TW201002687A - Phenyl-alkylpiperazines with TNF-modulating activity - Google Patents

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201002687 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有丁 NF-調節活性之新穎苯基_烷基 哌畊、包含其之醫藥組合物及其製備法。 【先前技術】 TNF-α為-種已確定作為免疫、發炎、細胞繁殖及纖維 化等之調節物之細胞因子。該調節物係大量存在於發炎滑 膜組織中，並在自體免疫性發病機制中起重要作用（Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250) 〇 現已發現苯基-烷基哌啡具有針對調節TNF_a之強活性， 更特定言之，抑制活性。 【發明内容】 因此，根據其一個態樣，本發明係關於通式⑴之苯基_ 烧基派畊：

(丨） 其中： R1及R2表不（彼此獨立）氫原子、_原子、（C1_C5)烷基、 (C1-C5)鹵代烷基、（C1_C2)全氟烷基、（ci_c5)烷氧基或 (C卜C2)全氟烷氧基； -R3表示（C1-C5)院基； 140404.doc 201002687 -A表示=CH-或=N-。 【實施方式】 通式（I)之化合物可包括—種或多種非對稱碳原子。因 此’其可呈對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等 對映異構體及非對映異構體，及其混合物（包括外消旋混 合物）均構成本發明之一部份。 通式（I)之化合物可呈鹼或酸加成鹽之形式存在。此等加 成鹽構成本發明之一部份。 此等鹽可使用醫藥上可接受之酸製備；然而，適用於 (例如）純化或分離通式（1)之化合物之與其他酸形成之此等 鹽亦構成本發明之一部份。 通式⑴之化合物可呈N_氧化物衍生物存在。事實上，通 式⑴之化合物特別於哌畊上攜帶一個或兩個N_氧化物基 團。儘管如此’原則上’以上提及之兩個氮均可被氧化， 較佳係僅攜帶一個N_氧化物之化合物。 根據本發明之另一目標，可提及通式（I)之化合物，其 中： -R1表示（C1-C5)鹵代烷基，更特定言之為（C1-C5)氟烷 基、（C1-C2)全氟烷基；及/或 -R2表示氫原子或（C1_C5)烷基； 其為驗或酸加成鹽之形式。 根據本發明之另一目標，哌畊係經由苯基上3位置之乙 基相連： 140404.doc 201002687

及/或 -R1表示（C1-C2)全氟烷基；及/或 _R2表示氫原子或（C1-C3)烷基。 根據本發明之另一目標，可提及以下通式（I)之化合物： -1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2(4_曱基_3戊基苯基）乙基]哌 畊； 其為鹼或酸加成鹽之形式。 根據本發明之另一目標，可提及選自如下之通式⑴之化 合物： -化合物1 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4•甲基_3_戊基苯 基）乙基]-哌畊半雙羥萘酸鹽； -化合物Ibis: 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基 苯基）-乙基]底呼半雙經萘酸鹽與〇 5 m〇i游離雙羥萘酸形 成之混合物； -化合物2: 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戊基 苯基）-乙基]-派p井氫氣酸鹽； -化合物3 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2(4_曱基·丙基笨 基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； -化合物4: 1-(3·氟笨基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基苯基）_乙 基]-哌畊氫氣酸鹽； _化合物5:丨_(3-三氟甲基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-庚基笨 基）-乙基]-哌呼氫氣酸鹽； 140404.doc 201002687 _化合物6 : 1_纟6二— 二鼠甲基吡啶-2-基）-4-[2-(4-甲基-3-戊 基苯基)-乙基]_哌畊氫氣酸鹽； -化合物7 : 1、门知〇以 鼠本基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戊基苯基）_ 乙基]-哌哜氫氯醆鹽； -化合物8: _斤 —既甲基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯 基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； -化合物9. 1_(笨基）_4·[2_(4_甲基_3戊基苯基乙基]_ 哌畊氫氣酸鹽； -化合物10: 1-(3-甲氧基苯基）_4_[2_(4_曱基_3戊基苯 基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； _化合物11 : 1-(3-三氟曱基苯基曱基_3_(2_甲 基丁基）-苯基）-乙基]-哌呻氫氣酸鹽； -化合物12: 1-(3-二氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戊 基苯基）-乙基]底畊氫氣酸鹽； -化合物13 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2-(4-甲氧基-3-庚 基苯基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； -化合物14: 1-(3-三氟甲基苯基）_4-[2-(4-曱基-3-己基 苯基）-乙基]-哌畊氫氯酸鹽； -化合物15: 1-(3-三氟曱基苯基）-4-[2-(4-曱氧基-3-丙 基苯基）-乙基]-哌畊氫氯酸鹽； -化合物16: 1-(苯基）-4-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基）-乙 基]-哌畊氫氯酸鹽； -化合物17: i-(4-氣苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）-乙 基]-哌畊氫氯酸鹽； 140404.doc -6 - 201002687 -化合物18: 1-(3-三氟甲基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊氫氯酸鹽； -化合物19 : 1-(3-三氟曱基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊笨磺酸鹽； -化合物20: 1-(3-三氟甲基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊2-萘磺酸鹽； -化合物21 : 1-(3-三氟甲基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊對曱苯磺酸鹽； -化合物22: 1·(3-三氟甲基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊半-2,5-萘二磺酸鹽； -化合物23: 1-(4-氟苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基苯基）_乙 基]哌畊二氫氣酸鹽； -化合物24: 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-曱基-3·戍基笨 基）-乙基]°底_ (驗）； -化合物25: 1-(5-溴吡啶-2-基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯 基）-乙基]哌畊二氫氯酸鹽； -化合物26: 1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(5-三氟 曱基吡啶-2-基）哌畊二氫氣酸鹽； -化合物27: 1-(4-第三丁基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； -化合物28: 1-(4-乙氧苯基）_4-[2-(4-甲基-3-戍基苯基）- 乙基]°辰畊二氫氣酸鹽； -化合物29: 1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-間-甲苯 基哌啩二氫氯酸鹽； 140404.doc -7- 201002687 «化合物30: l-[2-(4-甲基_3_戊基苯基）乙基]_4_吡啶_2_ 基哌畊二氫氣酸鹽； _化合物31. 1-(6-溴。比啶_2_基）_4_[2_(4_甲基_3戊基苯 基）-乙基]哌畊氫氣酸鹽； _化合物32. 1-(2-氣苯基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基苯基卜乙 基]哌畊氫氯酸鹽； -化合物33: 1-(2-甲笨基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基苯基）_乙 基]哌畊氫氯酸鹽； -化合物34: 1-(3-三氟曱氧基苯基）_4_[2_(4_曱基_3戊 基苯基）乙基]-哌啡氫氣酸鹽； -化合物35. 1-(5-氣吡咬·2^)_4_[2_(4_曱基_3_戊基苯 基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； -化合物36: 1-(3-三氟曱基苯基）_4_[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊草酸鹽； -化合物37: 1-(3-三氟曱基笨基）_4-[2-(4-甲基-3-戊基 苯基）-乙基]-D底ρ井富馬酸鹽； -化合物38: 1-(3-三氟曱基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基 苯基）-乙基]-哌畊琥ίό酸鹽； -化合物39: 1-(3-三氟曱基笨基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基 苯基）-乙基卜派啡二馬尿酸鹽。 在本發明範圍内，應用以下定義： -「鹵原子」意指氟、氣、溴或蛾； _「烧基」意指直鍵或分支鍵飽和脂肪族基團。例如， 包含1至5個碳原子之（C1-C5)烷基。更特定言之’可提及 140404.doc 201002687 丁基、異丁基、 之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基 第三丁基、戊基、異戊基等基團。 _「函代烷基」意指如上定義之烷基，其中一個或多個 氫原子被齒原子取代：例如氟烷基可包含一個或多個氟原 子； ' -「全氟烷基」意指如上定義之烷基中所有氫原子被氟 原子取代； -「烷氧基」意指-〇-烷基，其中烷基之定義如上。 r

