JPH03232880A - 含硫黄複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は骨粗霞症予防治療剤として有用な含硫黄複素環
化合物またはその塩に関する。

本発明化合物またはその塩は、骨のカルシウムが血液中
に溶は出して量的に減少するのを抑制する、いわゆる骨
吸収抑制作用を有する。

（従来の技術） 骨のカルシウムか血液中に吸収されて、骨の量が減少す
ると骨がもろくなり、骨折しやすくなる疾患として、例
えば骨粗穀症か知られている。

その主要症状はを椎の後悔、腰背骨ならびに椎体、大腿
骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。

このような疾患の原因は内分泌及び栄養の障害等多様で
あり、治療薬としては、エストロゲン剤、カルシトニン
（カルシウム調節ホルモン）、ビタミンＤ及びカルシウ
ム剤等が投与されている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、これらの技術では、投与対象が限定され
たり、骨の減少防止あるいは改善作用が不確実であるな
ど、その効果は十分なものではない。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、骨に直接作用して骨のカルシウムの吸収
を抑制する薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った結
果、下記一般式（Ｔ）で表される化合物またはその塩が
優れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだした。

すなわち本発明は、 （１）一般式（１） ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を、ＸはＣＨ（ＯＨ）−一または−Ｃ〇−を
、ｋは０または１を、ｋ′は０，１または２を示す］で
表される含硫黄複素環化合物またはその塩、 Ｅ式中１．Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、Ｙ
はヒドロキシ基またはハロゲン原子を、他の記号は前記
と同意義を示す］で表わされる化合物またはその塩を閉
環反応に付し、必要により酸化反応または／及び加水分
解反応、または加水分解後アミド化反応、または加水分
解後アミド化反応しついで酸化反応に付すことを特徴と
する一般式（） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
複素環化合物またはその塩の製造方法、（３）化合物（
Ｉａ）またはその塩を還元反応にイ」すことを特徴とす
る一般式（Ｉｂ） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる含硫
黄複素環化合物またはその塩の製造方法、及び （４）含硫黄複素環化合物（１）またはその塩を含有す
ることを特徴とする骨粗髭症予防治療剤に関する。

上記一般式中、環へで示される置換されたベンゼン環に
おける置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ
基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換
されていてもよいアミノ基、アシル基、／モノーまたは
ジ−アルコキシホスホリル基、ホスホノ基、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキ
ル基または置換されていてもよい芳香族複素環基が用い
られ、これらの置換基は同一または異なって１ないし４
個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環」二に置換して
いてもよい。

ここにおいてハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等が用いられる。置換されていてもよ
いアルキル基におけるアルキル基としては、好ましくは
炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝状アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル。

５ｅｅ−７’チル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イ
ンペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニルまたはデシル等、及び炭素数３〜７の環状
アルキル基、例えばシクロプロピル　シクロブチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチル等が用いられ、これ
らは、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシ
ルオキシ等）、モノ〜またはジー（炭素数１〜６のアル
コキシ）ホスホリル、ホスホノ基なとて１〜３個置換さ
れていでもよい。

置換されたアルキル基の具体例としては２例えばトリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル
、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ
エチル、■−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２
，２−ジェトキシエチル、２−ジェトキシホスホリルエ
チル、ホスホノ基、ホスホノメチルなどが挙げられる。

置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基、アル
ケニルオキシ基、アラルキルオキシ基。

アシルオキシ基、アリールオキシ基等が用いられ、アル
コキシ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖も
しくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ。

ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ牛シ
、ヘプチルオキシまたはノニルオキシ、及び炭素数４〜
６の環状のアルコキシ基、例えばシクロブトキシ、シク
ロペンチルオキシまたはシクロへキシルオキシなどが用
いられ、アルケニルオキシ基としては、好ましくは炭素
数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリルオキシ
、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ　３−へキセ
ニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシまたは２シ
クロへキシルオキシなどが用いられ、アラルキルオキシ
基としては、好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオ
キシ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のアリール−
炭素数１〜４のアルキルオキシ基、例えばベンジルオキ
シまたはフェネチルオキシなとが用いられ、アシルオキ
シ基としては、好ましくはアルカノイルオキシ基、例え
ば炭素数２〜１０のアルカノイルオキシ基、例えばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ
またはヘキサノイルオキシなどが用いられ、アリールオ
キシ基としては、好ましくは炭素数６〜１４のアリール
オキシ基、例えばフェノキシまたはビフェニルオキシな
どが用いられ、これらはさらに例えば、上記したハロゲ
ン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、モノ−
またはジー（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリルな
とて１〜３個置換されていてもよい。置換された水酸基
の具体例としては１例えばトリフルオロメトキシ、２，
２．２〜トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、
２−メトキシエトキシ、４−クロロベンジルオキシ、２
−＜３．４−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げ
られる。

置換されたチオール基よしては、例えばアルキルチオ基
、アラルキルチオ基、アシルチオ基などが用いられ、ア
ルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直
鎖もしくは分枝状のアルキルチオ基、例えばメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオまたはノニルチオ、及
び炭素数４〜６の環状のアルキルチオ基、例えばシクロ
ブチルチオ、クロロベンジルチオまたはシクロへキシル
チオ等が用いられ、アラルキルチオとしては、好ましく
は炭素数７〜１９のアラルキル基、さらに好ましくは炭
素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルチオ
基、例えば、ヘンシルチオまたはフェネチルチオなど用
いられ、アシルチオ基としては、好ましくはアルカノイ
ルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルチオ基
、例えばアセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリ
ルチオまたはへキシルチオなどが用いられ、これらはさ
らに例えば、上記したハロケン原子、水酸基、炭素数１
〜６のアルコキン基、モノ−またはジー（Ｆ４［１〜６
のアルコキシ）ホスボリルなどで１〜３個置換されてい
てもよい。置換されたチオール基の具体例としては、例
えばトリフルオロメチルチオ、２，２．２−トリフルオ
ロエチルチオ。

２−メトキシエチルチオ、４−クロロベンジルチオ　３
，４−ジクロロベンジルチオ、４−フルオロベンジルチ
オ、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルチオな
どが挙げられる。

置換されたアミン基における置換基としては前記した炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基（例えば、アリル、ビニル。

２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、２
−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１イル、２−シ
クロへキセニル、２−シクロペンテニル　２−メチル−
２−プロペン−１−イル１ ３−メチル−２−ブテン−１−イル等）、前記した炭素
数６〜１４のアリール基または前記した炭素数７〜１９
のアラルキル基が１または２個同一または異なって用い
られ、これらの置換基はさらに上記したハロゲン原子、
炭素数Ｊ〜３のアルコキシ基、モノ−またはジー（炭素
数１〜６のアルコキシ）ホスホリル、ホスホノ基等で置
換されていてもよい。置換されたアミン基の具体例とし
ては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミン、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミ
ノ、シクロへキシルアミノ、フェニルアミノまたはＮ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ。

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミン。

Ｎ、Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミ７等が挙げられ
る。

アシル基としては、有機カルボン酸アシル基または炭素
数１〜６の炭化水素基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ヘキシルまたはフェニル等）を有するスルホン酸
アシル基等が用いられ、有機カルボン酸アシル基として
は、ホルミル、前記シｌま た炭素数１〜１０のアルキル−カルボニル基（例、アセ
チル　プロピオニル、ブチリル、バレリルピバロイル、
ヘキサノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル
、シクロヘキサンカルボニルシクロへブタンカルボニル
等）、炭素数２〜１０のアルケニル−カルボニル基（ｆ
ｌＬクロトニル２−シクロヘキセンカルボニル等）また
は炭素数６〜１４のアリール−カルボニル基（例、ベン
ゾイル等）、炭素数７〜１９のアラルキル−カルボニル
基＜４’ｌｌ、ベンジルカルボニル、ベンズヒドリルカ
ルボニル等）、５〜６員芳香族複素環カルボニル基（例
、ニコチノイル、４−チアゾリルカルボニル等）、５〜
６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチ
ル、４−チアゾリルアセチル等）が用いられ、炭素数１
〜６の炭化水素基を有するスルホン酸アシル基としては
、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が用いられ、
これらはさらに置換基、例えば上記したハロゲン原子、
水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミン基などで
１〜３個置換されていてもよい。置換されたアシル基の
具体例としては１例えばトリフルオロアセチル、トリク
ロロアセチル、４−メトキシブチリル、３−シクロへキ
シルオキシプロピオニル。

４−クロロベンゾイル、３．４−ジメトキシベンゾイル
などが挙げられる。

モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基としては、好
ましくはジ低級アルコキシホスホリル基、例えばジメト
キシホスホリル、ジェトキシホスホリル、ジプロポキシ
ホスホリル、ジイソプロポキシホスホリル、エチレンジ
オキシホスホリル、ジブトキシホスホリル等が用いられ
る。

置換されていてもよいアリール基におけるアリール基と
しては、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、例え
ばフェニル、ナフチル、アントリル等が用いられ、これ
らは上記した炭素数１〜６のアルキル基　／Ｓロゲン原
子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基などで１〜３
個置換されていてもよい。置換されたアリール基の具体
例としては３例えば４−クロロフヱニル、３，４−ジメ
トキシフェニル　４−シクロへキシルフェニル、５゜５ ６．７．８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げられ
る。

置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル
基としては、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基
、例えばヘンシル、ナフチルエチル、トリチル等が用い
られ、これらは芳香環上に上記した炭素数１〜６のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基等などで１〜３個置換されていてもよい。置換さ
れたアラルキル基の具体例としては１例えば４−クロロ
ベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、４−シクロヘ
キシルペンシル、５，６，７．８−テトラヒドロ−２−
ナフチルエチル等が挙げられる。

置換されていてもよい芳香族複素環基における芳香族複
素環基としては、好ましくは窒素原子酸素原子または／
及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基
、例えばフリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル
、オキサシリルチアジアゾリル等が用いられ、これらは
上記した炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、水
酸基、炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置換され
ていてもよい。

２個のアルキル基がベンゼン環で互いに隣接して置換す
る場合、互いに連結して式−（ＣＨＪ−［式中、ｍは３
〜５の整数を示す］で表わされるアルキレン基（例えば
トリメチレン、テトラメチレン　ペンタメチレン）を形
成してもよく、２個のアルコキシ基が互いに隣接して置
換する場合、式−〇−（ＣＨ２）ｎ−〇−１式中、ｎは
１〜３の整数を示す］で表されるアルキレンジオキシ基
（例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメ
チレンジオキシ）を形成してもよい。このような場合は
、ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環が形成され
る。

Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基における
炭化水素基としては、前記したような、アルキル基（好
ましくは炭素数１〜１０のアルキル基）、アルケニル基
（好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基）、アリー
ル基（好ましくは炭素数６〜１４のアリール基）、アラ
ルキル基（好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル）等
が用いられる。

炭化水素基上の置換基としては、上記した５〜６員芳香
族複素環基、ハロゲン原子、ジアルコキシホスホリル基
、ホスホノ基等が用いられる。

Ｒは好ましくは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、　ｓｅｃフ゛チル　
ｔｅｒｔ、−フ゛チル、ペンチル、ネオペンチル　ヘキ
シルなどの無置換の炭素数１〜６のアルキル基である。

Ｂで示されるエステル化されたカルボキシル基としては
、アルコキシカルボニル基、好ましくは炭素数１〜１０
のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル　ブトキ
シカルボニル等）、アリールオキシ基、好ましくは炭素
数６〜１４のアリールオキシ−カルボニル基（フェノキ
シカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル基、好
ましくは炭素数７〜１９のアラルキルオキシ−カルボニ
ル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等が用いられ
る。

Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル基は、好まし
くは、式−ＣＯＮＲ，Ｒ２ １式中、Ｒ，、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい
炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環
基をそれぞれ示す］で表される置換されていてもよいカ
ルバモイル基である。

Ｒ，、Ｒ２で示される置換されていてもよい炭化水素基
における炭化水素基としては、アルキル基、好ましくは
上記した炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、
好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、アリール基
、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、アラルキル
基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基が用いら
れ、これらはたとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素。

ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭
素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミ７
基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ等）、アシル基（例、炭素数１〜１０のアルカノ
イル基等）で置換されたアミン基（Ｌアセチルアミノ　
プロピオニルアｑ ミノ、ベンゾイルアミ７等）、炭素数１〜６のアルキル
基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、ジメチ
ルカルバモイル、エトキシカルバモイル、ジプロピルカ
ルバモイル等）、炭素数１〜６のアルコキシーカルホニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等）、モノ−またはジ−アルコキ
シホスホリル基（例、ジメトキシホスボリル等）、ホス
ホノ基、前記した芳香族複素環基等で１〜３個置換され
ていてもよい。

Ｒ，、Ｒ２で示される置換されていてもよい５〜７員複
素環基における５〜７員複素環基としては、たとえば１
個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員
複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基
、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素
原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの複素
環基は２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環ま
たは１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい
。

上記の５〜７員複素環基の好ましい例としては、例えば
２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル。

ピリダジニル、ピラゾリル、イミグゾリル、チアゾリル
、オキサシリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、ベ
ンゾピラニル、１．８−ナフチリジニル、キノリル、チ
ェノ［２，３−ｂｌピリジル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル。

トリアジニル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、ピ
ロリニル、フリル、ピロリジニル、ベンゾチエニル、イ
ンドリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ
、ピペラジニル、モルポリニル、モルホリフなどか挙げ
られる。

５〜７員環を形成していてもよく、このような環として
は２例えば１モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン
、ホモピペリジン、ピペリジン、ピロリジン、チアゾリ
ジン、アゼピン等が挙げられる。

