯基丁二烯（7.3g) 産率：58% I R : 2957, 1717, 1537, 1503, 1264,1160,696ce (6>於前述産物（7.3g)於四氫呋哺（50b1)之溶液内加 入濃鹽曄（5b1),混合物於室溫攪拌1小時β混合物内 加入飽和氛化納水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。萃 取物經乾燥，減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶 離劑；氣仿：甲醇=2G: 1)獲得（1Ζ,3Ε)-1-(4-環戊基 氣基-3-甲氣基苯基）-2-甲氣羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯 (6. 1g)。 産率：9 2 % Ιϋ : 3 5 0 0 - 3 000 (br .) , 2 958 , 1 7 1 2 , 1 6 9 0 , 1 60 0 , 1 50 9 , 1270,694c··1 (7>前述産物（〇.75g>於四氪呋喃（20·1)之溶液内加人 羰基二味唑（〇.35g),及混合物於室溫椹拌30分鐘·溶 液 水 氛 % 8 2 入 加 内 液 拌 播 溫 室 於 物 合 混 及 請 先 閲 Φ 3 旁 裝 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 取 萃化 ❶純 取析 萃層 仿式 氣柱 以膠 物矽 合藉 混物 及餘 水殘 加 〇 内縮 物鷗 合壓 混減 。及 鐘 ， 分燥 乾 經 物 翔 溶 氣氧 酮 丙 仿 氧性 甲理 2 物% _ 』 4 } 及 6 基構： 苯結率 基其産 ?烯 氧二 基丁 戊基 琛苯 - I 4 4 ( 1 1-基 )-羰 3 基 ο Z,胺II 1 I 表 ( 3 . I - 於 得 ® 基示 J毅質 劑甲 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（^ ) H.p. 158-159 °C 實例2 (1) 於實例1-(6)所得化合物（0.3g)於二氮甲烷（10ml) 之溶液内於〇°C加人三乙胺（G. 15ml)及氣甲酸異丁酯 (0.14ml)，及混合物攪拌30分鐘。溶液内加人4 -甲基吡 啶基胺（0. 11ml),及混合物攪拌30分鐘。加水至混合物 及混合物以氯仿萃取。萃取物經乾燥，減壓濃縮，及殘 餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿：甲醇= 50: 1) 獲得（1Ζ，3Ε)-1-(3 -甲氣基-4-環戊基氧基苯基2 -甲氧羰 基- 3- (4-½啶基甲胺基羰基）-4 -苯基丁二烯（(K29g)e 産率：80 % (2) 前述産物（0.29g)中，加入4N氯化氫於乙酸乙酯之 溶液，及混合物以醚研製獲得（1Z，3E )-1-(3-甲氧基-4-環戊基氣基苯基）-2-甲氣羰基- 3-(4-吡啶基甲胺基羰基） -4-苯基丁二烯鹽酸鹽（Q.29g)。其結構及物理性質示於 表1〇 産率：9 3 %
M . p . 105-130 °C 實例3-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對應起始化合物以實例2之相同方式處理獲得表1所 列化合物。 "24" 本紙張尺度適用中篱*家螵窣（CNS ) A4規格（210X297公釐} 445255 A7 B7
五、發明説明（>M 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 例 编 號 0-0 άΓ k^C-OCHj δ Η - -R 物理性質 1 -Η Η . P , 158-159 0C 2 -ch2H0n Η . p . 105-130 °C 單鹽酸鹽 3 —CH2-h^^> Η . p . 8 5 - 1 1 5 °C 單鹽酸鹽 4 ™ch2h^J) Μ . P . 8 0 - 1 1 5 °C 單鹽酸鹽 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 445255 A7 B7 五、發明説明（^ ) 實例5 於實例1 - ( 7 >所得化合物（G . 2 8 g )於四氫呋喃之（1 0 m 1 ) 之溶液内加入2 N氫氣化鈉水溶液（1 η 1 )，及混合物於室 溫攪拌i〇分鐘。混合物以2Ν鹽酸中和及以氨仿萃取。萃 取物經乾燥，減壓濃縮，及殘餘物藉矽·柱式層析純化 (溶離劑；己烷：乙酸乙酯= 2:1)獲得（3Z,4E) -4 -亞苄 基- 3- (4 -璟戊基氣基-3-甲氧亞苄基）吡咯啶- 2,5 -二_ (〇.24g)。其結構及物理性質示於表2。 産率：9 3 % H . P . 203-204。。
實例S (1 )於實例2 - ( 2 )所得化合物（0 · 2 5 g )於四氫呋喃（1 Ο ϋ 1 ) 之溶液内加入2 N氫氧化納水溶液（1 . 1 in 1 ),及混合物於 室溫攪拌。混合物内加水，及混合物以氛仿萃取。萃取 物經乾燥及減壓濃縮去除溶劑。殘餘物藉矽瞟柱式層析 純化（溶離劑；乙酸乙酯：己烷=1: 1)獲得（3Z,4E)-3-(4 -環戊基氧基-3-甲氧亞苄基卜4 -亞苄基Μ-(4 -吡啶基 甲基）吡咯啶-2，5 -二酮（0 . 1 2 g )。 産率：55 % (2 )於前述産物（0 · 1 2 g )加入4 N氯化氫於二呜烷之溶液 ，及混合物以乙醚研製獲得（3Z,4E)-3-(4 -環戊基氣基-3 -甲氧亞苄基）-4 -亞苄基-1-(4 -吡啶基甲基）吡咯啶-2, 5-二_鹽酸鹽（SOmg)。其結構及物理性質示於表2。 産率：76 % -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現德I 210 < 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ A7 B7 五、發明説明（4) H . p . 1 1 7 - 1 3 Q °C (分解）. 實例7-8 對應起始化合物以實例6之相同方式處理獲得表2所 列化合物。 實例9 (1 )於實例1 - ( 6 )所得化合物（0 . 3 g )於二氮甲烷（1 0 m 1 ) 之溶液内於（TC加入三乙胺（0. 15ml)及氯甲酸異丁酯（0.14 ml),及混合物攪拌30分鐘。混合物内加入二甲 基伸乙基二胺（〇·12ιη1),及混合物攪拌30分鐘。混合物 内加水及混合物以氯仿萃取。萃取物經乾燥及減壓濃縮 。殘餘物内加入四氫呋喃（5 Β 1 )及2 Ν氫氧化鈉水溶液 (〇.7al),及混合物於室溫攪拌10分鐘。混合物内加水及 混合物以氣仿萃取。萃取物經乾燥及減壓濃縮。殘餘物 藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氯彷：甲醇= 20: 1)獲 得（3Z,4E)-3-(4-環戊基氣基-3-甲氧亞苄基〉-4-亞苄基 二甲胺基）乙基）吡咯啶- 2,5-二酮（0.25g)e 産率：7 6 % 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)於前述産物（0.25g)加入4N氣化氫於乙酸乙酯之溶 液，及混合物以乙醚研製獲得（3 Z , 4 E ) - 3 - ( 4 -環戊基氣 基-3-甲氧亞苄基）-4 -亞苄基-卜（2-Ν,Ν -二甲胺基）乙基） 吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽（0.176)。其結構及物理性質示 於表2。 産率：88 % Η - Ρ . 9 5 - 1 1 Q°C (分解） "27- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（4 ) 實例10 對應起始化合物以實例9之柑同方式處理獲得表2所 列化合物。 表 2 實 例 编 號 〇^> ά：Η3 〇Λ -Ε 5 物理性質 5 -Η Η . p . 2 0 3 - 2 0 4 °C 6 —CH2—<^~^Ν M.P. 117-130 °C (分解） 單鹽酸鹽 7 -ch2^3 Μ . p _ 1 1 0 - 1 1 B -C (分解） 單鹽酸鹽 8 —ch2^-^J> Μ‘p. 105-125 °C (分解） 單鹽酸鹽 9 -(CH 2 ) 2 N{CH 3 )2 M.p· 95-110aC (分解） 單鹽酸鹽 10 -(CH 2 ) 2 〇H M . p . 1 3 3 - 1 3 5 °C (分解） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^^1 ^^^1 m* i i —act I -¾-$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（__24(^<„29·7公犛） 445255 A7 B7 五、發明説明（w ) 實例1 1 U)於碘化甲基鎂（其傜由鎂（2.9g)及甲基碘（7·5κ1) 製備）於乙醚（150ial)之溶液内於0°C逐滴加入4 -環戊基 氣基-3-甲氧基苯甲鹾（17.6g)於四氫呋喃（40flil)之溶液 ,及混合物於室溫擬拌1小時。反應混合物内於〇°C加 人飽和氣化銨水溶液（20ml),及混合物以乙酸乙酯萃取 。萃取物經滅壓濃縮，及殘餘物溶解於乙腈（300 m 1 )，及 以其中於加入二氧化錳（55g)。温合物溫熱至室溫， 及混合物攪拌3日。反應混合物加入西來待（c e r i t e )( 2〇g),及混合物攪拌30分鐘。過濾去除不溶物質，及濾 液經減壓濃縮。殘餘物由冷卻己烷結晶獲得4 -乙醯基-卜 環戊基氧基-2-甲氣基苯（13.8g)。 産率：7 3 . 6 % K . p . 5 5 - 5 6。。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)將前述産物（9.7g)及二甲基（E) -亞苄基丁二酸酯 (10g)於四氫呋喃（lOGinl)之溶液於室溫逐滴加入第三丁 氧化鉀（4.8g)於第三丁醇（lOOinl)之溶液，混合物於同 溫攪拌1小時。反應混合物内加入二異丙醱（200ml), 及混合物以水萃取。水層之Pi丨值以濃鹽酸調整至PHI-2 ，及混合物再度以乙酸乙酯荦取。萃取物於減壓下濃縮 ，收集2 / 5份殘餘物，及溶解於氨彷（10 Q ml)。混合物内 於室溫加入數滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺及亞磺醯氣（1.8ml), 及混合物回流30分鐘〇反應混合物以冰冷卻，逐滴加至 氨水液（20ib1)於氯仿（5Dml}之溶液，及混合物墦拌30分 -29™ 本紙張尺Λ遘用家標辛（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（j ) 鐘。加水（50ml)至反應混合物，然後混合物以氣仿萃取 。萃取物經滅壓濃縮去除溶劑，及殘餘物藉矽膠柱式層 析純化（溶離氣仿：丙_=20: U,及由己烷-乙酸 乙酯結晶獲得（1Z，3E)-1-甲基-1-(4 -璟戊基氣基-3-甲 氧基苯基）-2-甲氣羰基-3-胺基羰基-4-苯基丁二烯（D」2g) 。其結構及物理性質示於表3。 M.p. 133-134 °C 實例1 2 -2 2 對應起始化合物係以實例11之相同方式處理獲得表3_S所 列化合物。 ^^1- ^^^1 In m ^^^1—, 洚-丑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 -30- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐> 445255 A7 B7 五、發明説明（>?) 表 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實 例 编 號 f0 A^ocu, V. H3C-^yC-〇CH3 ^"c-n-r W ^ H -E 物理性質 11 -H Μ,ρ. 133-134 0C 12 Μ . p . 8 5 - 1 0 5 °C (分解） 單鹽酸鹽 13 -ch2^} H.p_100-104 °C (分解） 單鹽酸鹽 14 _CH2^3 M_p. 106-114 °C (分解） 單鹽酸鹽 15 -N {CH 3 )2 H· ί ^^^1 .—^J— I n ^ ^^^1 (i ^^^1 ^^^1 ^^^1 V.* J言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31- 本紙張尺度逍用中國國家標牟（CNS > ( 2! Ο X 297公嫠） 445255 A7 B7 五、發明説明（和） 經濟部中央標準局—工消費合作社印製
