JP2000198780A - 含酸素複素環化合物、その製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】骨形成促進作用を有する新規ベンゾピランおよ
びベンズオキセピン誘導体の提供。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換
されていてもよい複素環基を、Ｒ²は水素原子、置換さ
れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素
環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されて
いてもよいチオール基または置換されていてもよいアミ
ノ基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋは０
または１を、それぞれ示す。］で表わされる化合物また
はその塩は、優れた骨形成促進作用を有するので、骨・
軟骨疾患の予防・治療剤として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨・軟骨疾患の予
防・治療剤として有用なベンゾピランおよびベンズオキ
セピン誘導体、その製造法およびそれを含有してなる医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨疾患は、骨の量的減少がある程度以上
になって、そのために何らかの症状または危険を起こし
ている病的状態あるいは疾患である。例えば、骨疾患の
一つである骨粗鬆症の主要症状は脊椎の後彎、腰背骨な
らびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上腕骨上端
等の骨折である。骨組織では、常に骨形成と骨吸収（骨
破壊）とがバランスを保ちながら繰り返されており、骨
形成では骨芽細胞が、骨吸収では破骨細胞が中心的な役
割を担っている。その骨形成と骨吸収とのバランスがく
ずれるとき、骨の量的減少を伴う。従来、骨粗鬆症の予
防治療薬としては、エストロゲン剤、カルシトニン、ビ
スホスホネ−ト等の骨吸収抑制物質が主に使用されてき
た。しかしながら、これらの骨吸収抑制剤を投与する場
合、投与対象が限定されたり、効果が不確実である場合
もあり、十分な効果が得られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】今後、臨床上有用な医
薬品（特に経口用）としての性質（安定性、吸収性、体
内利用性等）が、より優れた骨疾患予防治療剤の開発が
待たれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨形成促
進作用を有する化合物の探索研究を行なったところ、ベ
ンゾピランおよびベンズオキセピン誘導体が有用な骨形
成促進作用を有することを見出し、この知見に基づい
て、さらに研究した結果、本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式

【化４】 ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を、Ｒ²は水素原子、置
換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい
複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換さ
れていてもよいチオール基または置換されていてもよい
アミノ基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋ
は０または１を、それぞれ示す。］で表わされる化合物
（１）またはその塩、

【０００６】（２）環Ａが、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキ
シ基、置換されていてもよいチオール基および置換され
ていてもよいアミノ基から選ばれる１〜４個の置換基ま
たは式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−（式中、ｎは１〜３の整
数を示す）で表されるアルキレンジオキシ基で置換され
ていてもよいベンゼン環である上記（１）項記載の化合
物またはその塩、（３）Ｒ¹が水素原子または置換され
ていてもよい炭化水素基である上記（１）項記載の化合
物またはその塩、（４）Ｒ²が置換されていてもよいヒ
ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基である
上記（１）項記載の化合物またはその塩、（５）式

【化５】 ［式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｋは上記（１）項記載の
それらと同意義を示す。Ｙは置換されていてもよいヒド
ロキシ基またはハロゲン原子を示す。］で表わされる化
合物またはその塩を、閉環反応に付し、必要によりさら
に還元反応に付すことを特徴とする上記（１）項記載の
化合物またはその塩の製造法、

【０００７】（６）上記（１）項記載の化合物またはそ
の塩を含有してなる医薬組成物、（７）骨・軟骨疾患の
予防・治療剤である上記（６）項記載の医薬組成物、
（８）骨・軟骨疾患予防・治療剤が骨粗鬆症、骨折また
は変形性関節症の予防・治療剤である上記（７）項記載
の医薬組成物、（９）骨形成促進剤である上記（６）項
記載の医薬組成物、および（１０）式

【化６】 ［式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｋは上記（１）項記載の
それらと同意義を示す。Ｙは置換されていてもよいヒド
ロキシまたはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合
物またはその塩である。

【０００８】

【発明の実施の形態】前記式において、環Ａで示される
置換されたベンゼン環における置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子，ニトロ基，置換されていてもよいア
ルキル基，置換されていてもよい水酸基，置換されてい
てもよいメルカプト基，置換されていてもよいアミノ
基，アシル基，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル
基，ホスホノ基，置換されていてもよいアリール基，置
換されていてもよいアラルキル基または置換されていて
もよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置換基は同
一または異なって１ないし４個、好ましくは１ないし２
個、ベンゼン環上に置換していてもよい。

【０００９】該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。該「置換され
ていてもよいアルキル基」におけるアルキル基として
は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペ
ンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニルまたはデシル等）、炭素数３〜７のシクロア
ルキル基（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、こ
れらは、例えばハロゲン原子(例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素等)，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基
(例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘ
キシルオキシ等)，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のア
ルコキシ)ホスホリル基（例えば、メトキシホスホリ
ル、エトキシホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエ
トキシホスホリルなど），ホスホノ基等で１〜３個置換
されていてもよい。置換されたアルキル基の具体例とし
ては，例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチ
ル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒドロ
キシエチル，メトキシエチル，１−メトキシエチル，２
−メトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−ジ
エトキシホスホリルエチル，ホスホノメチル等が挙げら
れる。

【００１０】該「置換されていてもよい水酸基」におけ
る置換された水酸基としては、例えばそれぞれ置換され
ていてもよいアルコキシ基，アルケニルオキシ基，アラ
ルキルオキシ基，アシルオキシ基，アリールオキシ基等
が用いられる。該「アルコキシ基」としては、好ましく
は炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ，ペンチ
ルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシまたはノニ
ルオキシ等）、炭素数４〜６のシクロアルコキシ基
（例、 シクロブトキシ，シクロペントキシまたはシクロ
ヘキシルオキシ等）等が用いられる。該「アルケニルオ
キシ基」としては、好ましくは炭素数２〜１０のアルケ
ニルオキシ基、例えばアリルオキシ，クロチルオキシ，
２−ペンテニルオキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シ
クロペンテニルメトキシまたは２−シクロヘキセニルメ
トキシ等が用いられる。該「アラルキルオキシ基」とし
ては、好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオキシ
基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のアリール−炭素
数１〜４のアルキルオキシ基（例、 ベンジルオキシ, フ
ェネチルオキシ等）が用いられる。該「アシルオキシ
基」としては、好ましくはアルカノイルオキシ基、例え
ば炭素数２〜１０のアルカノイルオキシ基（例、 アセチ
ルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，ヘ
キサノイルオキシ等）が用いられる。該「アリールオキ
シ基」としては、好ましくは炭素数６〜１４のアリール
オキシ基（例、 フェノキシ，ビフェニルオキシ等）が用
いられる。これらの基はさらに、例えば前記したと同様
のハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ
基，モノ−またはジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホス
ホリル基等で１〜３個置換されていてもよい。置換され
た水酸基の具体例としては，例えばトリフルオロメトキ
シ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジフルオロメト
キシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベンジルオキ
シ，２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキシ等が挙
げられる。

【００１１】該「置換されていてもよいメルカプト基」
における置換されたメルカプト基としては、例えばアル
キルチオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用い
られる。該「アルキルチオ基」としては、好ましくは炭
素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ，ヘ
キシルチオ，ヘプチルチオ，ノニルチオ等）、炭素数４
〜６のシクロアルキルチオ基（例、 シクロブチルチオ，
シクロペンチルチオ, シクロヘキシルチオ等）等が用い
られる。該「アラルキルチオ基」としては，好ましくは
炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好ましくは
炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルチ
オ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等が用
いられる。該「アシルチオ基」としては，好ましくはア
ルカノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイ
ルチオ基（例、 アセチルチオ，プロピオニルチオ，n-ブ
チリルチオ，ヘキサノルチオ等）が用いられる。これら
の基はさらに例えば、前記したと同様のハロゲン原子，
水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ
−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基等で１〜３
個置換されていてもよい。置換されたメルカプト基の具
体例としては、例えばトリフルオロメチルチオ，２,２,
２−トリフルオロエチルチオ，２−メトキシエチルチ
オ，４−クロロベンジルチオ，３,４−ジクロロベンジ
ルチオ，４−フルオロベンジルチオ，２−(３,４−ジメ
トキシフェニル)エチルチオ等が挙げられる。

【００１２】該「置換されていてもよいアミノ基」にお
ける置換されたアミノ基の置換基としては，前記したと
同様の炭素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜１０の
アルケニル基(例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１
−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−
イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロヘキセニ
ル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−プロペン
−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等)，
炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル
等）または炭素数７〜１９のアラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチル等）が１または２個、同一または異なっ
て、用いられ、これらの置換基は前記したと同様のハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−または
ジ−(炭素数１〜６のアルコキシ)ホスホリル基，ホスホ
ノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ基の
具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミノ，
ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニルアミ
ノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，Ｎ−メチル
−Ｎ−(４−クロロベンジル)アミノ，Ｎ,Ｎ−ジ(２−メ
トキシエチル)アミノ等が挙げられる。