０ Ｒ８またはＲ２で示される置換されたアルキル基の具体
例としては、たとえばトリフルオロメチルトリフルオロ
エチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエ
チル、２．２−ジメトキシエチル、２，２−ジェトキシ
エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４
−ピリジルメチル、　　２−（２−チエニル）エチル、
　　３−（３フリル）プロピル、２−モルホリノエチル
、３ピロリルブチル、２−ピペリジノエチル、２（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ　Ｎ−ジイソプロピル
アミノ）エチルｉ　　５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
ペンチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチル、エトキシ力ルホニ
ルメチル、イソプロポキシカルボニルエチル、　ｔｅｒ
ｔ〜ブトキシカルボニルプロピル、２−ジェトキシボス
ホリルエチル、３ジプロポキシホスポリルプロピル、４
−ジブトキシホスホリルブチル、エチレンジオキシホス
ホリルメチル　２−ホスホノエチル、３−ホスホノプロ
ピル等、置換されたアラルキル基の具体例としては、例
えば４−クロロペンシル、ｌ（２フルオロフエニル）プ
ロピル、３−メトキシペンシル、３，４−ジメトキシフ
ェネチル、４−エチルベンジル、４−（３−）リフルオ
ロフェニル）フチル、４−アセチルアミノベンジル、４
−ジメチルアミノフェイ・チル、４−ジェトキシホスホ
リルベンジル、２−（４−ジプロポキシホスホリルメチ
ルフェニル）エチル等、置換されたアリール基の具体例
としては、例えば４−クロロフェニル４−シクロへキシ
ルフェニル、５，６，７．８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル　３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、３，４゜５−トリメトキシフェニル、６−
ノドキシ−２ナフチル、４−（４−クロロベンジルオキ
シ）フェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、４
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４プ
ロピオニルフエニル、４−シクロヘキサンカルボニルフ
ェニル、４−ジメチルアミノフェニル３ ４−ヘンシイルアミノフェニル、４−ジェトキシカルバ
モイルフェニル　４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニル、４−ジェトキシホスホリルフェニル、４−ジェ
トキシホスホリルメチルフェニル。

４−（２−ジェトキシホスボリルエチル）フェニル２−
ジェトキシホスホリルメチルフェニル、３ジエトキシホ
スホリルメチルフエニル　４−ジプロポキシポスボリル
フェニル、４−（２−ホスホノエチル）フェニル、４−
ホスホ／メチルフェニル、４−ホスホノフェニル等、置
換された５〜７員複素環基の具体例としては、例えば５
−クロロ２−ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル。

５−メチル−２−ヘンゾチアゾリル、５−メチル４−フ
ェニル−２−チアゾリル、３−フェニル５−インオキサ
シリル、４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２
−オキサシリル、３−フェニル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル、５メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル。

５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、３−メチル−２
−チエニル、４，５−ジメチル−２−フラ４ ニル、４−メチル−２−モルホリニル等７５＜　挙ｉｆ
られる。上記のうち、環Ａは好ましくはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基で置換されていてもよいベン
ゼン環である。

置換基Ｂは好ましくはアルコキシカルホニル基。

式−ＣＯＮＲ，Ｒ２ ［式中、Ｒ１，Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい
炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環
基をそれぞれ示す］で表される基である。

置換基Ｒは好ましくは水素原子、炭素数１〜１０のアル
キル基またはフェニル基である。

化合物（Ｉ）またはその塩は自体公知の方法により製造
できる。

例えば下記の方法（Ａ−Ｆ法）にしたかって製造できる
。下記の述べる化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様なもの
が用いられる。

（１）Ａ法 一般式（Ｉａ’） ［式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基を、他
の記号は前記と同意義を示す］ で表される化合物またはその塩は一般式（ｎ）で表され
る化合物またはその塩を閉環反応に付すことにより製造
される。

Ｂ′で示されるエステル化されたカルボキシル基はＢで
定義されたものと同様なものが用いられる。Ｂ′は好ま
しくはアルキルエステル、特に炭素数１〜６のアルキル
基とのエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルｔｅｒｔ、−ブチル　ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシルなどとのエステル、またはアラル
キルエステル、特に炭素数７〜１９のアラルキル基との
エステル、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピルなどとのエステルである。

本閉環反応は、通常のフリーデル−クラフッ（Ｆｒｉｅ
ｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応と同様に行なわれる。

本閉環反応は自体公知の方法、例えばオーガニック・リ
アクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）
、　２巻１１４頁［ジョン　ウィリー　アンド　サンズ
　インコーポレイテッド、ニューヨーク（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
）１９６２年］；新実験化学講座１４　有機化合物の合
成と反応（■）（丸善１９７７年）などに記載された方
法により実施することができる。

例えば、下記の方法により実施することができる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、また
は溶媒なしで実施される。

溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、クロロホルム。

ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、　　１，１
２．２−テトラクロロエタン等のノ＼ロゲン（ｔＪ化水
素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ニトロベンゼン、ニトロメタン、
二硫化炭素、あるいはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。

本反応はルイス酸の存在下に行われる。

ルイス酸としては、例えばフッ化水素、硫酸、リン酸、
無水リン酸、塩化アルミニウム、四塩化スズ、塩化亜鉛
等か用いられる。

ルイス酸の使用量は化合物（ＩＩ）またはその塩１モル
に対して２〜１０モル程度か好ましい。反応温度はいず
れの場合も約−２０’Ｃ〜約２００°Ｃ１好ましくは約
Ｏ′Ｃ〜約１００’Ｃである。反応時間は、通常約３０
分〜１００時間、好ましくは約１〜３０時間である。

（２）Ｂ法 一般式（Ｉａ″） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩は化合物（Ｉａ’）またはその塩を７ 加水分解反応に付すことにより製造することができる。

本加水分解反応は常法に従い含水溶媒または水中で行わ
れる。

含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフランジオキサンなどの
エーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類などの溶媒と水と
の混合物が用いられる。

本反応は塩基または酸の存在下に行われる。

塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
炭酸アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属などの無機塩
基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ、−ブトキシド等のアルコキシドなどの
有機塩基などが用いられる。酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
等の有８ 機酸が用いられる。酸または塩基は化合物（Ｉａ’）に
対して過剰に用いることが好ましい。塩基の使用量は化
合物（Ｉａ’）に対して約１．２〜６当量が適当である
。酸は、化合物（Ｉａ’）に対して約２〜５０当量用い
るのが適当である。

本反応は通常的−２０’Ｃ〜１５０°Ｃ１好ましくは約
−１０°Ｃ〜ｔｏｏ’ｃで行われる。

（３）Ｃ法 一般式（Ｉｃ） １式中、Ｂ　／／はアミド化されたカルボキシル基を、
他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物また
はその塩は化合物（１ａ／／）またはその塩をアミド化
反応に付すことにより製造することができる。

本反応は化合物（Ｉａ″）またはその塩をアミン化合物
と反応させることにより行われる。

アミン化合物は好ましくは、一般式（ＩＩＩ）１式中の
記号は前記と同意義を示す］で表される化合物が用いら
れる。化合物（Ｉａ″）またはその塩とアミン化合物の
反応は通常よく知られたペプチド合成における縮合反応
と同様にして行なわれる。

本反応は自体公知の方法、例えばＭ、　Ｂｏｄａｎｓｋ
ｙおよびＭ、　Ａ、　０ｎｄｅｔ　ｔ　ｉ著、ペプチド
・ンンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
、　　インターサイエンス　ニューヨーク　１９６６年
；　　Ｆ、Ｍ、Ｆｉｎｎ及びに、　Ｈｏｆｍａｎｎ著　
ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）第２巻
Ｈ，Ｎｅｎｒａｔｈ　Ｒ，Ｌ、旧１１編集、アカデミツ
ク　プレスニューヨーク、　１９７６年；　泉屋信夫他
著“ペプチド合成の基礎と実験゛丸善（株）１９８５年
などに記載されたアジド法、クロライド法、酸無水物法
、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワ
ード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法
、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの方法に従って
行うことができる。

例えば、本反応は下記の方法により実施できる。

原料のアミン化合物は化合物（Ｉａ″）またはその塩１
モルに対して１〜１０モル程度用いてもよい。

本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる
。

このような溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類、ピリジン、ピコリン、ルチヂン等のピリジン類、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル
等のニトリル類あるいはこれらの適宜の割合の混合物が
用いられる。これらの溶媒は無水または含水状態のいず
れでも用いることができる。

反応温度は、通常約−２０℃〜５０’Ｃ，好ましくは約
−１０°Ｃ〜３０９Ｃである。反応時間は１〜１００時
間程度、好ましくは２〜４０時間程度である。

（４）Ｄ法 １ 一般式（Ｉｄ） ［式中、ｋ／／は１または２を、他の記号は前記と同意
義を示す］で表される化合物またはその塩は、化合物（
Ｉ　ａ’）、　（Ｉ　ａ”）、　（Ｉ　ｃ）［式中に′
はいずれも０を示す］またはそれらの塩を酸化反応に付
すことにより製造することができる。

本酸化反応は常法に従い酸化剤で酸化することにより行
われる。

このような酸化剤としては、含硫黄複素環化合物の骨格
に実質的に作用しない温和な酸化剤、好ましくは、過安
息香酸２ｍ−クロロ過安息香酸。

過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓｔｅｒｓ）、　メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、フエニルジクロロイオタイト
。

オゾン、過酸化水素２次亜塩素酸ナトリウム等が用いら
れる。

本反応は反応に悪影響を及はさない有機溶媒中３２ で行われる。

溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、クロロポルム。

ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、１．Ｌ２．
２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、メタノール、エタノール、プロパツール等
のアルコール類、あるいはこれらの混合溶媒等が用いら
れる。

酸化剤は化合物（Ｉ　ａ’）、　（Ｔ　ａ”）、　（Ｉ
　ｃ）［式中、ｋ′はＯを示す］またはそれらの塩に対
して当モル量、もし、くは、当モル量以下に用いた場合
、化合物（Ｉｄ）のうちに／／が１を示す化合物が優先
して生成する。化合物（Ｉｄ）のうちに／／が２の化合
物は、酸化剤を当モル量より過剰に用いた場合に式（Ｉ
ｄ）のうちに／／が１を示す化合物がさらに酸化されて
生成する。

本反応は室温（３０’Ｃ〜２０°Ｃ）以下の温度で進行
する。好ましくは約−５０’Ｃ〜２０°Ｃの温度である
。

反応時間は３０分〜１０時間程度である。

（５）Ｅ法 一般式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩は化合物
（Ｉ　ａ’）、　（Ｉ　ａ”）、　（Ｉ　ｃ）、　（Ｉ
　ｄ）またはそれらの塩を還元反応に付すことにより製
造される。

本反応はＡ−Ｄ法で製造された化合物を用いて、一般式
（Ｉ）で表される化合物のうちＸか−ＣＨ（ＯＨ）−で
ある化合物、即ち化合物（Ｉｂ）またはその塩を製造す
る反応である。

本反応は自体公知の還元反応、例えば新実験化学講座１
５酸化と還元［ｎ］丸善１９７７年などに記載された方
法により実施される。

例えば、本反応は化合物（１ａ’）、　（Ｉ　ａ”）。

（ｒ　ｃ）、　（Ｉ　ｄ）またはこれらの塩を還元剤で
処理することにより行われる。

還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金
属水素錯化合物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、
有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）２　ニッ
ケル化合物、亜鉛化合物等の金属および金属塩、パラジ
ウム、白金、ロジウム等遷移金属触媒と水素とを用いる
接触還元剤等が用いられる。

本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行われ
る。

溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
との芳香族炭化水素類、クロロホルムジクロロメタン、
１．２−ジクロロエタン、１，１゜２．２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭素類素類、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチレングリコ
ールモノメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、
エタノール、プロパツール等のアルコール類、ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、あるいはこれらの混合溶媒
等が還元剤の種類により適宜選択して用いられる。

反応温度は０°Ｃから１３０°Ｃ１とくに１０９Ｃから
１００’Ｃか好適である。

反応時間は１から２４時間程度である。

（６）Ｆ法 ５ 不法はＡ−Ｆ法で製造された化合物のうちモノまたはジ
−アルコキシホスホリル基を含む化合物を用いて、ホス
ホノ基を含む化合物またはその塩を製造する。

本反応は塩酸、臭化水素酸等の無機酸類または、ハロゲ
ン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中で行なわれる。

塩酸または臭化水素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒と
してはメタノール、エタノール、２−メトキシエタノー
ル、　エチレングリコール、プロパツール、ブタノール
等のアルコール類、水、あるいはこれらの混合溶媒が用
いられる。酸の使用量は通常大過剰であり、反応温度は
、１０℃〜１５０’Ｃ，好ましくは３０°Ｃ〜１００℃
、反応時間は１〜５０時間である。

クロロトリメチルケイ素、ブロモトリメチルケイ素、ヨ
ウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アルキルケイ素類
を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素、クロロホルム
、ジクロロメタン、１１２ジクロロエタン、１．Ｌ２，
２−テトラクロロ６ エタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリルあるいは
これらの混合溶媒等が用いられる。

ハロゲン化アルキルケイ素類の使用量はモノまたはジ−
アルコキシホスホリル基を含む化合物に対して１〜１０
当量好ましくは２〜５当量である。反応温度は−３０°
Ｃ〜１００°Ｃ１好ましくは１０℃〜５０℃２反応時間
は３０分〜１００時間である。

このようにして得られる含硫複素環化合物は公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。以下の原料化合物の製造においても上
記と同様に単離精製することができる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）は自体公知の方法により製
造できるが、例えば次のような方法で製造することかで
きる。