~全氣烧氧基」思指炫•氧基中所有氫原子被氟原子取 代。 下文中術語「離去基團」意指化學鍵經由異裂失去一對 電子而輕易地自分子中裂解之基團。因此，該基團在取代 反應中可輕易地由（例如）另一基團取代。此等離去基團為 例如i素或活化羥基，諸如甲績酸根、苯續酸根、對曱笨 磺酸根、三氟曱磺酸根、醋酸根，等等。在高級有機化學 (Advances in Organic Chemistry)，J. March，第 3 版， Wiley Interscience，第310至316頁中可發現離去基團之實 例及亦有關於其製備之參考。 通式（I)之化合物可根據反應圖1製備： I40404.doc 201002687 反應圈1

根據該反應圖 之化合物： 通式（I)之化合物之合成可經由通式（II)

其中R1及A係如上定義，與通式（III)之化合物縮合：

m 140404.doc -10- 201002687 其中R2及R3係如上定義及q為離去基團。 可使用之離去基團Q實例包括鹵原子或能與胺縮合之住 何基團。依常規方式，在介於室溫至所選用溶劑之回流點 之間之溫度下，於有機溶劑（如；醇類，例如：甲醇或丁 醇）中混合起始化合物（11)及（Ιπ)，視需要在鹼（如··鹼金屬 礙酸鹽、4·—甲胺基定或三乙胺）存在下’進行該縮合反 應。「室溫」意指介於5及25。(：之間之溫度。 通式（III)之化合物係根據擅長該項技術者所熟知之常規 方法，由通式（IV)之化合物之羥基轉換成離去基團q而製 備。例如，在溴酸、四溴化碳或亞硫醯溴存在下轉化羥 基形成i素，如；溴；或在亞硫醯氣存在下，則轉化形成 氣。因此，可製備甲磺醯氧基（CH3_s〇2_〇)或甲苯磺醯氧 基（甲苯基-s〇2_〇)作為離去基團，其係由通式（ιν)之產物 與甲磺醯氯或對甲苯磺醯氣反應而製成。 化合物（IV)係經由還原通式（v)之化合物之雙鍵而獲得。 該還原反應係根據擅長該項技術者所熟知之常規方法，例 如：在介於20及4(TC之間之溫度下，在有機溶劑諸如乙醇 中，在氫之存在下，使用鈀/破觸媒進行。 通式（V)之化合物可經由Suzuki反應而製備 m·’ 55 6184-1990)。根據該方法，由通式（VI)之化合物 (其令X表示鹵素，更特定言之為溴或碘；或三氟甲磺酸 根）於溶劑（諸如四氫呋喃、二氧雜環己烷或二甲氧基乙烷） 中，於觸媒（諸如乙酸鈀或肆（三笨基膦）_鈀）存在下，與乙 烯二經蝴酸或乙烯二羥蝴酸酯反應。 140404.doc 201002687 通式（νι)之化合物可在擅長該項技術者所熟知或如實例 中δ羊述之條件下’根據反應圖1中敍述之步驟，由通式（X) 之化合物獲得。 通式（II)之化合物可自商品購得或可根據擅長該項技術 者所熟知之方法製備。 在該反應圖中，起始化合物及反應物（當未說明其製備 法時）為可自商品購得或敍述於文獻中，或根據敍述於該 處或擅長該項技術者所熟知之方法另外製備。 根據本發明之方法亦可包括分離及/或純化因此獲得之 通式（I)之化合物及/或視需要轉換成其鹽及/或其Ν_氡化物 之步驟。 所需化合物係根據常規技術，呈游離鹼或其鹽之形式分 離。泫游離驗可在有機溶劑諸如醇（較佳為乙醇或異丙 醇）、醚（諸如：二甲氧基乙烷、乙酸乙酿、丙嗣）或煙 類(諸如己烷)中，經由簡單成鹽反應，轉換成其鹽。 於氮原子上攜帶—個N_氧化物基團之通式（I)之化合物可 由通式⑴之《化合物氧化而製備。在該情形下，如科由 以上合成法獲得之通式⑴之化合物係根據常規方法進行氧 化反應’例如在適宜溶劑中’與間氣過氧苯甲酸反應，及 根據擅長該項技術者所熟知之_般技術分離。 以下實例敍述根據本發明彳卜人 …丄 、月化合物之製備。此等實例為非 限制性及僅具說明本發明 作用。出現於實例中之化合物 之序號係指下表所給定之庠號 序諕，其說明根據本發明化合物 之化學結構及物理性質。 140404.doc 201002687 物理化學測量法如下： 熔點係使用Biichi B540機器測量。 質子核磁共振譜 （^Η NMR)係於配備Avance控制臺之 Brtiker機器上，在500 MHz下記錄。化學位移係相對於 TMS頻率之ppm記錄。 所有光譜係在40°C之溫度下記錄。 用於判別信號特徵之簡寫如下：s=單峰，bs=寬單峰， m =多重峰，bm =寬多重峰，雙峰，t=三重峰，q=四 f .. \ 重峰0 •=受到源自水之寬峰干擾而無法積分測定 LC/MS技術：