表 4 實 例 编 號 H3C—OCH3 ~i^C-N-R oH -R 物理性質 16 -Η Η . p . 166-167。。 17 -ch2^3 Μ.p. 132-133 °C (分解） 單鹽酸鹽 18 M.p_127-128 °C(分解） 單鹽酸鹽 19 -CH^N M.P.114-115-C (分解） 單鹽酸鹽 2 0 -N ( C H 3 )2 H . p . 8 8 - 8 9°C -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4况格（210 X 297公釐） 445255 A7 __._/_ B7 五、發明説明i w ) 表5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實 例 编 號 H3C—^/C-OCH3 A環 -R 物理性質 21 ch3o、 p- ch3o^^ _ch2_^0n 單鹽酸鹽 22 ch3o^_ ch3o-^^ -ch2-^ M.p. >90°C (分解） 單鹽酸鹽 23 (3) ch3o^_ ch30-^-ch3o^^ -H Μ, M.p. 118-120°C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着 1452 5 δ A7 B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 五、發明説明（ν 實例2 3 (1)於第三丁氣化鉀（2.4g)於第三丁醇（25ml)之溶液 内於20-25 °C逐滴加入3, 4 ,5 -三甲氣基苯乙_ (5. Og)及二 甲基（E) -亞苄基丁二酸酯（4.5g)於四氫呋喃（20nl)之溶 液，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物倒入水中 ，及混合物以二異丙基醚洗滌。水層之PH值以鹽酸諝整 至PH1及以乙酸乙酯萃取。萃取物經乾燥及減壓濃縮。 及殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿：甲醇= 50:1->20:1)獲得1-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基卜2-甲氣羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯（6.5g)呈（1E，3E)-異構 物與（12, 3E)-異構物之温合物。 産率：6 6 . 3 % IR : 3420,2950,1720,1715,1690,1585,1240,1125, 6 9 5 c b -1 (2}於前述産物（6.5g)於氣彷UOfitl)之溶液内加入數 滴N , N -二甲基甲醯胺及亞磺醯氣（1 . 1 5 b 1 ),及混合物回 流3 0分鐘。溶液於（TC逐滴加入濃氨水液（2 Q b 1 )，及混 合物於室溫攪拌30分鐘。混合物以氣仿萃取，萃取物經 乾燥，減壓濃縮，及殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離 劑；己烷：乙酸乙酯=1: 1— 1: 2)。溶離分經濃縮及 由乙醚結晶，過濾收集沈澱結晶，又由己烷-乙酸乙酯 再結晶獲得（1E，3E)-1-甲基-1-(3,4,5-三甲氣基苯基卜2 甲氧羰基-3-胺基羰基-4-苯基丁二烯（2. 6g)e其結構及 物理性質示於表 3 4- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） n'l —^^1 ^^^1 ^^^1 丨 ί n^i In —^ϋ iji - - 一，eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（w) 産率：40 . 1%
Η . p . 1 5 5 - 1 5 7 °C (3)如上（2)所得濾液經減饜濃縮，及殘餘物由二異丙 基醚結晶，然後由己烷-乙酸乙酯再結晶獲得（丨^卜卜 甲基-1-((3, 4 ,5 -三甲氧基苯基）-2 -甲氣欺基_3_胺基玻基 -4-笨基丁二烯（2.lg)e其結構及物理性質示於表5。 産率：32.4 % M.P.118-120 *C 實例24 (1)於第二丁氣化押（14.5g)於第三丁醇之溶 液内加入苯乙酮（15.5g)與丁二酸二甲酯（27 lg)之混合 物，及混合物於室溫攢拌隔夜·反應混合物倒入冰水中 ，及混合物以二異丙基ffi洗滌。水層之pH值以模鹽酸調 整至PH2-3，然後以乙酸乙酯萃取。萃取物經乾烽及減 壓濃缩。殘餘物溶解於甲醇（150b1),於其中以冰冷卻下 逐加入亞礦酵氯（12.5nl)e混合物於室溫攪拌隔夜，及 滅壓溏縮去除溶劑。殘餘物以乙酸乙酯洗滌，乾燥及減 壓费縮去除溶劑。所得殘餘物葙矽匾柱式層析純化（溶 離商I ;己烷：乙酸乙酯=4: 1)獲得<Ε)-2 -亞苄基-甲基丁二酸二甲酯（18.6g)及（Z)-2-亞苄基-α -甲基丁 二酸二甲酯（6 . 2g) β (Ε)-2-亞苄基-cr -甲基丁二酸二甲酯： 産率：58 % 油狀産物 IR : 2970,2940,2860,1745,1440,1270,1200,1180, 1135,1060,770,705CB·1 -35- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4说格（210X297公釐） ^^^1· ^^^^1 ^^1^1 n^l mfl ^^^^1 ^iu ^^4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 4* 4 5 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ) (2)-2-亞苄基甲基丁二酸二甲酯： 産率：1 9 % 油狀産物 Ϊ R : 2960, 2920 ,2850 ,1740, 1710, 1440, 1320, 1250， 1195,1170,1140,765,700cm·1 (2)(E)-2-亞苄基- or -甲基丁二酸二甲酯（5.0g)及3, 4 ,5 -三甲氣基苯甲醛（4.0g)於四氣呋喃（20ml)之溶液逐 滴加入第三丁氣化鉀（2.3g)於第三丁醇（20ml)之溶液， 混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物倒入冰水中，及 洗滌混合物。水層之PH值以濃鹽酸諝整至pH2-3,及混合 物以乙酸乙酯萃取。萃取物經乾燥，減壓濃縮，及所得 殘餘物溶解於氣仿（3〇Π1)。混合物内加入亞磺醯氯（1.5η1) 及3滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺，及混合物回流30分鐘。混合 物於以冰冷卻下逐滴加入28%氨水液（20毫升），及潖合 物於室溫攪拌10分鐘。加水至混合物及以氨仿萃取。萃 取物經乾燥及減壓濃縮去除溶劑。殘餘物藉矽膠柱式層 析純化（溶離劑；己烷：乙酸乙酯二1: 1)獲得（1Ε，3Ε)-1-(3,4,5-三甲氣基苯基）-2-甲氧羰基-3-胺基羰基-4-甲基 -4 -苯基丁二烯（4.7g)0其結構及物理性質示於表6。 産率：5 7 % H.p. 156-157 °C -3 6 - I -1. ml ^11 ^^^1 ml ^^^1 ^^^1 m --^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙饵尺度速用中國國家揉率（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） ^ 4· 45 2 5 5 A7 B7 五、發明説明（V ) 表6
實 例 编 號 CH3VaJ' ^ CH3〇—V V-k/C-OCH, ch3o^Z Q-C^nh2 ., \f R2 0 -R1 -R2 物理性質 23 (2) -ch3 -H M.p. 155-157.C 24 -H -ch3 M.p. 156-157°C
實例25 實例24-(1)所得（Z)-2 -亞苄基-α -甲基丁二酸二甲酯 (5 . 3 g )以實例2 4 - ( 2 )之相同方式處理獲得（1 Ε，3 Ζ ) - 1 - ( 3 ，4, 5 -三甲氣基苯基）-2 -甲氧锻基-3-胺基羰基-4-甲基- 4-苯基丁二烯（6.7g)。其結構及物理性質示於表7。 産率：7 S % Η . p . 1 4 1 - 1 4 3 °C Βι^ϋ ^—·ϋ ^^^^1 ^^^^1 ^ϋ— ^^^^1 ^^^^1-"Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印家 表7 實 例 ig •ιτρα 號 CH30)— R1 ^ CH3° 0CH3 Q^QT R2—r^C-NH2 68 -R1 -R2 物理性質 25 —H -ch3 M.p. 14M43*C -37- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（从） 實例26 於實例11-(2)所得化合物（0.32g)於四氫呋喃（20ml) 之溶液内於ETC加入2N氫氣化鈉水溶液（3. 6b1),及混合 物攪拌10分鐘。反應混合物内加入2N鹽酸（3.6ml),及 混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物經減壓濃縮去除溶劑， 殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氮仿：丙酮=10: 1),及又由乙醚結晶獲得（3Ζ，4Ε)-4 -亞苄基-3-(4 -環戊 基氧基-3-甲氧基-α -甲基亞苄基）吡咯啶-2,5-二_ ( Q . 1 7 g )。其結構及物理性質示於表8。 産率：5 8 . 0 %
H.P. 193-194 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 -38- 本紙張尺度逍用中國B家# ♦ ( CNS > A4現格（210 X 297公釐） p 4-45 2 b 〇 A7 B7 五、發明説明（w) 實例2 7 - 3 8 對應起始化合物以實例26之相同方式處理獲得表8-10 所列化合物。 表8 經濟部中央標"5局員工消費合作社印^ 宵 例 m 號 yff CH3-L/0, , ,, T N-R5 -R5 物理性質 26 -H M.p. 193-194|C 21 —ch2<3 M.p. 12〇-〗25AC (分解） 單鹽酸鹽 28 -ch2〇 M.p. 199.200TC 單鹽酸鹽 29 -ch2 ^)n M.p. 204-205TC 單鹽酸鹽 30 ‘n(ch3)2 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 45255 ;_ B7 五、發明说明（W ) • , 表9 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 - 1 實 例 编 P上 m χ〇-ο 11' -R5 物理性質 31 -Η 32 —叫， 單鹽酸鹽 33 — M.p. 121-122*C (分解） 單鹽酸竊 34 —CH2— M.p.丨36-13TC (分解） 單鹽酸鹽 35 -N(CH3)2 -40 ........ - - I -1 I - -1 — I - - II * ,一'IJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4現格i 公釐） 4-4525 A7 B7 五、發明説明（的） 表 實 例 编 號 5， CH3-k/Cx / 、 N-R5 ~ 〇 A 環 -R5 物理性質 36 CH30\ —CH2— M.p. 127.C 單鹽酸鹽 37 CH3〇^_ CH3〇^^ -CH^0 Mp. >145"C (分解） 單鹽酸鹽 38 CH3〇\ > . ch3o’ —CH2^Q) M.p. 60*C 單鹽酸鹽 -II-----，裝 II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 —4i* *畝張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） * * r— λ r—