【００１３】該「アシル基」としては，有機カルボン酸
アシル基または炭素数１〜６の炭化水素基［例、Ｃ_1-6
アルキル（例、メチル，エチル，n-プロピル，ヘキシル
等），フェニル等］を有するスルホン酸アシル基等が用
いられる。該「有機カルボン酸アシル基」としては、例
えばホルミル，炭素数１〜１０のアルキル−カルボニル
基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリ
ル，ピバロイル，ヘキサノイル，オクタノイル，シクロ
ブタンカルボニル，シクロヘキサンカルボニル，シクロ
ヘプタンカルボニル等），炭素数２〜１０のアルケニル
−カルボニル基（例、クロトニル，２−シクロヘキセン
カルボニル等），炭素数６〜１４のアリール−カルボニ
ル基（例、ベンゾイル等），炭素数７〜１９のアラルキ
ル−カルボニル基（例、べンジルカルボニル，ベンズヒ
ドリルカルボニル等），５または６員芳香族複素環カル
ボニル基（例、ニコチノイル，４−チアゾリルカルボニ
ル等），５または６員芳香族複素環アセチル基（例、３
−ピリジルアセチル, ４−チアゾリルアセチル等）が用
いられる。該「炭素数１〜６の炭化水素基を有するスル
ホン酸アシル基」としては、例えばメタンスルホニル，
エタンスルホニル等が用いられる。これらの基はさらに
置換基、例えば前記したと同様のハロゲン原子，水酸
基，炭素数１〜６のアルコキシ基，アミノ基等で１〜３
個置換されていてもよい。アシル基の具体例としては，
例えばトリフルオロアセチル，トリクロロアセチル，４
−メトキシブチリル，３−シクロヘキシルオキシプロピ
オニル，４−クロロベンゾイル，３,４−ジメトキシベ
ンゾイル等が挙げられる。

【００１４】該「モノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシ
ホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホ
スホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホ
リル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ_1-6アル
コキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジ
エトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソ
プロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペン
チルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等
のジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル基等が用いられる。
好ましくはジ−Ｃ_1-6アルコキシ基、例えばジメトキシ
ホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホス
ホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキ
シホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリー
ル基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリール
基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用いら
れ、これらは前記したと同様の炭素数１〜１０のアルキ
ル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキ
シ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたア
リール基の具体例としては，例えば４−クロロフェニ
ル，３,４−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシル
フェニル，５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル
等が挙げられる。

【００１５】該「置換されていてもよいアラルキル基」
におけるアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜
１９のアラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチ
ル，トリチル等が用いられ、芳香環上に前記した炭素数
１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数
１〜６のアルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよ
い。置換されたアラルキル基の具体例としては，例えば
４−クロロベンジル，３,４−ジメトキシベンジル，４
−シクロヘキシルベンジル，５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチルエチル等が挙げられる。該「置換され
ていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基
としては、好ましくは窒素原子，酸素原子または／及び
硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基、例
えばフリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，オ
キサゾリル, チアジアゾリル等が用いられ、これらの基
は前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原
子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置
換されていてもよい。

【００１６】２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互い
に隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−
(ＣＨ₂)m−〔式中、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアル
コキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−
Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕
で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）を形
成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭素原
子とともに５〜７員環が形成される。前記式において、
Ｒ¹は水素原子，置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ¹で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水
素基としては、アルキル基（好ましくは、炭素数１〜１
０のアルキル基、例えば、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，ter
t-ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等が挙げ
られる。）、前記したと同様のアルケニル基（好ましく
は炭素数２〜１０のアルケニル基），さらに、それぞれ
前記したと同様の、アリール基（好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基），アラルキル基（好ましくは炭素数
７〜１９のアラルキル）等が用いられる。炭化水素基上
の置換基としては、５〜６員芳香族複素環基（例、フリ
ル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリ
ル, チアジアゾリル等），前記したと同様のハロゲン原
子，前記したと同様のジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル
基，ホスホノ基等が用いられる。

【００１７】該Ｒ¹で示される置換されていてもよい複
素環基における複素環基としては、例えば、酸素原子，
硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む３
〜８員の複素環基またはその縮合複素環基が挙げられ
る。このような複素環基としては、(1)例えば、チエニ
ル、フリル、ピラニル、ピロリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾ
リル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾ
リル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テ
トラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒
素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５
員芳香族複素環基、(2)例えば、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリミジニル、オキソイミダジニル、トリアジニ
ル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、トリアジニ
ル、オキソトリアジニル、３−または４−ピリダジニ
ル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
含む６員芳香族複素環基、(3)例えば、オキシラン、ア
ゼチジン、オキセタン、チエタン、ピラン、ピロリジ
ン、テトラヒドロフリン、チオラン、ピペリジン、テト
ラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジン、ホモピペリジン、ピロリン、イミダゾリジン、チ
アゾリン、１,４−チアジン、１,３−チアジン、イソチ
アゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、イミダゾ
リン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサジアゾリ
ジン，オキサチアゾリジン、ジチアゾリジン、チアジア
ゾリジン等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員非芳香族
複素環から誘導される基、(4)例えば、ベンゾフリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ
［１,５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４,５−ｂ］
ピリダジニル、ピリド［２,３−ｄ］ピリミジル、ベン
ゾピラニル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジルベンゾイミ
ダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリ
ル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニ
ル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キノリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−
３−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリル、１,８−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジ
ル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カル
バゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマ
ニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロ
マニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラ
ジル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性ま
たは３環性縮合複素環基が挙げられる。上記置換されて
いてもよい複素環基における複素環基の好ましいものと
しては、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、
チアジアゾリル、チアゾリジニル、１,４−チアジニ
ル、オキサジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、
チエニル、ピロリル、ピロリニル、フリル、ピロリジニ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジル、ベンゾピラニル、１,８−ナフチリジル、キノ
リル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジル等が挙げられる。

【００１８】該置換された複素環基における置換基とし
ては、例えば(1)Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブ
チル，tert-ブチル等）、(2)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，n-ブ
トキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ
等）、(3)Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチル
チオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチ
オ，イソブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチ
オ等）、(4)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、(5)ヒドロキシ基もしくはオキソ基、(6)アミノ、
(7)モノ−又はジＣ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミ
ノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，
ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルア
ミノ等）、 (8)アシル基（例、炭素数１〜１０のアルカ
ノイル基等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），(9)
炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル等)，(1
0)炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル等）、(11)ニトロ、(12)メルカプト等が挙げられ
る。置換の数は、好ましくは１ないし３個さらに好まし
くは１ないし２個である。該置換基を有していてもよい
非芳香族複素環基の具体例としては、例えば、オキシラ
ニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニル、ホモピペリジル、４−オキソピ
ペリジル、ピロリニル、イミダゾリジニル、４−ホルミ
ルピペラジニル、４−メタンスルホニルピペラジニル、
３−ヒドロキシピロリジニル、２、４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル、２、４−ジオキソチアゾリジン−３
−イル、ヒダントイン−３−イル、グルタルイミド−４
−イル、１−メチルヒダントイン−３−イル、スクシン
イミド、２−オキサゾリドン−３−イル、２、４−ジオ
キソオキサゾリジン−５−イル、２、４−ジオキソオキ
サゾリジン−３−イル、１、１−ジオキソテトラヒドロ
−２Ｈ−１−イソチアゾール−２−イル、３、５−ジオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル等の
非芳香族複素環基があげられる。

【００１９】前記式においてＲ²で示される置換されて
いてもよい炭化水素基としては、たとえば、脂肪族炭化
水素基、脂肪族環状炭化水素基、脂肪族環状炭化水素−
脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基および芳香族環−
脂肪族炭化水素基などが挙げられる。該脂肪族炭化水素
基としては、(1)Ｃ_1-15アルキル基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン
ダデシルなど）、(2)Ｃ_2-10アルケニル基（例、ビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、アリル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、
イソプロペニル、２−メチルアリル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニ
ル、５−ヘキセニル、ヘキサトリエニル、１−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、３−オクテニルなど）、(3)Ｃ
_2-10アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−
プロピニル、イソプロピニル、１−ブチニル、２-ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサ
ジニル、１−ヘプチニル、５−ヘプチニル、１−オクチ
ニルなど）などが挙げられる。

【００２０】該脂肪族環状炭化水素基としては、例え
ば、(1)Ｃ_3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルな
ど）、(2)Ｃ_3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロ
ペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど）など
が挙げられる。該脂肪族環状炭化水素−脂肪族炭化水素
基としては、例えば、Ｃ_7-19アラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル）などが挙
げられる。これらの炭化水素基は、１〜４個、好ましく
は１〜２個の置換基を有していてもよく、該置換基の例
としては、例えば、(1)ハロゲン（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)ヒドロ
キシ、(5)オキソ、(6)チオキソ、(7)スルホ、(8)シア
ノ、(9)アジド、(10)カルバモイル、(11)カルボキシル
基、(12)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカ
ルボニルなど）、(13)Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシなど）、(14)メルカプト基、(15)Ｃ_1-6アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど）、(16)アミノ、(17)Ｃ_1-6アシルアミノ（例、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ
など）、(18)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、(19)Ｃ_1-6アシル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ヘキサノイルなど）などが挙げられる。上記
式中、Ｒ²で示される置換されていてもよい複素環基と
しては、上記したＲ¹で示される置換されていてもよい
複素環基と同様のものが挙げられる。上記式中、Ｒ²で
示される置換されていてもよいヒドロキシ基における置
換基としては、例えば、アルキル基、好ましくは炭素数
１〜１０のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，ブチル等），アリール基、好ましくは炭素数６〜１
４のアリール基（例、フェニル等），アラルキル基、好
ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基（例、ベンジル
等）等が用いられる。上記式中、Ｒ²で示される置換さ
れていてもよいチオール基における置換基としては、例
えば、アルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル等），ア
リール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル等），アラルキル基、好ましくは炭素数
７〜１９のアラルキル基（例、ベンジル等）等が用いら
れる。