ThermoElectron LCQ Deca XP Max 系統，其配備離子捕 捉質譜檢測器及二極體陣列檢測器。 使用之層析系統如下： 方法A) -Kromasil C1 8 管柱（2.1 x50mm) 3.5 μηι f - 洗脫劑A=H20醋酸銨5 mM pH 6.5 -洗脫劑B = CH3CN。 -以12分鐘時間自98% A至95% B之梯度，然後在95% B洗 脫3分鐘 -流速 0.5 ml/ min -注射2 pL 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物中之溶液 方法B) -Kromasil C1 8 管柱（2_ 1 x50mm) 3 ·5 μηι 140404.doc -13- 201002687 -洗脫劑 A=H2O+0.0 1 % TFA -洗脫劑b=ch3cn。 -以15分鐘時間，自於98% A至95% B之梯度，然後在95% B洗脫5分鐘 -流速 0 · 5 m 1 / m i η -注射2 μΐ^ 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物中之溶液 方法C) -Varian Sunfire C18 管柱（2.1x100 mm) 3.5 μηι -洗脫劑 A=H20 + 0.01% TFA -洗脫劑B=CH3CN。 -以15分鐘時間，自98% A至95% B之梯度，然後在95% B 洗脫5分鐘 -流速 0.5 ml/ min -注射2 μί 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物之溶液 方法D) -Waters Atlantis DB C 1 8 管柱（2.0x50 mm) 3‘0 μηι -洗脫劑 Α=Η2Ο + Ο. Ο 1 % TFA -洗脫劑B = CH3CN。 -以15分鐘時間，自98% Α至95% Β之梯度，然後在95% Β 洗脫5分鐘 -流速 0 · 5 m 1 / m i η -注射2 pL 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物之溶液 方法E) -XTerra C 1 8 管柱（2.1x50mm) 3.5 μηι No. 1 86000400 140404.doc -14- 201002687 -洗脫劑 A=H20 + 0.01% TFA -洗脫劑b=ch3cn。 -以15分鐘時間，自98% A至95% B之梯度，然後在95% B 洗脫5分鐘 -流速 0.5 ml/ min -注射2 μι 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物中之溶 液 方法F) -Ascentis C 1 8 管柱 2x50 mm 3 μηι -洗脫劑 Α=Η20+ Ο· 0 1 % TFA -洗脫劑b=ch3cn。 -以10分鐘時間，自98% A至95% B之梯度，然後在95% B 洗脫5分鐘

-流速0.5 ml/ min ;溫度40°C -注射2 pL 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H2Cb^合物中之溶液 方法G)

-Ascentis C18 管柱 2x50 mm 3 μπι -洗脫劑 A=H20+0.05% TFA -洗脫劑 B=CH3CN + 0.035 ml TFA -以12分鐘時間，自98% A至95% B之梯度，然後在95% B 洗脫3分鐘