* * r— λ r— 經濟部中央標率局貝工消f合作社I Α7 __：_/_ Β7, ._ 五、發明説明（A ) ι 實例3 9 - 4 3 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表11所 列化合物。 表11
^»4 2 *** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公嫠） 裝 U 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 / B7 五、發明説明) 實例44-48 對應起始化合物以實例5之相同方式處理獲得表12所 列化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表12 % 例 编 號 μ Vs- Α 環 物理性質 44 α〇 ch3° ~ 單鹽酸鹽 45 ch3〇x__ M,p.220-240°C (分解） 單鹽酸鹽 46 ch3o^_ cu2〇-^y- 單鹽酸鹽 47 ch3o、^ ch30^ 單鹽酸鹽 48 CH3°'-N_ ch3o-^)— 單鹽酸鹽 43. ---------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水 本紙張尺度適内t*«家梂隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（P ) 實例49 香草素UDOg)溶解於氯仿（8001»1),及於其中於室溫 以攪拌吹送氯氣經歴約1小時獲得白色固體e壓缩空氣 吹送入混合物内去除溶解於其中的氯，及過濾收集沈澱 的固體，洗滌及乾燥。母液經濃縮及以乙醚研製，過濾 收集沈殿，洗滌及乾燥。先前沈澱固體及如此所得粉末 經合併獲得3 -氣香草素（1 1 5 . 2 5 g )。 産率：9 4 · 0 %
M . p . 1 6 3 °C (2) 前述産物（62g)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（600ml) 及於其中於室溫加入磺酸鉀（91.8g)及甲基碘（37.2ml) ，及混合物於同溫攪拌5小時。反應混合物經濃縮及於 其中加水。混合物以乙酸乙酯萃取，及乙酸乙酯層經洗 滌，乾燥及減壓濃縮去除溶劑獲得3-氯-4,5-二甲氧基苯 甲醛（6 5 . 1 5 g )。 産率：37 , 7 96
M . p . 5 4 °C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^^1· m^— nn 1^1 nn ^^^1 ml ml In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3) 镁（ll_87g)於乙醚（500ml)之溶液内於氪大氣下緩 慢逐滴加入甲基碘（30.4ffll)於乙醚（lOOinl)之溶液。添加 後混合物攪拌3 0分鐘直到回流完成。混合物内於以冰冷 卻下逐滴加入如上（2)所得化合物（7()g)於四氫呋喃（400 ml)之溶液。混合物溫熱至室溫及又摟拌30分鐘。反應 混合物内加入小量水，及淬熄反應。反應混合物内加入 氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取β乙酸乙酯層 -4 4 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X2W公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 445255 A7 B7 五、發明説明（心） 經洗滌，乾燥及減壓濃縮去除溶劑獲得3-氣-4, 5-二甲 氧基-1-U-羥乙基）苯（75g)e 如上産物（75g)溶解於乙腈（500ml),及於其中加入二 氣化錳（4Q0g)及混合物於室溫攪拌隔夜。西來特加至反 應混合物，及混合物攪拌1小時》混合物經西來特墊過 濾，及母液經濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離 劑；己烷：乙酸乙酯=3: 1),及由己烷再結晶獲得3-氛-4,5-二甲氣基苯乙酮（62.0g)e 産率：82 . 8 %
M . p . 4 7 - 4 9 °C (4)前述産物（ll,3g)於丁二酸二甲酯（U.54g)於四氫 呋喃（5Gml)之溶液於室溫缓慢逐滴加入第三丁氣化鉀 (6.5g)於第三丁醇（30e1)之溶液。混合物於室溫攪拌1 小時，溫熱至7 〇 °C然後攪拌1小時。皮應混合物經冷卻 及倒入冰水中，又溶解於異丙醚純化，然後混合物以水 萃取。水層之PH值以濃鹽酸調整至PH2-3,及自由態羧 酸以乙酸乙酯萃取。萃取物經乾燥及減壓濃縮獲得4-{ 3-氣-4,5-二甲氧基苯基）-4-甲基-3-甲氣羰基-3-丁烯酸 呈琥珀色油。 如此所得産物溶解於二氯甲烷（100ml),及於其中於 (TC加入二異丙基乙基胺（11.〇ml)及甲氧甲基氯（4.8ml) ，及混合物於室溫攪拌隔夜，反應混合物經濃縮及於其 中加入擰樣酸水溶液，然後以乙酸乙酯萃取。萃取物經 洗滌，乾燥及減壓濃縮。所得殘餘物藉矽膠柱式層析純 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ川屌 ：：〇 公犛） —.-----n I 裝------訂------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 44525 5 Α7 Β7 五、發明説明（料） 化（溶離劑；乙酸乙酯：己烷=1: 3~+2: 3)獲得（z)、4 (3-氣-4,5-二甲氣基苯基）-4-甲基-3-甲氣羰基- 3-Tta 甲氣甲基醋（3.18巨）及（£)-4-(3-氣-4，5-二甲氣基笨甚、 甲基-3-甲氣羰基-3-丁烯酸甲氣甲基酯（9.12g)e (z) f (3-氣-4,5-二甲氣基苯基}-4-甲基-3-甲氣羰基-3_ 丁燦酸 甲氧甲酯： 産率：1 6 . 2 % I R : 1.7 35,1563,1491,1148,932cm·1 (£)-4-(3-氯-4,5-二甲氣基苯基）-4-甲基-3-甲氧羰基_3_ 丁烯酸甲氣甲酯： 産率：4 6 . 5 % 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 IR: 1738,1562,1491,1146,932c··1 (5>於二異丙胺（1.33*1)於四氳呋嘛（20·1)之溶液内 於〇eC缓慢逐滴加入1.6H正丁鋰於己烷之溶液（5·91·1) ，混合物於同溫攪拌3 0分鐘，溶液冷卻至-7 8 "C ,及於 其中媛慢逐滴加入（Ζ)-4-(3 -氣-4,5 -二甲氣基苯基）-4 -甲 基-3-甲氣羰基-3-丁烯酸甲氧甲基酯（2.94g}於四氫呋喃 (20«1>之溶液，及混合物又於同溫攪拌30分鐘。反應混 合物冷卻至-9(TC,及於其中缓慢逐滴加入異菸齡薛（ l.Olg)於四氫呋喃（10·1>之溶液，及混合物於_90°〇攙 拌2 0分鐘》反_混合钧内加入飽和氣化銨溶液，及混合 物以乙酸乙酯萃取。有機層經洗滌，乾燥及滅歷濃縮去 除溶劑獲得<2)-4-(3-氣-4,5-二甲氣基苯基）-1甲基-3· 甲氣羰基- 2-(4-¾¾基玻甲基）-3-丁烯酸甲氣甲醋。 前述産物溶解於二氣甲烷（50·1>，及於其中於加 -4 6 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 445255 A7 B7 五、發明説明（仏） 入三乙胺（7. 54β1)及甲烷磺醯氨（0.977ml)。混合物溫 熱至室溫及攢拌隔夜。混合物内加入1,8 -二Ϊ 丫雙環 〔5 . 4 . 0〕十一磺-7-烯（DBU， 1 18b 1),及混合物於室 溫攪拌3小時。反應混合物經濃縮及於其中加水。混合 物以乙酸乙酯萃取，洗滌，乾燥及減壓濃縮去除溶劑。 殘餘物藉矽嘐柱式層析純化（溶離劑；氯仿：丙酮=6: 1)獲得（12,3£)-1-甲基-1-(3-氣-4,5-二甲氣基苯基）-2-甲氣羰基-3-甲氣甲氣羰基- 4- (4-¾啶基）丁二烯（2. 007g)e 産率：5 5 . 1 % I E : 1720,1594,1563,1490,1253,1047,927cm-1 (6 )於前述産物（2 . 0 g )於四氫呋喃（2 0 κ 1 )之溶液内於 0 °C加人1 2 Ν鹽酸（2 . 0 π 1 ),及混合物於室溫攪拌2小時 。反應混合构以冰冷卻及其P Η值以2 N氫氣化納水溶液調 整至ΡΗ4-5,及混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物經乾燥 及減壓濃縮獲得（iZ,3E)-；l-甲基-卜（3-氛-4,5-二甲氧 苯基）-2 -甲氧羰基-3-羧基- 4- (4 -毗啶基）丁二烯呈黃色 固體。 前述産物溶解於二氮甲烷（20ml)，及於其中於以冰冷 卻下加入三乙胺 （0.67itl)及氣甲酸異丁酯（0.62101)« 混合物於同溫攪拌30分鐘及於其中於Q°C加入28%氨水 液（2.8b1)。混合物於0°C攪拌30分鐘。2倍稀釋的飽和 氣化納水溶液加至反應混合物，及混合物以氣仿萃取。 萃取物經乾燥，減壓濃縮及所得殘餘物賴矽瞟柱式層析 純化（溶離劑；氯仂：甲醇= 20: 1)獲得1-甲基-卜（3- _ 4 7 — 木纸掁尺清滴用中闽阈家榡嚷（「NS ) Λ4規柊ί 2ϊ〇κ297公锋） ---------ά------ir-----.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 B7 五、發明説明（Ο ) 氡-4, 5-二甲氣基苯基）-2-甲氧羰基-3-胺羧基- 4-(4-吡陡 基）丁二烯 U . 4 9 8 g)。 産率：83 . 0 %
I R : 1720,1676, 1595, 1240, 1047,999, 855c(〇's 如此所得産物呈基於1位置之雙鐽之立體異構物混合 物形式，Z-異構物對E-異構物之比為2.5: U (7)前述産物藉矽膠柱式層析純化及分離（溶離劑；氣 仿：丙酮=5:1)獲得（12,3£)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二 甲氣基苯基）-2-甲氧羰基-3-胺羧基- 4-(4-毗啶基）丁二稀 «其結構及物理性質示於表13。 實例50-5 3 對應起始化合物以實例4 9之相同方式處理獲得表1 3所 列化合物Λ --------- —I;-----ΐτ------> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) Λ4坑格ί 210X297公犛） 在45255 A7 B7 明 發 五 表13 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚 % 例 编 m h3c—U^c-och3 vV~^^NH2 o A 環 物理性質 49 ch3o、^ CH30-O-cr ^ IR: (cm-1) 1720, 1676， 1595, 1240, 1047, 999, 855 50 CH3° M.p. 177-1785C (分解） 單鹽酸鹽 51 CH30\ M.p. 154-157。《：(分解） 單鹽酸鹽 52 ch3o^^ ch3o/^ M.p. 172-175'C 單鹽酸鹽 53 ch3o^_ ch3o^ --—_*_^ _ M.p. 87-89.C 單鹽酸锞 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規幕（210Χ_297公釐） --------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 445255 A7 B7 五、發明説明（4 ) 實例54 (1) 實例49-(7)所得化合物（800ing)溶解於四氫呋喃（20 b 1 ),及於其中於以冰冷卻下加入2 H氫氣化鈉水溶液（ 0.48ml)。