【００２１】上記式中、Ｒ²で示される置換されていて
もよいアミノ基としては、好ましくは、式：−Ｎ(Ｒ³)
(Ｒ⁴)〔式中、Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ水素原子，置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基を示し、 Ｒ³とＲ⁴とが連結して−Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)
が５〜７員環を形成していてもよい。〕で表される置換
されていてもよいアミノ基が挙げられる。Ｒ³，Ｒ⁴で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭
化水素基としては、アルキル基、好ましくは炭素数１〜
１０のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イ
ソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-
ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキ
シル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル等）、アル
ケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基
（例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１−イル，３−
ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘ
キセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シクロ
ペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３
−メチル−２−ブテン−１−イル等）、アリール基、好
ましくは炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，
ナフチル，アントリル等）、アラルキル基、好ましくは
炭素数７〜１９のアラルキル基（例、ベンジル，ナフチ
ルエチル，トリチル等）等が用いられ、これらの炭化水
素基は、例えば(i)ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，
臭素，ヨウ素等)，(ii)水酸基，(iii)炭素数１〜６のア
ルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブ
トキシ，tert-ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオ
キシ等），(iv)炭素数１〜６のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペン
チル，ネオペンチル，ヘキシル等）で置換されていても
よいアミノ基（アミノ基、モノ−またジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基）（例、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ等），(v)アシル基（例、炭素数１〜１０のアルカノ
イル基等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），(vi)
炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル等)，(vi
i)炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル等），(viii)モノ−またはジ−アルコキシホスホ
リル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホ
リル基（例えば、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホ
スホリル，エチレンジオキシホスホリル等）等〕，(ix)
モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル基
〔例、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル−
Ｃ_1-3アルキル基（例、メトキシホスホリルメチル、エ
トキシホスホリルメチル、メトキシホスホリルエチル、
エトキシホスホリルエチル、ジメトキシホスホリルメチ
ル、ジエトキシホスホリルメチル、ジメトキシホスホリ
ルエチル、ジエトキシホスホリルエチル等）等〕，(x)
式

【化７】 (xi)Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル，ナフチル等）、
(xii)ホスホノ基，(xiii)複素環基（複素環基の具体例
は、前記と同様のものが挙げられる。複素環基は、前記
の複素環基の置換基と同様の置換基を有していてもよ
い。）、(xiv)複素環−Ｃ_1-4アルキル基（複素環の具体
例は、前記した複素環基における複素環と同様のものが
挙げられる。複素環は、前記の複素環基の置換基と同様
の置換基を有していてもよい。Ｃ_1-4アルキルの例は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec-ブチル，tert-ブチルなど。）等で１〜
３個置換されていてもよい。

【００２２】Ｒ³，Ｒ⁴で示される「置換されていてもよ
い複素環基」における複素環基としては、例えば１個の
硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素
環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基，１
〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子
を含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの複素環基
は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベンゼン環または
１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。該
複素環基の例としては、前記したＲ¹において示した複
素環基の具体例と同様のものが挙げられる。該「置換さ
れていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、前記Ｒ³およびＲ⁴で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」の炭化水素基が有していてもよい置
換基と同様のものが１ないし４個用いられる。Ｒ³，Ｒ⁴
で示される複素環基の好ましい例としては、５〜７員環
が挙げられ、好ましくはピリジル，ピリミジル，ピラジ
ニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チア
ゾリル，オキサゾリル，テトラゾリル，チアジアゾリ
ル，オキサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾリル，
チエニル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピロリジニ
ル，ベンゾチエニル，インドリル，イミダゾリジニル，
ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モルホリニ
ル，モルホリノ，ピリド[２,３−ｄ]ピリミジル，ベン
ゾピラニル，１,８−ナフチリジル，キノリル，チエノ
[２,３−ｂ]ピリジル等が挙げられる。

【００２３】Ｒ³とＲ⁴は、互いに連結して式：−Ｎ
(Ｒ³)(Ｒ⁴）が５〜７員環を形成していてもよく、この
ような環としては、例えばモルホリン，ピペリジン，チ
オモルホリン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジ
ン，チアゾリジン，アゼピン等が挙げられる。Ｒ³およ
びＲ⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
の好ましい例である置換されたアルキル基の具体例とし
ては、例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチ
ル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，２−ヒドロ
キシエチル，２−メトキシエチル，２−エトキシエチ
ル，２,２−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチ
ル，２−ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−ピ
リジルメチル，２−(２−チエニル)エチル，３−(３−
フリル)プロピル，２−モルホリノエチル，３−ピロリ
ルブチル，２−ピペリジノエチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ)エチル，２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ)エチル，２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチ
ル，５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ペンチル，Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイルエチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモ
イルペンチル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポ
キシカルボニルエチル，tert−ブトキシカルボニルプロ
ピル，２−ジエトキシホスホリルエチル，３−ジプロポ
キシホスホリルプロピル，４−ジブトキシホスホリルブ
チル，エチレンジオキシホスホリルメチル，２−ホスホ
ノエチル，３−ホスホノプロピル等、置換されたアラル
キル基の具体例としては、例えば４−クロロベンジル，
３−(２−フルオロフェニル)プロピル，３−メトキシベ
ンジル，３,４−ジメトキシフェネチル，４−エチルベ
ンジル，４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ブチ
ル，４−アセチルアミノベンジル，４−ジメチルアミノ
フェネチル，４−ジエトキシホスホリルベンジル，２−
(４−ジプロポキシホスホリルメチルフェニル)エチル
等、置換されたアリール基の具体例としては、例えば４
−クロロフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５,
６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル，３−トリフル
オロメチルフェニル，４−ヒドロキシフェニル，３,４,
５−トリメトキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチ
ル，４−(４−クロロベンジルオキシ)フェニル，３,４
−メチレンジオキシフェニル，４− (２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ)フェニル，４−プロピオニルフェニ
ル，４−シクロヘキサンカルボニルフェニル，４−ジメ
チルアミノフェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，
４−ジエトキシカルバモイルフェニル，４−tert−ブト
キシカルボニルフェニル，４−ジエトキシホスホリルフ
ェニル，４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４
−(２−ジエトキシホスホリルエチル)フェニル，２−ジ
エトキシホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキシホ
スホリルメチルフェニル，４−ジプロポキシホスホリル
フェニル，４−(２−ホスホノエチル)フェニル，４−ホ
スホノメチルフェニル，４−ホスホノフェニル等、４−
（２−オキソ−［１,３,２］ジオキサホスフィナン−２
−イルメチル）フェニル、４−（２−オキソ−［１,３,
２］ジオキサホスフェナン−２−イルメチル）フェニ
ル、４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメ
チル）フェニル、４−（２,４−ジオキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチル）フェニル、４−（モルホリノメチ
ル）フェニル、４−（２,６−ジオキソピペリジン−１
−イルメチル）フェニル、置換された５〜７員複素環基
の具体例としては、 例えば５−クロロ−２−ピリジル，
３−メトキシ−２−ピリジル，５−メチル−２−ベンゾ
チアゾリル，５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリ
ル，３−フェニル−５−イソオキサゾリル，４−(４−
クロロフェニル)−５−メチル−２−オキサゾリル，３
−フェニル−１,２,４−チアジアゾ−ル−５−イル，５
−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル，５−
アセチルアミノ−２−ピリミジル，３−メチル−２−チ
エニル，４,５−ジメチル−２−フラニル，４−メチル
−２−モルホリニル等が挙げられる。

【００２４】前記のうち、環Ａは好ましくは同一または
異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいチオール基または／および置換されていてもよいア
ミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。より好ま
しい環Ａとしては、同一または異なって、ハロゲン原
子，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）
のアルキル基，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素
数１〜５）のアルコキシ基，式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−
〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレ
ンジオキシ基または／および炭素数１〜１０（さらに好
ましくは炭素数１〜５）のアルキルチオ基の１または２
個で置換されていてもよいベンゼン環である。環Ａの特
に好ましい例としては、式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−〔式
中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジ
オキシ基で置換されたベンゼン環である。

