KR19990087493A - 부타디엔 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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히로시 사이
준 무라까미
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찌바따 이찌로, 다나까 도시오
다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

고리 A 는 헤테로고리, 또는 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 벤젠 고리이며,
고리 B 는 헤테로고리, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시 또는 디-저급 알킬아미노로 임의로 치환된 벤젠 고리이며,
R1및 R2는 각각 H 또는 저급 알킬이며,
-COR32및 -COR42중 하나는 카르복실기이며, 다른 하나는 임의로 에스테르화된 카르복실기인 하기 화학식 (1-a) 의 신규 부타디엔 유도체, 또는 그에 상응하는 아미드 또는 피롤리딘 유도체, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염:
[화학식 1-a]
상기 화합물은 우수한 PAI-1 저해 활성을 나타내며, 심근경색증, 심방성 세동중 동맥내 혈전, 동맥경화증, 협심증, 발작, 폐경색증, 심정맥혈전증 (DVT), 파종성 혈관내 응고병증 (DIC), 당뇨병 합병증, 경피경강관상혈관성형 (PTCA) 등과 같은 각종 혈전성 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

부타디엔 유도체 및 그의 제조 방법
혈전은 생체의 심장 및 혈관내의 혈액 응고 상태를 의미하는데, 이것에 의해 혈관이 좁아지고 폐쇄되고, 이어서 이러한 혈관이 우세한 조직에서 순환 장해가 일어나고, 이러한 조직에 괴사 또는 부종의 초기가 시작된다. 그 결과, 심근경색증, 심방성 세동중 동맥내 혈전, 동맥경화증, 협심증, 발작, 폐경색증, 심정맥혈전증 (deep venous thrombus) (DVT), 파종성 혈관내 응고병증 (DIC), 당뇨병 합병증, 경피경강관상혈관성형 (percutanous transluminal coronary angioplasty) (PTCA) 후의 재발협착증 등과 같은 각종 동맥성 및 혈전성 질병이 유발된다.
혈관벽의 상태 변화, 혈류 속도의 변화 및 혈장 성분의 변화와 같은 각종 요인이 혈전 형성에 관여하는 것으로 추측된다. 혈전의 성분은 예를 들면, 혈소판, 적혈구, 백혈구, 피브린 등이다.
많은 경우에, 섬유소용해 (섬유소용해 시스템) 는 생체내에서 형성되는 미소 혈전을 용해하기 위하여 생체내에서 2 차적으로 활성화된다. 예를 들어, 활성 전구체인 플라스미노겐은 그의 활성 부위에 특이적인 플라스미노겐 활성화제 (PA; 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 (u-PA) 등) 에 의하여 활성 플라스민 (주로 혈장에 존재하는 프로테아제) 으로 전환되며, 활성 플라스민은 피브린의 폴리펩티드 사슬의 리신-결합을 방해하여 혈전을 용해시킨다. 한편, PA 의 활성은 그의 특이적 저해제인 1 형 플라스미노겐 활성화제 저해제 (PAI-1) 에 의하여 조절된다.
그러므로, 섬유소용해의 활성은 둘 다 혈관 내피세포에서 분비되는 PA 및 PAI-1 양 사이의 균형에 따라 결정되며, 세포내 PAI-1 생산의 증가 또는 감소, 또는 PAI-1 분자의 활성 변화 그 자체는 즉시 혈액내의 섬유소용해에 영향을 준다.
다시 말하면, 혈관 내피세포에의 직접 작용하여 PAI-1 활성 또는 그의 생산의 저해하는 것, 및 PA 활성 증가에 의하여, 상기 질병들로 대표되는 각종 혈전성 질병을 예방 또는 치료하는 것이 가능할 수 있다.
상기와 같은 조건에서, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 스트렙토키나제 등과 같은 효소 제제가 혈전의 용해 및 예방에 널리 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 몇몇 단점을 지니는데, 예를 들면, 이들 약제가 혈액내에서 급속히 불활성화되어, 결과적으로 매우 짧은 시간후에 그 약리학적 활성을 잃게 되거나, 또는 경구경로가 아닌 비경구경로에 의해서만 투여될 수 있다.
한편, EP-A 제 563798 호에는 항혈전제인 3-[(E)-벤질리덴]-4-[(E)-3,4,5-트리메톡시벤질리덴]-2,5-피롤리딘디온 및 (E)-2-[(E)-3,4,5-트리메톡시벤질리덴]-3-카르복시-4-페닐-3-부텐산 메틸 에스테르가 개시되어 있으나, 이들 화합물은 낮은 생체이용률, 약제로서 낮은 안전성 및 안정성, 예를 들어 (1) 낮은 수용성, (2) 높은 간 대사성, (3) 간 및 염색체에 대한 독성 등과 같은 몇몇 단점을 또한 갖는다.
그밖에, 문헌 [Nouveau Journal De Chimie, vol. 1, No. 5, p 413-418 (1977)] 에는 전해질의 환원 산물인 벤질리덴숙신산이 개시되어 있으나, 그의 약리학적 활성은 지금까지 밝혀지지 않았다.
본 발명은 둘 다 생체내에서 1 형 플라스미노겐 활성화제 저해제 (PAI-1) 의 활성 또는 생산을 저해하는 데 있어 우수한 활성을 가지며, 항혈전제로서 유용한 신규 부타디엔 유도체 및 신규 피롤리딘 유도체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 언급한 통상적인 항혈전제의 단점을 지니지 않으며, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 우수한 항혈전 활성을 나타내는 신규 부타디엔 유도체 및 신규 피롤리딘 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이들 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 연구에 매진하여, PAI-1 의 생산을 저해함으로써 우수한 항혈전 활성을 나타내는 신규 부타디엔 유도체 및 신규 피롤리딘 유도체를 발견하였으며, 마침내 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1-a) 의 부타디엔 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염에 관한 것이다:
[식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 및 디-저급 알킬아미노기에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
동일하거나 상이한 R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,
기: -COR32및 기: -COR42중 하나는 카르복실기이며, 다른 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기이며,
단, 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, 고리 A 가 트리-저급 알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 저급 알킬기이다.].
본 발명은 또한, 하기 화학식 (1-b) 의 아미도부타디엔 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 제공한다:
[식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 및 디-저급 알킬아미노기에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
동일하거나 상이한 R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,
기: -COR33및 기: -COR43중 하나는 아미드화 카르복실기이며, 다른 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기이며,
단, 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, 고리 A 가 트리-저급 알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, R1및 R2중 적어도 하나가 저급 알킬기이다.]
본 발명은 추가로, 하기 화학식 (2) 의 피롤리딘 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염을 제공한다:
[식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알킬기, 알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기 및 디-저급 알킬아미노기에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
동일하거나 상이한 R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며,
R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기이며,
단, 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, 고리 A 가 트리-저급 알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, R1및 R2중 적어도 하나가 저급 알킬기이다.]
부타디엔 유도체 (1-a), 아미도부타디엔 유도체 (1-b) 및 피롤리딘 유도체 (2) 의 고리 A 및 고리 B 에 대한 헤테로시클릭기는 예를 들면, 피리딘 고리, 피리미딘 고리 등과 같은 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기를 포함한다. 또한, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 등과 같은 치환기를 임의로 가질 수 있다.
고리 A 에 대한 벤젠 고리상의 치환기중, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이며, 알콕시기는 저급 알콕시기 (예로, 메톡시, 에톡시, 부톡시 등), 저급 알킬렌디옥시기 (예로, 메틸렌디옥시 등), 시클로알킬옥시기 (예로, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등), 및 메톡시이며, 시클로펜틸옥시가 바람직하다. 치환 또는 비치환된 아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같은 디-저급 알킬아미노기를 포함하며, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요드 등이며, 염소가 바람직하다.