混合物溫熱至室溫及攪拌1小時。反應混合 物内加水及混合物以氮仿萃取。萃取物經洗滌，乾燥及 減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿 :甲醇= 2G: 1),及又由己烷與乙酸乙酯之混合物再結 晶獲得（32,〇)-3-(3-氣-4,5-二甲氣基-0；-甲基亞苄基 >-4-(4 -吡啶基次甲基）-吡咯啶- 2,5 -二酮（82ntg)。 産率：1 1 . 1 % Η · p · > 1 3 4 °C (分解） I E : 1721, 1599, 1491, 1328, 1049cm*1 (2) 前述産物（75mg)溶解於四氩呋喃（IibI)與二枵烷 (lml)之混合物，及於其中加人4N氯化氫於二鸣烷之溶 液（G . G 5 4 m 1 ),及混合物於室溫横拌結晶獲得淡黃色固 體。混合物經減壓濃縮去除溶劑，殘餘物以乙醚研製， 所得産物又於室溫於甲醇與乙醇之混合物中鼸拌而結晶 獲得（32,4£)-3-(3-氮-4,5-二甲氧基-«-甲基亞节基 )-4 - ( 4 -吡啶基次甲基）-吡咯啶-2 , 5 -二_鹽酸鹽（7 0 n g ) 。其結構及物理性質示於表14。 産率：85 . 3 % Μ p · > 2 0 0°C (分解） I R : 1728,1634,1491,1312cm·1 實例5 5 - 5 8 對應起姶化合物以實例5 4之相同方式處理獲得表14所 列化合物。 -&-9- 本紙張尺度译中WW家標孳（CNS > Λ4規格（210X297公犛） ------^---- ^ — ^-----1Τ------Α: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 屬45255 A7 B7 五、發明説明（巧） 表14 賓 例 编 號 Θ h3c-L Λ NH 0 A 璟 物理性質 54 ch3o^ cu,0-0^-cr ~ M.p.>200°C (分解） IR: (cm·1) 1728, 1634, 1491, 1312 單鹽酸鹽 55 a〇 ch3o™^^— t M.p. 179-18(TC (分解） 單鹽酸鹽 56 CH30\ M.p. 205-207T (分解） 單鹽酸鹽 57 οη3ο^ ch3o^ M.p. 134-135T 單鹽酸鹽 58 ch3o^_ ch3o^~^ M.p. 125-129°C 單鹽酸鹽 -51 I , I 訂.""ϊ ί""I - . I 小 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*Jt格 NO，297公嫠） ί445 2 α· Α7 Β7 五、發明説明（β ) 實例59 (1) 於第三丁氣化鉀（16.8g)於第三丁醇U5GmU之溶 液内於室溫以樓拌逐滴加入苯甲醛（15. 9g)及丁二酸二 甲酯（26. 3g)於第三丁醇（20ml)之溶液，混合物攪拌30 分鐘。反應渥合物倒入冰水中（2GGh1),及混合物以異 丙醚萃取。水層之pH值調整至PH2-3,及以乙酸乙酯萃 取。萃取物經洗滌，乾燥及減壓濃縮。殘餘物溶解於甲 苯（50m L}及乙二醇單甲醚（50ml)之混合物，及於其中於 〇°C逐滴加人亞磺醯氣（16.4inlh温合物於室溫放置隔 夜及混合物經減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化 (溶離劑；己烷：乙酸乙酯=4: 1)獲得（E)-3 -甲氣羰基 -4-苯基-3-丁烯酸-2-甲氣基乙酯（26.9g)。 産率：6 5 % (2) 如上産物（14g)及3 -環戊基氣基-4-甲氣基苯甲醛 Ul.lg)於第三丁醇（lOOml)之溶液於室溫逐滴加入第三 丁氣化鉀（6 . 2 g )於第三丁醇（4 0 m 1 )之溶液，及混合物於 同溫攪拌1小時。反應混合物倒入水中，及混合物以二 異丙基醚萃取。水層之PH值以鹽酸調整至PH2-3,及以 乙酸乙酯萃取《萃龙L物經洗滌，乾燥及減壓濃縮去除溶劑 。殘餘物以乙醚洗滌獲得（E>-2-〔（E>-3 -環戊基氧基-4-甲氣基亞苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯（23.4g)。 産率：6 7 % (3) 於前述産物（5.0g)於氛仿（lOOral)之溶液内加入數 滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺及亞磺醯氯（G.82ffll),及混合物回 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0Χ297公釐） ---------^------IT------冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 445255 A7 B7 五、發明説明（β ) 流3 G分鐘。溶液於以冰冷卻下以激烈攪拌逐滴加至2 -甲 基吡啶基胺。狺合物又攪拌3ϋ分鐘及分離有機層，洗滌 、乾燥及減壓濃縮。殘餘物籍矽膠柱式層析純化（溶離 劑；氛仿：丙酮=5: 1)獲得（1Ε,3Ε)-1-(3 -環戊基氣基 -4 -甲氣基亞苄基）-2-(2-甲氧乙氣羰基）-3-(2 -咐啶基 胺基羰基）-4-苯基丁二烯（2. 7g)e 産率：2 4 % (Ο於前述産物（2 . 7 g )於四氫呋喃（2 Ο β 1 )之溶液内加 入4Ν氨化氬於二愕烷（1.33ml)之溶液，及混合物攪拌10 分鐘。混合物經減壓濃縮去除溶劑，及殘餘物由異丙基 醚結晶獲得（1Ε,3Ε)-1-(3 -環戊基氣基-4-甲氣基亞苄基） - 2-(2 -甲氣乙氣羰基）-3-(2 -吡啶基甲基胺基羰基）-4-苯基丁二烯鹽酸鹽（1.9gh其結構及物痤_示於表1 5。 産率：β 6 %
Μ.ρ. 167-168 °C n nn I —Bn n^i v^lfll ^^^^1 nn ^^^^1 ^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 -53- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐> 445255 A7 B7 五、發明説明（p) 實例6Q-85 對應起始化合物以®例59之相同方式處理獲得表15-20 所列化合物。 經濟部-6-ϊ^標隼局員工消費合作社印製 表15 實 例 编 號 9 0 CH3〇-^-^ Qr^ i? ,c-o(ch2)2och3 "C-N-R ii h 0 R 物理性質 59 ~ch2^3 M.p. 167-168*C 單鹽酸鹽 厂N 60 —ch2—^ η M.p. 163-164°C 單鹽酸鹽 61 -ch2H0n Μ,ρ· 156-157.C 單鹽酸鹽 62 -N(CH3)2 M.p. 85-86.C 單鹽酸鹽 -S4* 本紙張尺度適用中**家樣率（CNS ) Α4说格（210X297公釐） m- n^i ^^^1 ^^^1 —^β nn 1,J 0¾-5 (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 445250
A7 BT 五、發明説明（Η ) 表16
m. i --. I mu HI 1J i (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-II 年 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝 -S5 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（H ) 表Π 宵 例 m m ch3o 9 ,OOCH(CH3)2 、C-N-R δ H R 物理性質 67 -ch2^3 M.p. 197-199.C 單鹽酸鹽 68 λ-Ν -%-0 M.p. >85°C (分解） 單鹽酸鹽 69 —CH2— M.p. >102*C (分解） 單鹽酸鹽 70 -N(CH3)2 M.p. >90eC (分解） 單鹽酸鹽 71 -(CH2)2N(CH3)2 M.p. >83Τ (分解） 單鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ·Η丨鸩：；<以297公f ) 44525 A7 B7 五、發明説明（π ) 表18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 例 m 號 ch3o y~\ i? CH3O-V V-^^C-0(CH2)20CH3 c- N- R \=/ ^ H R 物理性質 72 -叫~o M.p. 200-202°C 單鹽酸鹽 73 /r-N -CH^> M.p.>65*C (分解） 單鹽酸鹽 —ch2~-^~~^n r Μ‘ρ.>105·(：(分解） 單鹽酸鹽 75 -N(CH3)2 M.p.>7CTC (分解） 單鹽酸鹽 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X 297公嫠） 44525 5 A7 B7 五、發明説明（β) 經濟部十央標隼局員工消費合作社印装 表19 筲 例 m 號 <^-wC-〇ch3 <T\-^C-NH2 〇 Α 環 物理性質 76 (CH3)2N^_ CH3〇-^- ch3o,^^ M.p. 114-116"C 77 ch30^^K ch3o^^ M.p. 189-190*C 78 N〇2-. _ ch3〇""^ M.p. 190-I92°C 79 CH30\ CH30^^ M.p. 205-207*C 80 ch3o^ M.p. 144-146*C 81 α〇 CH3〇*~\\ /ϊ~™ M.p. 173-175*C 82 CH3Ov^ ch3o’ M.p. 132-133'C ! 83 cn,〇~cy- ch3(T^ M.p. 166-167*C -58 I 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2IOX297公蟢； B，r 445 25 5 A7 B7 五、發明説明（β ) 表 2 0
宵 例 编 號 {aK ch30^( ch3o—^ ch3o>=/ p ,c-och3 〔 c-nh2 A 環 物理性質 Ν=τ\ 84 Or M.p. 198°C 85 ο- M.p. 219°C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例86 (1) 於實例59-(4)所得化合物（1.17g)於四氫呋喃（IGnil) 之溶液内加入2 N氫氣化鈉水溶液（1 G η 1 及混合物於室 溫擬拌10分鐘。混合物内加入2Ν鹽酸，及混合物經減壓 濃縮。氣仿加至殘餘物，及混合物經洗滌，乾燥及減壓 濃縮獲得（3E,4E) -3- (3 -環戊基氧基-4-甲氣基亞苄基） -4 -亞苄基-1-(2 -吡啶基甲基）-毗啶基- 2,5 -二酮（l.lg)。 産率：98 % (2) 於前述産物（l.lg)於四氫呋喃（lOffil)之溶液内於 〇°C加入4N氯化氪於二呜烷（0.7ml)之溶液，及混合物攪 拌1 0分鐘。混合物經滅壓濃縮，及殘餘物由乙醚結晶獲 得（3E,4E)-3-(3 -環戊基氧基-4-甲氧基亞苄基）-4 -亞苄 基-1-(2_吡啶基甲基）-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽〇.18) ，其結構及物理性質示於表21。 産率：88 %