【００２５】Ｒ¹は、水素原子または置換されていても
よい炭化水素基が好ましい。Ｒ¹としては、水素原子ま
たはＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル等）ま
たはフェニル基が特に好ましい。Ｒ²は、例えば，置換
されていてもよいヒドロキシ基または置換されていても
よいアミノ基が好ましく、さらに、アルコキシ基または
式：−Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)〔式中、Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ水素原
子，置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す〕で表される基などが好まし
い。Ｒ³およびＲ⁴の好ましい例としては、Ｒ³が水素原
子または炭素数１〜１０のアルキル基で、Ｒ⁴は(1)ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチ
オ、Ｃ_1-6モノ−又はジ−アルキルアミノ、Ｃ_6-10アリ
ールで置換されていてもよいＣ_1-10アルキル基または
(2)ハロゲン，ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6ア
ルキルチオ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホ
リル，モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル−
Ｃ_1-3アルキル（ジ−Ｃ_1-6アルコキシにおけるジアルキ
ルは、一緒になってＣ_1-6アルキレン基となっていても
よい）もしくは複素環基−Ｃ_1-3アルキル（該複素環基
はハロゲン，ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシも
しくはＣ_1-6アルキルチオで置換されていてもよい）で
置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ_1-3
アルキル基を、それぞれ示す。）で表わされる基が挙げ
られる。Ｒ³およびＲ⁴の好ましい例は、Ｒ³が水素原子
または炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル等）で、Ｒ⁴がハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素等），Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ等），モノ−またはジ−アルコキシホスホリル
（例、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルな
どのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル
等），モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル
（例、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホ
リルメチルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルコキシホ
スホリル−Ｃ_1-6アルキルなど）（ジ−Ｃ_1-6アルコキシ
におけるジアルキルは、一緒になってＣ_1-6アルキレン
基となっていてもよい）またはＣ_1-6アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）で置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−
Ｃ_1-3アルキル基、あるいはフェニル基で置換されてい
てもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原
子と１個の硫黄原子をもつ５または６員環複素環基
（例、ピリジル等）である。Ｒ³およびＲ⁴の好ましい例
としては、Ｒ³は水素原子で、Ｒ⁴はモノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルコキシホスホリル，モノ−またはジ−Ｃ_1-6アル
コキシホスホリル−Ｃ_1-3アルキル（ジ−Ｃ_1-6アルコキ
シにおけるジアルキルは、一緒になってＣ_1-6アルキレ
ン基となっていてもよい）で置換されていてもよいフェ
ニルまたはフェニル−Ｃ_1-3アルキル基を、それぞれ示
す。）で表わされる基が挙げられる。Ｒ³およびＲ⁴の好
ましい例としては、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁴はモノ−また
はジ−Ｃ_1-6アルコキシホスホリル−Ｃ_1-3アルキル（ジ
−Ｃ_1-6アルコキシにおけるジアルキルは、一緒になっ
てＣ_1-6アルキレン基となっていてもよい）で置換され
ていてもよいフェニル基を、それぞれ示す。）で表わさ
れる基が挙げられる。Ｒ³およびＲ⁴のより好ましい例と
しては、Ｒ³が水素原子で、Ｒ⁴がモノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルコキシホスホリル−Ｃ_1-3アルキルで置換された
フェニル基（例、４−ジエトキシホスホリルメチルフェ
ニル等）である。前記式において、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−
または−ＣＯ−を示し、好ましくは、−ＣＯ−である。
前記式において、ｋは０または１を示し、好ましくはｋ
が０の場合である。

【００２６】化合物（１）の特に好ましい例としては、
例えば、［［４−（６,７−ジメトキシ−４−オキソ−
２−ベンゾピラン−１−カルボニル）アミノ］ベンジ
ル］ジエチルホスホネ−ト；Ｎ−［４−（２−オキソ−
［１,３,２］ジオキサホスフィナン−２−イルメチル）
フェニル］−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベ
ンゾピラン−１−カルボキサミド；Ｎ−［４−（２−オ
キソ−［１,３,２］ジオキサホスフェパン−２−イルメ
チル）フェニル］−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−
２−ベンゾピラン−１−カルボキサミド；Ｎ−［４−
（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フ
ェニル］−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベン
ゾピラン−１−カルボキサミドまたはそれらの塩が挙げ
られる。

【００２７】本発明の化合物は、通常用いられる自体公
知の方法により製造される。例えば、以下に示す方法に
より、あるいは、それらに準じた方法により、本発明の
化合物を製造することができる。 １．Ａ法

【数１】 ［式中、Ｚは脱離基を、Ｌはカルボキシ基の保護基を、
他の記号は前記と同意義を示す。］

【００２８】本反応においては、化合物（１５）または
その塩を塩基の存在下に、化合物（１６）またはその塩
と反応させて化合物（１７）を製造する。Ｚで示される
脱離基としては、例えば、ハロゲン（例、塩素、臭素、
ヨウ素等）、エステル化することにより活性化されたヒ
ドロキシル基（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、
メタンスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル、メ
トキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ
基等の炭酸エステル、ジフェニルホスホリルオキシ基、
ジメチルホスホリルオキシ基等の有機リン酸エステル、
トリクロロアセトイミド酸エステル、シュウ酸エステル
等）などが用いられる。Ｌで示されるカルボキシ基保護
基としては、例えば、エステル誘導体（メチルエステ
ル、エチルエステル、tert−ブチルエステル、ベンジル
エステル、アリルエステル、フェニルエステル、ジフェ
ニルエステル、トリフェニルエステル、メトキシメチル
エステル等）が挙げられる。本反応は、反応に悪影響を
及ぼさない有機溶媒中で行われる。溶媒としては、例え
ば、ハロゲン化された炭化水素（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル
等）、芳香族アミン類（ピリジン、ルチジン等）、ケト
ン類（アセトン、２−ブタノン等）、アミド類（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、
あるいはこれらの混合溶媒等が塩基の種類により適宜選
択して用いられる。化合物（１５）１当量に対し、化合
物（１６）は約１〜５当量、好ましくは約１.１〜３当
量使用する。反応温度は約−７０℃〜約２００℃、好ま
しくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常約
３０分〜１００時間、好ましくは約１〜３０時間であ
る。該塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属塩、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属水
素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピコリン等のアミン類などの塩基
が適宜選択して用いられる。これらの塩基の使用量は、
化合物（１５）１モルに対し、１〜５モル程度が好まし
い。化合物（１５）またはその塩は、自体公知の方法に
より製造できるが、例えば、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティー・コミュニケーション（Journal o
f Chemical Society Communication），１０巻，１
９２７頁（１９７１年）あるいはテトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Letters），３５巻，５２０５頁
（１９７４年）に記載された方法、またはそれに準じる
方法により、製造することができる。

【００２９】２．Ｂ法

【数２】 ［式中、記号は前記と同意義を示す。］

【００３０】本反応は、化合物（１７）またはその塩の
カルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（１８）を
製造する。化合物（１７）のカルボキシ保護基の脱離反
応は、カルボキシ保護基の脱離反応に用いられるすべて
の慣用的方法、例えば加水分解、還元、ルイス酸を用い
ての脱離などを適用できる。カルボキシ保護基がエステ
ルの場合、加水分解またはルイス酸を用いる脱離によっ
て脱離することができる。加水分解は、塩基または酸の
存在下で行うことが好ましい。好適な塩基としては、た
とえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物
（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ
金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属リン酸塩（たとえ
ばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等）、アルカ
リ金属水素リン酸塩（たとえばリン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素二カリウムなど）などの無機塩基、トリ
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミンなど）、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メ
チルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ［4,3,0］ノン-5-
エン、1,4-ジアザビシクロ［2,2,2］ノン-5-エン、1,8-
ジアザビシクロ［5,4,0］-7-ウンデセンなどの有機塩基
が挙げられる。塩基の使用量は、約１〜１０当量、好ま
しくは約１〜５当量を用いる。塩基を用いての加水分解
は、水または親水性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行わ
れることが多い。好適な酸としては、有機酸（たとえば
ギ酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げることができる。
本加水分解は、通常有機溶媒、水またはこれらからなる
混合溶媒中で行う。反応温度は特に限定されず、カルボ
キシ保護基の種類ならびに脱離方法の応じて適宜選択さ
れる。ルイス酸を用いる脱離は、化合物（１７）または
その塩を、ルイス酸、たとえば三ハロゲン化ホウ素（た
とえば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素など）、四ハロゲ
ン化チタニウム（たとえば四塩化チタニウム、四臭化チ
タニウムなど）、四ハロゲン化アルミニウム（たとえば
塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなど）、トリハロ
酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
ど）などと反応させることにより行われる。酸の使用量
は、約１〜１０当量、好ましくは約１〜５当量用いる。
この脱離反応は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソ−
ル、フェノ−ルなど）の存在下で行うことが好ましく、
また通常、ニトロアルカン（たとえばニトロメタン、ニ
トロエタンなど）、アルキレンハライド（たとえば塩化
メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエ−テル、二
硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの
溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混合物と
して使用してもよい。還元による脱離は、ハロアルキル
（たとえば2-ヨ−ドエチル、2,2,2-トリクロロエチルな
ど）エステル、アラルキル（たとえばベンジルなど）エ
ステルなどの保護基の脱離に適用するのが好ましい。本
脱離反応に用いる還元方法としては、たとえば金属（た
とえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム化合物
の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）
［使用量：約０.１〜１０当量、好ましくは約１〜５当
量。］と有機または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン
酸、塩酸など）［使用量：約０.１〜１０当量、好まし
くは約１〜５当量。］との組み合わせ；慣用の金属触媒
（たとえばパラジウム炭素、ラネ−ニッケルなど）［使
用量：約０.１〜１０当量、好ましくは約１〜５当
量。］の存在下での慣用の接触還元などを挙げることが
できる。反応温度は、特に限定されず、通常、冷却下、
室温または加温下で反応は行われる。