上記式中、Ｚは脱離基を、Ｙ′はハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。

第１段階の反応 本反応は化合物（Ｖ）またはその塩を塩基の存在下化合
物（Ｖｌ）またはその塩と反応させて化合物（Ｉｌａ）
またはその塩を製造する工程である。

Ｚで示される脱離基としては、例えばハロゲン、好まし
くは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することによ
り活性化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン酸
の残基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、炭素
数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基（例、メタンス
ルホニルオキシ基）や有機リン酸の残基であるジフェニ
ルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ基
、ジメチルホスホリルオキシ基などが用いられる。

化合物（Ｖ）またはその塩と化合物（ＶＩ）またはその
塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。

溶媒としては例えばヘンゼン、トルエン、キシレンなと
の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒＦ口フラン
、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エ
タノール　プロパツールなとのアルコール類、酢酸エチ
ル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ピ
リジン　ルチジン等のピリジン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン１．２
−ジクロロエタン、１，１，２．２−テトラクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン。

２−ブタノン等のケトン類及びこれらの混合溶媒が用い
られる。

本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム９ 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンＮ、Ｎ−ジメ
チルアニリン等の第３級アミン類などの有機塩基の存在
下に行われる。

これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）またはその塩に対し
１〜５モル程度が好ましい。

本反応は通常−２０’Ｃ〜１５０’Ｃ１好ましくは約−
１０°Ｃ−１００°Ｃで行われる。

原料化合物（Ｖ）またはその塩は、例えばケミカル　ア
ンド　ファーマシューティカル　ブレクン（Ｃｈｅｍ、
　　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　　３０巻　３５８０
頁　１９８２年；ケミカル　アンド　ファーマシューテ
ィカル　ブレクン（Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、）　３０巻　３６０１頁（１９８２年）に記載さ
れた方法に準じて合成することができる。

第２段階の反応 本反応は化合物（Ｉｌａ）またはその塩をハロゲン化反
応に付し化合物（Ｉｌｂ）またはその塩を製造する工程
である。

不法は自体公知の方法に従い行われる。

０ 例えば新実験化学講座１４、有機化合物の合成と反応［
■］（丸善１９７７年）などに記載された方法に従って
行われる。

例えば本反応は化合物（Ｉ［ａ）またはその塩とハロゲ
ン化剤、例えばクロル化剤（例、五塩化リン。

塩化チオニル、塩化オキザリル等）とを反応させること
により行われる。

反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または溶媒の非
存在下で行われる。

溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
　ジメトキシエタンなとのエーテル類、アセトニトリル
等のニトリル類、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、クロロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロ
ロエタン。

Ｌｌ、２．２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、及びこれらの混合溶媒が用いられる。本反応は
加熱下（３５°Ｃから１２０°Ｃ）に行われる。反応時
間は１時間から２０時間程度である。

第３段重の反応 本反応は化合物（Ｕｂ）またはその塩を酸化反応に付し
、化合物（Ｉｌｃ）またはその塩を製造する工程である
。

本酸化反応はＤ法と同様に行われる。

前記化合物（ＩＩａ）は、またつぎの方法により合成す
ることもできる。

（ＩＸ） 上記式中、Ｒ′は低級アルキル基を、他の記号は前記と
同意義を示す。

第１段階の反応 本反応は化合物（Ｖ）を塩基の存在下化合物（■）また
はその塩と反応させて化合物（■）を製造する工程であ
る。

Ｚで示される脱離基としては前記したものが、Ｒ′で示
される低級アルキル基としてはメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
等炭素数１〜４のものがあげられる。

化合物（Ｖ）と化合物（■）またはその塩の反応は反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン。

キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エ
チル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、クロロホルム・ジクロロメタン、１．２−ジクロロ
エタン、１，１゜２．２−テトラクロロエタン等のハロ
ゲン化炭素類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類及
びこれらの混合溶媒が用いられる。

本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、３ ビワジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の第３級アミン類なとの有機塩基の存在下に行われ
る。

これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対して１〜５モル
程度が好ましい。

本反応は通常−２０°Ｃ〜１５０’Ｃ，好ましくは約−
１０’Ｃ〜１００°Ｃで行われる。反応時間は通常３０
分〜１０時間である。

第２段階の反応 本反応は化合物（■）を塩基の存在下加水分解反応に付
し、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。

本反応は反応に悪影響を及はさない溶媒中で行われる。

溶媒としては、メタノール、エタノール。

プロパツール、イソプロパツール、２−メトキシエタノ
ール等のアルコール類、これらアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド等と水の混合溶媒があげら
れる。

本反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

炭酸カリウム等の無機塩基、アンモニア、または４ ジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン。

ピペリジン等の２級アミン類などの存在下に行われる。

これら塩基の使用量は化合物（■）に対し、１〜１０モ
ル程度が好ましい。

本反応は、通常−２０’Ｃ〜１５０°Ｃ１好ましくは約
−１０６Ｃ〜８０°Ｃで行われる。

第３段階の反応 本反応は化合物（ＴＸ）またはその塩を塩基の存在下化
合物（Ｘ）またはその塩と反応させて化合物（Ｉ［ａ）
またはその塩を製造する工程である。

Ｚで示される脱離基としては、例えばハロゲン、好まし
くは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することによ
り活性化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン酸
の残基（例、ｐ−トルエンスルボニルオキシ基）、炭素
数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基（例、メタンス
ルホニルオ牛シ基）や有機リン酸の残基であるジフェニ
ルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ基
、ジメチルホスホリルオキシ基などが用いられる。

化合物（ＩＸ）またはその塩と化合物（Ｘ）またはその
塩の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。

溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エ
タノール　プロパツールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ピ
リジン、ルチジン等のピリジン類、ＮＮ−ジメチルホル
ムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン。

■、２−ジクロロエタン、１，１，２．２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン。

２−ブタノン等のケトン類及びこれらの混合溶媒が用い
られる。

本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類などの有
機塩基の存在下に行われる。

これら塩基の使用量は化合物（ＩＸ）またはその塩に対
し１〜５モル程度が好ましい。

本反応は通常−２０’Ｃ〜１５０’Ｃ１好ましくは約−
１０°Ｃ〜１００°Ｃで行われる。

本発明の化合物（Ｉ）の塩としては好ましくは薬理学的
に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される塩
としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられる
。これらの塩を形成させつる塩としては、無機塩基とし
ては、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム等）、
アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）が、
有機塩基としては、たとえば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジェタノールアミン等が、無機酸
としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、
硝酸、硫酸等が、有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、シュウ酸。

酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン
酸等が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばア
ルギニン、リジン、アルパラギン酸、グルタミン酸等が
用いられる。

これらの塩のうち塩基との塩は化合物（Ｉ）のＢで示さ
れるカルボキシル基、または環Ａ、置換基Ｂ、Ｒにカル
ボキシル基、スルホ基等の酸性基が存在する場合に形成
する塩を意味し、酸との塩は化合物（１）の環Ａ、置換
基Ｂ、Ｈにアミン基等の塩基性基が存在する場合に形成
しうる塩を意味する。

また、化合物（Ｉ）またはその塩の毒性は極めて低い。

例えば実施例Ｎｏｓ、　１８および２２で合成した化合
物を３００　ｍｇ／　ｋｇの割合でマウスに経口投与し
ても死亡例は認められなかった。本発明の化合物（１）
または塩はすぐれた骨吸収抑制作用を有する。すなわち
骨が体内に溶は出、吸収されて小さくなる作用を抑制す
る作用を有する。さらに本発明化合物（１）またはその
塩は骨形成促進作用を有する。

８ したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、人
及び家畜の医薬として利用され、骨吸収作用により生ず
る種々の疾患、例えば骨粗髭症等の予防または治療に安
全に使用される。

化合物（１）またはその塩は、経口的または非経口的（
たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射）に投与すること
ができる。

経口投与用製剤としては、固体または液体の剤型、具体
的には例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を
含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプ
セル剤を含む）、シロップ剤。

エリキシル、乳剤、懸濁剤等が用いられる。

この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる
担体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の方法に従い製
造することができる。

このような担体、賦形剤としては、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム
、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース、糖類
、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、グリシン等の
充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール。

シリカ等のかつたく剤、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、ナトリ
ウムラウリルサルフェート等の湿潤剤等が用いられる。

非経口投与用製剤としては、たとえば注射剤（例えば皮
下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤等、）。

座薬等が用いられる。

このような注射剤は自体公知の方法、例えば化合物（Ｉ
）またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性も
しくは油性液に懸濁または乳化することによって製造さ
れる。注射剤用の水性液としては生理食塩水、等吸液等
があげられ、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカル
ホキジメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活
性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆
油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、
ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注
射液は通常適当なアンプルに充填される。

これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す活性成分（例
、オステン（商品名））を混合して、より強い骨吸収抑
制作用を示す製剤とすることもできる。

化合物（Ｉ）またはその塩は骨吸収作用にもとすく疾患
、例えば骨粗髭症予防及び治療剤として使用することが
できる。化合物（，１）またはその塩の１日当たりの投
与量は、患者の状態や体重、投与の方法等により異なる
が、経口投与の場合成人（体重５０　ｋｇ）−人当たり
活性成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として１から５
００　ｍｇ、好ましくは１５から３００ｍｇであり、１
日当たり１から３回にわけて投与する。

（発明の効果） 本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、強い骨吸収抑制
作用、骨代謝改善作用、骨形成促進作用を有し、人およ
び動物における骨吸収作用にもとずく種々の疾患、例え
ば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために使用される。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で極めて
安全に用いることができる。

以下に試験例、参考例、実施例を示し、本願光１ 明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる
例であって本発明を何ら限定するものではない。

試験例　１　骨吸収抑制作用試験 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ
、１ｎｖｅｓｔ、）４４．１０３　１１６（１９６５）
に記載］にしたがって行った。

すなわち、妊娠１９日口のスプラーグードウリ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット１匹に４５Ｃａ（カ
ルシウムの同位元素、ＣａＣＬ溶液として用いる）を５
０μＣｉ（マイクロキューリ）皮下注射した。翌日開腹
し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎
児ラットの左右の前腕骨（撓骨、尺骨）を躯幹より切り
離した。さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養
サンプルとした。骨を一片ずつ０．６ｍｌのＢＧＪｂメ
ディウム、ソイ１．トンジヤクソン　モディフィケイシ
ョン（ＦｉｔｔｏｎＪａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ）［商品名、Ｇ　Ｉ　ＢＣＯラボラトリーズ（
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国］に牛血清２ アルブミン＋　　２ｍｇ／ｍｌを含む）中で３７°Ｃて
２４時間培養した後、化合物を１０μｇ／ｍｌとなるよ
うに加えた上記培養液でさらに２日間培養を続けた後、
培養液中の４５Ｃａの放射活性と骨中の４５Ｃａの放射
活性を測定し、次式に従って骨から培養液中へ放出した
”Ｃａの比率（％）を求めた。

Ａ　−Ｂ　　　　　×１００ Ｂ＋Ｃ Ａ−骨から培養液中へ放出した”Ｃａの比率（％）Ｂ−
培養液中の”Ｃａのカウント Ｃ−骨中の４５Ｃａのカウント 同腹の胎児から得た骨を供試化合物を加えないで同様に
２日間培養したものを対照群とした。

各群５個の骨から得られた値の平均値を求め、この値の
対照群の値に対する比率を求め、コントロール値に対す
る（％）として第１表に示した。

０ Ｉ２ ４ ９ １ ２ ３ ８ ０ １ ３ ５ ６ ６ ０ ５ ６ ９ ６３” ６３２′ ２７ ２ ４ １ ０ ３ ７ ５ ９ ５ ４ ３ ８ ３ ６ ３ ８ ６ ４ ９ ６ ９ ２８ ３１ ３２ ３３ ３６ ３８ ４０ ４１ ４３ ４４ ４６ ５０ ５３ ５５ ５７ ６０ ６１ ６３ ６７ ７４ ７６ ８３ ９１ ９８ ６ ９ ７ ９ ７ ３ １ ７ ４ ２ ２ １ ３ ０ １ ４ ０ ０ ８ ３ ２ ７ ８ ２ 注１）２−オキシド、注２）２．．２−ジオキシド第１
表から本願発明化合物は４５Ｃａの放出かフントロール
値に対して４４％から８６％に抑制され、優れた骨吸収
抑制作用を示すことかわかる。

試験例　２　骨粗髭症治療効果試験 スプラーグードゥリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）ラットを１０週令で卵巣摘除し、その翌日から、１週
に６日間、３週間に１８日間検体を経口投与した。

最終投与の翌日、ラットの右大腿骨を取り出し、軟Ｘ線
写真装置（ラフテックスＣ８Ｍ型、ソフテックス社）に
より軟Ｘ線写真を撮影した。この軟Ｘ線写真像の大腿骨
遠位端から１１５の部位（骨幹端）をマイクロデンシト
メーター（ＰＤＭ−５型、コニカメディカル株式会社）
により走査し、その濃度波形を弁上等のマイクロデンシ
トメトリー法［ジャーナル　オブ　ジャパニーズ　オー
ソペディク　アソシエーション（Ｊ、　Ｊｐｎ、　０ｒ
ｔｈｏｐ、　Ａｓｓ、）５７巻、１９２３頁（１９８３
年）］に従って、骨密度を算出した。

軟Ｘ線写真撮影後の大腿骨は長袖に直角に遠位部３分の
１の部分を切断し、その骨髄を水洗ポンプて洗浄除去し
た後、磁製のるつぼに入れ、乾燥器内に置き１１０°Ｃ
で２４時間乾燥して、乾燥重量を秤量した。

さらに、骨の入った磁製るつぼをマツフル炉（ＦＰ−４
１型、ヤマト科学）に移し、５００°Ｃで３時間および
ｓｏｏ’ｃで２時間加熱して骨を灰化した後、天分重量
を秤量した。