Η . P . 1 3 4 - 1 3 5 °C ---C-Q- 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（2Ϊ0 X 297公釐> 445255 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（d) 實例8 7 - 1 0 3 對應起始化合物以實例86之相同方式處理獲得表2 1-24所 列化合物。 表21 實 9 °κ 0 例 编 號 Or- 丫\ 5 N-R5 V 0 -R5 物理性質 86 -CH2-^3 M.p. 134-135°C 單鹽酸鹽 87 ~ch2^} M.p，92-93°C (分解） 單鹽酸鹽 88 ~GH^N M.p. 109-110°C (分解） 單鹽酸鹽 89 -(CH2)2N(CH3)2 M.p. 96-97T 單鹽酸鹽 90 -N(CH3)2 M.p. 197-198*C 單鹽酸鹽 60— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I-------裝--I---訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 B7 五、發明説明（β) 表22 實 例 编 5Κ CH3〇V_^^ 0 5 N-R5 〇 -R5 物理性質| 91 Mp. 174-175.C 單鹽酸鹽 92 -ch2-^~\ v=y M.p. 203-204°C 單鹽酸鹽 93 -ch2—《;N M.p. 216-217eC 單鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -61- 虼ΐ 考用中國阁家標準{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 45255 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 __;_/_ B7 五、發明说明（P ) 表23 實 例 编 號 ch3o f rJ~L N-R5 、~/ 〇 -R5 物理性質 94 -ch2^3 M.p. 216-217eC 單鹽酸鹽 95 —ch2{3 M.p. >225T (分解） 單鹽酸鹽 96,. -CH2~^N M.p. >140°C (分解） 單鹽酸鹽 97 -(CH2)2N(CH3)2 M.p.>105°C (分解） 單鹽酸鹽 —62* 丨 .裝------訂------承 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（Η ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
表24 宵 例 编 號 5 一 N-R5 G^V N~ 0 A 環 -R5 物理性質 98 CH30\ cy~°-^y~ -H M.p, 88eC 99 c^°-\r~ -H M.p. 85*C 100 ch3o—(^― -CH3 M.p. 94-97°C 101 ch3o-^^— ch3o"^~^ -H M.p. 162-16.VC 102 CH3〇v^ ^p- ch3o’ -H M.p. 167-I69T 103 ch3o^ > ch3o’ -nh2 M.p. 119-12CTC -63 本紙張尺度適用中國國家梂，r\S '< Λ4規格（2!〇X 297公嫠） HBI ml ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^—^1 0¾.-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 B7 五、發明説明（k) 實例 1 0 4 - 1 0 7 對應起始化合物以實例23-(1)之相同方式處理，如此 所得産物藉矽瞜柱式層析純化，而由混合物中分離（1E, 3 E )-異構物，其又以菁例2之相同方法處理獲得表2 5所 列化合物。 實例1 0 8 對應起始化合物以實例2 3 - ( 1 )及-(2 )之相同方式處理 獲得表25所列化合物。 表25 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
宵 例 m 號 9 1 [3 -R 物理性i 104 —叫七 M.p. 120-1 單鹽酸鹽 zvc 105 —ch2— L \—/ M.p. 149-1 單鹽酸鹽 50.C 306 -CH2-CN M.p. 162-1 單鹽酸鹽 1 S3*C 107 , -N(CH^j M.p，88.S9fC (分解） 單鹽酸鹽 108 -H M.p, 166-167'C ( ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 t·^—— ί 1^1 IT ^ni ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（B ) 實例 1 0 9 - 1 1 1 對應起始化合物以實例6之相同方式處理獲得表26所 列化合物。 實例1 1 2 對應起始化合物以實例5之相同方式處理獲得表2 6所 列化合物。 表26 實 例 編 號 9 CH3〇-f VVc — N-R5 OrN ~J 〇 -R5 物理性質 109 -.-Ο 單鹽酸鹽 110 —ch2{3 Μ·ρ.丨 16-117Ϊ (分解） 單鹽酸鹽 111 —CH2—<^~^N M.p. 118-119*C (分解） 單鹽酸鹽 112 -H M.p.74-7fC (分解） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -65 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4规格（2丨0><29，:-、雩> 445255 A7 B7 五、發明説明（叫） 實例 1 1 3 - 1 1 6 對應起始化合物以實例11之相同方式處理獲得表27所 列化合物。 表27 r CH3V^i och3 實 V f0 例 h3c-L c-och3 编 號 ^C-N-R o H -R 物理性質 N=\ 113 114 /=N M.p. 92-93T 單鹽酸鹽 115 ~N M.p. 95-96°C 單鹽酸鹽 116 經濟部中央標隼局—工消費合作社印裝 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 1 1 ? - 1 3 0 對應起始化合物以實例(6)之柑同方式處理 獲得表2 8 - 2 9所列化合物。 t -6 6 -本紙ft尺度通用中國S家標牟（CNS > A4現格（210X297公釐） 4 45255 A7 B7 五、發明説明（κ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 表28 % 例 R1? 0 C-0CH3 编 號 fOH 0 A 環 -R» 物理性質 117 ch30-^— -H 未分離 118 CH3°-〇- -ch3 未分離 119 ch3〇\ -H IR: 2958, 1712, 1690, 1605, 1509, 1269, 1034, 786, 694 cm-1 120 ch3o^ α办 -ch3 IR: 3410, 2952, 1706, 1685, 1600, 1510, 1246, 1130, 1047, 788, 695 cm-i 121 CH3〇\^ -ch3 IR： 2944, 1715, 1691, 1560, 1044, 789, 694 cm-1 122 CH3〇^^- -ch3 IR: 2948, 1710, 1690, 1509, 1040, 694 cm·1 123 CH30. ^ 〇Η}〇~ζ^}~ -ch3 IR: 2943, 1709, 1692, 1563, 1491, 1325, 1252, 1049,丨 001, 853. 789. 694 cm*1 -67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-fl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 44525 5 A7 B7. 五、發明説明（A ) 表29 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 賓 例 编 號 r1—!^c-och3 ΝίΓΛ~^(：--〇Η Q A環 —R* 物理性質 124 ch30-^^ -H M.p. 140-144T 單鹽酸鹽 . 125 α〇 CH3O—— -ch3 M.p· 171-175T 126 ch3o^ -H IR: 3427, 2949, J726, 1596, 1511, 1431, 1274, 1155, 1036, 785,605 cm > 127 CH30\ -ch3 IR: 2944, 1695, 1603, 1511, 1433, 1248, 1140, 784,611 cm-> 128 ch3〇-v^ ch3o^^ -ch3 M.p. 172-174*C 129 CH3〇_v}~ ch3〇-^~^ -ch3 IR: 2946, 1705, 1600, 1512, 1270, 1150, 603 cm·1 130 ch3o-^}~ cr ~~ -ch3 未分離 --------- 裝------訂------不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ _68本紙張尺度適用中阈阐家个，（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） 445255 A7 B7 五、發明説明（π ) 實例 131- 1 4 4 對應起始化合物以實例1-(1)，-U), -(5)及- (6)或 實例2 3之相同方式處理獲得表3 (3 - 3 1所列化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -69- 本紙張尺度適用中國國家榡牟（CNS ) A4規格U10X29?公釐） 44525 6 A7 B7. 五、發明説明（以） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表30 實 例 编 號 0-t c-och3 C-OH 0 A環 -R1 131 CH3〇—— -H ·、， 132 气 ch3o-^k- -ch3 133 ch3o^ -H r i 134 Gh3〇^ -ch3 135 CH30\ ch3o*^ -ch3 136 CH»0\ ch3o-^^- -ch3 137 ch3o^_^ ch3o^^ -ch3 -70 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格^ 公埯） 1 4 5 2 5 5 A7 λ Β7. _________ . . ' 五、發明説明（的）. 表31 經濟部中央標隼局員工消費合作社印11 實 例 编 號 <04^-〇ch3 Ν^~Λ~~^C-OH X=/ 0 A 環 -R1 物理性質 138 CH3〇hQ- -H 139 ch3o^Qk- -ch3 140 CH30\ σΆ -H 141 cy°~^y~ -ch3 142 ch3o、 ch3o’ -ch3 M.p. 170-172"C 143 CH3°\_ cH3〇-y^)— -ch3 M.p. 154-I60*C 144 CH3〇'v. cH2〇-yJ^— -ch3 r -71- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（210X 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 445255 A7 B7 五、發明説明（V ) 實例1 4 5 (1)3,5-二甲氣基笨乙酮（2468)及（£)_亞节基丁二酸 二甲酷（320g)溶解於第三丁醇（130Gib1)，及於室溫於其 中加入第三丁氣化鉀（168. 6g)，及混合物經搜伴。任混 合物冷卻至室溫，及混合物又於同溫搜伴2小時。反應 混合物内加入（3L)及二異丙基醚UOOni),分離水層。 剩餘有機層内加水，及分離水層。合併水層，及其pH@ 以濃鹽酸調整至PH2-3。所得油狀産物以乙酸乙酷萃取， 及萃取物經乾燥及濃縮獲得油狀卜甲基-1-(3，5_二甲氧 基苯基）-2 -甲氧羰基-3-羧基-4-笨基丁二缔（58〇g),其 為（1Z,3E)-異構物與（1E，3E)-異構物之混合物。如此所 得油狀産物溶解於二異丙基継-己烷，及混合物於室溫 搜拌，收集沈澱結晶。結晶内加入乙酸乙酯（1L〉，及混 合物於約8 G °C加熱，過濾收集其餘結晶獲得（比，3 E ) _丄_ 甲基-1-(3, 5-二甲氣基苯基）-2-甲氣羧基-3_羧基-4_苯 基丁二烯（同實例135之化合物）（117g)e母液（據液）經 濃缩，及乙酸乙酯（7Gtlal)加至殘餘物並接種入（1Z,3E) -異構物。混合物經攛拌，及沈澱的結晶經收集獲得UZ ,3E)-1-甲基-1-(3,5 -二甲氣基苯基）-2 -甲氣嫌基 3 羧基-4-苯基丁二烯（同實例121之化合物）（l32gh (2 )(〗Z , 3 E)-卜甲基-卜（3 , 5-二甲氧基苯基）-2 —甲^ 羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯（487g)溶解於二氣甲嫁（100 和1)，及於其中加入Ν,Ν -二甲基甲酵胺（lnl)。混合 逐滴加入草醯氣（133.3b1),及混合物攪拌1小& ^^^1 t— —^1 ^^^1 —^ϋ ( I 1^1 n^i <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0；<：297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 445255 A7 B7 五、發明说明（V ) 窸混合物經濃縮，及殘餘物溶解於四氫呋喃（4L)，及於 其中於〇eC逐滴加入三乙胺（214ml)與卜胺基-4 —甲基六氫 咐哄（168Bg)之混合物。反應混合物以乙酸乙酯萃取， 萃取物經乾燥、蒺縮、殘餘物由二異丙基醚結晶獲得 ,3〇-1-甲基-1-(3,5-二甲氣基苯基）-2_甲氣援基-3_ 〔N-(4 -甲基六氫吡阱-1-基}胺羰基]-4 —苯基丁二烯 (490g)e 産率：8 1 %