【００３１】３．Ｃ法

【数３】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］

【００３２】本反応は、化合物（１８）またはその塩の
カルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換し、化合物（１
９）を製造する工程である。本反応は自体公知のハロゲ
ン化反応、例えば第４版実験化学講座２２ 有機合成
（丸善１９９２年）等に記載された方法により実施され
る。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、五塩化リ
ン、三塩化リン、ジクロロトリフェニルホスホラン、三
臭化リン、ジブロモトリフェニルホスホラン、フッ化シ
アヌル、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）、
四フッ化セレン等が用いられる。このハロゲン化反応は
不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等）中あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として行われ
る。反応温度は、約４〜１５０℃、好ましくは約４〜１
００℃である。ハロゲン化剤の使用量は化合物（１８）
またはその塩１モルに対して約１〜２０モル、好ましく
は約１〜５モルである。

【００３３】４．Ｄ法

【数４】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］

【００３４】化合物（２）またはその塩を閉環反応に付
すことにより、化合物（１）またはその塩が製造され
る。化合物（２）においてＹがハロゲン原子の場合、す
なわち酸ハロゲン化物の場合は、本閉環反応は通常のフ
リーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応と同様に行
われる。該合成手段は任意の公知の方法に従えばよく、
例えばR.Adams著、オーガニック・リアクションズ（Org
anic Reactions）、２巻、１１４項［ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ・インク、ニューヨーク（John Wiley
& Sons, Inc. New York）１９６２年］等に記載された
方法により実施することができる。具体的には、下記の
方法により実施することができる。本反応は通常、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中、または溶媒なしで実施さ
れる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テト
ラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ニトロベ
ンゼン、ニトロメタン、二硫化炭素、あるいはこれらの
混合溶媒等が用いられる。本反応はルイス酸の存在下に
行われる。ルイス酸としては、例えばフッ化水素、硫
酸、リン酸、無水リン酸、塩化アルミニウム、四塩化ス
ズ、塩化亜鉛等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合
物（２）またはその塩１モルに対して２〜１０モル程度
が好ましい。反応温度はいずれの場合も約−２０℃〜約
２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応
時間は、通常約３０分〜１００時間、好ましくは約１〜
３０時間である。化合物（２）においてＹがＯＨの場
合、すなわちカルボン酸の場合も、本閉環反応は上記の
フリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応と同様の
反応条件で行うことができる。すなわち、本反応は通
常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、または溶媒なし
で実施される。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ニト
ロベンゼン、ニトロメタン、二硫化炭素、あるいはこれ
らの混合溶媒等が用いられる。本反応は酸性条件下に行
われる。酸としては、例えばフッ化水素、硫酸、リン
酸、無水リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−トリフルオロ酢酸
無水物、メタンスルホン酸等が用いられる。酸の使用量
は化合物（２）またはその塩１モルに対して２〜１０モ
ル程度が好ましい。反応温度はいずれの場合も約−２０
℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であ
る。反応時間は、通常約３０分〜１００時間、好ましく
は約１〜３０時間である。

【００３５】５．Ｅ法

【数５】 ［式中、Ｒ²'は置換されている水酸基を、他の記号は前
記と同意義を示す。］

【００３６】本反応においては、化合物（６）またはそ
の塩を加水分解反応に付すことにより、化合物（５）を
製造する。本加水分解反応は常法に従い含水溶媒または
水中で行われる。含水溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等と水の混
合溶媒が用いられる。本反応は塩基または酸の存在下に
行われる。該塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム等が用いられる。該酸としては例えば、塩
酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸等が用いられる。酸または
塩基は化合物（６）に対して過剰（塩基：１.１〜６当
量、酸：２〜５０当量）に用いることが好ましい。本反
応は通常約−２０℃〜１５０℃，好ましくは約−１０℃
〜１００℃で行われる。

【００３７】６．Ｆ法

【数６】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］

【００３８】本反応は、化合物（５）またはその塩に、
アミノ化合物（８）を作用させることにより、化合物
（７）を製造する。化合物（５）は、そのカルボキシル
基における反応性誘導体もしくはその塩を用いてもよ
い。アミノ化合物（８）は、アミノ基における反応性誘
導体もしくはその塩を用いてもよい。アミノ化合物
（８）のアミノ基における好適な反応性誘導体として
は、アミノ化合物とアルデヒド、ケトン等のようなカル
ボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型イ
ミノまたはそのエナミン型互変異性体；アミノ化合物と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメ
チルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）
尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成する
シリル誘導体；アミノ化合物と三塩化リンまたはホスゲ
ンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。化
合物（５）のカルボキシル基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン
酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、
イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−
置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ル
またはテトラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、8-キノリルチオエステル等の活性化エステ
ル、または例えばＮ,Ｎ-ジメチルヒドロキシアミン、1-
ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、Ｎ-ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-１
Ｈ-ベンゾトリアゾ−ル等のＮ-ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられる。

【００３９】これら反応性誘導体は、使用する化合物
（５）の種類によって任意に選択することができる。化
合物（５）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は
通常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−
ル類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中
でも反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水と
の混合物として使用してもよい。この反応において、化
合物（５）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場
合には、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；N-シ
クロヘキシル-N'-モルホリノエチルカルボジイミド；N-
シクロヘキシル-N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、
N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3
-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；N,N'-カル
ボニルビス（2-メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレン
ケテン-N-シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；1-アルコ
キシ-1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ
リン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リ
ン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化
オキサリル；例えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソ
プロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホス
フィン；2-エチル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、2-エチル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサ
ゾリウムヒドロキシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾト
リアゾ−ル；1-(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）-
6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾ−ル;N,N'-ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ
金属炭酸水素塩トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、N-（低級)-アルキルモルホリン、N,N-ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下ないし加温下（−１０〜１２０℃）
に反応が行われる。化合物（５）またはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体もしくはその塩１モルに対
し、化合物（８）またはそのアミノ基における反応性誘
導体もしくはその塩を約１〜１０モル、好ましくは約１
〜３モル使用する。反応時間は通常約０．５時間〜約１
００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。こ
のようにして得られる式（７）の化合物は、公知の分離
精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００４０】７．Ｇ法

【数７】 ［式中、Ｒ²''は、Ｒ²で示される置換されていてもよい
ヒドロキシ基における置換基を、他の記号は前記と同意
義を示す。］

【００４１】本反応においては、通常のエステル化反応
と同様の方法で行うことができる。本反応においては、
酸存在下にカルボン酸とアルコールから脱水反応で合成
する方法、塩基存在下にカルボン酸とハロゲン化アルキ
ルとを反応させ合成する方法、塩基存在下に酸ハロゲン
化物とアルコールとを反応させ合成する方法等が用いら
れる。酸としては、鉱酸（例、塩酸、硫酸等），有機酸
（例、メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸
等），ルイス酸（例、フッ化ホウ素エノラート等）が挙
げられる。酸の使用量は、約０.１〜１０当量、好まし
くは約１〜５当量である。塩基としては、上記Ｂ法にお
いて記載された無機塩基および有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、約１〜１０当量、好ましくは約１〜５
当量である。化合物（５）１当量に対し、化合物（１
０）は約１〜１０当量、好ましくは約１〜５当量用いら
れる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化された
炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエ
ン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル
等）、芳香族アミン類（ピリジン、ルチジン等）、ケト
ン類（アセトン、２−ブタノン等）、アミド類（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、
あるいはこれらの混合溶媒等が酸や塩基の種類により適
宜選択して用いられる。反応温度は約４℃〜約１２０
℃、好ましくは約４℃〜約８０℃である。反応時間は、
通常約３０分〜４８時間、好ましくは約１〜１２時間で
ある。

【００４２】８．Ｈ法

【数８】 ［式中、Ｒ²'''はＲ²で示される置換されていてもよい
チオール基における置換基を、他の記号は前記と同意義
を示す。］

【００４３】本反応は、カルボン酸（５）またはその酸
ハロゲン化物とチオール（１２）とを、前記したエステ
ル化反応に用いられる反応条件と同様の方法で縮合する
ことにより合成される。本反応は、反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、
ハロゲン化された炭化水素（例、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素（例、
ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類
（アセトニトリル等）、芳香族アミン類（ピリジン、ル
チジン等）、ケトン類（アセトン、２−ブタノン等）、
アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルス
ルホキシド等）、あるいはこれらの混合溶媒等が塩基の
種類により適宜選択して用いられる。カルボン酸（５）
またはその酸ハロゲン化物１モルに対し、チオール化合
物（１２）を約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モル
使用される。反応温度は約４℃〜約１２０℃、好ましく
は約４℃〜約８０℃である。反応時間は、通常約３０分
〜４８時間、好ましくは約１〜１２時間である。