고리 B 에 대한 벤젠 고리상의 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시 등이며, 메톡시가 바람직하다. 고리 B 에 대한 벤젠 고리상의 저급 알킬렌디옥시기는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이며, 디-저급 알킬아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등이다.
R1및 R2에 대한 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이며, 메틸이 바람직하다.
기: -COR32, 기: -COR42, 기: -COR33또는 기: -COR43이 에스테르화 카르복실기일 때, 상기 에스테르 잔기는 예를 들면, 저급 알킬기 (예로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸 등), 저급 알콕시-치환 저급 알킬기 (예로, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 등), 및 메틸을 포함하며, 이소프로필 및 2-메톡시에틸이 바람직하고, 특히 메틸이 가장 바람직하다. 기: -COR33또는 기: -COR43이 아미드화 카르복실기일 때, 상기 기는 예를 들면, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환 될 수 있는 카르바모일기, 또는 식:[식중, 고리 (a) 는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기이다.] 의 기를 포함한다.
기: -COR33, 기: -COR43및 R5에 대한 치환 또는 비치환된 알킬기는 예를 들면, 저급 알킬기 (예로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 등), 피리딜- 또는 1-옥소피리딜-저급 알킬기 (예로, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 1-옥소피리딜메틸기 등), 피페라지닐-저급 알킬기 (예로, 피페라지닐메틸 등), 피페리딜-저급 알킬기 (예로, 피페리딜메틸 등), 히드록시-저급 알킬기 (예로, 히드록시에틸 등), 디-저급 알킬아미노-저급 알킬기 (예로, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등) 등을 포함하며, 치환 또는 비치환된 페닐기는 예를 들면, 페닐, 디-저급 알킬아미노페닐기 (예로, 디메틸아미노페닐 등), 모르폴리노페닐기, 저급 알킬피페라지닐카르보닐-페닐기 (예로, 메틸피페라지닐카르보닐페닐 등) 등을 포함한다. 치환 또는 비치환된 아미노기는 예를 들면, 아미노기, 디-저급 알킬아미노기 (예로, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 모르폴리노-저급 알킬아미노기 (예로, 모르폴리노메틸아미노 등) 를 포함하며, 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기는 예를 들면, 아미노기, 저급 알콕시기 또는 옥소기로 임의로 치환될 수 있는 피리딘 고리, 옥소기 및 저급 알킬기에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 피페라진 고리, 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 피페리딘 고리, 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 이속사졸 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 또는 피리미딘 고리와 같은 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로시클릭기를 포함한다.
고리 (a) 에 대한 질소함유 헤테로모노시클릭기는 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 피라졸릴기와 같은 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기를 포함하며, 이들 기는 저급 알킬기 또는 아미노기 등으로 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 화합물 (1-a) 는 기: -COR32가 에스테르화 카르복실기이며, 기: -C0R42가 카르복실기인 화학식 (1-a) 의 화합물이다. 바람직한 화합물 (1-b) 는 기: -COR33이 에스테르화 카르복실기이며, 기: -COR43이 아미드화 카르복실기인 화학식 (1-b) 의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2) 는 고리 A 가 알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 디-저급 알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기, 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리인 이들 식의 화합물이며, 더욱 바람직한 화합물은 고리 A 가 저급 알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 디-저급 알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 피리딘 고리, 벤젠 고리 또는 저급 알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리이며, R1이 저급 알킬기이며, R2가 수소 원자인 이들 식의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물 (1-b) 는 기: -COR33이 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알콕시-치환 저급 알콕시카르보닐기이며, 기: -COR43이 피리딜기, 옥소-치환 피리딜기, 아미노-치환 피리딜기, 저급 알콕시-치환 피리딜기, 저급 알킬-치환 피페리딜기, 저급 알킬-치환 피페라지닐기, 저급 알킬기 및 옥소기로 치환된 피페라지닐기, 저급 알킬-치환 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜-치환 저급 알킬기, 옥소-치환 피리딜-저급 알킬기, 디-저급 알킬페닐기, 모르폴리노페닐기, 저급 알킬피페라지닐카르보닐페닐기, 히드록시-저급 알킬기 및 디-저급 알킬아미노기에서 선택된 1 개의 기로 치환된 카르바모일기, 또는 식:[식중, 고리 (a) 는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기이다.] 의 기인 식 (1-b) 의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물 (2) 는 R5가 피리딜-치환 저급 알킬기, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 디-저급 알킬아미노기, 또는 저급 알킬-치환 피페라지닐기인 화학식 (2) 의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2) 는 고리 A 가 메톡시기, 시클로펜틸옥시기, 니트로기, 히드록시기, 디메틸아미노기 및 염소 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, R1이 메틸기인 화학식 (1-a), (1-b) 및 (2) 의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물 (1-b) 는 기: -COR33이 메톡시카르보닐기, 이소프로필옥시-카르보닐기 또는 2-메톡시에톡시카르보닐기이며, 기: -COR43이 비치환된 카르바모일기 또는, 피리딜메틸기, 2-아미노피리딜기, 피리딜기, 1-옥소피리딜기, 4-메틸피페라지닐기, 4-메틸-4-옥소피페라지닐기, 1-메틸피페리딜기, 5-메틸이속사졸릴기, 3-피라졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기, 1-옥소피리딜메틸기, 디메틸아미노-에틸기, 히드록시에틸기 및 디메틸아미노기에서 선택된 1 개의 기로 치환된 카르바모일기인 화학식 (1-b) 의 화합물이다. 가장 바람직한 화합물 (2) 는 R5가 수소 원자, 피리딜메틸기, 디메틸아미노에틸기, 히드록시에틸기, 디메틸아미노기, 또는 4-메틸피페라지닐기인 화학식 (2) 의 화합물이다.
본 발명의 목적 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2) 는 각각, 그의 두 개의 이중 결합을 기준으로 4 개의 입체이성질체를 가지며, 또한, 그의 비대칭 탄소 원자를 기준으로 광학이성질체를 가지는데, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 또한 포함한다.
이들 4 개의 입체이성질체중, 바람직한 이성질체는 고리 B 에 결합한 이중 결합을 기준으로 트랜스(E)-입체배치를 갖는 것이며, 이들 이성질체중, 더욱 바람직한 이성질체는 고리 A 에 결합한 이중 결합을 기준으로 시스(Z)-입체배치를 갖는 것이다.
본 발명의 목적 화합물중, 바람직한 화합물은 화합물 (1-b) 및 (2) 이며, 이들 화합물중, 더욱 바람직한 화합물은 화합물 (1-b) 이다.
본 발명의 바람직한 화합물 (1-b) 는
(1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔;
(1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-피리딜)아미노카르보닐]-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부타디엔;
(1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-피리딜메틸)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔;
(1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(3-피리딜메틸)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔, 및
(1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-(4-피리딜)부타디엔, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염 등이다.
본 발명의 바람직한 화합물 (2) 는
(3Z,4E)-3-(3,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(4-피리딜메틸)피롤리딘-2,5-디온;
(3Z,4E)-3-(3-클로로-4,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온;
(3Z,4E)-3-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온;
(3Z,4E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온, 및
(3Z,4E)-3-(3,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온, 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염 등이다.