-流速0.7 ml/ min ;溫度40°C -注射2 pL 0.1 mg/ml含於9/1 CH3CN/H20混合物中之溶液 在220 nm紫外線下檢測產物。 140404.doc -15- 201002687 質譜部分 -離子化模式：陽離子電噴灑（ESI+極性+) -自100至1200 amu之間掃描 用於快速管柱層析法之矽膠係由Bi〇tage銷售。 製法1 4_(2·澳乙基）_1_甲基2戊基苯 la) (3-溴-4-甲基苯基）乙酸 將 13 g(o.06i m〇i)3_溴·4_甲基苯乙酉同、2」g(〇 〇65 m〇i) 硫、14 ml嗎啉及催化量之對甲基笨磺酸單水合物一起混 合。在13 0 C及氮氣流下加熱混合物。7小時後，冷卻混合 物，添加35 ml無水乙醇及在室溫下整夜攪拌混合物。139 g如此形成之硫代醯胺溶於110 ml乙醇、7〇 ml水及6 g NaOH之溶液中，並回流該混合物達4小時。蒸發排除溶 劑，然後使用稀鹽酸溶液酸化該混合物。產生白色固體沉 澱。過濾該沉澱，獲得9.16 g標題化合物。 lb) 2-(3-溴-4-甲苯基）乙醇 將製法la)之化合物溶於170 mi乙醇中。將氣態氣化氫吹 入混合物中達3 0分鐘。回流混合物達3小時。蒸發排除乙 醇，以乙醚溶解殘質。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合 物，及在真空下蒸發。獲得7.1 g酯，並溶於7〇以THF 中。在氮氣下，滴加7.6 ml甲硼烷/甲硫醚於no ml THFi 溶液，所產生之混合物回流3小時。該混合物冷卻至〇〇c， 小心添加120 ml甲醇。該混合物回流達30分鐘，並在真* 下蒸發。將殘質溶於乙酸乙酯’使用稀氨水溶液洗務，乾 燥及在真空下蒸發。 I40404.doc 16 201002687 獲得5.4 g相當於標題化合物之油。 lc) 2-[4-甲基_3_(戊_ι_烯基）苯基]乙醇 將2.0 g(〇.〇〇93 m〇l)前一步驟所得產物、112 g(〇〇1 mol)戊烯基二羥硼酸、2」以〇 〇37 m〇〇K〇H、} $以〇⑽粍 mol)四丁基溴化銨及5〇 mg肆（三苯基膦）鈀一起於％ μ THF中混合。在氮氣流下回流混合物達4小時。將該混合 物〇入水中，並使用二乙喊提取，乾燥有機相及蒸發排除 /合Μ殘貝經矽膠管柱層析法純化，使用9/1己烷/乙酸乙 酯混合物洗脫。獲得740 mg呈油形態之標題化合物。 ld) 2-(4-甲基_3_戊基苯基）乙醇 將前一步驟中獲得之0.74 g(〇〇〇36 m〇1)產物溶於牝ml 乙醇中，添加0.12 g 10。/。pd/c及在4〇。〇之溫度下，在氫氣 下保持^昆a物反應達5小時。過滤反應混合物，在真空 下崧發。獲得0.65 g呈油形態之標題化合物。 le) 4-(2-溴乙基）_!_曱基-戊基苯 將前一步驟中獲得之〇_65 g(〇〇〇32 m〇l)產物置於盛有8 1 48 /。之氫溴酸水溶液之圓底燒瓶中。在^下加熱混 口物6小時，冷卻並倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。產生之混 口物經乙酸乙酯提取，乾燥並在真空下蒸發。獲得〇 呂 呈油形態之標題化合物。 製法2 4-(2_甲烧續酿氧基乙基）]甲氧基·2戊基苯 2a) (3-溴_4·甲氧基苯基）乙酸 、依製法la)之說明操作，但使用3_溴_4_甲氧基-苯乙酮替 代3-溴_4_甲基苯乙鲷，獲得標題化合物。 140404.doc 17 201002687 2b) 2-(3-溴-4-曱氧基苯基）乙醇 依製法lb)之說明操作，但使用前-步驟之化合物2a)替 代化合物1 a) ’獲得標題化合物。 2c) 2-[4-甲氧基-3-(戊+烯基）苯基]乙醇 依製法lc)之說明操作’但使用前—步驟之化合物叫替 代化合物lb) ’獲得標題化合物。 2d) 2-(4-甲氧基-3·戊基笨基）乙醇 依製法id)之說明操作，但使用前一步驟之化合物2c)替 代化合物lc) ’獲得標題化合物。 2e)4-2-甲烷磺醯氧基乙基）]_曱氧基_2_戊基苯 將1.2 g(0.0054 mol)前一步驟之化合物2句、20 ml二氣甲 烷、0.75 ml(0.0054 mol)三乙胺及 〇 至 5°c 下之 〇 42 ml(0.0054 mol)曱磺醯氯置於圓底燒瓶中。 在室溫下攪拌混合物2小時’由水洗滌及乾燥，及有機 相係在真空下蒸發。獲得呈黃色油形態之標題化合物。 實例1 :化合物1 : 1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基1_4_(3_三 氟甲基苯基）哌畊及其半雙羥萘酸鹽 將來自製法1之1_98 g(0_00777 mol)化合物、j 5 g(0.0065 mol) (3-三氟曱基苯基）-1-哌畊、1.35 g(〇.〇〇975 mol)碳酸鉀及40 ml正丁醇置於圓底燒瓶中。混合物回流6 小時。蒸發排除正丁醇，殘質溶於乙酸乙酯，並由水洗 滌，乾燥有機相及蒸發排除溶劑。該殘質經矽管柱層析法 純化，使用95/5己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。 將含所得300 mg游離鹼之THF溶液與含180 mg雙羥萘酸 140404.doc •18- 201002687 之8/2 THF/水溶液混合。 反應混合物係在真空下濃縮，添加6 mi乙醇，獲得固 體’隨後濾出。該固體經由與乙醇一同加熱而結晶，並獲 得灰白色半雙羥萘酸鹽：450 mg, m.p. = l56-157。於乙醇 中進一步結晶，得到m.p· 1 57至158。 熔點=157-1 58°C ; M+H+(方法 A)=RT 10.9 分鐘 m/z 419 (MH+) XH NMR: δ (ppm, DMSO-d6): 0.88 (m; 3H); 1.27-1.39 (m; 4H); 1.45-1.59 (m; 2H); 2.23 (s; 3H); 2,50-2.58 (m; 2H**)； 2.75-2.89 (m; 2H); 2.89-3.50 (m; 10H*); 4.74 (s; 1H); 6.97 (dd; Ja=7.7 Hz; Jb=1.4 Hz; 1H); 7.02 (d; J=1.4 Hz; 1H); 7.07 (d; J=7.7 Hz; 1H); 7.08-7.15 (m; 2H); 7.16-7.32 (m; 3H); 7.45 (dd-^t; J=8 Hz; 1H); 7.74 (d; J=8 Hz; 1H); 8.17 (d; J=8 Hz; 1H); 8.30 (s; 1H)。 根據本發明之一項變化，化合*lbis(其為卜卩气扣曱基_ 3-戊基苯基）乙基]_4·(3-三氟甲基苯基）哌畊半雙羥萘酸鹽 與游離雙羥萘酸（莫耳比1 : 〇 5)之混合物）係根據以下方法 製備： 將根據實例1之方法獲得之6〇〇 mg游離驗於THF之溶液 與54〇 mg雙羥萘酸於8/2 THF/水之溶液混合。在真空下蒸 發混合物’殘質經THF及異丙醚之混合物處理，加熱及過 濾。獲得1 g黃色固體。 熔點=158-1 59。〇； M+H+(方法B)=RT 10.1 分鐘 m/z 419 (MH+) 140404.doc 19 201002687 實例2 :化合物2 : l-[2-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基卜4-(3-三氟甲基苯基）哌畊及其氩氯酸ft 將0.3 3 6 g(0.0011 2 mol)製法2之化合物、20 ml異丙醇、 0.47 ml(0.0036 mol)三乙胺及 0.21 ml(0.00112 mol)4-(3-三 氟甲基苯基）哌畊置於圓底燒瓶中。在回流溫度下加熱混 合物整夜。在真空下蒸發排除溶劑，獲得油產物，經層析 法純化’使用8/2己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。獲得300 mg 游離鹼，該游離鹼於異丙醇，使用經HC1飽和之異丙醇溶 液製備氫氣酸鹽。 過遽後，獲得100 mg白色固體。 熔點=146-149°C ; M+H+(方法 B)=RT 7_0分鐘 m/z 435 (MH+) lU NMR: δ (ppm, DMSO-d6): 0.88 (m; 3H); 1.23-1.38 (m; 4H); 1.53 (m; 2H); 2.51-2.57 (m; 2H**); 2.95-3.05 (m; 2H); 3.11-3.28 (m; 4H); 3.30-3.41 (m; 2H); 3.60-3.70 (m; 2H*)； 3.77 (s; 3H); 3.93-4.04 (m; 2H); 6.92 (d; J=8 Hz; 1H); 7.05 (d; J=2 Hz; 1H); 7.07 (dd; Ja=8 Hz; Jb=2 Hz; 1H); 7.17 (bd; J=7 Hz; 1H); 7.29 (bs; 1H); 7.31 (bd; J=87 Hz; 1H); 7.49 (dd—^t; J=8 Hz; 1H); 10.59 (bs; 1H)。 實例3 :化合物38 : l-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基）裱畊及其草酸鹽 將 0.24 g(0-89 mmol)製法 1 化合物、0.24 g(0.1 mmol)(3-三氟甲基笨基）-1 - 0底11井、0·22 g( 1.6 mmol)碳酸鉀及1 0 ml(0.00112 mol)正丁醇置於圓底燒瓶中。回流混合物6小 140404.doc -20- 201002687 時。蒸發排除正丁醇，殘質溶於乙酸乙酯，以水洗欠 燥有機相及蒸發排除溶劑。該殘f經 ’條’乾 ^ s狂層析法純 化:使用95/5己烧/乙酸乙醋混合物洗脫。獲得13〇叫呈油 形態之標題化合物。將產物溶於2 ml異丙醇中。添加草酸 之異丙醇溶液，使草酸鹽沉澱後，過濾分離出白色固體 (0.12 g)。 熔點=193-194°C ; M+H+=RT 6.7 分鐘 m/z 419 (MH+)