【００４４】９．Ｉ法

【数９】 ［式中、Ｒ²''''は置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記
と同意義を示す。］

【００４５】本反応は、化合物（５）またはその塩のカ
ルボキシル基を上記Ｃ法と同様にして酸ハロゲン化物に
変換した後、カルボン酸ハライドと有機金属試薬を用い
るグリニャール型の反応あるいはルイス酸を用いるフリ
ーデルークラフツ型の反応［化合物（５）１当量に対し
て、化合物（１４'）を約１〜５当量、好ましくは約１
〜３当量用いる。］により行うことができる。有機金属
試薬としては有機マグネシウム［化合物（１４）］、有
機リチウム試薬等が用いられ、各種金属塩や貴金属錯体
の併用も有効である［使用量：化合物（５）１当量に対
して、約１〜１０当量、好ましくは約１〜３当量用い
る。］。ルイス酸としては上記Ｄ法において記載したル
イス酸［使用量：化合物（５）に対して、約１〜１０当
量、好ましくは約１〜３当量用いる。］が用いられる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行わ
れる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化された炭化水
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン
等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル
等）、芳香族アミン類（ピリジン、ルチジン等）、ケト
ン類（アセトン、２−ブタノン等）、アミド類（Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、
あるいはこれらの混合溶媒等が塩基の種類により適宜選
択して用いられる。反応温度は約−７８℃〜約１２０
℃、好ましくは約４℃〜約８０℃である。反応時間は、
通常約３０分〜４８時間、好ましくは約１〜１２時間で
ある。

【００４６】１０．Ｊ法

【数１０】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］

【００４７】一般式（４）で表される化合物またはその
塩を還元反応に付すことにより、化合物（３）またはそ
の塩が製造される。本反応は自体公知の還元反応、例え
ば新実験化学講座１５ 酸化と還元[II](丸善 １９７
６年)等に記載された方法により実施される。例えば、
本反応は化合物（４）またはそれらの塩を還元剤で処理
することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ
素アルカリ金属、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物、有機スズ化
合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、
亜鉛化合物等の金属及び金属塩、パラジウム、白金、ロ
ジウム等の遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤、
水素移動反応による還元等が用いられる。これらの還元
剤の使用量は、約１〜１０当量、好ましくは約１〜５当
量である。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化さ
れた炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ト
ルエン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール等）、エーテル類（ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド等）、あるいはこれらの混合溶
媒等が還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反
応温度は約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜
約１００℃である。反応時間は、通常約３０分〜１００
時間、好ましくは約１〜３０時間である。

【００４８】本発明の原料化合物や目的化合物（１）の
塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば
無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機
酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げ
られる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；な
らびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジ
ルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸と
の塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が
挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。本発明の化合物（１）はプロドラッグであって
もよい。そのようなプロドラッグとは、生体内における
生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物
（１）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（１）
に変化する化合物をいう。化合物（１）のプロドラッグ
としては、化合物（１）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（１）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；化合物（１）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（１）の
水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
など）；化合物（１）のカルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、化合物（１）のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公
知の方法によって化合物（１）から製造することができ
る。また、化合物（１）のプロドラッグは、広川書店１
９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁か
ら１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合
物（１）に変化するものであってもよい。また、化合物
（１）は同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）など
で標識されていてもよい。さらに、化合物（１）は、水
和物および非水和物のいずれであってもよい。

【００４９】本発明の化合物（１）またはその塩は、優
れた骨形成促進作用、軟骨形成促進作用、軟骨破壊抑制
作用、軟骨細胞分化誘導促進作用を有し、しかも安定
性、吸収性（特に、経口吸収性）、体内利用性等の臨床
上有用な性質に優れている。しかも、毒性は低い。従っ
て、本発明の化合物（１）またはその塩は、哺乳動物
（例、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウ
シ、ブタ等）における種々の骨疾患、たとえば、骨粗鬆
症、骨折、軟骨欠損症、軟骨が関与する慢性関節リウマ
チ、軟骨が関与する変形性膝関節症の予防ならびに治療
のために使用される。本発明の化合物（１）またはその
塩は、優れたアルカリフォスファターゼ誘導活性を示す
ことから、優れた骨形成促進作用、軟骨形成促進作用を
有し、骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患、代謝性軟骨疾患の
予防治療薬として有用である。また、このような作用を
有する本発明の化合物（１）またはその塩を含有する骨
形成促進剤および軟骨形成促進剤は、整形外科領域にお
ける骨折、再骨折、骨欠損、骨軟化症、骨ベーチェット
病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、軟骨が関与する
変形性関節症などの骨疾患や軟骨疾患の予防治療薬とし
て、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨組織
修復剤として、用いることができる。さらに、歯科領域
においては、歯周病の治療、歯周疾患における歯周組織
欠損の修復、人工歯根の安定化、顎堤形成および口蓋裂
の修復などにも応用が期待できる。

【００５０】本発明の化合物（１）またはその塩を、た
とえば骨粗鬆症、骨折、軟骨欠損症等の予防および治療
剤として使用する場合、その１日当たりの投与量は、患
者の状態や体重、投与の方法等により異なるが、経口投
与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分
［本発明の化合物（１）またはその塩］として，約１か
ら５００ｍｇ、好ましくは約１０から１００ｍｇであ
り、１から３回に分けて投与する。非経口投与の場合、
成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［本発明の化
合物（１）またはその塩］として，約０.１から５０ｍ
ｇ、好ましくは約１から１０ｍｇであり、１から３回に
分けて投与する。

【００５１】本発明の化合物（１）またはその塩は、他
の骨吸収抑制剤または骨形成促進剤と併用することがで
きる。該併用剤としては、たとえば、ビタミンＤ₃類
（例、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃，フロカルシトリオール、セカ
ルシフェロール等）、カルシトニン類（例、ウナギカル
シトニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、アビ
カトニン等）、ビスホスホン酸類（例、エチドロネー
ト、シマドロネート、アレンドロネート、チルドロネー
ト、リセドロネート、クロドロネート等）、性ホルモン
関連化合物（例、チボロン、エストラジオール、オサテ
ロン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、オルメロキ
シフェン、タモキシフェン、ミフェブリストン等）、イ
プリフラボン、ビタミンＫ₂（例、メナテトレノン）、
フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類
（例、ＰＴＨ（１−３４），ＰＴＨ（１−８４），ＰＴ
Ｈ（１−３６）等）が挙げられる。

【００５２】本発明の化合物（１）またはその塩は、薬
学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤
などの液状製剤として経口または非経口的に投与するこ
とができる。また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クリ
ーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などの経皮投与製剤とするこ
ともできる。薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、
甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤
の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な
例としては、例えば結晶セルロース、α化でんぷん、白
糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の
好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば
注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロ
ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。

【００５３】必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティン
グすることにより、経口投与製剤とすることもできる。
そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニ
ックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル
酸共重合体）などが用いられる。

【００５４】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子物質などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げ
られる。

【００５５】

【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。 参考例１ ベンジルオキシカルボニルメトキシ−（３,４−ジメト
キシフェニル）酢酸エチルエステルの製造：水素化ナト
リウム（０.２０ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（２０ｍＬ）溶液に（３,４−ジメトキシフェニル）ヒ
ドロキシ酢酸エチルエステル（１.１ｇ）を加えた。５
分間室温で撹拌した後、ブロモ酢酸ベンジル（１.５ｍ
Ｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.３４ｇ）
を加え室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水に
注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、標記化合物
（１.４ｇ、８０％）を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ： 1.22 (3H, t, J = 7.2H
z), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.07-4.28 (4H, m),
5.11 (1H, s), 5.18 (2H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.
93-6.98 (2H, m), 7.34-7.36 (5H, m)。

【００５６】参考例２ カルボキシメトキシ−（３,４−ジメトキシフェニル）
酢酸エチルエステルの製造：ベンジルオキシカルボニル
メトキシ−（３,４−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
エステル（１.４ｇ）および５％パラジウム炭素（０.２
８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、
室温で３０分撹拌した。不溶物をろ別した後、母液を減
圧下濃縮して標記化合物（１.１ｇ、１００％）を無色
油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ： 1.24 (3H, t, J = 7.1H
z), 3.87-3.89 (6H, m), 4.12 (1H, d, J = 17.0Hz),
4.25 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.06-4.32 (2H, m), 5.03
(1H, s), 6.84-6.89 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m)。

【００５７】参考例３ ６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−
１−カルボン酸エチルエステルの製造：カルボキシメト
キシ−（３,４−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエス
テル（２.４ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液
に氷冷下で無水トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、
室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残査
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−で精製し、イソプロピルエ−テル
とヘキサンから再結晶して、標記化合物（１.４ｇ、６
０％）を白色結晶として得た。 融点：８１−８３℃。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz),
3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2H
z), 4.36 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.92 (1H, d, J= 17.2
Hz), 5.41 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.51 (1H, s)。