본 발명의 목적 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2) 는 유리형태 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염의 형태로 임상적 용도에 사용될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염은 예를 들면, 무기산과의 염 (예로, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드 등), 유기산과의 염 (예로, 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 등) 을 포함한다. 본 발명의 목적 화합물이 카르복실기, 이미드기 등과 같은 치환기를 가질 때, 이들 화합물은 알칼리금속염 (예로, 나트륨염, 칼륨염 등) 또는 알칼리토금속염 (예로, 칼슘염 등) 과 같은 그의 염기성 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 그의 염은 또한, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 목적 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2), 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제 등과 같은 약제학적 제제의 형태로 투여된다.
본 발명의 목적 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2), 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 투여량은 투여경로, 환자의 연령, 체중 및 건강상태, 또는 치료할 질병의 심각성에 따라 달라질 수 있지만, 통상적으로 경구투여의 경우, 약 0.1 내지 100 mg/kg/일의 범위이다. 비경구투여의 경우, 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일 의 범위이다.
본 발명의 목적 화합물 (1-a) 는 하기 화학식 (4) 의 디에스테르 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다:
[식중, 기: -COR31및 기: -COR41은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 에스테르화 카르복실기이며, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.]
본 발명의 목적 화합물 (1-b) 은 화합물 (1-a) 또는 그의 염, 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 (5) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
H-R40(5)
[식중, R40은 치환 또는 비치환된 아미노기이다.]
본 발명의 목적 화합물 (2) 는 하기 화학식 (1-c) 의 화합물 또는 그의 염을 분자내 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중, 기: -COR34및 기: -COR44중 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기이며, 다른 하나는 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 알킬기-치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 아미노-치환 카르바모일기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기-치환 카르바모일기이며, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.]
R5가 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기인 목적 화합물 (2) 는 하기 화학식 (2-a) 의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (3) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.]
R51-X (3)
[식중, R51은 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기이며, X 는 반응성 잔기이다.]
디에스테르 화합물 (4) 을 산 또는 염기로 처리하는 것은 적당한 용매중에서 또는 용매없이 수행할 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 불활성 용매, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 저급 알콜 (메탄올, 에탄올 등), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, 카본 디술피드, 아세톤 등과 같은 유기 용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합물일 수 있다.
염기는 예를 들면, 알칼리금속, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 알콕시드, 알칼리금속 알킬 아미드 (예로, 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 등), 저급 알킬 알칼리금속 (예로, n-부틸 리튬 등), 또는 트리-저급 알킬아민, 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등과 같은 유기 아민을 포함한다. 산은 통상적인 양성자산 또는 통상적인 루이스산중 하나이다.
반응은 바람직하게는, 냉각하에 또는 가열하면서, 예를 들면 -60 ℃ 내지 150 ℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 15 ℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 수행할 수 있다.
화합물 (1-a) 또는 그의 염 및 화합물 (5) 사이의 축합 반응은 탈수제의 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다.
탈수제는 예를 들면, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 등을 포함한다.
화합물 (1-a) 의 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 등과 같은 통상적인 염일 수 있다. 이들 염은 바람직하게는, 유리 화합물로 먼저 전환된 다음, 화합물 (5) 와의 반응에 사용될 수 있다.
화합물 (1-a) 의 반응성 유도체 및 화합물 (5) 사이의 축합 반응은 산 수용체의 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다.
반응성 유도체는 예를 들면, 산 할라이드, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르 등과 같은, 산-아미드 결합 생성 반응에 적당한 임의의 통상적인 것일 수 있다.
산 수용체는 예를 들면, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산화물, 알칼리금속 탄산 수소물, 트리알킬아민, N,N-디알킬-아닐린, 피리딘 등을 포함한다.
용매는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 벤젠 등을 포함한다.
화합물 (5) 는 화합물 (1-a), 그의 염, 또는 그의 반응성 유도체의 1 몰에 대해, 1 내지 3 몰의 양으로, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 몰의 양으로 사용된다.
화합물 (1-c) 의 분자내 고리화 반응은 바람직하게는, 염기 또는 산의 존재하에 적당한 용매중에서, 또는 용매없이 수행된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 저급 알콜 (예로, 메탄올, 에탄올 등), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘-온, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, 카본 디술피드, 아세톤 등과 같은 유기 용매, 또는 이들 유기 용매와 물의 혼합물일 수 있다.
염기는 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 알콕시드, 알칼리금속 알킬 아미드 (예로, 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 등), 저급 알킬 알칼리금속 (예로, n-부틸 리튬 등), 또는 트리-저급 알킬아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등과 같은 유기 아민을 포함한다. 산은 통상적인 양성자산 또는 통상적인 루이스산을 포함한다.
반응은 냉각하에 또는 가열하면서, 예를 들면 -60 ℃ 내지 150 ℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 15 ℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (2-a) 또는 그의 염 및 화합물 (3) 사이의 축합 반응은 산 수용체의 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다.
화합물 (2-a) 의 염은 예를 들면, 알칼리금속염 등이다.
산 수용체는 임의의 통상적인 것일 수 있으며, 예를 들면, 알칼리금속 수소화물 (예로, 수소화 나트륨), 알칼리금속 수산화물 (예로, 수산화 나트륨), 알칼리금속 탄산화물 (예로, 탄산 칼륨), 알칼리금속 알콕시드 (예로, 소듐 메톡시드), 알칼리금속 알킬 아미드 (예로, 리튬 디이소프로필아미드), 또는 알칼리금속 (예로, 나트륨) 을 포함한다.
반응성 잔기 X 는 예를 들면, 할로겐 원자 (예로, 염소, 브롬, 요드 등), 술포닐옥시기 (예로, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등) 등을 포함한다.
용매는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 벤젠 등을 포함한다.
축합 반응은 냉각하에 또는 가열하면서, 예를 들면 -60 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 -60 ℃ 내지 20 ℃ 의 온도에서 수행된다.
화합물 (3) 은 화합물 (2-a) 또는 그의 염의 1 몰에 대해 1 내지 5 몰의 양으로 상기 반응에 사용될 수 있다.
출발 화합물 (4) 는 하기 화학식 (6) 의 화합물을 하기 화학식 (7) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중, 고리 A, R1, -COR31및 -COR41은 상기 정의한 바와 같다.]
[식중, 고리 B 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.]
출발 화합물 (4) 는 또한, 하기 화학식 (8) 의 화합물을 하기 화학식 (9) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중, 고리 A 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.]
[식중, 고리 B, R2, -COR31및 -COR41은 상기 정의한 바와 같다.]
화합물 (6) 및 화합물 (7), 또는 화합물 (8) 및 화합물 (9) 사이의 축합 반응은 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다. 염기는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 등과 같은 알칼리금속 알콕시드 또는 알칼리금속 알킬 아미드를 포함한다. 용매는 예를 들면, 저급 알콜 (예로, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알콜 등), 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 벤젠 등을 포함한다.
반응은 냉각하에 또는 가열하면서, 예를 들면 -30 ℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서, 더욱 바람직하게는, 15 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
출발 화합물 (6) 중, 그의 트랜스(E)-이성질체는 예를 들면, 화합물 (8) 을 염기의 존재하에 적당한 용매중에서, 하기 화학식 (10) 의 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중, -COR31및 -COR41은 상기 정의한 바와 같다.]