各群７匹のラットの右側大腿骨の測定値から得られた値
の平均値上標準誤差を求め、第２〜４表に示した。

（以下余白） 第２表 群　投与日量 （ｍｇ／ｋｇ） 偽手術 対照　　　０ 骨密度 １、３０４ 乾燥重量　天分重量 （ｍｇ）　　　　（ｍｇ） １１６．２ 上０゜０２１” 上２゜６ ００ 上２゜０ 卵巣摘除 対照 １、０６２ １０７、７ ±０．０３５ 上３゜３ ７４．３ 上２゜２ 化合物 （実施例Ｎｏ、　２２） 投与群　１００ １、３３６ ±００７２゜ １２０．０　　　　８２．４ 上３゜４９　　　　上２゜４７ ’ｐ＜ｏ、ｏ５ ”ｐ＜０．０１（卵巣摘除対照に対して有意差）第３表 群　　　投与日量 （ｍｇ／ｋｇ） 乾燥重量　　灰分重量 （ｍｇ）　　　　　（ｍｇ） 偽手術 対照　　　　　０ ８８．３ ±２５７ 卵巣摘除 対照 １１２、３ ４３ 上３゜７ 上２゜５ 化合物 （実施例Ｎｏ、１４６） 投与群　　　１００ １２８．２′ ８４．１’ 上５゜０ 上３゜５ ”ｐ＜０．０５ Ｘ″ｐ＜０．０１ 第４表 群 投与日量 乾燥重量 天分重量 偽手術 対照 １３１、４ ８５．７” 上２゜１゜ 上１゜３ 卵巣摘除 対照 １１４、２ ７６．３ 上３゜６ 上２゜２ 化合物 （実施例Ｎｏ、　１６３） 投与群　　　１００ １２７．６’ ８２．３ 上３゜７ 上２゜１ 化合物 （実施例Ｎｏ、　１６１） 投与群　　　１００ １２７．５’ ８３．７ 上４゜３ 上３゜０ 第２〜４表から、本願発明化合物は骨密度の低下を防ぎ
、骨からカルシウムが体内に溶けだすの６０ を抑制する効果を示すことは明らかである。

以下の参考例、実施例中の記号は次のような意味を有す
る。

Ｓ：シングレット、　ｄ：ダブレット、　ｔ：　トリプ
レッｈ、ｑ：カルテット、ｄ、ｄ：ダブルダブレット、
　ｍ：マルチプレット、ｂｒｏａｄ：幅広い。

Ｊ：カップリング定数　ＴＨＦ・テトラヒドロフラン　
ＤＭＰ　：　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド参考例１ 塩化アルミニウム（４８，０ｇ）のジクロルメタン（５
００ｍｌ）懸濁液に水冷下、エチルオキサリルクロリド
（４８，０ｇ）、ついでフェニルシクロヘキサン（４８
，０ｇ）を滴下した。水冷下に３０分間かきまぜたのち
反応液を氷水に注いで有機層を分取した。水層はフルロ
ホルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、乾燥（Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４）後、減圧下に蒸留した。

４−シクロヘキシルフェニルグリオキシル酸エチルエス
テル（６８，０ｇ、収率８７％）を得た。

ｂｐ、　１６３−１６５°Ｃ／　０．３＋ｎｍＨｇＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）：　１．４０（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．４−２．１（８Ｈ，ｍ）、　
２．６０（Ｉｎ、　ｍ）、　４．４３（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、　７．３４（２Ｈ，’　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）、　　７．９６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）参考例２ 参考例１と同様にして５，６，７．８−テトラヒドロ−
２−ナフチルグリオキシル酸エチルエステルを得た。収
率８０％ ｂｐ、　１５２−１５４°Ｃ／　０．５ｍｍＨｇＮＭＲ
（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１Ｇ）：　１．４１（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（４Ｈ。

ｍ）、２．８（４８，ｍ）、　４．４４（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７）１ｚ）、　７．１８（ＩＨ，ｑＪ＝９Ｈｚ）、
　７．７（２Ｈ，ｍ）。

参考例３ 参考例１と同様にして３，４−ジメトキシフェニルグリ
オキシル酸エチルエステルを得た。

収率７８％ ｂｐ、　１５８−１６０℃／　０．１ｍｍＨｇＮＭＲ（
δ１）１１１１１１１　ＣＤＣ１３）　：　１．３８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ４Ｈｚ）、　３．９３（３Ｈ，ｓ）、　３
．９５（３）１．ｓ）、　４．４１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
）１ｚ）、　６．９１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　
７．５−７．７（２１，ｍ）。

参考例４ 参考例１と同様にして３，４−エチレンジオキシフェニ
ルグリオキシル酸エチルエステルを得た。

収率８６％ ｂｐ、　１７ｉ１７５°Ｃ／　０．５ｍｍ１１ｇ参考例
５ 参考例１と同様にして４−ヘキシルフェニルグリオキシ
ル酸エチルエステルを得た。

収率８４％ ｂｐ、　１．６０−１６２°Ｃ／　０．５ｍｍＨｇＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　０．８７（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　４０（３Ｈ。

Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

参考例６ 水素化ホウ素ナトリウム（２，０ｇ）のエタノール（１
００ｍｌ）溶液を水冷下、５，６，７．８−テトラヒド
ロ−２−ナフチルグリオキシル酸エチルエステル（３４
，５ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に滴下した。

滴下後、酢酸（６ｍｌ）を加え、反応混合物は水に注い
でクロロホルムで抽出した。クロロホ３ ルム層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去し、
２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフチル）酢酸エチルエステル（３４，５ｇ。

収率９９％）の油状物を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　１．２２（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　８（４Ｈ。

ｍ）、　２．７（４Ｈ，ｍ）、　３．３２（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．０−４．４（２Ｈ，ｍ）、　７
．１（３■＋ｍ） 参考例７ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（４シクロ
へキシルフェニル）酢酸エチルエステルを得た。収率８
３％ ｍｐ、　８５−８６℃（エタノール） 元素分析値：　ＣＩＩＩＨ１２０３として計算値：Ｃ，
７３，２５；　　Ｈ，８，４５分析値：Ｃ，７３，２６
；　　Ｈ，８，４６参考例８ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状物とし
て得た。収率８２％ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　１．２１（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１０（１１（。

６４ ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．８７（６Ｈ，ｓ）、　　
４．２１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５゜０７（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　６．７−７、０（３１
（、ｍ）。

参考例９ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（３，４−
エチレンジオキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状
物として得た。収率７４％ ＮＭＲ（δｐｐｍ＋　ＣＤＣ１ａ）：　１．２４（３８
，ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　３．４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　４．１−４．４（２）１．　ｍ）、　４
．２６（４■、　ｓ）、　５．０４（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝
６　Ｈｚ）、　６．８−７．０（３８，ｍ）。

参考例１０ 参考例６と同様にして２−ヒドロキシ−２−（４ヘキシ
ルフエニル）酢酸エチルエステルを油状物として得た。

収率９８％ ＮＭＲ（δｐｐｍ＋　ＣＤＣｌ！ｌ）　：　０．８６（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．２４（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．１−１．８（８Ｈ，ｍ）、　２
．６０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０−４．４
（２Ｈ，ｍ）、　５．１１（ＬＨ，ｓ）、　７．１３（
２Ｈ，ｄ、　、ｂ９Ｈｚ）、　７．３２（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝９１（ｚ）参考例１１ ２−ヒドロキシ−２−（４−シクロへキシルフェニル）
酢酸エチルエステル（５２ｇ）に塩化チオニル（１００
ｍｌ）を加え１時間還流下に加熱後、減圧下に濃縮し水
を注いでエーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ３）後、減圧蒸留に付し２−クロロ−２−（
４−シクロへキシルフェニル）酢酸エチルエステル（５
０ｇ、収率８９％）を得た。

ｂｐ、　１６０−１６２°Ｃ／　０．５＋ｎｍＨｇＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）：　１．２４（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．２−２．０（１０８，ｍ）、
　２．５（ＩＨ，ｍ）、　４．２１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　５．３（ＩＨ，ｓ）、　７．１８（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４０（２１，ｄ、　Ｊ＝９
１１ｚ）参考例１２ 参考例１１と同様にして２−クロロ−２−（５゜６．７
．８−テトラヒドロ−２−ナフチル）酢酸エチルエステ
ルの油状物を得た。収率８９％ｂｐ、　１３９−１４１
°Ｃ１０，５ｍｍＨｇＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１，
）：　１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（
４Ｈ。

ｍ）、　２．７（４Ｈ，ｍ）、　４．２１（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２６（ＬＨ，ｓ）、　７．０−７
．２（３Ｂ、　ｍ） 参考例１３ 参考例１１と同様にして２−クロロ−２−（３４−エチ
レンジオキシフェニル）酢酸エチルエステルを油状物と
して得た。収率９０％ ｂｐ、　１６５−１６７°Ｃ／　０．３ｍｍＨｇＮＭＲ
（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）：　１．２７（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）、　４．
２７（４Ｈ，ｓ）、　５．２５（ＩＨ，ｓ）、　６．８
−７．１（３Ｈｍ） 参考例１４ 参考例１１と同様にして２−り四ロー２−（４ヘキシル
フエニル）酢酸エチルエステルを油状物として得た。収
率８２％ ｂｐ、　　１５２−１５５°Ｃ／　０．５ｍｍＨｇＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）：　０．８Ｂ＜３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．２６（３）１゜ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　１．１−１．８（８Ｈ，ｍ）、　２．６０（
２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．１−４．４（２Ｈ，ｍ）、　５．３３（ＩＨ，ｓ）
、　７．１９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ｔｌｚ）、　７．４０
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）参考例１５ 三臭化リン（８，１ｇ）を２〜ヒドロキシ−２−（３４
−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル（１９，５
ｇ）のベンゼン（２００ｍｌ）溶液に５０°Ｃで滴下し
、６０’Ｃで一時間かきまぜた。反応液を水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液、水の順に洗浄、乾燥（Ｍｇ７− ３Ｑ４）ｌ、た。ベンゼンを留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマトに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１３（ｖ／
ｖ乃で溶出する部分より２−ブロモ−２（３，４−ジメ
トキシフェニル）酢酸エチルエステル（１８，５ｇ、収
率７５％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　１．２７（３
）１．　ｔ、　Ｊ４１１ｚ）、　３．８６（３Ｈ。

ｓ）、　３．８９（３Ｈ，ｓ）、　４．２３（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．３１（１）１゜ｓ）、６．８
０（Ｉｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０−７．２
（２Ｈ，ｍ）参考例１６ ４−シクロへキシルアニリン（５０ｇ）をアセトン（４
００ｍｌ）に溶かし、４７％ＨＢ　ｒ水（１４７ｇ）を
加えた。次いで、ＮａＮ０７（２］、、６６ｇの水（３
０ｍｌ）溶液を０〜５°Ｃで滴下し、５°Ｃでさらに３
０分かきまぜた後１５°Ｃに加温し、アクリル酸メチル
（１４７ｇ）を加えた。激しくかきまぜなからＣ１２０
（１ｇ）を少量づつ加えると発熱反応がおこりチッ素ガ
スを発生した。チッ素ガスの発生終了後、反応混合物を
さらに２時間かきまぜた後濃縮し、残留物に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ３）後溶媒を留８ 去し、２−ブロモ〜３−（４−シクロへキシルフェニル
）プロピオン酸メチルエステルの粗油状物（９１ｇ、収
率９８％）を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）：　１．２−２−０
（１０Ｈ＋ｍ）＋　２．５（ｉｔ（、ｍ）。

３、１５（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝１４と７Ｈｚ）、　
３．４３（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝１４と７）１ｚ）、
　３．７０（３１Ｌ　ｓ）、　４．３７（ＩＩＬ　ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．１０（４Ｈ，ｓ） 参考例１７ ２−クロロ−２〜（５，６，７，８−テトラヒドロ２−
ナフチル）１１２エチルエステル（３２ｇ）のアセトン
（５０ｍｌ）溶液を、チオグリコール酸（１４ｇ）、Ｋ
２ＣＯ２（５２，７ｇ）およびアセトン（２５０ｍｌ）
の混合物に滴下した。この混合物を還流下に５時間加熱
した後濃縮し、水に注いでエーテルで抽出した。水層を
濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ３）後濃縮し、残留物はシリ
カゲルクロマトに付した。

クロロホルム−酢酸エチル−メタノール（２０：２　：
　１　（ｖ／ｖ乃で溶出する部分よりエトキシカルボニ
ル（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）メ
チルチオ酢酸を油状物（３１，８ｇ、収率８１％）とし
て得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）：　１．２３（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８（４Ｈ。