M . P . 1 1 7 - 1 2 1 °C 前述産物（268g)溶解於氣彷，及於其中於〇°c加入 於乙酸乙酸（125b1)之4N發酸〇混合物倒入冷卻之乙醚 内，及沈澱的結晶藉過濾收集獲得UZ， 3Ε)-1-甲基-1-(3 ,5-二甲氧基苯基）-2-甲氣羰基-3-〔Ν-(4-甲基六氬 咁阱-1-基）胺羰基〕-4-苯基丁二烯.單鹽酸鹽（同實例 147之化合物）（278g)。 産率：9 7 % M . p . > 2 3 4 °C {分解） 實例Η 6 實例1 4 5 - ( 1 )所得（IE , 3 Ε > -]-甲基-1 - ( 3 , 5 -二甲氧基 苯基）-2-甲氣羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯（lHg)懸浮於 第三丁醇，及於其中加人第三丁氣化鉀（40. lg),及混 合物攪拌。反應混合物冷卻至室溫及又癀拌2小時。反 應混合物以實例1 4 5之相同方式處理獲得（IE , 3 E )-卜甲 基-1-(3,5-二甲氧基苯基）-2-甲氣羰基-3-羧基-4-苯基 -73- 表帙张反度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（21〇>< 297公犛） ---------- i裝------訂.------声 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 445255 A7 B7 五、發明説明（) 基 3 1 苯 例基 實氣 之 合 = 214化物 11 7 1 始合 同甲例 I (Γ? 起化 二實4 3t~zu14照列 5 同 二 ，(Γ例對所 丁(3烯實36 基， 3 丁 甲 - 基 7 苯 \J/ -β 4 3 - ，基 1Ζ羧 I 3 I gl基 Κ 2 I g 3 0 5 Μ氧1. 物 6 甲 { 合 I } * 2 丨 化 ί 物 之η合 化 及 表 得 獲 mi - 理 處 式 方 同 相 之 1 例 實 以 物 ----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（β) 表32 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實 例 编 號 cu3o^^ocn3 V h3c~L^coor ^^CONHR' -R -R, 物理性質 147 -ch3 /~\ —N^N-CHj Μ.ρ.:>234·<：(分解） 單鹽酸鹽 148 -ch3 〇 M.p. >200’C (分解） 149 -ch3 —〇^0CH3 Μ.ρ.>87·(：(分解） 單鹽酸鹽 150 -ch3 N(CH3)2 M.p.>WC (分解） 單鹽酸鹽 151 -ch3 CH3 4 Μ‘ρ. 143-146Τ 152 -ch3 —《N(CH3)2 Μ·ρ. >218T (分解〉 單鹽酸鹽 153 -ch3 -〇-ch3 M_p. >184eC (分解） 睾鹽酸鹽 -75 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度過用中**木樣隼{匚化）六4現格（210><297公嫠） 445255
A
? B 五、發明説明（μ ) 表33 寅 例 編 m V H3C—L/COOR ' ^CONHR' -R -R' 物理性質 154 -ch3 OO M.p. >215*C (分解） 單鹽酸鹽 155 -ch3 -ch2-^n、 0 M.p. 119-120°C 156 -ch3 —CON N- CH3 M.p.>130*C (分解） 單鹽酸鹽 157 -c2h5 ^CN M.p. >10(TC (分解） 單鹽酸鹽 158 -c2h5 —n^n-ch3 M.p.;>225‘C (分解） 單鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 b 2 ο .) 五、發明説明（π ) 表34 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 賁 例 m 號 OCH, CHiO^L.OC^ X H3c—L^COOCH3 <^B^—^CQNHR Ring B -R 物理性質 159 OCX H M.p. 113-115*C 單鹽酸鹽 160 ~O M.p. 89-9I*C 單鹽酸鹽 161 H3co M.p. 74*76*C 單鹽酸鹽 162 ca n=\ 1 M.p. 145-149*C 單鹽酸鹽 163 ox r^\ —n^n-ch3 M.p. 135-140.C 單鹽酸鹽 164 Or /\ ~NwN-CH3 M.p. >256'C 單鹽酸鹽 -77- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS : :!0/ 297公釐） 445255 A7 / B7 五、發明説明（外） 表35 實 例 编 m och3 CH3〇vtA^och3 ψ h3c—L,cooch3 RingB -R 物理性質 165 (H3〇2n-^^— H M.p. 114-120*C 單鹽酸鹽 166 h3co— H3C〇/ /=\ ^CN M.p. 124-127°C 單鹽酸鹽 167 h3co— h3co’ /~v —N N- CH3 N™f M.p. 120-127°C 單鹽酸鹽 ----------裝------訂------水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 本紙依尺度適用中國國家隸準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 5 2 5 5 A7 B7 五、發明説明（Μ )表36 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 宵 例 编 號 ch3〇^^〇ch3 XJ HjC—L^COOCH3 ^CONHR B 環 -R 物理性質 168 h3co ~Cn M.p. 91-93*C 單鹽酸鹽 169 oa f==\ M.p. Π0-114Τ 單鹽酸鹽 170 H3co^^>— h3co’ M.p. 106-112fC 單鹽酸鹽 171 oa /~s. —N N-CH3 t M.p. 66-70.C 單鹽酸鹽 172 H3co-^^— h3co /~^ —n^n-ch3 M.p. 60-65*C 單鹽酸鹽 173 ch3o^_ ch3o^ —^ ^N"CH3 M.p. >124*C (分解） 單鹽酸鹽 174 CH3〇v. ch30’ /~\ —n^^n-ch3 Mp.>13(TC (分解） 單鹽酸_ -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X29?公# } (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44525 5 Α7 Β7： 五、發明説明（分） 實例 1 7 5 - 1 7 9 對應起始化合物以實例49之相同方式處理獲得表37所 列化合物。 表37 經濟部中失標準局員工消费合作社印裝 賁 例 编 號 ch3〇v^.och3 ' V h3c—!^cooch3 B 璟 -R 物理性質 175 H M.p. 201-202°C 176 Or H M.p. 196-198°C (分解） 單鹽酸鹽 177 \jT~ -ch3 M.p. I05-109°C 單鹽酸鹽 178 °^nD>- -ch3 M.p. 159-160.C 179 CH-N^ -ch3 M.p. 160-ierc *β〇_ 本紙張反度過用中率（CNS)A4規招·UIOXM7公釐） ----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 445255 A7 B7 五、發明説明（外） 例 實 第 鉀 匕 /1 入 加 滴 逐 中 其 第醛 於甲 解苯 溶基 g 氣 2 ♦ 甲 於甲 及二 ，酸 1Ϊ/1 二 ο 丁 2 . 1 及 /IV .. 陲 ο 酯鐘 分 ο 3 拌 攪 溫 室 於 物 合0 ο 液 溶 之 喃 呋 氫 四 於 離 分 經 層 水 Ο 物 合0 至0 基 丙 異 及 水 加 添 及 ..¾¾ 機 有 壓 減 X 餘 3 /1.^ 0 - 举纟4 狀 水Μ肖 ^ ^ * 又τίί縮 層㊉濃 合 其 及 層 水 餘 P 其至 取 } 萃基 TfT 乙基 酸氣 乙甲 以二 物 5 燥」 二3-酸物-鹽® SJ帛1 t. ij 以 酯 甲 物 産 狀 油 酸
ο 時 2 、 fx ^ 醇13 甲流 於回 解物 溶合 物混 呈産及 g 述 ， 2 JJ } 4 矿 I—I 及 合 Μ 應 反 中 ； 物 其 硫 濃 人 B δ 縮 濃 經 壓 減 及 燥 乾 ' 滌 洗 t 集 欠 層 i 機 有 ° 醚 乙 及 水 加 中 其 於 及 .Γ1 純 析 層 式 柱 膠 矽 藉 物 ： 餘1: 殘 = 得烷 所己 ο · · 縮酯 濃乙 得 獲 4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 酸 乙0 隹 翻 溶 基 苄 亞 基 氣 甲二 酯 甲二 酸 % 醇 丁 三 !第 】Β· 率 } 於 産(3解 溶 物 産 述 前 1 鉀 (1化 _ 氣 叾HT 苯第 基入 氧加 甲中 二其 5 於 3 及 及 ， 經濟部中央標準局員4消費合作社印裝 於萃 及水 ， 以 時層 小機 2 有 拌餘 攪剰 溫 ， 室離 於分 物經 合 層 混水 應 C 反醚 。基 拌丙 攪異 經及 物水 合加 混中 ，其 由 得 所 縮 濃 壓 滅 30及 2-燥 ΡΗ乾 至經 整物 調取 酸萃 鹽及 濃’ 以取 值萃 Η Ρ 酯 其乙 及酸 層乙 水以 併物 合餘 。殘 取狀 得 -獲基 集羰 收氧 濾甲 過2-Μ)-晶基 結苯 的基 澱氧 沈甲 ，二 物5-餘 3 殘-( 至7 加基 醚甲 基1-丙)-異3Ε 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 445255 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（扣） 羧基- 4- (3,4 -二甲氣苯基）丁二烯（4.Hg)。 産率：H 1 % (4) 母液（濾液）經濃縮，及異丙基醚加至殘餘物。混 合物於室溫1«拌，及沈濺的結晶經收集獲得1 -甲基-ΙΟ ,5-二甲氧 基苯基 ）-2-甲 氣羰基 -3-羧基 -4-(3 ,5-二甲 氣基苯基）丁二烯（9.2g)呈（1Z, 3E)-異構物與（1E,3E)- 異構物之混合物。 産率：3 3 . 3 % (5) 把前逑混合物（9.0g)懸浮於第三丁醇（50b】），及 於其中加入第三丁氣化鉀（2.51g)。混合物於室溫攪拌 2小時，然後藉加水及i 2 N鹽酸酸化。混合物以乙酸乙 酯萃取，萃取物經乾燥，濃縮。