출발 화합물 (6) 중, 그의 시스(Z)-이성질체는 해당하는 트랜스(E)-이성질체의 첨가 및 제거 반응에 의하여, 예를 들면 친핵성 시약 (예로, 티오페놀) 을 화합물 (6) 의 트랜스(E)-이성질체에 첨가하고, 이어서 염기의 존재하에 부가 생성물로부터 친핵성 물질을 제거함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서 및 청구항에서, 알킬기 및 알콕시기는 각각, 탄소수 1 내지 20 의 것, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 것, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 것을 의미한다. 저급 알킬기 및 저급 알콕시기는 각각, 탄소수 1 내지 6 의 것, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 것을 의미한다. 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 10 의 것, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8 의 것을 의미한다. 저급 알킬렌디옥시기는 탄소수 1 내지 4 의 것을 의미한다.
본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하지만, 이것에 제한하여 해석하지는 않는다.
실시예 1
(1) N,N-디메틸포름아미드 (600 ml) 중의 바닐린 (50 g) 의 용액에, 62.5 % 수소화 나트륨 (13.9 g) 및 시클로펜틸 브로마이드 (38.8 ml) 를 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 90 ℃ 에서 하룻밤동안 교반한다. 이 혼합물을 감압하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (65 g) 를 수득한다.
수율: 90 %
IR: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730 cm-1
(2) tert-부틸 알콜 (20 ml) 중의 상기 생성물 (10 g) 및 디메틸 숙시네이트 (8.0 g) 의 용액을, tert-부틸 알콜 (50 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (5.1 g) 의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이 혼합물을 디이소프로필 에테르로 세척한다. 혼합물의 pH 값을 염산으로 pH 1 로 조절하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml) 에 용해시키고, 여기에 디이소프로필 에틸아민 (11.8 ml) 및 메톡시메틸 클로라이드 (3.9 ml) 를 빙냉하에 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 및 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 메틸 (E)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-(메톡시메톡시카르보닐메틸)아크릴레이트 (10.9 g) 를 수득한다.
수율: 63 %
IR: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 cm-1
(3) 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 티오페놀 (5.9 ml) 의 용액에, 헥산 중의 n-부틸 리튬의 15 % 용액 (2.2 ml) 을 질소 대기하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 상기 (2) 에서 수득한 화합물 (13.4 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 메틸 (2R*, 3S*)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메톡시메톡시카르보닐메틸-3-페닐티오프로피오네이트 (14.5 g) 를 수득한다.
수율: 84 %
IR: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 cm-1
(4) 클로로포름 (300 ml) 중의 상기 생성물 (14.5 g) 의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (5.1 g) 을 0 ℃ 에서 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 수산화 칼슘 (10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축한다. 잔류물에 톨루엔 (300 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 환류시킨다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 메틸 (Z)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-(메톡시메톡시카르보닐메틸)-아크릴레이트 (9.0 g) 를 수득한다.
수율: 67 %
IR: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144 cm-1
(5) 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 상기 생성물 (10.3 g) 의 용액을, -78 ℃ 에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의, 디이소프로필아민 (4.6 ml) 및 테트라히드로푸란 (60 ml) 로부터 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에, 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 벤즈알데히드 (3.5 g) 의 용액을 -100 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 교반한다. 이 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (11 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.5 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-메톡시메톡시카르보닐-4-페닐부타디엔 (7.3 g) 을 수득한다.
수율: 58 %
IR: 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 696 cm-1
(6) 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 상기 생성물 (7.3 g) 의 용액에 농축 염산 (5 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (6.1 g) 을 수득한다.
수율: 92 %
IR: 3500-3000 (br.), 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 694 cm-1
(7) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 상기 생성물 (0.75 g) 의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.35 g) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 28 % 암모니아수 (0.7 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 5:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-페닐부타디엔 (0.48 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 1 에 나타내었다.
수율: 64 %
융점 158-159 ℃
실시예 2
(1) 디클로로메탄 (10 ml) 중의 실시예 1-(6) 에서 수득한 화합물 (0.3 g) 의 용액에 트리에틸아민 (0.15 ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.14 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 4-피콜릴아민 (0.11 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 물을 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 50:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-(4-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-페닐부타디엔 (0.29 g) 을 수득한다.
수율: 80 %
(2) 상기 생성물 (0.29 g) 에 에틸 아세테이트중의 염화 수소의 4N 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 연화하여 (1Z,3E)-1-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-(4-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-페닐부타디엔 히드로클로라이드 (0.29 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 1 에 나타내었다.
수율: 93 %
융점 105-130 ℃
실시예 3-4
해당하는 출발 화합물을 실시예 2 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 1 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 5
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 1-(7) 에서 수득한 화합물 (0.28 g) 의 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 이 혼합물을 2N 염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 (3Z,4E)-4-벤질리덴-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤질리덴)-피롤리딘-2,5-디온 (0.24 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 2 에 나타내었다.
수율: 93 %
융점 203-204 ℃
실시예 6
(1) 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 2-(2) 에서 수득한 화합물 (0.25 g) 의 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (1.1 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1) 로 정제하여 (3Z,4E)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(4-피리딜메틸)피롤리딘-2,5-디온 (0.12 g) 을 수득한다.
수율: 55 %
(2) 상기 생성물 (0.12 g) 에 디옥산중의 염화 수소의 4 N 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 연화하여 (3Z,4E)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(4-피리딜메틸)-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드 (90 mg) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 2 에 나타내었다.
수율: 76 %
융점 117-130 ℃ (분해)
실시예 7-8
해당하는 출발 화합물을 실시예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 2 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 9
(1) 디클로로메탄 (10 ml) 중의 실시예 1-(6) 에서 수득한 화합물 (0.3 g) 의 용액에 트리에틸아민 (0.15 ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.14 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.12 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 2 N 수산화 나트륨 수용액 (0.7 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 (3Z,4E)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-피롤리딘-2,5-디온 (0.25 g) 을 수득한다.
수율: 76 %
(2) 상기 생성물 (0.25 g) 에 에틸 아세테이트중의 염화 수소의 4 N 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 연화하여 (3Z,4E)-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드 (0.17 g) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 2 에 나타내었다.
수율: 88 %
융점 95-110 ℃ (분해)
실시예 10
해당하는 출발 화합물을 실시예 9 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 2 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 11
(1) 디에틸 에테르 (150 ml) 중의, 마그네슘 (2.9 g) 및 메틸 요오다이드 (7.5 ml) 로 제조한 메틸 마그네슘 요오다이드 용액에 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (17.6 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액 (20 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 (300 ml) 중에 용해시키고, 여기에 이산화 망간 (55 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 혼합물을 3 일간 교반한다. 이 반응 혼합물에 세라이트(cerite) (20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 냉각 헥산으로부터 결정화하여 4-아세틸-1-시클로펜틸옥시-2-메톡시벤젠 (13.8 g) 을 수득한다.
수율: 73.6 %
융점 55-56 ℃
(2) 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 상기 생성물 (9.7 g) 및 디메틸 (E)-벤질리덴숙시네이트 (10 g) 의 용액을 실온에서 tert-부틸 알콜 (100 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (4.8 g) 의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르 (200 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 물로 추출한다. 수성층의 pH 값을 농축 염산으로 pH 1-2 로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물의 2/5 부를 수집하여 클로로포름 (100 ml) 중에 용해시킨다. 이 혼합물에 수적의 N,N-디메틸포름아미드 및 니오닐 클로라이드 (1.8 ml) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 클로로포름 (50 ml) 중의 암모니아 수용액 (20 ml) 에 적가한 다음, 혼합물을 30 분간 교반한다. 물 (50 ml) 을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 20:1) 로 정제한 다음, 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-페닐부타디엔 (0.42 g) 을 수득한다. 어것의 구조 및 물리적 성질을 표 3 에 나타내었다.