C lU NMR: δ (ppm, DMSO-d6): 0.89 (m; 3H)； l.28_i 40 (m； 4H); 1.46-1.59 (m; 2H); 2.23 (s; 3H); 2.5〇>2.57 (m;**); 2.78-2.89 (m; 2H); 2.91-3.08 (m;*); 3.39 (bs; 4H)； 6.97 (dd; Ja=7.7 Hz; Jb=1.6 Hz; 1H); 7.02 (bs; 1H); 7 07 (d. j=7 7

Hz; 1H); 7.12 (d; J=7.4 Hz; 1H); 7.22 (bs; lH). ? 27 (bd; J=8.4 Hz; 1H); 7.45 (m; 1H)。 140404.doc -21 - 201002687 表 R1

N

No. R2 R3 鹽 m.p. °C M+H+ 1 f^jCl F 4-CH3 3*Π-〇3Η7 / OH \ ON 0.5 157-158°C MH+419 RT 10.9 方法A 1 bis F 4-CH3 S-tl-CgHy V ON 狀。5 + 0.5 mol 游離雙經 萘酸 158-159°C MH+419 RT 10.1 方法B 2 F 4-OCH3 3-Π-〇3Η7 HC! 146-149X MH+ 435 RT7.0 方法B 3 F 4-CH3 3-CH3 HCI 198-200°C MH+ 391 RT. 6.6 方法B 4 Fxx 4-CH3 3~π-〇3Η7 HCI 215-217°C MH+ 369 RT. 7.4 方法B 5 f^j〇l F 4-CH3 3-ΓΊ-〇5Ηιι HCI 190-192°C MH+ 447 RT7.2 方法C 6 F 4-CH3 3-IVC3H7 HCI 161-163°C MH+ 420 RT. 7.6 方法B 140404.doc -22- 201002687

No. α'Όγ R2 R3 鹽 m.p. °C M+H+ 7 FXX 4-OCH3 3-π-〇3Η7 HCI 174-177。。 MH+ 385 RT 6.7 方法B 8 f^Cl H 4-CH3 3-γι-〇3Η7 HCI 182-185°C MH+401 RT. 10.2 方法D 9 a 4-CH3 3-Π-〇3Η7 HCI 200-202°C MH+ 351 RT. 6.9 方法B 10 、。xx 4-CH3 3-γί-〇3Η7 HCI 199-201 °C MH+ 381 RT7.1 方法B 11 f^jCl F 4-CH3 人 HCI 149°C MH+ 433 RT 10.2 方法B 12 f^j〇l H 4-OCH3 3-IVC3H7 HCI 125-128°C MH+417 RT. 6.9 方法D 13 F^XX F 4-OCH3 3-π-〇5Η·)ΐ HCI 214°C MH+ 463 RT. 10.3 方法A 14 F 4-CH3 3-1VC4H9 HCI 187°C MH+ 433 RT. 7.2 方法B 15 F^XX F 4-OCH3 3-CH3 HCI 184-185°C MH+ 407 RT. 6.1 方法c 16 a 4-OCH3 3-π-〇3Η7 HCI 171-173°C MH+ 367 RT 6.5 方法B 17 Clxx 4-CH3 3-π-〇3Η7 HCI __I 203°C MH+ 385 RT 10.9 方法A 140404.doc •23 - 201002687

No. R2 R3 鹽 m.p. °C M+H+ 18 4-CH3 3-Π-〇3Η7 HCI 180-181X MH+ 386 RT 10.6 方法B 19 F 4-CH3 3-n-. C5H11 165°C MH+419 RT 7.2 方法B 20 f 4-CH3 3-n- C5H11 KP 160-164eC MH+419 RT7.2 方法B 21 F^XX F 4-CH3 3-n- C5H11 163-165°C MH+419 RT 7.1 方法B 22 f^jCX F 4-CH3 3-n- C5H11 0'、PH/"=\ 05 283-285eC MH+419 RT7.5 方法B 23 Fxx 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI >201 MH+ 369 RT7.3 方法G 24 4-CH3 3-n- C5H11 68-70 MH+ 381 RT6.3 方法F 25 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI 190-192 MH+ 430 RT6.5 方法F 26 CFjxx 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI >212 MH+ 420 RT 7.6 方法G 27 Λχ 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 193-195 MH+ 407 RT 8.3 方法G 140404.doc -24- 201002687