殘餘物内加入二異丙基 醚（3 Q m U ,及混合物於（TC搜拌^沈澱的結晶經收集獲 得（1 Z , 3 E ) - ：1 -甲基-1 - ( 3 , 5 -二甲氧基苯基）-2 -甲氧羰 基-3-羧基- 4- (3, 5 -二甲氣基苯基）丁二烯（3.6g)。 産率：1 3 . 0 % H . P . 137-140。。 IR : 1724 ,1670, 1591 ,1423, 1206,1156cm-1 (6 ) ( 1 Z , 3 E ) - 1 -甲基-1 - ( 3，5 -二甲氣基難卜2 -甲氧 羰基-3-羰基- 4- (3 ,5 -二甲氣基苯基）丁二烯（1.70g)溶 解於二氮甲烷（2〇|»1)，及於其中加人催化量之Ν,Ν-二甲 基甲醯胺及草醯氣（D.4B1U混合物於室溫攢拌1小時t 及反應混合物經濃縮β殘餘物内加入四氫呋喃（20ntl), 及混合物逐滴加至卜甲基六氫毗阱（4f52iag)及三乙胺 ~ 8 Z _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 本紙張尺度適用中國S家橾準（CMS ) 樁（2I0X297公釐） d452 5 b A7 B7五、發明説明（n) (CK65ml)於四氫呋喃（20ml)之溶液，混合物於0°C攪拌 30分鐘。反應温合物内加水及乙酸乙酯，收集有機層β 其餘水層以乙酸乙酯萃取β有機層經合併，乾燥及濃縮 。殘餘物藉δ夕膠柱式層析純化（溶離劑；氣醇：甲醇= 30:1)獲得（12，3£)-1-甲基-1-(3,5-二甲氣基苯基）-2-甲氣羰基- 3- (4 -甲基六氬吡阱-卜基）-羰基- 4- (3,5 -二 甲氣基苯基）丁二烯（2.0g)D 産率：9 9 . 2 % I R : 1727, 1591, 1425, 1200, 1155CIS-1 (7)前述産物（2.0g)溶解於氛仿（10ml),及於其中於 〇°C加入4N於乙酸乙酯（1.05ml)之鹽酸，及混合物攪拌 數分鐘。反應混合物内加入二甲基醚，及攪拌混合物。 沈澱的結晶藉過濾收集擭得U z , 3 E ) - 1 -甲基-1 - ( 3，5 - 二甲氣基苯基）-2 -甲氣羰基- 3- (4 -甲基六氫吡畊-卜基） -羰基- 4-(3 ,5-二甲氣基苯基）丁二烯·單鹽酸鹽（1.70g) Z其結構及物理性質示於表38。 産率：7 9 . 5 % M . P . > 1 3 3 °C (分解） I R : 34 3 6,1725,1591,1425,1206,1156cm·1 n. ^^^1 i I 1 ml 11- — 1·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 -83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445255 A7 B7 . 五、發明説明（. 實例 1 8 1 - 1 83 對瞜起始化合物以實例180之相同方式處理獲得表38 .所列化合物。 表38 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
實 例 编 號 ch3〇^^〇ch3 H3C-L.C-OCH3 <^B^)~^C-R B 環 -R 物理性質 180 CH3(X__ ch3o^ i\ —N N-CH3 \^t M.p. >133’C (分解） 單鹽酸鹽 181 0- /^ —N \_/ N-CH3 M.p. 130*C 單鹽酸鹽 182 ch3〇^ -s~CN M.p_ 202-204.C 單鹽酸鹽 183 Or —N hF^ nh2 M.p. <110°C -84- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 445255 A7 B7 五、發明説明（籽） 實例184 對應起始化合物以實例26之相同方式處理獲得表39所 列化合物。 表 39 實 例 编 號 H3c-^vC „ T >-R5 N~f 0 A 環 —R 物理性質 184 ch3o^ ch3o^ /~V —N hHCH3 M.p. 2i2-234°C 單鹽酸鹽 實例 1 8 5 - 1 8 9 對應起始化合物以賁例1 1之相同方式處理獲得表4 〇所 列化合物。 --------A------11T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作杜印裝 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210 X 297公釐} fci'^4452 5 5 A7 B7 五、發明説明（料） 表 40 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
% 例 编 號 HjC-k-C-OR -R -R' 物理性質 185 -ch3 —CH3 M.p.>184eC (分解） 單鹽酸鹽 186 -ch3 -N^<〇 N^t CH3 M.p.65eC (分解） 187 -ch3 ^Tnh M.p. <70*C 單鹽酸鹽 188 -ch3 /^N - M.p. 130-132.C 單鹽酸鹽 189 -ch3 nh2 , M.p. <50*C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（2I0X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（π ) 工業用途 本發明之丁二烯衍生物（卜a),醯胺基丁二烯衍生物 (Ι-b)及吡咯啶衍生物（2)及其醫藥可接受性鹽顯示絶佳 P A I - 1抑制活性，故可用於治療或預防多種血栓例如心 肌梗塞，心房纖維顗動之心房内血栓，動脈硬化，心絞 痛，中風，肺性梗塞，深部靜脈血拴UVT),彌漫性血 管内凝血症候群（MC>,糖尿病併發症，經皮穿管腔冠 狀血管成形術（PTCA)後再度縮窄等。 此外化合物（1-a}、 Ο-b)及（2)也顯示絕佳生體利用 率作為藥物的安全性及安定性，故用作藥物顯示低毒性 及高度安全性。恃別化合物（Ι-b)中具有基於結合至B 環之雙鍵的反-(E)組態化合物，基於結合至A環雙鍵的 順-(Z )組態化合物顯示（i )水中溶解度高，（i i )對肝擬 代謝的安定性高，（iU)對肝臟及染色體之毒性低，（iv) 對光高度安定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -87- 泰紙铢汽度遢用中國國家標準（CNS ) A4现格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. #452§5
    A8 B8 C8 D8 六、申請專^mi 第861〇4〇05號「丁二烯衍生物及其製法」專利案 (89年10月丨6日修 ---------^ •月‘修 力、申請專利範圍： 1.—種如式（ι-a)之丁二烯衍生物：
    (1 - a ) RJ 經-部智慧时4局員工消費合作社印製 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝_ > 經基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基 C^_4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， …及R2爲相同或相異’各自爲氫原子或C!.4燒 基， -COR32基及_C〇R42基中之一者爲羧基，而另一 者爲甲氧羰基， 但當A環爲三-甲氧基苯環時，β環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲（^-4烷基或其醫藥可接受性 鹽。 —種如式（Ι-b)之醯胺基丁二稀衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ’π_ -^- 44525b A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財是局员工消費合作社印製 六、申請專利範圍
    其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基’硝基’ 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代’ B環爲吡啶環’或苯環其選擇性由選自甲氧基’ (^.4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或。-4烷 基， -COR33基爲甲氧羰基，異丙氧羰基或2 -甲氧乙氧 羰基，-COR43基爲由選自下列之任一基取代之胺甲醯 基：吡啶基甲基，2-胺基吡啶基，吡啶基，1-氧基吡 啶基，4 -甲基六氫吡阱基，4 -甲基-4-氧基六氫吡哄 基，1-甲基六氫吡啶基，5-甲基異噂唑基，3-吡唑基， 1，3 ,4-三唑基，1-氧基吡啶基甲基，二甲胺基-乙基， 羥乙基及二甲胺基， 但當A環爲三-甲氧基苯環時，B環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲Ci — 4院基或其醫藥可接受性 鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X2W公嫠） H. - · -..... ι+ί - -i I— I ·. - -I I I I nt— ^^1 i m ^^1· (^1^1 .-¾,J (诗先閱讀.--".-"意卞項再^荇本頁) A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 3. —種如式（2)之吡咯啶衍生物：
    i ―― ---- 1.1. ί - - i - !- I ' I _ T* (請先聞讀背兩之注意事項再填巧本瓦) (2) 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝基， 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基， (^.4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或烷 基， R5爲氫原子，吡啶基甲基，二甲胺基乙基，羥乙 基，二甲胺基，或4 -甲基六氫吡哄基， 經濟部哲慧財產局肖工消費合作社印製 但當A環爲三甲氧基苯環時，B環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲C!.4烷基或其醫藥可接受性 鹽。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中基於結合至b 環之雙鍵之組態爲反式（E)-組態，而基於結合至A環 之雙鍵之組態爲順式（Z)-組態，或其醫藥可接受性鹽。 5·如申請專利範圍第3項之化合物，其中基於結合至b 環之雙鍵之組態爲反式（E)-組態，或其醫藥可接受性 3 本紙張尺度適用申國國家標丰（CNS ) A4規格（2!0X297公犛） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹽* 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其屬於選自下列 之任一者： (1Z，3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基）-2-甲氧羰 基_ 3 -〔 N - ( 4 -甲基六氫吡哄-1 -基）胺基羰基〕-4 苹 基丁二烯， (IZ，3E)-卜甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基）-2-甲氧羰 基-3-〔^(4-吡啶基）胺基羰基〕-4-(3,4-亞甲基二 氧基苯基）丁二烯， (1Z，3E )-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基）-2-甲氧羰 基- 3-〔 N-(4-吡啶基甲基）胺基羰基〕苯基丁二烯， (1Z，3E)-1-甲基-1-(3 -氯-4,5 -二甲氧基苯基）-2 -甲 氧羰基-3-〔N-(3-吡啶基甲基）胺基羰基〕-4-苯基丁 二烯，及 (12’。3£)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基）-2-甲 氧羰基-3-胺基羰基- 4-(4-吡啶基）丁二烯，或其醫藥 可接受性鹽。