융점 133-134 ℃
실시예 12-22
해당하는 출발 화합물을 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 3-5 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 23
(1) tert-부틸 알콜 (25 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (2.4 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 3,4,5-트리메톡시아세토페논 (5.0 g) 및 디메틸 (E)-벤질리덴 숙시네이트 (4.5 g) 의 용액을 20-25 ℃ 에서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 세척한다. 수성층의 pH 값을 염산으로 pH 1 로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 50:1 → 20:1) 로 정제하여 1-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (6.5 g) 을 (1E,3E)-이성질체 및 (1Z,3E)-이성질체의 혼합물로 수득한다.
수율: 66.3 %
IR: 3420, 2950, 1720, 1715, 1690, 1585, 1240, 1125, 695 cm-1
(2) 클로로포름 (30 ml) 중의 상기 생성물 (6.5 g) 의 용액에 수적의 N,N-디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드 (1.15 ml) 를 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 환류시킨다. 이 용액을 0 ℃ 에서 농축 암모니아수 (20 ml) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 건조, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 1:2) 로 정제한다. 용출물을 농축하고, 에테르로부터 결정화하여, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 다음 헥산-에틸 아세테이트로부터 추가로 재결정하여 (1E,3E)-1-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-페닐부타디엔 (2.6 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 6 에 나타내었다.
수율: 40.1 %
융점 155-157 ℃
(3) 상기 (2) 에서 수득한 여과물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 다음, 이어서 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-페닐부타디엔 (2.1 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 5 에 나타내었다.
수율: 32.4 %
융점 118-120 ℃
실시예 24
(1) tert-부틸 알콜 (100 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (14.5 g) 의 용액에 아세토페논 (15.5 g) 및 디메틸 숙시네이트 (27.1 g) 의 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 세척한다. 수성층의 pH 값을 농축 염산으로 pH 2-3 으로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 메탄올 (150 ml) 중에 용해시키고, 여기에 티오닐 클로라이드 (12.5 ml) 를 빙냉하에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 (E)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르 (18.6 g) 및 (Z)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르 (6.2 g) 를 수득한다.
(E)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르:
수율: 58 %
유상 생성물
IR: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, 1135, 1060, 770, 705 cm-1
(Z)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르:
수율: 19 %
유상 생성물
IR: 2960, 2920, 2850, 1740, 1710, 1440, 1320, 1250, 1195, 1170, 1140, 765, 700 cm-1
(2) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (E)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르 (5.0 g) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (4.0 g) 의 용액을 tert-부틸 알콜 (20 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (2.3 g) 의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 혼합물을 세척한다. 수성층의 pH 값을 농축 염산으로 pH 2-3 으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조, 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 클로로포름 (30 ml) 중에 용해시킨다. 이 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.5 ml) 및 3 적의 N,N-디메틸 포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 환류시킨다. 이 혼합물을 빙냉하에 28 % 암모니아수 (20 ml) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 물을 이 혼합물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 (1E,3E)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-메틸-4-페닐부타디엔 (4.7 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 6 에 나타내었다.
수율 57 %
융점 156-157 ℃
실시예 25
실시예 24-(1) 에서 수득한 (Z)-2-벤질리덴-α-메틸숙신산 디메틸 에스테르 (5.3 g) 를 실시예 24-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 (1E,3Z)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-메틸-4-페닐부타디엔 (6.7 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 7 에 나타내었다.
수율 76 %
융점 141-143 ℃
실시예 26
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 실시예 11-(2) 에서 수득한 화합물 (0.32 g) 의 용액에 2 N 수산화 나트륨 수용액 (3.6 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 10 분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 2 N 염산 (3.6 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 10:1) 로 정제한 다음, 디에틸 에테르로부터 추가로 결정화하여 (3Z,4E)-4-벤질리덴-3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시-α-메틸벤질리덴)-피롤리딘-2,5-디온 (0.17 g) 을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 8 에 나타내었다.
수율 58.0 %
융점 193-194 ℃
실시예 27-38
해당하는 출발 화합물을 실시예 26 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 8-10 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 39-43
해당하는 출발 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 11 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 44-48
해당하는 출발 화합물을 실시예 5 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 12 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 49
(1) 바닐린 (100 g) 을 클로로포름 (800 ml) 에 용해시키고, 여기에 염소 기체를 실온에서 약 1 시간 동안 교반하면서 통과시켜 백색 고체를 수득한다. 압축 공기를 혼합물에 통과시켜 거기에 녹아있는 염소를 제거하고, 침전된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 수집한다. 모액을 농축하고, 디에틸 에테르로 연화한 다음, 침전물을 여과, 세척 및 건조하여 수집한다. 상기의 침전된 고체 및 이와 같이 수득된 분말을 합하여 3-클로로바닐린 (115.25 g) 을 수득한다.
수율: 94.0 %
융점 163 ℃
(2) 상기 생성물 (62 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (600 ml) 에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨 (91,8 g) 및 메틸 요오다이드 (37.2 ml) 를 실온에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 동일 온도에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 물을 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 3-클로로-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (65.15 g) 를 수득한다.
수율: 97.7 %
융점 54 ℃
(3) 디에틸 에테르 (500 ml) 중의 마그네슘 (11.87 g) 의 용액에 디에틸 에테르 (100 ml) 중의 메틸 요오다이드 (30.4 ml) 의 용액을 질소 대기하에 서서히 적가한다. 첨가후에, 이 혼합물을 30 분간 교반하여 환류를 종결시킨다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 상기에서 수득한 화합물 (70 g) 의 용액을 빙냉하에 적가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분간 더 교반한다. 이 반응 혼합물에 소량의 물을 첨가하고, 반응을 급냉(quench)시킨다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 3-클로로-4,5-디메톡시-1-(1-히드록시에틸)벤젠 (75 g) 을 수득한다.
상기 생성물 (75 g) 을 아세토니트릴 (500 ml) 중에 용해시키고, 여기에 이산화 망간 (400 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 세라이트를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 세라이트 판을 통하여 여과하고, 모액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하고, 헥산으로부터 재결정하여 3-클로로-4,5-디메톡시아세토페논 (62.0 g) 을 수득한다.
수율: 82.8 %
융점 47-49 ℃
(4) 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 상기 생성물 (11.3 g) 및 디메틸 숙시네이트 (11.54 g) 의 혼합물을 t-부틸 알콜 (30 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (6.5 g) 의 용액에 실온에서 서서히 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 70 ℃ 로 가온한 다음, 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부은 다음, 이소프로필 에테르중에 더 용해시켜 정제하고, 이어서 혼합물을 물로 추출한다. 수성층의 pH 값을 농축 염산으로 pH 2-3 으로 조절하고, 유리 카르복실산을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축하여 4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산을 황갈색 오일로 수득한다.
상기에서 수득한 생성물을 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시키고, 여기에 디이소프로필 에틸아민 (11.0 ml) 및 메톡시메틸 클로라이드 (4.8 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 시트르산 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:3 → 2:3) 로 정제하여 (Z)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르 (3.18 g) 및 (E)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르 (9.12 g) 를 수득한다.
(Z)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르:
수율: 16.2 %
IR: 1735, 1563, 1491, 1148, 932 cm-1
(E)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르:
수율: 46.5 %
IR: 1738, 1562, 1491, 1146, 932 cm-1
(5) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.33 ml) 의 용액에 헥산중의 n-부틸 리튬의 1.6 N 용액 (5.91 ml) 을 서서히 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각하고, 여기에 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (Z)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르 (2.94 g) 의 용액을 서서히 적가한 다음, 이 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 더 교반한다. 이 반응 혼합물을 -90 ℃ 로 냉각하고, 여기에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 이소니크틴알데히드 (1.01 g) 의 용액을 서서히 적가한 다음, 혼합물을 -90 ℃ 에서 20 분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, (Z)-4-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-4-메틸-3-메톡시카르보닐-2-(4-피리딜히드록시메틸)-3-부텐산 메톡시메틸 에스테르를 수득한다.