ｍ）、　２．７（４Ｈ，ｍ）、　３．０７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５　Ｈｚ）、　３ＪＯ（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　４．１８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　４．７９（Ｉｌｌ　ｓ）、　６゜９−７．
２（３Ｈ，ｍ） 参考例１８ 参考例１７と同様にしてエトキシカルボニル（３４−ジ
メトキシフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（収率９８
％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ　３）　：　１．２３（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１８（２Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ＝２１と１５　Ｈｚ）、　３．８７（６Ｈ，
ｓ）、　４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、　４．８１
（ＩＨ，ｓ）、　６．７−７、１（３Ｈ，ｍ）、　９．
４０（ＩＨｂｒｏａｄ） 参考例１９ 参考例１７と同様にしてエトキシカルボニル（４シクロ
へキシルフェニル）メチルチオ酢酸ヲ油状物（収率８５
％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　１．２３（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２−２．０（８Ｈ，
ｍ）、　　２．５（ＩＨ，ｍ）、　　３．１８（２８，
ｄｄ、Ｊ＝２１と１５ｔｌｚ）４、１８（２ｔ（、ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．８３（ｉｌｌ、　ｓ）、　　
７．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　　７．３８（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）参考例２０ Ｅ　ｔ３Ｎ（４６，５ｇ）をチオグリコール酸（２０，
８ｇ）、２−クロロ−２−（４−へキシルフェニル）酢
酸エチルエステル（５８ｇ）およびＤＭ　Ｆ　（２５０
ｍｌ）の混合物に水冷下に滴下した。滴下後さらに水冷
下に１時間かきまぜた後反応混合物を水に注いてエーテ
ルで抽出した。水層は濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後
濃縮し、エトキシカルボニル（４ヘキシルフエニル）メ
チルチオ酢酸を粗油状物（６３，５ｇ、収率９２％）と
して得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　０．８３（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２６（３８゜４、４（
２Ｈ，ｍ）、　　４．８４（１ｔＬ　ｓ）、　　７．２
６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７゜３５（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２） 参考例２１ 参考例２０と同様にしてメトキシカルボニルフェニルメ
チルチオ酢酸を油状物（収率８９％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）：　３．１１（１）
１．ｄ、Ｊ＝１５　Ｈｚ）、　　３．３１（比ｄ、　Ｊ
＝１５Ｈｚ）、　３．７５（３Ｈ，ｓ）、　４．９０（
ＩＨ，ｓ）、　７．３７、５（５Ｈ，ｍ）。

参考例２２ 参考例２０と同様にしてメトキシカルボニル（４クロロ
フエニル）メチルチオ酢酸を油状物（収率８７％）とし
て得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）：　３．０３（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　３Ｊ５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
５Ｈｚ）、　３．６７（３１（、ｓ）、　４．８１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．１−７５（４Ｈ，ｍ）。

参考例２３ 参考例２０と同様にしてエトキシカルボニル（３，４−
エチレンジオキシフェニル）メチルチオ酢酸を油状物（
収率９７％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１，）　：　１．２６（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．１３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　３．３０（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
５　Ｈｚ）、　４．１−４．４（２Ｈ。

ｍ）＋　４．２６（４Ｈ，ｓ）、　４．７８（１Ｂ、　
ｓ）、　６．８−７．１（３Ｈ，ｍ）参考例２４ 参考例２０と同様にして２−［エトキシカルボニル（４
−シクロへキシルフェニル）メチルチオ］プロピオン酸
を油状物（収率８９％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　１．１−２．
０（１６！ｌ、　ｍ）、　２．５（ＩＨ，ｍ）３、４９
（２８，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１−４．４（２Ｈ
，ｍ）、　４．８８（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．４（
４Ｈ，ｍ）。

参考例２５ 参考例２０と同様にして２−カルボキシメチルチオ−３
−（４−シクロへキシルフェニル）プロピオン酸メチル
を油状物（収率８４％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　：　１．２−１．
９（ＩＯＨ，ｍ）、　２．５（Ｉｎ、　ｍ）３、６８（
３１１，ｓ）、　　３．６−３．８（ＩＨ，ｍ）、　　
７．１２（４Ｈ，ｓ）参考例２６〜４１ 参考例１と同様にして第５表の化合物を得た。

第５表 ４−ＣＨ５ ４−（ＣＨ３）、ＣＨ ４−（ＣＨＪａＣ ４−Ｃ２Ｈ，Ｃ（ｃＨ３）。

４−（ＣＨ，）３ＣＣＨｆｆｉ １１２−１１５１０．４ １２４−１２７１０．４ １４０−１４２１０．７ １４５−１４８１０．４ １５０−１５３／１．０ ２−ＣＨ３，５−ＣＨ。

５ １１６−１１８１０．７ ３−ＣＨ３，４−ＣＨ。

３−Ｃ３ｌＩ、、　　４−Ｃ，Ｈ５ ２（ＣＨ３）ｔｃＨ、４−（ＣＨ５）２ＣＨ３、４−（
Ｃ）１２）３ ３、　４−（ＣＨｚ）　ａ １２５−１２７１０．８ １３３−１３５／２．０ １３０−１３２１０．４ １３８−１４１１０．３ １５３−１５５１０．２ 参考例４２〜５７ 参考例６と同様にして第６表の化合物を得た。

参考例５８〜７３ 参考例１１と同様にして第７表の化合物を得た。

第７表 ８ ■。

−ＣＨ５ ｑｕａｎｔ。

（註１） ９ ■。

４−（ＣＬ）　２ＣＨ ２ １１６−１１８１０，５ ０ Ｈｌ ４　（ＣＨ３）３Ｃ １ １３５−１３８１０，５ １ ■。

４−Ｃ，）Ｉ、Ｃ（ＣＨ３）２ ２ １３５−１３８１０．５ ２ ■。

４−（ＣＨ５）３Ｃ−ＣＬ ９ １３ｇ−１４０／１．５ ７ ２−Ｃ）１．。

−ＣＨ３ ８ １０８−１１０１０，５ つづき ８ ２−ＣＨ３，４−ＣＨ３ ９ ３−ＣＨ，、４−ＣＩ。

０ ３−Ｃ２）１．　４−Ｃ，Ｈ。

１ ２（ＣＨｓ）ｔｃＨ−、４−（ＣＨＪ２ＣＨ２ ３、４（ＣＨ２）３ ７３　　　　　３、　４（ＣＨＪ　ｓ ３ １１５−１１８１０．５ ０ １１ｇ−１２０１０，７ ｑｕａｎｔ。

（註３） ５ １２９−１３２１０．．５ ２ １．２８−１３２１０．３ ９ １４５−１４８１０．２ 註１）ＮＭＲ（δＰｐｍ、　ＣＤ　Ｃ１２３）　：　１
．２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）。

２、３６（３）１．　ｓ）、　　４、ｌ−４，３（２Ｈ
，ｍ）、　　５．３２（ＩＨ，ｓ）、　　７．１９（２
１＋、ｄ、Ｊ＝９）、　　７．３８（２）１．ｄ、Ｊ＝
９）註２）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ（ｉ３）：　
１．２４（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７）。

１、３−２．１（１２Ｈ，ｍ）、　　２．７（ＩＨ，ｍ
）、　　４．２０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７）。

５、３０（ＩＨ，ｓ）、　　７．１８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９）、　　７．４０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９）註３）Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ１２３）：　１．２０（６
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）。

１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）、　２．６６（４Ｈ，
ｑ、　Ｊ・７）、４．２３（２）１．　ｑＪ＝７）、　
　５．３１（ＩＨ，ｓ）、７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）
参考例７４〜９０ 参考例２０と同様にして第８表の化合物を油状物として
得た。

（以下余白） ５ δ４ ６ 参考例９１ チオ酢酸カリウム（ＣＨ３ＣＯ３Ｋ、８．３１ｇ）を少
量づつ２−クロロ−２−（３，４−ジメチルフェニル）
酢酸エチル（１５ｇ）のＤＭＦ（８０ｄ）溶液に加えた
。混合物を室温で２時間かきまぜた後、水に注いで酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、溶媒を留去し、２−アセチルチオ−２−（３
，４−ジメチルフェニル）酢酸エチル（１６，５ｇ、９
４％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　ＣＱ、３）：　　１．２２
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２゜２１（６）１．　
ｓ）、　２．３０（３Ｈ，ｓ）、　４．０−４．３５（
２８，ｍ）、　５．２（ＩＨ，ｓ）、　７．０５−７．
２（３Ｌ　ｍ）。

参考例９２ ２−アセチルチオ−２−（３，４−ジメチルフェニル）
酢酸エチル（１６，５ｇ）のエタノール（８０ｄ）溶液
にモルホリン（２１，６ｇ）を室温で滴下した。

さらに室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注
いて、２Ｎ−ＨＣρて酸性化し酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。クロロホルムへキサン（１：　３．ｖ／ｖ）
で溶出し、２−チオ−２−（３，４−ジメチルフェニル
）酢酸エチル（８゜８ｇ、６３％）を油状物として得た
。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ｉｎ　ＣＤ　Ｃａ２）　：　　１
．２３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ□７Ｈｚ）。

２．２３（６Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　２．５３（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．１７（２）１．　ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ１４．６０（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈ
２）、　７．０−７．３（３Ｈ，ｍ）。

参考例９３ ２−チオ−２−（３，４−ジメチルフェニル）酢酸エチ
ル（４、５ｇ）、　２−ブロモ酪酸（３，３ｇ）、炭酸
カリウム（５，５ｇ）およびＤＭＦ（３０〆）の混合物
を室温で１時間かきまぜた後、水に注いでエーテルで抽
出した。水層を濃塩酸で酸性化しエーテルで抽出、エー
テル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　した。

溶媒を留去し、２−［エトキシカルボニル（３，４−ジ
メチルフェニル）メチルチオ］酪酸（５，５ｇ。

８９％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃａ２）　：　　０．９−
１．１（３Ｈ，ｍ）、　１．１１、３（３１１，ｍ）、
　１．６−２．０（２１Ｌ　ｍ）、　２．２５（６１１
，ｓ）、　２．９７（ＩＨｘｌ／２．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　３．３８（ｌＨｘｌ／２．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　　４゜１−４．３（２Ｈ，ｍ）、　　４．７８
（ＩＨＸＩ／２．Ｓ）、　　４．８０（ＩＨＸＩ／２．
Ｓ）、　７．　Ｏ−７，３（３Ｈ，ｍ） 参考例９４〜９７ 参考例９３と同様にして第９表の化合物を油状物として
得た。

（以下余白） 第９表 １ （実施例） 実施例１ メトキシカルボニル（４−クロロフェニル）メチルチオ
酢酸（７１ｇ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶かし、オキ
ザリルクロリド（３９ｇ）を、次いでＤＭＦ（５滴）を
滴下した。混合物を１夜室温に放置後濃縮し、残留物は
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を
塩化アルミニウム（６９ｇ）のジクロロメタン（４００
ｍｌ）懸濁液に水冷下に滴下した。

滴下後、反応混合物はさらに３時間室温でかきまぜた後
氷水に注いで有機層を分取した。水層はクロロホルムで
抽出し、有機層をあわせて水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）
　した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトに
付した。エーテル−ヘキサン（１：　１　（ｖ／ｖ乃で
溶出する部分より、６−り四ロー３゜４−ジヒドロ−Ｌ
Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４オン−１−カルボン酸メ
チルの結晶（２７ｇ、収率４０％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、無色板状晶を得た。

ｍｐ、　１１ｇ−１１９℃ 元素分析値：　Ｃ、、Ｈ，Ｏ，Ｓ　ＣＩとして計算値：
Ｃ，５１，４７；　　Ｈ，３，５３分析値：Ｃ，５１，
４０；　　Ｈ，３，５８６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−ＩＨ−２−ベンゾチオビラン−４−オン−１−カルボ
ン酸メチル（２１，５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）
に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（７０ｍｌ）を加え室温で１時
間かきまぜた後、反応液を水に注いで酸性化後酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，
）後溶媒を留去し、６−クロロ−３，４−ジヒドロＩＨ
−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１カルボン酸（１
８，８ｇ、収率９３％）を得た。酢酸エチルから再結晶
し無色プリズム晶を得た。ｍｐ。

２２０−２２１°Ｃ 元素分析値：　Ｃ，ＯＨ？０３Ｓ　ＣＩとして計算値・
Ｃ，４９，４９；　　Ｈ，２，９１分析値：Ｃ，４９，
５１；　　Ｈ，２，９１実施例２ エトキシカルボニル（４−へキシルフェニル）メチルチ
オ酢酸（６３ｇ）をエーテル（５００ｍｌ）に溶かし、
塩化チオニル（３３ｇ）を、次いてピリジン（５滴）を
滴下した。混合物を３０分還流下に加熱後、濃縮し、残
留物はジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。この溶
液を塩化アルミニウム（５０ｇ）のジクロロメタン（３
５０ｍ、１）懸濁液に水冷下に滴下した。滴下後、反応
混合物はさらに３時間水冷下にかきまぜた後氷水に注い
で有機層を分取した。

水層はクロロホルムで抽出し、有機層をあわせて水洗、
乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルクロマトに付した。エーテル−ヘキサン（１
：　２（ｖ／ｖ））で溶出する部分より、６ヘキシルー
３．４−ジヒドロ−ＩＨ−２〜ベンゾチオピラン−４−
オン−１−カルボン酸エチルを油状物（４，２ｇ、収率
７０％）として得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ］３）　：　０．８３（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１２−１．７（８Ｈ，ｍ
）、　１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１ｉｚ）、　２．
６４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ７Ｈｚ）、　　３．２７（１８，
ｄ、　ｄ、　Ｊ＝１６とＩＨｚ）、　　４．２４（２Ｈ
，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．２７（ＩＨ，ｄ、　ｄ
、　Ｊ＝１６と１Ｈｚ）、　　４．４１（ＩＨ，ｓ）。