No. R2 R3 鹽 m.p. °C M+H+ 28 ^°tx 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI 228-230 MH+ 395 RT 7.38 方法G 29 XX 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI 226-228 MH+ 365 RT 7.1 方法G 30 (X 4-CH3 3-n- C5H11 2*HCI 183-185 MH+ 352 RT 5.5 方法E 31 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 185-187 MH+ 430 RT6.5 方法G 32 Qk Cl 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 200-202 MH+ 385 RT 7.1 方法E 33 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 220-222 MH+ 365 RT7.6 方法E 34 OCFJ〇\ 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 197-200 MH+ 435 RT 7.8 方法E 35 4-CH3 3-n- C5H11 HCI 199-201 MH+ 386 RT7.8 方法E 36 F 4-CH3 3-IVC3H7 草酸自旨 193-194 MH+419 RT6.7 方法E 37 F 4-CH3 3-n-〇3H7 富馬酸g旨 140 MH+419 RT 6.9 方法E 140404.doc -25- 201002687

No. R2 R3 — 1 — 鹽 m.p. ec M+H+ 38 F 4-CHa 3-π-〇3Η/ 丁二酸酯 95-96 —--- MH+419 RT 6.6 方法E 39 F 4-CHj 3-π-〇3Η7 丁馬展酸S旨 91-92 MH+419 RT 6.7 方法E 本發明之化合物具有作為TNF-α抑制劑之有利性質。 此等性質係藉由在Balb/c小鼠中，針對測量分子對來自 大腸桿菌（05 5:B5, Sigma，St Louis，Mo)之脂多糖（LPS)m 引 起TNF-α合成作用之效應之測試而證明。 對每組5隻7週至8週週齡之雌性Baib/C小鼠（charies River’ France)經口投與測試產物。！小時後，靜脈内投與 LPS(10 μ§/隻小鼠）。投與LPS後I·5小時，採集每隻動物之 血樣。離心樣本，回收血漿，在_8(TC下冷凍。利用市售 套組（R & D, Abingdon, UK)測量 TNF-α。 在該測試中，化合物3 8顯示極具活性，即使在極低劑量 下仍可抑制TNF-a之合成（IC50=0.1 mg/Kg)。 此等性質亦在Sprague-Dawley大鼠中，藉由針對測量分 子對來自大腸桿鹵（〇55:B5，Sigma, St Louis, Mo)之脂多糖 (LPS)所引起TNF-α合成作用之效應之測試而證明。 對母組1 0隻約2〇〇 g重量之雄性SpragUe_Dawley大鼠經口 投與測試產物。2小時後，靜脈内投與LPS(01 mg/Kg)。投 與LPS後1.5小時’採集每隻動物血樣。離心樣本，及回收 也清’在-80°C下冷凍。利用市售套組（RPN 2744 140404.doc -26- 201002687

Amersham，UK)測量 TNF-α。 在該測試中，化合物顯示極具活性，即使在極低劑量下 仍可抑制TNF-α之合成（IC50為0.3至1 mg/Kg，尤其化合物 1之IC50為0.3 mg/Kg，及化合物4及8為1 mg/Kg)。 本發明之化合物係以關節炎模式測試。 在倉鼠關節内首次注射Zym〇san⑧（參見下文）之前j小 時’注射根據本發明化合物（1 ng/個關節，含於10 2% pvp(聚乙烯吡咯烷酮）/1〇/〇 iutr〇丨F68/〇 9 % NaCi溶液中之 懸浮液）。 引發膝關節炎：在使用異氟醚（is〇fluran)之淺麻醉 下，將含於10 生理食鹽水溶液中之1〇〇叫劑量之 zymosan®懸浮液注入雄性倉鼠膝關節内。办也⑽⑽⑧為一 種酵母提取物’當皮下注射時’劑量與發炎程度有強力相 關性。在本文敍述之實驗條件下（注入膝關節），其引發持 續1週之痛覺過敏。為延長該週期，連續注射3次 zymosan®。腳底皮膚暴露於指定熱刺激後，使用包含迷 你相機且可確保測試之後腿下之紅外線正確定位之儀器 OMantar Test Ugo Basile Bi〇1〇gicai 以咖心 A·她％