상기 생성물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (7.54 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.977 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤동안 교반한다. 이 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU, 1.18 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 물을 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 6:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-메톡시메톡시카르보닐-4-(4-피리딜)-부타디엔 (2.007 g) 을 수득한다.
수율: 55.1 %
IR: 1720, 1594, 1563, 1490, 1253, 1047, 927 cm-1
(6) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 상기 생성물 (2.0 g) 의 용액에 12 N 염산 (2.0 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 이것의 pH 값을 2 N 수산화 나트륨 수용액으로 pH 4-5 로 조절한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 및 감압하에 농축하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-(4-피리딜)부타디엔을 황색 고체로 수득한다.
상기 생성물을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (0.67 ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.62 ml) 를 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하고, 여기에 28 % 암모니아수 (2.8 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가한다. 이 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 2 배 희석한 염화 나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조, 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여 1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-(4-피리딜)부타디엔 (1.498 g) 을 수득한다.
수율: 83.0 %
IR: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855 cm-1
이와 같이 수득된 생성물은 1-위치의 이중 결합을 기준으로한 입체이성질체의 혼합물 형태이며, Z-이성질체 및 E-이성질체의 비율은 2.5:1 이다.
(7) 상기 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 5:1) 로 정제 및 분리하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-(4-피리딜)부타디엔을 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 13 에 나타내었다.
실시예 50-53
해당하는 출발 화합물을 실시예 49 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 13 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 54
(1) 실시예 49-(7) 에서 수득한 화합물 (800 mg) 을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 용해시키고, 여기에 2 N 수산화 나트륨 수용액 (0.48 ml) 을 빙냉하에 첨가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 추가로 재결정하여 (3Z,4E)-3-(3-클로로-4,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)-피롤리딘-2,5-디온 (82 mg) 을 수득한다.
수율: 11.1 %
융점 > 194 ℃ (분해)
IR: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049 cm-1
(2) 상기 생성물 (75 mg) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 디옥산 (1 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 디옥산중의 염화 수소의 4 N 용액 (0.054 ml) 을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 교반하여 결정화하여, 담황색 고체를 수득한다. 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여, 생성물을 실온에서 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물중에 더 교반하여 결정화하여, (3Z,4E)-3-(3-클로로-4,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드 (70 mg) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 14 에 나타내었다.
수율: 85.3 %
융점 > 200 ℃ (분해)
IR: 1728, 1634, 1491, 1312 cm-1
실시예 55-58
해당하는 출발 화합물을 실시예 54 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 14 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 59
(1) tert-부틸 알콜 (150 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (16.8 g) 의 용액에 tert-부틸 알콜 (20 ml) 중의 벤즈알데히드 (15.9 g) 및 디메틸 숙시네이트 (26.3 g) 의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하고, 이 혼합물을 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (200 ml) 에 붓고, 혼합물을 이소프로필 에테르로 추출한다. 수성층의 pH 값을 pH 2-3 으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 톨루엔 (50 ml) 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (50 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 티오닐 클로라이드 (16.4 ml) 를 0 ℃ 에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하고, 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 (E)-3-메톡시카르보닐-4-페닐-3-부텐산 2-메톡시에틸 에스테르 (26.9 g) 을 수득한다.
수율: 65 %
(2) tert-부틸 알콜 (100 ml) 중의 상기 생성물 (14 g) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (11.1 g) 의 용액을 tert-부틸 알콜 (40 ml) 중의 포타슘 tert-부톡시드 (6.2 g) 의 용액에 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 추출한다. 수성층의 pH 값을 염산으로 pH 2-3 으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 (E)-2-[(E)-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴]-3-카르복시-4-페닐-3-부텐산 2-메틸 에스테르 (23.4 g) 를 수득한다.
수율: 67 %
(3) 클로로포름 (100 ml) 중의 상기 생성물 (5.0 g) 의 용액에 수적의 N,N-디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드 (0.82 ml) 를 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 환류시킨다. 이 용액을 2-피콜릴아민에 활발히 교반하면서 빙냉하에 적가한다. 이 혼합물을 30 분간 더 교반한고, 유기층을 분리, 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:아세톤 = 5:1) 로 정제하여 (1E,3E)-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-2-(2-메톡시에톡시카르보닐)-3-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-펜틸부타디엔 (2.7 g) 을 수득한다.
수율: 24 %
(4) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 상기 생성물 (2.7 g) 의 용액에 디옥산중의 염화 수소의 4 N 용액 (1.33 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 10 분간 더 교반한다. 이 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 (1E,3E)-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-2-(2-메톡시에톡시카르보닐)-3-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-페닐부타디엔 히드로클로라이드 (1.9 g) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 15 에 나타내었다.
수율: 66 %
융점 167-168 ℃
실시예 60-85
해당하는 출발 화합물을 실시예 59 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 15-20 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 86
(1) 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 59-(4) 에서 수득한 화합물 (1.17 g) 의 용액에 2 N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한다. 이 혼합물에 2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축한다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 세척, 건조 및 감압하에 농축하여 (3E,4E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(2-피리딜메틸)-피롤리딘-2,5-디온 (1.1 g) 을 수득한다.
수율 98 %
(2) 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 상기 생성물 (1.1 g) 의 용액에 디옥산중의 염화 수소의 4 N 용액 (0.7 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 10 분간 교반한다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 (3E,4E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(2-피리딜메틸)-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드 (1.1 g) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 21 에 나타내었다.
수율: 88 %
융점 134-135 ℃
실시예 87-103
해당하는 출발 화합물을 실시예 86 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 21-24 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 104-107
해당하는 출발 화합물을 실시예 23-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 수득한 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 혼합물로부터 (1E,3E)-이성질체를 분리하고, 이를 실시예 2 에서와 동일한 방법으로 더 처리하여 표 25 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 108
해당하는 출발 화합물을 실시예 23-(1) 및 -(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 25 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 109-111
해당하는 출발 화합물을 실시예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 26 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 112
해당하는 출발 화합물을 실시예 5 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 26 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 113-116
해당하는 출발 화합물을 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 27 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 117-130
해당하는 출발 화합물을 실시예 1-(1) → (6) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 28-29 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 131-144
해당하는 출발 화합물을 실시예 1-(1), -(2), -(5) 및 -(6), 또는 실시예 23 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 30-31 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 145
(1) 3,5-디메톡시아세토페논 (246 g) 및 (E)-벤질리덴숙신산 디메틸 에스테르 (320 g) 를 tert-부틸 알콜 (1300 ml) 중에 용해시키고, 여기에 포타슘 tert-부톡시드 (168.6 g) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 교반한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 더 교반한다. 이 혼합물에 물 (3 L) 및 디이소프로필 에테르 (700 ml) 를 첨가하고, 수성층을 분리한다. 남아있는 유기층에 물츨 첨가하고, 수성층을 분리한다. 수성층을 합하여, 그것의 pH 값을 농축 황산으로 pH 2-3 으로 조절한다. 생성된 유상 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조 및 농축하여, (1Z,3E)-이성질체 및 (1E,3E)-이성질체의 혼합물인 유상 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (580 g) 을 수득한다. 이렇게 수득한 유상 생성물을 디이소프로필 에테르-헥산중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 침전된 결정을 수집한다. 이 결정에 에틸 아세테이트 (1 L) 를 첨가하고, 혼합물을 약 80 ℃ 로 가열한 다음, 남아있는 결정을 여과에 의해 수집하여 (1E,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (실시예 135 의 화합물과 동일한 화합물) (117 g) 을 수득한다. 모액 (여과물) 을 농축하고, 에틸 아세테이트 (700 ml) 를 잔류물에 첨가한 다음, (1Z,3E)-이성질체를 이것에 접종한다. 혼합물을 교반하고, 침전된 결정을 수집하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (실시예 121 의 화합물과 동일한 화합물) (192 g) 을 수득한다.