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（丨z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基）-2-甲氧羰基_3 -〔 N_ (4-甲基六氫毗阱-1-基）胺基羰基〕-4-苯基丁二烯，或 其醫藥可接受性鹽。 8. 如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（1Z，3E)-1-甲基-1-(3,5·二甲氧基苯基）-2 -甲氧羰基_3 -〔 N-(4-吡啶基）胺基羰基〕-4“3,4·亞甲基二氧苯基）丁二 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） 請先閱讀背而之注息事項再^巧本頁) 訂 唆 經濟部智慧財·4-局員工消費合作社印製 4 4625 5 Λ8 BS C8 D8 申請專利範圍 烯，或其醫藥可接受性鹽。 9. 如申請專利範圍第3項之化合物，其爲選自下列之任 一者： (3Z ’ 4E)-3-(3,5-二甲氧基-α·甲基亞苄基）.4-亞苄 基-1-(4 -吡啶基甲基）吡咯啶_2,5 -二酮， (3Z’4E)-3-(3-氯-4,5-二甲氧基-α-甲基亞苄基）-4-(4-吡啶基亞甲基）吡咯啶-2, 5-二酮， (3Z，4E)-3-(3 -甲氧基-4-環戊氧基甲基亞苄基）-4-(4 -吡啶基亞甲基）吡咯啶-2, 5 -二酮， (3Z，4Ε)-3-(3·環戊氧基-4-甲氧基- a-甲基亞苄基）-4-(4-吡啶基亞甲基 > 吡咯啶-2,5-二酮，及 (3Z’ 4E)-3-(3,5 -二甲氧基-α-甲基亞苄基）-4-(4 -吡 啶基亞甲基）吡咯啶-2,5_二酮，或其醫藥可接受性 鹽。 10. —種製備如式（Ι-a)之丁二烯衍生物之方法： 請先間讀背而之注意事項再^肖本頁) *1T ^濟却智慧財4^玲工消費合作社印製
    Ο II C-R32 C-R42 II 0 (1 - 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基， 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲 5 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X；W公趫） 味 ^ 44525 & A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 c^4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或C,.4烷 基， -COR32基及-C0R42基中之一者爲羧基，而另一 者爲甲氧羰基， 但當A環爲三-甲氧基苯環時，B環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲Cj_4烷基或其醫藥可接受性 鹽，該方法包括以酸或鹼處理式（4)二酯化合物： 請先閱讀背^之注念事項再蛾寫本頁)
    訂 其中A環、B環、R1及R2定義如前，及- COR31基及 -COR〃基爲相同或相異，且各自爲酯化羧基；接著視 經濟部智慧財4功：！2;工消費合作钍印製
    3 R R 2 R 法 方 之 物 。 生 鹽衍 性烯 受二 接丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210x2耵公釐） ABCD 445 2 5 5 六、申請專利範圍 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝基， 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基， Cb4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或Ci_4烷 基， COR33基爲甲氧羰基，異丙氧羰基或2 -甲氧乙氧 羰基，-COR43基爲由選自下列之任一基取代之胺甲醯 基：吡啶基甲基，2-胺基吡啶基，吡啶基，卜氧基吡 啶基，4 -甲基六氫吡畊基，4 -甲基-4-氧基六氫吡畊 基，1-甲基六氫吡啶基，5 -甲基異噂唑基，3 -吡唑基， 1,3,4-三唑基，1-氧基吡啶基甲基，二甲胺基-乙基， 羥乙基及二甲胺基， 但當A環爲三甲氧基苯環時，B環爲吡啶環，或 及R2中之至少一者爲^^烷基或其醫藥可接受性鹽， 該方法包括將式（1-a) 丁二烯化合物： (請先閱讀背而之.，¾虑事項再^本頁) *1T
    445255 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 其中A環、B環、R1及R2定義如前，-COR32基及-C0R42 基中之一者爲羧基，而另一者爲可選擇性酯化之羧 基，或其鹽，或其反應性衍生物，與式（5)化合物反 應· H ~ R40 ( 5 ) 其中R411爲可由選自下列之任一基取代之胺基：吡啶 基甲基，2-胺基吡啶基I吡啶基，1-氧基吡啶基，4· 甲基六氫吡畊基，4-甲基-4-氧基六氫吡畊基，1-甲 基六氫吡啶基，5 -甲基異噚唑基，3-吡唑基，1,〖ΜΕ 唑基， 1-氧基吡啶基甲基 ，二 甲胺基 -乙基 ，羥乙 基及二甲胺基：接著視需要將產物轉化成其醫藥可接 受性鹽。 12.—種製備如式（2)之吡咯啶衍生物之方法：
    (請先間讀背而之注意事項再"-"本頁) -1T 經濟部智慧时'4局員工消費合作社印製 其中Α環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝基， 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代* B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基， (^.4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規_格（2!〇χπ7公釐） 445255 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代， R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或院 基， R5爲氫原子，吡啶基甲基，二甲胺基乙基’經乙 基，二甲胺基，或4 -甲基六氫吡哄基， 但當A環爲三甲氧基苯環時，B環爲毗啶環，或 R1及R2中之至少一者爲烷基或其醫藥可接受性 鹽，該方法包括將式（1-c)化合物： 請先間讀背而之注意事項再凊舄本页)
    訂 ^•-部"慧財4-^:貝工消費合作杜印製 其中A環'B環，R1及R2定義如前，其中式-COR34 基及式- COR4 4基中之一者爲羧基，其可選擇性經酯 化，而另一者爲胺甲醯基，其可由選自下列之任一基 取代：氫原子，吡啶基甲基’二甲胺基乙基，羥乙基， 二甲胺基*或4 -甲基六氫吡畊基，或其鹽，接受分子 內環化反應：接著視需要將產物轉化成其醫藥可接受 性鹽。 13_—種製備式（2)吡咯啶衍生物之方法： 未紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2W公釐} 峻 445255 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
    、N—R5 〇 (2) 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝基 羥基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基 I伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 C, 代 基 R1及R2爲相同或相異，各自爲氫原子或烷 (請尤閱讀"而之注意事項再蛸寫本茛) "'"部智慧时4局：供工消費合作社印製 R5爲氫原子，吡啶基甲基，二甲胺基乙基*羥Z 基，二甲胺基，或4 -甲基六氫吡畊基， 但當A環爲三甲氧基苯環時· B環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲Ci.4烷基或其醫藥可接受性 鹽，該方法包括將式（2-a)化合物：
    ί一Η (2 - a ) 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 2<Π公釐） ABCD 445255 六、申請專利範圍 其中A環、B環、R1及R2定義如前，或其鹽，與式 (3 )化合物反應： R5 - X ( 3 ) 其中R5定義如前>及乂爲反應性殘基；接著視需要 將產物轉化成其醫藥可接受性鹽。 一請先閱讀背而.-注急事項再4爲本頁) 經濟部智慧財4-局負工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標车（CMS ) A4規格（ΒΟχπ7公釐）
    5 5 A B
    -是'眷明摘要（發明之名稱 丁二烯衍生物及其製法 種如式U-a)之丁二烯衍生物：
    Θι g-R42 R2 ° (1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝基，羥 基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代，B環爲吡 啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基，Cl_4伸烷基二氧基 及二甲胺基中之任一至三個基取代，Rl及R2爲相同或相 異，各自爲氫原子或Cu烷基，-COR32基及-C0R42基中 之一者爲羧基，而另一者爲甲氧羰基，但當A環爲三-甲 氧基苯環時，B環爲吡啶環’或Ri及R2中之至少—者爲 烷基或其醫藥可接受性鹽。該等化合物顯示絕佳PAI-1抑制活性，可用於預防或治療多種栓塞例如心肌梗塞， 心房纖維顫動之心房內栓，腦梗塞，心絞痛，中風，肺性 梗塞，深部靜脈血栓（DVT)，彌漫性血管內凝血症候群 (DIC)，糖尿病倂發症，經皮穿管腔冠狀血管成形術（PTCA) 後再度縮窄等。 本紙張尺度通用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) #452§5
    A8 B8 C8 D8 六、申請專^mi 第861〇4〇05號「丁二烯衍生物及其製法」專利案 (89年10月丨6日修 ---------^ •月‘修 力、申請專利範圍： 1.—種如式（ι-a)之丁二烯衍生物：
    (1 - a ) RJ 經-部智慧时4局員工消費合作社印製 其中A環爲苯環其由選自甲氧基，環戊氧基，硝_ > 經基，二甲基胺基及鹵原子之任二或三個基取代， B環爲吡啶環，或苯環其選擇性由選自甲氧基 C^_4伸烷基二氧基及二甲胺基中之任一至三個基取 代， …及R2爲相同或相異’各自爲氫原子或C!.4燒 基， -COR32基及_C〇R42基中之一者爲羧基，而另一 者爲甲氧羰基， 但當A環爲三-甲氧基苯環時，β環爲吡啶環，或 R1及R2中之至少一者爲（^-4烷基或其醫藥可接受性 鹽。 —種如式（Ι-b)之醯胺基丁二稀衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ’π_ -^-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
EP0420397B1 (en) * 1989-07-28 1995-11-29 Wako Pure Chemical Industries Ltd Fulgimide derivatives
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
DE59300200D1 (de) * 1992-03-30 1995-06-22 Kabelmetal Electro Gmbh Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen.

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