Comedo, Italy)測量刺激後直到縮回足部之遲滯時間。 續發痛覺過敏之測量：

由研究人員啟動計時考，、Β, θ , A 于盗 測置由後腿反射紅外線之時間 長度，並當動物顫抖或裣Hgn Dtt n , 十及縮腳時即自動停止計時。如果動物 未縮腳，則在1 6秒後由研α 俛田研九人員關閉紅外線，U免灼傷。 以秒計之縮足遲滯時間你* — > 平町間作為疼痛測量值。在首次注射 I40404.doc •27- 201002687 zym〇San®4小化後及在隨後3週期間$行該㈣量。在該測 ^中本《月之代表性化合物（尤其化合物〇在3週期間顯 示有效減少疼痛。 、 亦以神經病理性疼痛模式測f式本發明化合㊈：於保留性 神經損傷術(SNI)中測量抗異常性疼痛（-“—η:。效 果。 在“慢性神經病理性疼痛之小鼠活體内模式中，利用 手術知傷後腿大坐骨神經，引發對觸覺異常性疼痛之效 應’其係在正常時不會感到疼痛之機械刺激後所引起之痛 感。然後測量縮足閾值（PWT)，亦即測定使小鼠縮回後腿 時之施用力（以克表示）。 觸覺異常性疼痛係於手術損傷雙後腿（亦即同側及對側） 後，利用自動足底纖維測試法（v〇n Frey 測定，其中 後腿之腳底皮膚暴露於逐漸增大強度達5 g之壓力刺激 下’利用放電針刺來測定。由使動物出現縮回後腿之反應 時之力（以克表不）（縮足閾值，pwT)作為觸覺異常性疼痛 之測量值。 使用根據本發明之化合物之動物實驗組及動物對照組， 2組由4隻雄性α7Β6小鼠組成。在每組令，在手術前確 疋PWT值（BL)之基線。在全身麻醉及為了誘發神經病理性 疼痛，將大坐骨神經之兩個主要分支綁紮及橫十刀，保留完 整腓腸神經（保留性神經損傷術，SNI)。在該神經病理性 疼痛模式中，在神經被橫切兩天内，後腿損傷同側完全發 展出觸覺異常性疼痛’但在貫驗觀察期間之對照組中仍保 140404.doc •28- 201002687 持穩定。 在術後7天，恰好在投與化合物之前，即〇 h，及在所有 組中，測定於同側後腿（已損傷）及對側後腿（未損傷）之 pwt值。根據本發明化合物或載體係經由注入尾靜脈（i.v.) 投與至動物。在試驗組中，小鼠接受i mg/kg劑量，係^ ml/l〇 g該測試化合物於載體（1/1/18乙醇/聚氧乙烯醚 (Cremophor)/磷酸鹽緩衝生理食鹽水）中之溶液。在對照組 中’小鼠同樣接受（M ml/10 g載體。在投與後丨h、2卜4 h及6 h，測定PWT值。 進行統計分析時，測量之PWT值係經由單向an〇va及 Bonferroni多重比較分析。在評估劑量（ιi v)下於 實例M h至6 _察到統計上顯著減少之疼痛（經由測 量抗異常性疼痛效果）。 憑此活性，通式⑴之化合物及其鹽可以用於治療與免疫 及發炎病症有關之疾病或作為止痛劑，用於治療疼痛。 ί. 特定言之’通式（I)之化合物可 乂用於治療動脈粥樣硬 化、自體免疫疾病、導致神經元脫體$ ί > & 肌％鞘（褚如多發性硬化） 之疾病、哮喘、疼痛或關節炎（更 、灵特疋言之，肩膀、膝 部、手指等之關節炎）、風濕性關筋 a…、 關即太及其關節疼痛、骨 關卽炎及其關節疼痛、以及其他炎彳 人拴關節疼痛、或其他炎 性疼痛（例如水囊瘤、腱炎等）、镳 ^ ，戰維化疾病、特發性肺纖 ，，隹化、騰管黏液黏稠症、血管球彳 &賞X、類風濕性脊椎 炎、痛風、骨及軟骨再吸收、骨暂 負心鬆症、畸形性骨炎 (Padget’s disease)、多發性骨髓瘤、 葡刼膜視網膜炎、膿 140404.doc -29- 201002687 毒性休克、敗血病、内毒素性休克、移植物抗宿主病、移 植排斥、成人呼吸窘迫症候群、石夕肺、石棉沉著病、肺結 即病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、 阿爾-入海默氏病、帕金森氏症、全身性紅斑狼瘡休克、缺 !生疾病（’“肌梗死、心肌缺血、冠狀動脈痙攣、絞痛、 :力衰竭：心臟病發作)、缺血性再灌注後創傷、癔疾、 刀枝梓囷感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒感染(hiv、巨細胞 病毒、癌療病毒）、愛滋病有關之機會感染、肺結核、牛 皮癬、特異反應性及接觸性皮炎、糖尿病、惡病質、癌 症’及輻射引起之傷害。 根據-個態樣，本發明係關於—種用於治療上述疾病之 根據本發明化合物或該化合物之醫藥可接受之鹽。 ?康另-個態樣，本發明係關於—種包含(作為有效成 :據本發明化合物之醫藥組合物。此等醫藥組合物包 :有效劑量之至少一種根據本發明化合物，或該化合物醫 樂可接受之鹽，及亦包含至少一 失 搜面樂可接受之賦形劑。 此等賦形劑係根據醫藥形式 π而杈與方式，自擅長該 項技術者所知之一般賦形劑中選擇。 在用於經口、舌下、由丁 nr1 , 皮下、肌内、靜脈内、關節内、表 局部Μ、氣管内、鼻内、穿皮或直腸投 呈單位組合物中’如上通切）有效成分或其鹽可 呈早位投與形式，與標準醫藥 叙私 剞形成混合物投與人及 動物，以預防或治療以上疾病。 用於投與之適宜單位形式包括經口形式，諸如藥片、軟 140404.doc -30- 201002687 膠囊或硬膠囊、粉末、粒劑及口服溶液或懸浮液，舌下、 頰内、氣管内、眼内、鼻内或吸入投與形式，表面、穿 皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式，直腸投與形式及植: 物。對於局部施用，根據本發明化合物可呈乳霜、凝勝 劑、油膏或洗液使用。 例如：呈U之根據本發明化合物單位投與形式可包含 以下成分： 根據本發明化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羥甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 經口途徑時，每日投與之有效成分劑量可達001至100 mg/kg，及較佳自 〇.〇2至 50 mg/kg， 其可攝取一次或多次劑 量° 例如：呈關節内溶液或懸浮液形式之根據本發明化合物 單位投與形式可包含以下成分： 根據本發明化合物 聚乙烯吡咯烷酮（P VP) K1 7 2 % Lutrol F68 1 % NaCl 0.9 % 經由關節内途徑，投與之有效成分劑量$達每個關節 140404.doc • 31 - 201002687 0_ 01至40 mg/kg，注射間隔之頻率較值為至少1個月。 另一項實例中’呈關節内溶液或懸浮液形式之根據本發 明化合物之單位投與形式可包含以下成分·· 根據本發明化合物 4 8 mg 聚乙烯吡咯烷酮（PVP) 20 mg 泊洛沙姆（Poioxamer) 1 88 I 0 mg iNaul