(2) (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (487 g) 을 메틸렌 클로라이드 (1000 ml) 에 용해시키고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 를 첨가한다. 이 혼합물에 옥사졸릴 클로라이드 (133.3 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 L) 에 용해시킨 다음, 여기에 트리에틸아민 (214 ml) 및 1-아미노-4-메틸피페라진 (168 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조, 농축한 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔 (490 g) 을 수득한다.
수율: 81 %
융점 117-121 ℃
(3) 상기 생성물 (268 g) 을 클로로포름에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트중의 4 N 염산 (125 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가한다. 이 혼합물을 냉각 디에틸 에테르에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여, (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔·모노히드로클로라이드 (실시예 147 의 화합물과 동일한 화합물) (278 g) 을 수득한다.
수율: 97 %
융점 > 234 ℃ (분해)
실시예 146
실시예 145-(1) 에서 수득한 (1E,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (114 g) 을 tert-부틸 알콜에 현탁시키고, 여기에 포타슘 tert-부톡시드 (40.1 g) 를 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 145 에서와 동일한 방법으로 처리하여 (1E,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (실시예 135 의 화합물과 동일한 화합물) (32 g) 및 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-페닐부타디엔 (실시예 121 의 화합물과 동일한 화합물) (61.5 g) 을 수득한다.
실시예 147-174
해당하는 출발 화합물을 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 32-36 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 175-179
해당하는 출발 화합물을 실시예 49 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 37 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 180
(1) 포타슘 tert-부톡시드 (14.2 g) 를 tert-부틸 알콜 (120 ml) 에 용해시키고, 여기에 테트라히드로푸란중의 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (20 g) 및 디메틸 숙시네이트 (21.1 g) 의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 물 및 이소프로필 에테르를 혼합물에 첨가한다. 수성층을 분리하고, 남아있는 유기층을 물로 더 추출한다. 수성층을 합하고, 그것의 pH 값을 농축 염산으로 pH 2-3 으로 조절한다. 생성된 유상 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조, 감압하에 농축하여 4-(3,5-디메톡시페닐)-3-카르복시-3-부텐산 메틸 에스테르 (42 g) 를 유상 생성물로 수득한다.
(2) 상기 생성물을 메탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 여기에 농축 황산 (2 ml) 을 첨가한 다음 이 혼합물을 13 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 물 및 디에틸 에테르를 첨가한다. 유기층을 수집, 세척, 건조 및 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4) 로 정제하여 (E)-2-(3,5-디메톡시벤질리덴)숙신산 디메틸 에스테르 (18.4 g) 를 수득한다.
수율 52 %
(3) 상기 생성물 (18.4 g) 및 3,5-디메톡시아세토페논 (11.83 g) 을 tert-부틸 알콜 (70 ml) 에 용해시키고, 여기에 포타슘 tert-부톡시드 (8.42 g) 를 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여기에 물 및 이소프로필 에테르를 첨가한다. 수성층을 분리하고, 남아있는 유기층을 물로 추출한다. 수성층을 합하고, 그것의 pH 값을 농축 염산으로 pH 2-3 으로 조절한다. 생성된 유상 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조 및 감압하에 농축한다. 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔 (4.74 g) 을 수득한다.
(4) 모액 (여과물) 을 농축하고, 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 침전된 결정을 수집하여 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔 (9.2 g) 을 그것의 (1Z,3E)-이성질체 및 (1E,3E)-이성질체의 혼합물로 수득한다.
수율 33.3 %
(5) 상기 혼합물 (9.0 g) 을 tert-부틸 알콜 (50 ml) 에 현탁시키고, 여기에 포타슘 tert-부톡시드 (2.51 g) 를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 물 및 12 N 염산을 첨가하여 산성화한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조, 농축한다. 잔류물에 이소프로필 에테르 (30 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 교반한다. 침전된 결정을 수집하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔 (3.6 g) 을 수득한다.
수율 13.0 %
융점 137-140 ℃
IR: 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156 cm-1
(6) (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-카르복시-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔 (1.70 g) 을 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해시키고, 여기에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드 (0.4 ml) 를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 1-메틸피페라진 (462 mg) 및 트리에틸아민 (0.65 ml) 의 용액에 적가한 다음, 이 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 수집한다. 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름:메탄올 = 30:1) 로 정제하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔 (2.0 g) 을 수득한다.
수율: 99.2 %
IR: 1727, 1591, 1425, 1200, 1155 cm-1
(7) 상기 생성물 (2.0 g) 을 클로로포름 (10 ml) 중에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트중의 4 N 염산 (1.05 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 혼합물을 수분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 디메틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-4-(3,5-디메톡시페닐)부타디엔·모노히드로클로라이드 (1.70 g) 를 수득한다. 이것의 구조 및 물리적 성질을 표 38 에 나타내었다.
수율: 79.5 %
융점 > 133 ℃ (분해)
IR: 3436, 1725, 1591, 1425, 1206, 1156 cm-1
실시예 181-183
해당하는 출발 화합물을 실시예 180 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 38 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 184
해당하는 출발 화합물을 실시예 26 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 39 에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 185-189
해당하는 출발 화합물을 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 40 에 기재된 화합물을 수득한다.
본 발명의 부타디엔 유도체 (1-a), 아미도부타디엔 유도체 (1-b) 및 피롤리딘 유도체 (2), 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 우수한 PAI-1 저해 활성을 나타내므로, 이들은 심근경색증, 심방성 세동중 동맥내 혈전, 동맥경화증, 협심증, 발작, 폐경색증, 심정맥혈전증 (DVT), 파종성 혈관내 응고병증 (DIC), 당뇨병 합병증, 경피경강관상혈관성형 (PTCA) 등과 같은 각종 혈전성 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
더욱이, 본 화합물 (1-a), (1-b) 및 (2) 는 또한, 우수한 생체이용율, 약제로서의 안전성 및 안정성을 나타내므로, 이들은 낮은 독성 및 약제로서의 높은 안전성을 나타낸다. 특히, 본 화합물 (1-b) 중 고리 B 에 결합한 이중 결합을 기준으로 트랜스(E)-입체배치, 고리 A 에 결합한 이중 결합을 기준으로 시스(Z)-입체배치를 갖는 화합물은 (i) 높은 수용성, (ii) 간에서의 대사에 대한 높은 안정성, (iii) 간 및 염색체에 대한 낮은 독성, (iv) 높은 광안정성을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (1-a) 의 부타디엔 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염:
    [화학식 1-a]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    기: -COR32및 기: -COR42중 하나는 카르복실기이며, 다른 하나는 에스테르화된 카르복실기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.]
  2. 하기 화학식 (1-b) 의 아미도부타디엔 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염:
    [화학식 1-b]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1-3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    기: -COR33및 기: -COR43중 하나는 아미드화 카르복실기이며, 다른 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.]