７、１−７．４（２１１，ｍ）、　７．９４（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ）。

６−へキシル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル（４Ｌｇ）を
メタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（１
５０ｍ１）を加え室温で１時間かきまぜた後、反応液を
水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶媒を留去し、６
−ヘキジルー３４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピ
ラン−４オン−１−カルボン酸（２７，５ｇ、収率７４
％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し無色板状
晶を得た。ｍｐ、　６６−６７°Ｃ 元素分析値：　ＣＩＩＩＨ２００３Ｓとして計算値：Ｃ
，６５，７２；　　Ｈ，６，８９分析値：Ｃ，６５，７
３，Ｈ，６，９０実施例３ 実施例２と同様にして、６−シクロヘキシル３．４−ジ
ヒドロ−Ｌ　Ｈ−２−ベンゾチオピラン４−オン−１−
カルボン酸エチルを得た。収率６９％。ヘキサンから再
結晶し無色プリズム品を得ブこ。　　ｍｐ、５Ｌ−５２
°Ｃ 元素分析値：　Ｃ＋ｓＨｔ２０　！Ｉｓとして計算値：
Ｃ，６７，８９；　　Ｈ，６，９６分析値：Ｃ，６８，
０８；　　Ｈ，７，０１６−シクロへキシル−３，４−
ジヒドロ−ＩＨ２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−
カルボン酸エチル（５２ｇ）をメタノール（２００ｍｌ
）に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（ＬＯＯｍｌ）を加え室温で
１時間かきまぜた後、反応液を水に注いて、酸性化後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）後溶媒を留去し、６−シクロへキシル−３，
４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オン
−１−カルボン酸（３３ｇ、収率７３％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し無色板状晶を得た。ｍｐ
、　１７１−１７２°Ｃ元素分析値：　Ｃ、、Ｈ，８０
３Ｓとして計算値：Ｃ，６６，１８；　　Ｈ，６，２５
分析値：Ｃ，６６，１６；　　Ｈ，６，２８実施例４ 実施例２と同様にして、３，４，５，６，７．８へキサ
ヒドロ−ＩＨ−ナフト［２，３−ｃ］チオピラン−４−
オン−１−カルボン酸エチルを油状物９も として得た。収率８１％ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　ＣＩ３）　：　１．２７（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１゜７５（４Ｈ，ｍ）、
　２．７５（４Ｈ，ｍ）、　３．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１６Ｈｚ）、　４１８（ＩＨ，ｄ、　、ｂ１６Ｈｚ）
、　４ｙＬ９（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３１
（Ｉｌｌ。

ｓ）、　６．８７（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．８１（ｉｌ
ｌ、　ｓ）３．４，５，６，７．８−へキサヒドロ−Ｉ
Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］チオピラン−４−オン−１−
カルボン酸エチル（２，９ｇ）をメタノール（２０ｍｌ
）に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（１０ｍ１）を加え室温で１
時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層はゝ水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去し、３，４，５，６，７゜８
−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ナフト［２，３−ｃ］チオピラ
ン−４−オン−１−カルボン酸（２−３ｇ＋　収率８９
％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無色プリズム晶を
得た。ｍｐ、　２０４−２０５°Ｃ元素分析値：　Ｃ、
、Ｈ，４０３Ｓとして計算値：Ｃ，６４，１０；　　Ｈ
，５，３８分析値：Ｃ，６４，，３８：　　Ｈ，５，４
０実施例５ 実施例２と同様にして、６，７−エチレンジオキシ−３
，４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オ
ン−１−カルボン酸エチルを油状物として得た。収率７
３％ ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　ＣＩＪ　：　１．３１（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ１３゜２１（１）１．　ｄ、　ｄ
、　Ｊ＝１６とＩＨｚ）、　　４．１５−４．３５（６
）１．　ｍ）、　　６゜７２（ＩＨ，ｓ）、　７．６６
（ＩＨ，ｓ）。

６．７−エチレンジオキシ−３，４−ジヒドロＩＨ−２
−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル
（５５ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、２Ｎ
−ＮａＯＨ（２００ｍ１）を加え室温で１時間かきまぜ
た後、反応液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）後
溶媒を留去し、６，７エチレンジオキシー３，４−ジヒ
ドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カ
ルボン酸（３２，５ｇ、収率６５％）を得た。酢酸エチ
ルから再結晶し無色プリズム晶を得た。

ｍｐ、　２０７−２０８°Ｃ 元素分析値：Ｃ，２Ｈ，。０５Ｓとして計算値：Ｃ，５
４，１３；　　Ｈ，３，７９分析値：Ｃ，５４，，３７
；　　Ｈ，３，８２実施例６ 実施例２と同様にして３．４−ジヒドロ−ＩＨ２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸メチルを油状
物として得た。収率７３％ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　
Ｃ１３）　：　３．２５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２４１１ｚ
）。

３、７７（３Ｈ，ｓ）、　４．２６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
２４Ｈｚ）、　４．４７（ＩＨ，ｓ）７、０−７．５（
５Ｈ，ｍ）、　７．９−８．１．（ＩＨ，ｍ）３．４−
ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１
−カルボン酸メチル（３２ｇ）をメタノール（１５０ｍ
＋）に懸濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（１５０ｍｌ）を加え室温
で１時間かきまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化後
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（
ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去し、３，４−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸
（２２ｇ。

７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無
色プリズム晶を得た。

ｍｐ、　１２４−１２５°Ｃ ９− 元素分析値：Ｃ１ｏＨ８０３Ｓとして 計算値：Ｃ，５７，６８；　　Ｈ，３，８７分析値：Ｃ
，５７，８８；　　Ｈ，３，９０実施例７ 実施例２と同様にして、６，７−ジメトキシ３．４−ジ
ヒドロ−Ｉ　Ｈ−２−ベンゾチオピラン４−オン−１−
カルボン酸エチルを得た。収率６９％　メタノールから
再結晶し無色柱状晶プリズム晶を得た。ｍｐ、　８２−
８３℃ 元素分析値：　Ｃ，４Ｈ、，０５Ｓとして計算値：Ｃ，
５６，７４；　　Ｈ，５，４４分析値：Ｃ，５６，９５
；　　Ｈ，５，４−４６，７−シメトキシー３，４−ジ
ヒドロ−ＩＨ２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カ
ルボン酸エチル（６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸
濁し、２Ｎ−ＫＯＨ（１５ｍ１）を加え室温で１時間か
きまぜた後、反応液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ０４
）後溶媒を留去し、６．７−シメトキシー３゜４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４■００〜 オン−１−カルボン酸（４，４ｇ、収率８２％）を得た
。メタノールから再結晶し無色プリズム品を得た。ｍｐ
、　２１２−２１３℃ 元素分析値：　Ｃ＋ｔＨ１ｔｏ　５Ｓとして計算値：Ｃ
，５３，７２；　　Ｈ，４，５１分析値：Ｃ，５３，７
６；　　Ｈ，４，６１実施例８ 実施例２と同様にして、７−シクロヘキシル１２．４．
５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−５−オン−２
−カルボン酸メチルを得た。収率７６％ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣ１ａ）＋　１．２−２．０（
ＩＯＨ，ｍ）、　２．５５（ＩＨ，ｍ）、　　３．２１
（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝１４と５１（ｚ）、　　３．
４（ＩＨ，ｍ）８Ｈｚ）、　　７．３６（ＩＨ，ｄ、　
ｄ、　Ｊ＝８と２Ｈｚ）、　　７．７７（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝２Ｈｚ） ７−シクロへキシル−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３−ベンゾチエピン−５−オン−２−カルボン酸エチル
（４０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、２Ｎ
−ＫＯＨ（１００ｍ１）を加え室温で１時間かきまぜた
後、反応液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）後溶
媒を留去し、７−シクロへキシル−１、２、４、５−テ
トラヒドロ−３−ベンゾチエピン−５−オン−２−カル
ボン酸（２７，５ｇ。

収率７２％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無色板状
晶を得た。

ｍｐ、　２１０−２１１°Ｃ 元素分析値：Ｃ，７Ｈ３゜ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ，６
７，０８；　　Ｈ，６，６２分析値：Ｃ，６７，２５；
　　Ｈ，６，６３実施例９ 実施例２と同様にして、６−シクロヘキシルｔ−３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２ベンゾチオピラン−
４−オンーｒ−１−カルボン酸エチルを得た。収率８０
％ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）：　１．３２（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１゜４５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．２−１．９（ＩＯＨ，ｍ）、　２．５５
（ＬＨ，ｍ）０３ Ｈ，ｓ）、　　７．１２（１８，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、
　　７．３６（ＬＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝８と２Ｈｚ）、
　　７．９１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）６−シクロへ
キシル−ｔ−３−メチル−３，４ジヒドロ−ＩＨ−２−
ベンゾチオピラン−４オン−１−カルボン酸エチル（１
１，５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、２Ｎ−
ＫＯＨ（４０ｍｌ）を加え室温で１時間かきまぜた後、
反応液を水に注いで、酸性化後、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶媒を留
去し、６−シクロへキシル−ｔ−３−メチル−３，４ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−
カルボン酸（Ｌ４ｇ＋　収率７０％）を得た。

酢酸エチルから再結晶し無色板状晶を得た。ｍｐ。

１８５−１８６°Ｃ 元素分析値：　ＣＩ？Ｈ＝００−３として計算値：Ｃ，
６７，０８；　　Ｈ，６，６２分析値：Ｃ，６７，３３
；　　Ｈ，６，６８実施例１０ ６−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボン酸（５００ｍｇ
）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、シアノリン酸ジエチ
ル（８５％、３６５ｍｇ）を加え水冷下に３０分かきま
ぜた後、３−アミノピリジン（１６０ｍｇ）、ついでト
リエチルアミン（２０２ｍｇ）を加えた。反応混合物を
、水冷下さらに１時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エ
チルて抽出した。

酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去
し、６−シクロへキシル−Ｎ−（３−ピリジル）３．４
−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−
１−カルボキサミド（４，９０ｍｇ。

収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し無色板状晶を得た。

ｍｐ、　１９４−１９５°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２１Ｈ１２Ｎ　２０２Ｓとして計算値
：Ｃ，６８，８２；　　Ｈ，６，０５Ｎ、　　７．６４ 分析値：Ｃ，６８，５９；　　Ｈ，５，９０；Ｎ　　　
７．６３ 実施例１１〜５５ 実施例１０と同様にして第１０表の化合物を得た。

実施例５６ ツーシクロへキシル−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３−ベンゾチエピン−５−オン−２−カルホン酸（１、
０ｇ）及び塩化チオニル（２ｍｌ）の混合物を還流下に
３０分加熱した後濃縮し、残留油状物をジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶かした。この溶液を４−ジェトキシホス
ボリルアニリン（７５７ｍｇ）のピリジン（］００ｍ１
溶液に室温で滴下した。反応混合物は室温で３０分かき
まぜた後、濃縮しＩＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ
４）後溶媒を留去し、７−シクロへキシル−Ｎ−（４−
ジェトキシホスホリルフェニル）−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３−ベンゾチエピン−５−オン−２−カル
ボキサミド（７６０ｍｇ、収率４５％）を得た。エタノ
ールから再結晶し無色プリズム品を得た。ｍｐ２２２−
２２３°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２，Ｈ３，Ｎ０５ＰＳとして計算値：
Ｃ，６２，９０；　　Ｈ，６，６５；Ｎ、　　　２．７
２ 分析値：Ｃ，６２゜７９；　　Ｈ，６，５５；Ｎ、　　
　２．７１ 実施例５７〜５８ 実施例５６と同様にして第１１表の化合物を得た。

実施例５９ 水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ）を６−シクロへ
キシル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
３，４−ジヒドロ−ＬＨ−２〜ヘンゾチオピラン−４−
オン−１−カルボキサミド（１，１ｇ）のエタノール（
２０ｍｌ）溶液に加え室温で２時間かきまぜた。酢酸（
１ｍｌ）を加えた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層は水、飽和ＮａＨＣＯ３水、水の順に洗
浄、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）後溶媒を留去し、６−シクロ
へキシル−Ｎ−（３，４メチレンジオキシフエニル）　
−ｃ　−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２
−ベンゾチオピラン−ｒ−１−カルボキサミド（０，９
７ｇ、収率８８％）を得た。酢酸エチルから再結晶し無
色プリズム晶を得た。

ｍｐ、　２０８−２０９°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２５Ｎ　Ｏ、Ｓとして計算値：
Ｃ，６７，１３；　　Ｈ，６，１２Ｎ、　　３．４０ 分析値：Ｃ，６６，９］；　　Ｈ，６，１９；Ｎ　　３
．１５ 実施例６０〜６２ 実施例５９と同様にして第１２表の化合物を得た。

実施例６３ メタクロロ過安息香酸（７０％、６６２ｍｇ）のクロロ
ホルム（５ｍｌ）溶液を６−シクロへキシル−Ｎ（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−３、４ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４〜オン−１−カルボキサ
ミド（１，１ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に水
冷下に加え同温度で１時間かきまぜた。反応混合物を水
、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水、水の順に洗浄、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ３）後溶媒を留去し、残留物はシリカゲルクロマト
に付した。酢酸エチル０７ ヘキサン（２：　３　（ｖ／ｖ））で最初に溶出する部
分から６−シクロへキシル−Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボキサミド−２，２−
ジオキシド（０，２８ｇ、収率２３％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し無色針状晶を得た。

ｍｐ、　２２４−２２５°Ｃ 元素分析値：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６Ｓとして計算値：Ｃ，
６２，５７；　　Ｈ，５，２５；Ｎ、　　３．１７ 分析値：Ｃ，６２，４１；　　Ｈ，５，２３；Ｎ、　　
３．２１ 次いて溶出する部分より６−シクロへキシル−Ｎ（３、
４−メチレンジオキシフェニル）−３，４ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサ
ミド−２−オキシド（０，５８ｇ、収率５３％）（１，
２−シス体、トランス体６：４の混合物）を得た。エタ
ノールから再結晶し無色プリズム晶を得た。

０８ ｍｐ、　２０８−２０９°Ｃ 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２３Ｎ　Ｏ５Ｓとして計算値：
Ｃ，６４，９２；　　Ｈ，５，４５；Ｎ、　　３．２９ 分析値：Ｃ，６４，５７；　　Ｈ，５，２８；Ｎ、　　
３．４５ 実施例６４〜６７ 実施例６３と同様にして第１３表の化合物を得た。