【００５８】参考例４ ６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−
１−カルボン酸の製造：６,７−ジメトキシ−４−オキ
ソ−２−ベンゾピラン−１−カルボン酸エチルエステル
（０.５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（５ｍＬ）を加え、５０°Ｃで３０分撹拌
した。反応混合物を塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモミウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
溶媒を留去した。残査を酢酸エチルとイソプロピルエ−
テルから再結晶して、標記化合物（０.３７ｇ、８２
％）を淡黄色結晶として得た。 融点：１６１−１６３℃。¹ ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ： 3.94 (3H, s), 3.97
(3H, s), 4.40 (2H, d,J= 17.2Hz), 4.88 (1H, d, J= 1
7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 5.46 (1H, s), 7.01 (1
H, s), 7.52 (1H, s)。

【００５９】実施例１ ［［４−（６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベン
ゾピラン−１−カルボニル）アミノ］ベンジル］ジエチ
ルホスホネ−トの製造：６,７−ジメトキシ−４−オキ
ソ−２−ベンゾピラン−１−カルボン酸（０.２５
ｇ）、（４−アミノベンジル）ジエチルホスホネ−ト
（０.２４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３８ｇ）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０.２０ｇ）の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）
の混合溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水
に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の
順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し
て、標記化合物（０.４３ｇ、９０％）を白色粉末とし
て得た。 融点：１４１−１４３℃。

【００６０】実施例２ Ｎ−［４−（２−オキソ−［１,３,２］ジオキサホスフ
ィナン−２−イルメチル）フェニル］−６,７−ジメト
キシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサ
ミドの製造：６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベ
ンゾピラン−１−カルボン酸（０.２５ｇ）と２−（４
−アミノベンジル）−２−オキソ−［１,３,２］ジオキ
サホスフィナン（０.２３ｇ）から実施例１と同様の方
法で、標記化合物（０.３２ｇ、６８％）を白色粉末と
して得た。 融点：１７９−１８１℃。

【００６１】実施例３ Ｎ−［４−（２−オキソ−［１,３,２］ジオキサホスフ
ェパン−２−イルメチル）フェニル］−６,７−ジメト
キシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサ
ミドの製造：６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベ
ンゾピラン−１−カルボン酸（０.２５ｇ）と２−（４
−アミノベンジル）−２−オキソ−［１,３,２］ジオキ
サホスフェパン（０.２５ｇ）から実施例１と同様の方
法で、標記化合物（０.３５ｇ、７３％）を白色粉末と
して得た。 融点：１４３−１４５℃。

【００６２】実施例４ Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェニル］−６，７−ジメトキシ−４−オキソ
−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミドの製造：６，
７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−
カルボン酸（０.２５ｇ）と５−（４−アミノベンジ
ル）−２,４−ジオキソチアゾリジン（０.２３ｇ）から
実施例１と同様の方法で、標記化合物（０.３０ｇ、６
６％）を白色粉末として得た。 融点：１３９−１４１℃。

【００６３】実施例５ Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−
６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−
１−カルボキサミドの製造：６,７−ジメトキシ−４−
オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボン酸（０.２５
ｇ）と１−（４−アミノベンジル）モルホリン（０.１
９ｇ）から実施例１と同様の方法で、標記化合物（０.
２８ｇ、６６％）を白色粉末として得た。 融点：１７７−１７９℃。

【００６４】実施例６ Ｎ−［４−（２,６−ジオキソピペリジン−１−イルメ
チル）フェニル］−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−
２−ベンゾピラン−１−カルボキサミドの製造：６,７
−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カ
ルボン酸（０.２５ｇ）、１−（４−アミノベンジル）
−２,６−ジオキソピペリジン一塩酸塩（０.２６ｇ）、
トリエチルアミン（０.２８ｍＬ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０.３８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル（０.２０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で１４時間撹拌し
た。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製して、標記化合物（０.３２ｇ、７０
％）を白色粉末として得た。 融点：１９６−１９８℃。

【００６５】実施例７ Ｎ−（４−モルホリノ）−６,７−ジメトキシ−４−オ
キソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミドの製造：
６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−
１−カルボン酸（０.２５ｇ）とモルホリン（０.１７ｍ
Ｌ）から実施例１と同様の方法で、標記化合物（０.２
５ｇ、７８％）を淡黄色粉末として得た。 融点：１１５−１１７℃。

【００６６】実施例８ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６,７−ジメトキシ
−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミド
の製造：６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾ
ピラン−１−カルボン酸（０.２５ｇ）と４−アミノフ
ェノ−ル（０.１２ｇ）から実施例１と同様の方法で、
標記化合物（０.３２ｇ、９３％）を淡黄色粉末として
得た。 融点：２５１−２５３℃。

【００６７】実施例９ ６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−
１−カルボキサミドの製造：６,７−ジメトキシ−４−
オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボン酸（０.２５
ｇ）およびＤＭＦ（３滴）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に
オキサリルクロリド（０.１４ｍＬ）を加え、氷冷下で
１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残査を
ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に溶解した。２５％アンモニア
水（５ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混
合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順
に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、
標記化合物（０.０５８ｇ、２３％）を白色結晶として
得た。 融点：１８９−１９１℃。

【００６８】実施例１０ Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−６,７−ジメトキシ
−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミド
の製造：６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベンゾ
ピラン−１−カルボン酸（０.２５ｇ）と２,２−ジフェ
ニルエチルアミン（０.２０ｇ）から実施例１と同様の
方法で、標記化合物（０.３４ｇ、７８％）を淡黄色粉
末として得た。 融点：１２３−１２５℃。

【００６９】実施例１１ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６,７−ジメトキ
シ−４−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミ
ドの製造：６,７−ジメトキシ−４−オキソ−２−ベン
ゾピラン−１−カルボン酸（０.２５ｇ）とＮ,Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミン（０.１２ｍＬ）から実施例１と
同様の方法で、標記化合物（０.１４ｇ、４５％）を淡
黄色粉末として得た。 融点：１１７−１１９℃。

【００７０】実施例１２ Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−
６,７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ベンゾピラ
ン−１−カルボキサミドの製造：Ｎ−（４−モルホリン
−４−イルメチルフェニル）−６,７−ジメトキシ−４
−オキソ−２−ベンゾピラン−１−カルボキサミド
（０.２０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）、メタノール
（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.０１
０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、２
時間室温で撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）し、溶媒を留去して標記化合物（０.１５ｇ、７５
％）を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ：3.66-3.72 (4H, m), 3.81
(1H, dd, J = 11.0, 6.6Hz), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.26 (1H, dd, J = 11.0, 4.4Hz), 4.70-4.84 (1
H, m), 5.26 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.25-7.32 (3H,
m), 7.50 (2H, d, J= 8.6Hz), 8.41 (1H, br s)。

【００７１】参考例５ ２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−３−（３,４
−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テルの製造：水素化ナトリウム（０.１２ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液に２−ヒドロ
キシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル（０.５０ｇ）を加えた。５分
間室温で撹拌した後、ブロモ酢酸ベンジル（１.０ｍ
Ｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１０ｇ）
を加え室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水に
注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、
乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、標記化合物
（０.３３ｇ、４０％）を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ： 3.00-3.05 (2H, m), 3.6
9 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 16.6Hz), 4.26 (1H, d,
J = 16.6Hz), 4.10-4.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.92
(2H, s), 6.64-6.77 (3H, m), 7.30-7.40 (5H, m)。

【００７２】参考例６ ２−カルボキシメトキシ−３−（３,４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造：２
−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−３−（３,４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル（０.３３ｇ）および５％パラジウム炭素（０.１２
ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室
温で３０分撹拌した。不溶物をろ別した後、母液を減圧
下濃縮して標記化合物（０.２３ｇ、９１％）を無色油
状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ： 2.95 (1H, dd, J = 14.
2, 8.0Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 4.4Hz), 3.80 (3
H, s), 4.65 (1H, d, J = 16.6Hz), 4.17 (1H, dd, J =
8.0, 4.4Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.95 (2H,
s), 6.64-6.78 (3H, m)。

【００７３】参考例７ ７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸
メチルエステルの製造：２−カルボキシメトキシ−３−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル（０.５０ｇ）およびＤＭＦ（３滴）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０.２２
ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮した後、残査を塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）
（１０ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（０.６０ｍＬ）を
氷冷下で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を
水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去した。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、標記化
合物（０.１２ｇ、２５％）を白色結晶として得た。 融点：１３９−１４１℃。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ： 3.21 (1H, dd, J = 15.
0, 5.4Hz), 3.34 (1H, dd, J = 15.0, 8.8Hz), 3.81 (3
H, s), 4.39 (1H, d, J = 18.4Hz), 4.52 (1H, J= 8.8,
5.4Hz), 4.63 (1H, d, J = 18.4Hz), 6.04 (2H, s),
6.70 (1H, s), 7.28 (1H, s)。

【００７４】参考例８ ７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−
テトラヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸
の製造：７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−１,
２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−
カルボン酸メチルエステル（０.４３ｇ）および濃塩酸
（１.５ｍＬ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を２時間加熱還流
した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して、標記化合
物（０.４１ｇ、９９％）を白色結晶として得た。 融点：２００−２０３℃。¹ ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ： 3.20-3.48 (2H, m),
4.28 (1H, d, J = 18.0Hz), 4.39 (1H, dd, J = 9.2,
5.6Hz), 4.58 (1H, d, J = 18.0Hz), 6.11 (2H,s), 6.9
9 (1H, s), 7.14 (1H, s)。