  3. 제 2 항에 있어서, 기: -COR33이 에스테르화 카르복실기이며, 기: -COR43이 아미드화 카르복실기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 기: -COR43이 치환 또는 비치환된 C1-20알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및, 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 디-C1-6알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 질소함유 헤테로모노시클릭기, 벤젠 고리 또는 C1-4알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 C1-6알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 디-C1-6알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 피리딘 고리, 벤젠 고리 또는 C1-4알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리이며, R1이 C1-6알킬기이며, R2가 수소 원자이며, 기: -COR33이 C2-7알콕시카르보닐기 또는 C1-6알콕시-치환 C2-7알콕시카르보닐기이며, 기: -COR43이 피리딜기, 옥소-치환 피리딜기, 아미노-치환 피리딜기, C1-6알콕시-치환 피리딜기, C1-6알킬-치환 피페리딜기, C1-6알킬-치환 피페라지닐기, C1-6알킬기 및 옥소기로 치환된 피페라지닐기, C1-6알킬-치환 이속사졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜-치환 C1-6알킬기, 옥소-치환 피리딜-C1-6알킬기, 디-C1-6알킬페닐기, 모르폴리노페닐기, C1-6알킬-피페라지닐카르보닐페닐기, 히드록시-C1-6알킬기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 카르바모일기, 또는 식:[식중, 고리 (a) 는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 질소함유 헤테로모노시클릭기이다.] 의 기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 메톡시기, 시클로펜틸옥시기, 니트로기, 히드록시기, 디메틸아미노기 및 염소 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, R1이 메틸기이며, 기: -COR33이 메톡시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기 또는 2-메톡시에톡시카르보닐기이며, 기: -COR43이 피리딜메틸기, 2-아미노피리딜기, 피리딜기, 1-옥소피리딜기, 4-메틸-피페라지닐기, 4-메틸-4-옥소피페라지닐기, 1-메틸피페리딜기, 5-메틸이속사졸릴기, 3-피라졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기, 1-옥소피리딜메틸기, 디메틸아미노에틸기, 히드록시에틸기 및 디메틸아미노기에서 선택된 1 개의 기로 임의로 치환된 카르바모일기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  8. 하기 화학식 (2) 의 피롤리딘 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염:
    [화학식 2]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 C1-20알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.]
  9. 제 8 항에 있어서, 고리 A 가 C1-20알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 디-C1-6알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 질소함유 헤테로모노시클릭기, 벤젠 고리 또는 C1-4알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 고리 A 가 C1-6알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 디-C1-6알킬아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, 고리 B 가 피리딘 고리, 벤젠 고리 또는 C1-4알킬렌디옥시-치환 벤젠 고리이며, R1이 C1-6알킬기이며, R2가 수소 원자이며, R5가 피리딜-치환 C1-6알킬기, 디-C1-6알킬아미노-C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬기, 디-C1-6알킬아미노기 또는 C1-6알킬-치환 피페라지닐기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 메톡시기, 시클로펜틸옥시기, 니트로기, 히드록시기, 디메틸아미노기 및 염소 원자에서 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤젠 고리이며, R1이 메틸기이며, R5가 수소 원자, 피리딜메틸기, 디메틸아미노에틸기, 히드록시에틸기, 디메틸아미노기 또는 4-메틸피페라지닐기인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  12. 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 에 결합한 이중 결합을 기준으로한 입체배치가 트랜스(E)-입체배치이며, 고리 A 에 결합한 이중 결합을 기준으로한 입체배치가 시스(Z)-입체배치인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  13. 제 8 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 에 결합한 이중 결합을 기준으로 한 입체배치가 트랜스(E)-입체배치인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  14. 제 2 항에 있어서, (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔,
    (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-피리딜)아미노카르보닐]-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부타디엔,
    (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-피리딜메틸)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔,
    (1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(3-피리딜메틸)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔, 및
    (1Z,3E)-1-메틸-1-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-아미노카르보닐-4-(4-피리딜)부타디엔에서 선택된 구성원인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  15. (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카르보닐]-4-페닐부타디엔 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  16. (1Z,3E)-1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메톡시카르보닐-3-[N-(4-피리딜)아미노카르보닐]-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부타디엔 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  17. 제 8 항에 있어서, (3Z,4E)-3-(3,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-벤질리덴-1-(4-피리딜메틸)피롤리딘-2,5-디온,
    (3Z,4E)-3-(3-클로로-4,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온,
    (3Z,4E)-3-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온,
    (3Z,4E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온, 및
    (3Z,4E)-3-(3,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-4-(4-피리딜메틸리덴)피롤리딘-2,5-디온에서 선택된 구성원인 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염.
  18. 하기 화학식 (1-a)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 1-a]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    기: -COR32및 기: -COR42중 하나는 카르복실기이며, 다른 하나는 에스테르화된 카르복실기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.],
    하기 화학식 (4) 의 디에스테르 화합물을 산 또는 염기로 처리하는 것을 포함하고, 필요하다면 그 생성물을 약제학적으로 수용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 수반하는 방법:
    [화학식 4]
    [식중, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 기: -COR31및 기: -COR41은 동일하거나 상이하며, 각각 에스테르화 카르복실기이다.]
  19. 하기 화학식 (1-b) 의 아미도부타디엔 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 1-b]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1-3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    기: -COR33및 기: -COR43중 하나는 아미드화 카르복실기이며, 다른 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기 또는 아미드화 카르복실기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.],
    하기 화학식 (1-a) 의 부타디엔 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 (5) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하고, 필요하다면 그 생성물을 약제학적으로 수용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 수반하는 방법:
    [화학식 1-a]
    [식중, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 기:-COR32및 기: -COR42중 하나는 카르복실기이며, 다른 하나는 에스테르화된 카르복실기이다.]
    [화학식 5]
    H-R40(5)
    [식중, R40은 치환 또는 비치환된 아미노기이다.].
  20. 하기 화학식 (2) 의 피롤리딘 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 2]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    R5는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 C1-20알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.],
    하기 화학식 (1-c) 의 화합물 또는 그의 염을 분자내 고리화 반응시키는 것을 포함하고, 필요하다면 그 생성물을 약제학적으로 수용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 수반하는 방법:
    [화학식 1-c]
    [식중, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, 기: -COR34및 기: -COR44중 하나는 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실기이며, 다른 하나는 카르바모일기, 또는 치환 또는 비치환된 C1-20알킬-치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환된 아미노-치환 카르바모일기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기-치환 카르바모일기이다.].
  21. 하기 화학식 (2-b) 의 피롤리딘 유도체 또는 약제학적으로 수용가능한 그의 염의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 2-b]
    [식중, 고리 A 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알킬기, C1-20알콕시기, C3-10시클로알킬기, 니트로기, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기 및 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    고리 B 는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기, 또는 C1-6알콕시기, C1-4알킬렌디옥시기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며,
    R51은 치환 또는 비치환된 C1-20알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 질소함유 헤테로시클릭기이며,
    단, (a) 고리 A 및 고리 B 가 둘 다 동시에 비치환된 벤젠 고리는 아니며, (b) 고리 A 가 트리-C1-6알콕시벤젠 고리일 때, 고리 B 가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 R1및 R2중 적어도 하나가 C1-6알킬기이다.],
    하기 화학식 (2-a) 의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (3) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하고, 필요하다면 그 생성물을 약제학적으로 수용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 수반하는 방법:
    [화학식 2-a]
    [식중, 고리 A, 고리 B, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.]
    [화학식 3]
    R51-X (3)
    [식중, R51은 상기 정의한 바와 같고, X 는 반응성 잔기이다.].
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