（以下余白） Ｉｌｌ つづきあり １２ つづきあり ＝１１５ −１１６ つづきあり 注 １） １．３ トランス体 注２） 塩酸塩 （ 以 下 余 白 ） 注１）粉末　１，４−シス体：　１，４−１−ランス体
＝２：１注２）粉末　１，４−シス体：１，４−、）ラ
ンス体＝３；１注３）酢酸エチル再結晶　２，５−シス
体：２＋５−トランス体−２＝１ １９ 注１）シス体 トランス体 約１：１の混合物 注２）粉末、シス体 トランス体 約１＝１の混合物 注３）粉末 １２０ 実施例６８ ７−シクロヘキジルーＮ−（４−ジェトキシホスホリル
メチルフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
−ベンゾチエピン−５−オン−２−カルボキサミド（０
，５３ｇ）のクロロボルム（１０ＪＩ＋２）溶液に、水
冷下、メタクロロ過安息香酸（８０％。

０．６４７ｇ）のクロロホルム（１０〆）溶液を滴下し
た。混合物を室温で一夜放置後、炭酸カリウム水溶液お
よび水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、７−シクロへ
キシル−Ｎ−（４−ジェトキシホスホリルメチルフェニ
ル）−１２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピ
ン−５−オン−２−カルボキサミド−３，３−ジオキシ
ド（０，４９ｇ、８７％）を得た。クロロホルム−エタ
ノールから再結晶、無色板状晶を得た。

ｍｐ　　２３７−２３８°Ｃ０ 元素分析値：　　Ｃｔ８Ｈ８６Ｎ　Ｏ、Ｐ　Ｓとして計
算値：　　Ｃ，５９，８８；　　Ｈ，６，４６；　　Ｎ
、２．４９分析値：　　Ｃ，５９，７？；　　Ｈ，６，
５３；　　Ｎ、２．６６実施例６９〜７０ 実施例６８と同様にして第１４表の化合物を得た。

第１４表 実施例７１ ６−メチル−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオ
ピラン−４−オン−１−カルボン酸エチル−２，２−ジ
オキシド（０，５６５ｇ）、２Ｎ・ＫＯＨ（１０ｄ）お
よびメタノール（１０ｄ）の混合物を室温で３０分間か
きまぜた後、２Ｎ　ＨＣ（で酸性化し酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、
溶媒を留去した。残留物に塩化チオニル（２ｄ）を加え
、３０分還流下に加熱し減圧下に濃縮した。残留油状物
をジクロロメタン（５Ｍ１）に溶解し、４−アミノベン
ジルホスホン酸ジエチル（０，４，８７ｍｇ）のピリジ
ン（１０７！１２）溶液に室温で滴下した。反応混合物
を室温で３０分間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は２Ｎ　ＨＣρおよび水で洗
浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ溶媒を留去して、Ｎ−（４
ジエトキシホスホリルメチルフエニル）−６メチルー３
，４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オ
ン−１−カルボキサミド−２２−ジオキシド（０，３２
ｇ、３３％）を得た。エタノールから再結晶、無色針状
晶を得た。

ｍｐ　　２１２　２１３°Ｃ０ 元素分析値：　　Ｃ７２Ｈ３゜Ｎ０７ＰＳとして計算値
：　　Ｃ，５５，１１；　　Ｈ，５，４７；　　Ｎ、２
．９２分析値：　　Ｃ，５５，３７；　　Ｈ，５，６２
；　　Ｎ、２．８９実施例７２ 実施例７１と同様にしてＮ−（ジェトキシホスホリルフ
ェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ２３ １Ｈ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−１カルボキサ
ミド−２，２−ジオキシドを得た。収率５５％。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶、無色プリズム品。ｍｐ　　
１２９　１３０℃。

元素分析値：　Ｃ３ｌＨ７４ＮＯ７ＰＳとして計算値：
　　Ｃ，５４，１９；　　Ｈ，５，２０；　　Ｎ、３．
０１分析値：　　Ｃ，５４，１４；　　Ｈ，５，３９；
　　Ｎ、２．９２実施例７３ エトキシカルボニル（３，４−ジメチルフェニル）メチ
ルチオ酢酸（６６ｇ）をエーテル（３００ｄ）にとかし
、塩化チオニル（４１，７ｇ）ついでピリジン（０，１
ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間、ついで還流下に
３０分間加熱したのち減圧下に濃縮した。残留する油状
物をジクロロメタン（１００〆）に溶かし、この溶液を
塩化アルミニウム（６２゜４ｇ）のジクロロメタン（３
００ｄ）懸濁液に、水冷下１時間で滴下した。反応混合
物は水冷下にさらに１時間かきまぜた後、氷−水（１ｇ
）に注ぎ、有機層を分取した。有機層は水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）後、溶媒を留去し、６．７−シメチルー３，
４−ジ１２４ ヒドロ−ＬＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オン１−カ
ルボン酸エチル（４９，５ｇ、８０％）を得た。ヘキサ
ンから再結晶し、無色板状晶を得た。

ｍｐ６８−６９°Ｃ０ 元素分析値：　　Ｃ１４Ｈ＋ｅＯ３Ｓとして計算値：　
　Ｃ，６３，６１；　　Ｈ，６，１０分析値：　　Ｃ，
６３，６８；　　Ｈ，６，１５実施例７４〜８８ 実施例７３と同様にして第１５表の化合物を得た。

（以下余白） ＋３１ 実施例８９ ２−［エトキシカルボニル（３，４−ジメチルフェニル
）メチルチオ］プロピオン酸（４０，５ｇ）をエーテル
（３００〆）に溶かし、塩化チオニル（２４，４ｇ）つ
いでピリジン（０，１ｄ）を加えた。混合物は室温で１
時間かきまぜた後３０分間還流した。溶媒を減圧下に留
去し残留する油状物をジクロロメタン（８０ｄ）に溶か
した。この溶液を、水冷下、塩化アルミニウム（３８，
４ｇ）のジクロロメタン（３００ｇ）懸濁液に１時間か
けて滴下した。反応混合物は、さらに水冷下、１．５時
間かきまぜた後、氷−水（ＩＱ）に注いで有機層を分取
した。有機層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、溶媒を
留去した。

残留油状物をナトリウムエトキシドのエタノール溶液（
ナトリウム：　０．３１５ｇとエタノール＝２００ｄよ
り調製）に溶かし、１５分間還流下に加熱した。反応液
を水に注ぎ、ＩＮ　ＨＣｌ（１００〆）を加えエーテル
で抽出した。エーテル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに３２ 付した。エーテル−ヘキサン（１：　３）で溶かし、６
．７−ジメチル−ｔ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−
ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オンｒ−１−カルボ
ン酸エチル（２３，５ｇ、６２％）を得た。ヘキサンか
ら再結晶し、無色プリズム品を得た。

ｍｐ８３−８４°ｃ。

元素分析値：　　Ｃｌ５ＨＩ１１０．３８として計算値
：　　Ｃ，６４，７２；　　Ｈ，６，５２分析値：　　
Ｃ，６４，９０；　　Ｈ，６，５５実施例９０〜９４ 実施例８９と同様にして第１６表の化合物を得た。

（以下余白） 実施例９５ ６．７−ジメチル−ｔ−３−メチル−３，４−ジヒドロ
−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オンｒ−１−カル
ボン酸エチル（２１ｇ）、２Ｎ　ＫＯＨ（１００ｄ）お
よびメタノール（１００ａｔ１２）の混合物を５０°Ｃ
で３０分間かきまぜた後、ＩＮＨＣＱで酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、減圧下に溶媒を留去し６，７−シメチルーｔ
−Ｌ３−メチルー３．４ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチ
オピラン−４−オンｒ−１−カルボン酸（１６，５ｇ、
８７％）を得た。

酢酸エチルから再結晶、無色プリズム晶を得た。

ｍｐ　　２０３−２０４℃。

元素分析値：　　Ｃ１３Ｈ１４０３Ｓとして計算値：　
　Ｃ、６２，３８；　　Ｈ、５，６４分析値：　　Ｃ、
６２，６７：　　Ｈ、５，６７実施例９６〜１１６ 実施例９５と同様にして第１７表の化合物を得た。

第１７表 ６ Ｈ，６−ＣＨ３ ９ １８５−１６８ 酢酸エチル つづく ３５ ０５ ５−ＣＨａ、８−ＣＬ ７ １９４−１９５ 酢酸エチル ０７ ａ−ｃｎｓ＋　７−Ｃｌ。

■ ８ １８３−１８４ 酢酸エチル １１ ｆｒｃＪｓ、７−ＣＩ５ ■ ５ １８９−１９０ 酢酸エチル １１３　６、７−（ＣＨＪａ １１４　６、７−（ＣＨ２）ｓ ＣＩ（３７１ ５ １７７−１７８酢酸エチル １９２−１９３　　酢酸エチル １６ ａ、　７−（ｃｕ２）　５ ■ ５ ２０４−２０５ 酢酸エチル 実施例１１７〜１９９ 実施例１０と同様にして第１８表の化合物を得た。

３７ ３６− ３８ −１４９− １５０ ５１ １５２ 注ｌ）　ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　ＣＱ３＞　：　Ｌ
、　２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　１．２８（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．３〜２．０（Ｉ
ＯＨ，ｍ）、　２．５５（ＬＨ，ｍ）、　３．１３（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　２２Ｈｚ）、３．２８’（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝　１６Ｈｚ）、　３．９〜４．２（４Ｈ，ｍ）
、　４．１５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１６Ｈｚ）、　４
．５２（ＩＨ，ｓ）、　７．０〜７．６（６８，ｍｌ　
７．９８（１８，ｄ、　Ｊ＝　２Ｈｚ）、　８７６（Ｉ
Ｈ，８）。

注２）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ１２３）　：　１
．３３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　１．３４（３
）！、　ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．３−２．１（
１２Ｈ，ｍ）、　２．５５（ＩＨ，ｍ）、３．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、３．５〜３．７（２）１．ｍ
）、４０〜４．２（４Ｈ，ｍ）、　４．１５（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝　１６Ｈｚ）、　４．３１（ＩＨ，ｓ）７、１
５〜７．４（２Ｈ，ｍ）、　７．９４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　２Ｈｚ）。

注３）１．３−シス：１，３−トランス−１：１の混合
物。

注４）１．３−シス：１＋３−トランス−１：４の混合
物。

注５）１．３−シス：１，３−トランス−１＝４の混合
物。

注６）１−．３−シス：１，３−トランス−１：１の混
合物。ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤ　Ｃ（Ｉ３）：　１．０
５（３ＨＸ１／２．　ｔ、　Ｊ　＝　７）１ｚ）、　１
．０７（３ＨＸ　ｌ／２．　ｔ、　Ｊ＝　７ｔｌｚ）、
　１．３１（６Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．６
−２．０（２Ｈ，ｍ）、　２．２９（６Ｈ，ｓ）、　３
゜４４（１／２Ｈ，ｍ）、　４．０−４．２（４・１／
２Ｈ，ｍ）、　４．６４（１／２Ｈ，ｓ）。

４、８９（１／２Ｈ，ｓ）、７．６〜７．９（６Ｈ，ｍ
）、　８．５２（１／２Ｈ，ｓ）、　９２２（１／２Ｈ
，ｓ）。

注７）粉末。１，３−シス：　１，３−１−ランス＝２
・１の混合物。ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ１２ａ）
　：　１．０６（３ＨＸ　ｌ／３．　ｔ、　Ｊ　＝　７
Ｈｚ）、　１．０７（３ＨＸ　２／３．　ｔ、　Ｊ＝　
７Ｈｚ）。

１、２６（６８，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　１．７−２
．２（２Ｈ，ｍ）、　２．２９（６Ｈ，ｓ）、　３．１
２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　２１Ｈｚ）、　３．４４（２
／３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８．６Ｈ２）。

３、９〜４．２（４・１／３Ｈ，ｍ）、　４．６２（１
／ＩＨ，ｓ）、　４．８８（２／３８゜ｓ）、　７．１
〜７．９（６Ｈ，ｍ）、　８．３９（２／３Ｈ，ｓ）、
　９．０８（１／３Ｈ。

Ｓ）。

注８）１．１４ランス体。ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣ
１２３）　：　０．９３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ
）、　１．３２（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝　７Ｈｚ）。

１、４−２．２（４Ｈ，ｍ）、　２．２７（３Ｈ，ｓ）
、　２．２８（３Ｈ，ｓ）、　４．０−４、３（５）１
．　ｍ）、　４．６５（１４ｓ）、　７．０１（ＩＩＩ
、　ｓ）、　７．７−７．９（５Ｈ，ｍ）、　９．４３
（１）１．　ｓ）。

注９）１．３−シス体。ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃ
１２ｓ）　：０、８ｇ（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、
　１．３１（６Ｌ　ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．４
−２゜２（４Ｈ，ｍ）、　２．２９（６Ｈ，ｓ）、　３
．５１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　８．　ＧＨｚ）、　４゜
０−４．２（４）１．　ｍ）、４８９（ｉｌｌ、　ｓ）
、　７．１１（１８，ｓ）７．６−７．９（５Ｈ，ｍ）
、　８．５７（１１（、ｓ）。

注１０）１．３−シス：１，３−トランス−１：１の混
合物。ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　ＣＣ３）：　０．８
−１．０（３Ｈ，ｍ）、　１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
　７Ｈｚ）、　１．２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）
、　１゜４−２．２（４Ｈ，ｍ）、　２．２９（６Ｈ，
ｓ）、　３．１３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　２１Ｈｚ）。

３、５（１／２Ｈ，ｍ）、　３．９−４．１（４Ｈ，ｍ
ｌ　４．２５（１／２Ｈ，ｍ）、　４６４（１／２Ｈ，
ｓ）、　４．８８（１／２１Ｌ　ｓ）、　７．０５（］
／２Ｈ，ｓ）、　７．１３（１／２Ｈ，ｓ）、　７．２
−７．５（４Ｈ，ｍ）、　７．８３（ＩＨ，ｓ）、　８
．５６（１／２Ｈ，ｓ）、　９．２８（１／２Ｈ，ｓ）
。