【００７５】実施例１３ ［［４−（７,８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３
−ベンズオキセピン−２−カルボニル）アミノ］ベンジ
ル］ジエチルホスホネ−トの製造：７,８−メチレンジ
オキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３
−ベンズオキセピン−２−カルボン酸（０.１０ｇ）と
（４−アミノベンジル）ジエチルホスホネ−ト（０.１
５ｇ）から実施例１と同様の方法で、標記化合物（０.
１２ｇ、６５％）を白色粉末として得た。 融点：１９２−１９４℃。

【００７６】実施例１４ Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェニル］−７,８−メチレンジオキシ−５−
オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズオキ
セピン−２−カルボキサミドの製造：７,８−メチレン
ジオキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−
３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸（０.１０ｇ）
と５−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソチア
ゾリジン（０.０９８ｇ）から実施例１と同様の方法
で、標記化合物（０.１２ｇ、６５％）を白色粉末とし
て得た。 融点：２３０−２３２℃。

【００７７】参考例９ ２−べンジルオキシカルボニルメトキシ−３−（３,４
−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの
製造：２−ヒドロキシ−３−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル（１.５０ｇ）とブ
ロモ酢酸ベンジル（２.０ｍＬ）から、参考例５と同様
の方法で、標記化合物（０.９８ｇ、４０％）を無色油
状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃)δ： 3.06 (1H, d, J = 6.4H
z), 3.70 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.06 (1H, d, J = 1
6.8Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.8Hz), 5.15 (2H, s), 6.
75-6.83 (3H, m), 7.32-7.38 (5H, m)。

【００７８】参考例１０ ２−カルボキシメトキシ−３−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造：２−ベン
ジルオキシカルボニルメトキシ−３−（３,４−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０.９８
ｇ）から、参考例６と同様の方法で、標記化合物（０.
７０ｇ、９３％）を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ: 2.98 (1H, dd, J = 14.4,
8.4Hz), 3.14 (1H, dd,J = 14.4, 4.2Hz), 3.79 (3H,
s), 3.87 (6H, s), 4.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.15 (1
H, d, J = 8.4Hz), 4.20 (1H, dd, J = 8.4, 4.2Hz),
6.87-6.75 (3H, m)。

【００７９】参考例１１ ７,８−ジメトキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸メチル
エステルの製造：２−カルボキシメトキシ−３−（３,
４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
（０.９６ｇ）から、参考例７と同様の方法で、標記化
合物（０.１５ｇ、１６％）を白色粉末として得た。融
点１３１−１３３℃。

【００８０】参考例１２ ７,８−ジメトキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸の製
造：７,８−ジメトキシ−５−オキソ−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−３−ベンズオキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル（０.５０ｇ）から、参考例８と同様の方
法で、標記化合物（０.３９ｇ、８２％）を白色粉末と
して得た。融点１６５−１６７℃。

【００８１】実施例１５ ［［４−（７,８−ジメトキシ−５−オキソ−３−ベン
ズオキセピン−２−カルボニル）アミノ］ベンジル］ジ
エチルホスホネートの製造：７,８−ジメトキシ−５−
オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズオキ
セピン−２−カルボン酸（０.１０ｇ）と（４−アミノ
ベンジル）ジエチルホスホネート（０.１０ｇ）から、
実施例１と同様の方法で、標記化合物（０.１５ｇ、８
０％）を白色粉末として得た。融点１４４−１４６℃。

【００８２】実施例１６ Ｎ−［４−（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェニル］−７,８−ジメトキシ−５−オキソ
−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズオキセピン
−２−カルボキサミドの製造：７,８−ジメトキシ−５
−オキソ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズオ
キセピン−２−カルボン酸（０.１０ｇ）と５−（４−
アミノベンジル）−２,４−ジオキソチアゾリジン（０.
０９０ｇ）から、実施例１と同様の方法で、標記化合物
（０.９０ｇ、５１％）を白色粉末として得た。融点１
９２−１９４℃。

【００８３】上記の実施例で得られた化合物の構造を、
次の［表１］、［表２］および［表３］に示す。

【表１】

【表２】

【００８４】

【表３】

【００８５】実施例１７ 実施例２で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース９０ｍ
ｇ、微結晶セルロース７０ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム５ｍｇを混和した後、顆粒化する。これに、ス
テアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し、全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 実施例１８ 実施例２で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５ｍ
ｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混和
した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０ｍ
ｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの顆
粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【００８６】実施例１９ 実施例２で得られた化合物１０ｍｇ、イノシット１００
ｍｇ、ベンジルアルコール２０ｍｇを全量２ｍｌになる
ように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに注入する。
全工程は無菌状態で行なう。 実施例２０ 実施例２で得られた化合物１０ｍｇ、ラクトース３５ｍ
ｇ、コーンスターチ１５０ｍｇ、微結晶セルロース２０
ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇを混和
した後、顆粒化する。これに、微結晶セルロース１０ｍ
ｇおよびステアリン酸マグネシウム２.５ｍｇをこの顆
粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【００８７】試験例１ 骨形成促進作用：正常ラットの大腿骨骨髄より調製した
間質細胞を用い、アルカリフォスファターゼ活性を骨形
成の指標として測定した。すなわち、Maniatopoulosら
の方法［セル・ティシュ・リサーチ（Cell Tissue Rese
arch）、２５４巻、３１７貢（１９８８年）］に従っ
て、７週齢雄性スプラーグ・ドウリー（Sprague−Dawle
y）ラットの大腿骨骨髄より間質細胞を調製し、石灰化
した骨様組織を形成させるためデキサメタゾン（１０^-7
Ｍ）およびβ−グリセロリン酸（１０^-2Ｍ）を含むα−
ＭＥＭ（minimum essential medium）液中において培養
した。１週間後、confluentに達した初代細胞を、０.２
５％トリプシン−０.２％ＥＤＴＡ液で処理、回収し、
培養皿に１.６×１０^-4ｃｅｌｌｓ／ｃｍ²の細胞密度で
継代した（培養０日目）。培養２日目から上述の培養液
に試験化合物（１０^-5Ｍ）を添加し、さらに５日間培養
した。細胞をリン酸緩衝液で洗浄後、０.２％Nonidet
Ｐ−４０を加えホモゲナイズし、３０００ｒｐｍで１０
分間遠心後の上清を用い、Lowryらの方法［ジャーナル
・オブ・バイオロジカルケミストリー（Journal of Bio
logical Chemistry）、２０７巻、１９貢（１９５４
年）］に従い、アルカリフォスファターゼ活性を測定し
た。測定値は、［表４］に平均値±標準偏差（mean±Ｓ
Ｅ）で表示した。統計処理は、Student's t-testにより
行った。

【００８８】

【表４】

【００８９】上記結果から、本発明化合物は、優れた骨
形成促進作用を有することが分かる。

【００９０】

【発明の効果】本発明のベンゾピランおよびベンズオキ
セピン誘導体は、優れた骨・軟骨形成促進作用を有する
ので、骨・軟骨疾患の予防・治療剤として用いることが
できる。特に、骨粗鬆症、骨折または変形性関節症の予
防・治療剤として用いることができる。しかも、本発明
の化合物は、安定性が高いので、医薬として有利に用い
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/553 Ａ６１Ｋ 31/553 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/10 19/10 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｆ 9/655 Ｃ０７Ｆ 9/655 9/6574 9/6574 Ａ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ
   ¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
   置換されていてもよい複素環基を、Ｒ²は水素原子、置
   換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい
   複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換さ
   れていてもよいチオール基または置換されていてもよい
   アミノ基を、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＯ−を、ｋ
   は０または１を、それぞれ示す。］で表わされる化合物
   またはその塩。
2. 【請求項２】環Ａが、ハロゲン原子、置換されていても
   よい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、
   置換されていてもよいチオール基および置換されていて
   もよいアミノ基から選ばれる１〜４個の置換基または
   式：−Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−（式中、ｎは１〜３の整数を
   示す）で表されるアルキレンジオキシ基で置換されてい
   てもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物または
   その塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹が水素原子または置換されていてもよ
   い炭化水素基である請求項１記載の化合物またはその
   塩。
4. 【請求項４】Ｒ²が置換されていてもよいヒドロキシ基
   または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記
   載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】式 【化２】 ［式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｋは請求項１記載のそれ
   らと同意義を示す。Ｙは置換されていてもよいヒドロキ
   シ基またはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物
   またはその塩を、閉環反応に付し、必要によりさらに還
   元反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物ま
   たはその塩の製造法。
6. 【請求項６】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
   してなる医薬組成物。
7. 【請求項７】骨・軟骨疾患の予防・治療剤である請求項
   ６記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】骨・軟骨疾患予防・治療剤が骨粗鬆症、骨
   折または変形性関節症の予防・治療剤である請求項７記
   載の医薬組成物。
9. 【請求項９】骨形成促進剤である請求項６記載の医薬組
   成物。
10. 【請求項１０】式 【化３】 ［式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｋは請求項１記載のそれ
    らと同意義を示す。Ｙは置換されていてもよいヒドロキ
    シまたはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物ま
    たはその塩。