注目）１３−シス：１３−トランス−１＝１の混合物。

注１２）粉末。

注１３）１．３−シス°Ｌ３−）ランス−１：１の混合
物。

注１４）ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ２３）：　１．３
１（８Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４２（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　１．７（４Ｈ，ｍ）、　２；　７
（４Ｈ，ｍ）。

４、０−４．２（４）１．　ｍ）、　４．４３（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　４．６４（ＬＨ，ｓ）、　６
．８７（ＩＨ，ｓ）、　７．６−７．９（５Ｈ，ｍ）、
　９．２３（ＬＨ，ｓ）。

注１５）　　１．３−シス：１，３−トランス−１：１
の混合物。

注１６）ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ　Ｃａ２）：　１．
３３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４２（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝　７Ｈｚ）、　１．７−２．４（８Ｈ，ｍ）、
　２．７５（４Ｈ，ｍｌ　３．４１（２Ｈ，ｍ）、　４
．０−４．３（４Ｈ，ｍ）、　４．２９（ＬＨ，ｓ）。

４、３０（ＩＨ，ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．８９
（ＩＨ，ｓ）、７．７８（ＩＨ，ｓ）。

実施例２００ ６．７−シメチルー３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボン酸（０，９４５ｇ
）のＴＨＥ（１０ｄ）溶液に塩化オキザリル（０，６０
９ｇ）およびＤＭＦ（２滴）を加え室温で１時間かきま
ぜた。一方、ジェトキシホスホリルアミン（４，９ｇ）
、油性水素化ナトリウム（６０％、０．３２ｇ）および
ＴＨＦ（３０ｄ）の混合物を水冷下３０分かきまぜた後
、先に調製した反応液を加え、水冷下３０分かきまぜた
。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し
、Ｎ−ジェトキシホスホリル−６，７−シメチルー３，
４ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オン−
１−カルボキサミド（０，２９ｇ、１９％）を得た。酢
酸エチルから再結晶し、無色プリズム晶を得た。ｍｐ　
　１９２−１９３°Ｃ０ 元素分析値：　　ＣＩ８Ｈ２２Ｎ　Ｏ５Ｐ　Ｓとして計
算値：　　Ｃ，５１，７４；　　Ｈ，５，９’７；　　
Ｎ、３．７７分析値：　　Ｃ，５１，７１；　　Ｈ，５
，８６；　　Ｎ、３．７４実施例２０１ 実施例２００と同様にして６−シクロヘキシルＮ−ジェ
トキシホスホリル−３，４〜ジヒドロＩＨ−２−ベンゾ
チオピラン−４−オン−１カルボキサミドを得た。収率
３６％。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶、ｍｐ
１６３１６４°Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ７゜Ｈ２８Ｎ０５ＰＳとして計算値：
　　Ｃ，５６，４６；　　Ｈ，６，６３；　　Ｎ、３．
２９分析値：　　Ｃ，５６，３７；　　Ｈ，６，６５；
　　Ｎ、３．０９実施例２０２ ６．７−シメチルー３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２ベンゾ
チオピラン−４−オン−１−カルボン酸（０，４７３ｇ
）をＴＨＦ（１０ｙｍ）に溶かし、塩化オキザリル（０
，３０５ｇ）ついでＤＭＦ（１滴）を加え５６ 室温で２時間かきまぜた。反応液をアンモニア水（２Ｍ
）−酢酸エチル（４０ｍ）に加え、室温で３０分間かき
まぜた後、酢酸エチル層を分取した。

酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留
去し、６，７−シメチルー３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２
−ベンゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド（
０，３８ｇ、８１％）を得た。酢酸エチルから再結晶、
無色板状晶を得た。ｍｐ１９７１９８°Ｃ８ 元素分析値：　　Ｃ１２ＨＩ３Ｎ　Ｏ２Ｓとして計算値
：　　Ｃ，６１，２５，Ｈ，５，５７；、Ｎ、５．９５
分析値：　　Ｃ，６１，２０；　　Ｈ，５，５３；　　
Ｎ、６．００実施例２０３ ６．７−ジメチル−ｔ−３−メチル−３，４−ジヒドロ
−ＩＨ−２−ベンゾチオピラン−４−オンｒ−１−カル
ボン酸（０，５ｇ）および塩化チオニル（２ｄ）の混合
物を還流下に１時間かきまぜた後濃縮した。残留物をク
ロロポルム（３ｄ）に溶かしアンモニア水（２０ｍ１２
）−酢酸エチル（３０〆）に加え室温で３０分かきまぜ
た。酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）
シた。溶媒を留去し、６，７−ジメチル−ｔ−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ〜２−ヘンジチオピラン
−４−オンｒ−１−カルボキサミド（０，３０５ｇ、６
１％）を得た。酢酸エチルから再結晶し、無色針状晶を
得た。ｍｐ　　１９０−１９１°ｃ０ 元素分析値：　　Ｃ，３Ｈ，５Ｎ　Ｏ２Ｓとして計算値
：　　Ｃ，６２，６２；　　Ｈ，６，０６；　　Ｎ、５
．０６分析値　　Ｃ，６２，６９；　　Ｉ（，６，１２
；　　Ｎ、５．６３実施例２０４ Ｎ−（４−ジェトキシホスホリルフェニル）−６シクロ
へキシル−３，４−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−２ベンゾピラン
−４−オン−１−カルボキサミド（１、８ｇ）および四
塩化炭素（３０Ｍ１．）の混合物に水冷下、ヨードトリ
メチルシラン（１、６ｇ）を加え室温で３０分かきまぜ
た。反応液を濃縮し、メタノール（３０ｄ）、ついで２
Ｎ　ＨｃＱ（１００ｄ）を加えた。酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶
媒を留去し、６−シクロヘキジルーＮ−（４−ホスボッ
フェニル）−３。

５９ ４−ジヒＦロ〜ＩＨ−２−ヘンゾチオピラン−４オン−
１−カルボキサミド（０，９２ｇ、５８％）を得た。酢
酸エチル−メタノールから再結晶、無色プリズム晶を得
た。ｍｐ　　２３２−２３３°Ｃ９元素分析値：　　Ｃ
，、Ｔ−ｒ、、Ｎ０５ＰＳとして計算値・　Ｃ，５９，
３２；　　Ｈ，５，４３；　　Ｎ、３．１４分析値：　
　Ｃ，５ｇ、９０；　　Ｈ，５，３１；　　Ｎ、３．０
２実施例２０５ 実施例２０４と同様にして６，７−ジメチルＮ−（４−
ホスボッフェニル）−３，ａ−ジヒドロＩＨ−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１カルボキサミドを得た。収
率７０％。酢酸エチルメタノールから再結晶、無色プリ
ズム晶。

ｍｐ　　２６２　２６４°ｃ。

元素分析値：　　Ｃ，、Ｈ，８Ｎｏ、ＰＳとして計算値
・　Ｃ，５５，２４；　　Ｈ，４，６４；　　Ｎ、３．
５８分析値：　　Ｃ，５５，０６；　　Ｈ，４，７２；
　　Ｎ、３Ｊ５実施例２０６ ローシクロへキシル−Ｎ−（４−ジェトキシホスホリル
メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベン
ゾチオピラン−４−オン−１−カルボキサミド（２，６
ｇ）のアセトニトリル（５０〆）溶液にブロモトリメチ
ルシラン（３，１ｇ）を加えて、室温で１２時間かきま
ぜた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し
、６−シクロへキシル−Ｎ−（４−ホスホノメチルフェ
ニル）−３゜４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピラ
ン−４オン−１−カルボキサミド（０，９１ｇ、４０％
）を得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶、無色プ
リズム品を得た。ｍｐ　　２２６−２２７℃。

元素分析値：　　Ｃ，３Ｈ２，Ｎ０５ＰＳとして計算値
：　　Ｃ，６０，１２；　　Ｈ，５，７０；　　Ｎ、３
．０５分析値：　　Ｃ，５９，７１；　　Ｈ，５，５９
，Ｎ、２．９８実施例２０７ 実施例２０６と同様にして６，７−ジメチルＮ−（４−
ホスボッメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−
２−ベンゾチオピラン−４−オン１−カルボキサミドを
得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶。無色プリズ
ム晶、ｍｐ２４４２４５°Ｃ０ 元素分析値：　　Ｃ＋ｅＨ２ＱＮ　Ｏ５Ｐ　Ｓとして計
算値：　　Ｃ，５６，２９，Ｈ，４，９７；　　Ｎ、３
．４５分析値：　　Ｃ，５５，９７；　　Ｈ，４，８７
；　　Ｎ、３．３４実施例２０８ 実施例５９と同様にしてＮ−（４−クロロフェニル）−
６，７−シメチルーｃ−４−ヒドロキシ３．４−ジヒド
ロ−ＩＨ−２−ベンゾチオピランｒ−１−カルボキサミ
ドを得た。収率７８％。

エタノール−クロロホルムから再結晶、無色プリズム晶
。ｍｐ　　２４４−２４５°Ｃ０元素分析値：　　Ｃ，
ｅＨ＋ｅＮＯｔｓｃ１２として計算値：　　Ｃ，６２，
１５；　　Ｈ，５，２２；　　Ｎ、４．０３分析値：　
　Ｃ，６２，０２；　　Ｈ，５，１８；　　Ｎ、４．０
６実施例２０９ 実施例５９と同様にしてＮ−（４−ジェトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−６，７−ジメチルｃ−４−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ２−ベンゾチオピラン
−ｒ−］−カルボキサミドを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶、無色プリズム晶。ｍｐ　　１６２　１６
３°Ｃ０元素分析値：　Ｃ２３Ｈ３ｏＮＯ５ＰＳとして
計算値：　　Ｃ，５９，６０；　　Ｈ，６，５２；　　
Ｎ、３．０２分析値：　　Ｃ，５９，０７；　　Ｈ，６
，５５；　　Ｎ、２．９９製剤例１　錠剤 １錠中の組成 （１）化合物（実施例２２で得られた化合物）５０　　
　ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　３０　　　　ｍ
ｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　１１３．４　　
ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　６ｍｇ（
５）水　　　　　　　　　　　　　　　０．０３ｍ１（
６）ステアリン酸マグネシウム　　　　０．６　　ｍｇ
上記の組成のうち、（１）、　（２）、　（３）及び（
４）を混合し、それに（５）を加え練合を行った後、４
０’Ｃで１６時間真空乾燥した。

粉砕後、１６メツシユの篩を通して顆粒とした。

この顆粒に（６）を加え混合し、ロータリー弐打錠機（
菊水製作所製）で１錠あたり２００ｍｇの錠剤を製造し
た。

製剤例２腸溶錠 （１）化合物（実施例１４６で得られた化合物）５０　
　　　ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　３０　　　　ｍ
ｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　１１３．４　　
ｍｇ（４）ヒドロキシセルロース　　　　　　６　　　
　ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　　　　　０．０
３ｍ１（６）ステアリン酸マグネシウム　　　　Ｑ、６
　　ｍｇ（７）セルロースアセテートフタレート１０　
　　　　ｍｇ （８）アセトン ０．２　　　ｍｌ 上記組成のうち、（１）、　（２）、　（３）、　（４
）、　（５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠
剤を製造した。

この錠剤に（７）のアセトン溶液をバーコーター（フロ
イント社製）でフィルムコートし、１錠あたり２１０ｍ
ｇの腸溶錠を製造した。

製剤例３　カプセル剤 カプセル中の組成 （１）化合物（実施例１６３て得られた化合物）３０　
　　　ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　４０　　　　ｍ
ｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　７４　　　　
ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　６ｍｇ（
５）水　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｍ１上
記の組成のうち、（１）、　（２）、　（３）及び（４
）を混合し、それに（５）水を加え練合を行った後、４
０°Ｃで１６時間真空乾燥した。ついて粉砕し、１６メ
ツシユの篩を通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充
填機（イタリア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセ
ルに充填し、カプセル剤を製造した。

製剤例４　注射剤 （１）化合物（実施例２３で得られた化合物）５　　　
　ｍｇ （２）サリチル酸すトリウム　　　　　５０　　　　ｍ
ｇ（３）塩化ナトリウム　　　　　　　１８０　　　　
ｍｇ（４）メタ重亜硫酸すトリウム　　　　２０　　　
ｍｇ（５）メチル−パラベン　　　　　　３６　　　ｍ
ｇ６４ （６）プロピル−パラベン　　　　　　　４　　　　ｍ
ｇ（７）注射用蒸留水　　　　　　　　　　２　　　　
ｍｌ上記の組成のうち、（２）、　（３）、　（４）、
　（５）及び（６）を撹拌しながら８０°Ｃで上記の約
半分の注射用蒸留水に溶解した。得られた溶液を４０°
Ｃまて冷却し、（１）をその溶液中に溶解した。次にそ
の溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適
当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することによ
り滅菌して、注射剤を調製した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
   は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
   Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基を、Ｘは −ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を、ｋは０または１を
   、ｋ′は０、１または２を示す］で表される含硫黄複素
   環化合物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ′はエステル化されたカルボキシル基、Ｙは
   ヒドロキシ基またはハロゲン原子を、環Ａは置換されて
   いてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子または置換され
   ていてもよい炭化水素基を、ｋは０または１を、ｋ′は
   ０、１または２を示す］で表される化合物またはその塩
   を閉環反応に付し、必要により酸化反応または／及び加
   水分解反応、または加水分解後アミド化反応、または加
   水分解後アミド化反応し、ついで酸化反応に付すことを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂはエステル化もしくはアミド化されていても
   よいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す
   ］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩の製造方
   法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
   は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、
   Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基を、ｋは０または１を、ｋ′は０、１または
   ２を示す］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩
   を還元反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される含硫黄
   複素環化合物またはその塩の製造方法。
4. （４）請求項１の化合物またはその塩を含有することを
   特徴とする骨粗鬆症予防治療剤。