Illg o.l NNaOH/O.l NHC1 適量，調節 pH至 6.8-7.4 注射用水 ιοαο mg 經由關節内途徑投與之有效成分劑量可達每個關節4 ng 至96 mg，注射間隔之頻率較佳為至少丨個月。 可能有需要較高或較低劑量才適宜之特定病例；此等劑 量仍在本㈣範_。根據—般操作法，針對每位病人適 =劑量係由醫生根據投與方式及該病人之體重及反應來 决疋。 之=另：=樣’本發明亦關於-種用於治療上述㈣ 匕3對病人投與有效劑量之 或其醫藥可接受之鹽。 像本發明化合私 根據另自態樣，本發明係關於 發炎病症有關之# #， 、 於、療與免疫及 «《疾病’及亦用於治療 脈粥樣硬化、自體免疫疾病、導致神姑一、特疋吕之，動 發性硬化）之疾病、哮喘 /兀脫髓勒（諸如多 骨關節炎及1f ^ "·、，關節炎及其關節疼痛、 炎性疼痛（例如水囊瘤、 &關即疼痛、或其他 纖維化疾病、特發性肺 140404.doc 32, 201002687 .戴維化月夷e黏液黏稠症、血管球性腎炎、類風濕性脊椎 火痛風、骨及軟骨再吸收、冑質疏鬆症、崎形性骨炎 (g dlSeaSe)夕發性骨髓瘤、葡萄膜視網膜炎、膿 毒性休克、敗血病、内毒素性休克、移植物抗宿主病、移 :排斥、成人呼吸箸返症候群、石夕肺、石棉沉著病、肺結 節病、克羅恩氏病、料性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、 阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、全身性紅斑狼瘡休克、缺 血丨生疾病（〜肌梗死、心肌缺血、冠狀動脈痙攣、絞痛、 心力哀竭、心臟病發作）、缺血性再灌注後創傷、瘧疾、 刀枝杯菌感木、月自膜炎、麻瘋病、病毒感染(hiv、巨細胞 病毒、絕療病毒）、i：滋病有關之機會感染、肺、结核、牛 皮癣、特異反應性及接觸性皮炎、糖尿病、惡病質、癌 症，及4射引起之傷害之方法，#包括單獨或與其他有效 成分組合投與通式⑴之化合物或其醫藥可接受之鹽。 根據另-個態樣，本發明係關於—種用w疼痛或關 節炎（更特定言之肩膀、膝部或手指關節炎）之方法，其包 括早獨或與其他有效成分組合投與通式⑴之化合物或其醫 ，可接受之^本發明亦係關於上述治療法，丨中、㈣關 節内/主射，單獨或與其他有效成分組合投與通式（I)之化合 物或其醫藥可接受之鹽。 根據另一個態樣，本發明係關於一種以通式⑴之化合物 或/、商藥可接文之鹽於製備用於治療疼痛或關節炎之藥物 上之用途，或更特定言之係有關一種通式⑴之化合物或其 醫藥可接受之鹽之用途’其特徵在於：該藥物係注入關節 140404.doc -33- 201002687 内。 根據另一個態樣，本發明係關於一種用於治療疼痛或關 節炎之通式（I)之化合物或其醫藥可接受之鹽，或更特定言 之，其特徵在於將藥物注入關節内之治療法。 140404.doc -34-

Claims (1)

1. 201002687 七、申請專利範圍： 1· 一種通式（I)之化合物，

   (I) 其中： R1及R2表示（彼此獨立）氫原子、鹵原子、（C1_C5)烷 基、（C1-C5)鹵代烷基、（ci_C2)全氟烷基、（C1-C5)烷氧 基或（C1-C2)全氟烷氧基； R3表示（C1-C5)烷基； A表示=CH-或=N-; 其為驗或酸加成鹽之形式。 2.如請求項1之化合物，其中 R1表示（Cl-C5)i代烷基、（C1_C2)全氟烷基； 其為驗或酸加成鹽之形式。 3 .如請求項2之化合物，其中 R1表示（C1-C5)氟烷基； 其為驗或酸加成鹽之形式。 4_如請求項1、2或3之化合物，其特徵在於： R2表示氫原子或（ci_C5)烷基； 其為驗或酸加成鹽之形式。 5.如請求項⑴中任-項之化合物，其中旅唯係經由苯基 140404.doc 201002687 上3位置之乙基相連：

   其為驗或酸加成鹽之形式。 6.如凊求項4之化合物，其中哌啩係經由苯基上3位置之乙 基相連：

   其為驗或酸加成鹽之形式。 7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R1表示（C1-C2)全氟烷基；其為鹼或酸加成鹽之形 式。 8. 如請求項4之化合物，其中 R1表示（C1-C2)全氟烷基；其為鹼或酸加成鹽之形 式。 9. 如請求項5之化合物，其中 R1表示（C1-C2)全氟烷基；其為鹼或酸加成鹽之形 式。 10·如請求項i至3中任一項之化合物，其中 R2表示氫原子或（C1-C3)烷基；其為鹼或酸加成鹽之 形式。 11 ·如請求項4之化合物，其中 140404.doc 201002687 R2表示氫原子或（C1-C3)烷基；其為鹼或酸加成鹽之 形式。 1 2.如凊求項5之化合物，其中 R2表示氫原子或（C1-C3)烷基；其為鹼或酸加成鹽之 形式。 13.如請求項7之化合物，其中 R2表示氫原子或（C1_C3)烷基；其為鹼或酸加成鹽之 形式。 其特徵在於其為： 卜（3-三氟甲基苯基）哌 1 4·如請求項！至3中任一項之化合物， 1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基卜4_(3_ 畊； 其為驗或酸加成鹽之形式。 三氟曱基苯基）哌 1 5.如請求項4之化合物，其特徵在於其為： 1-[2-(4-曱基-3-戊基苯基）乙基]_4_(3_ 畊； 其為驗或酸加成鹽之形式。 16.如請求項5之化合物，其特徵在於其為： 二氟甲基苯基）哌 1-[2-(4-曱基-3-戊基苯基）乙基]_4_(3_ 畊； 其為驗或酸加成鹽之形式。 17.如請求項7之化合物， ’其特徵在於其為：

   二鼠甲基苯基）哌 其為驗或酸加成鹽之形式。 140404.doc 201002687 18.如請求項1 〇之化合物，其特徵在於其為： 17井； _[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]_4_(3_ 氣甲基笨基）0辰 其為驗或酸加成鹽之形式。 19. 基-3-戊基苯 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自 化合物1 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4甲 基）乙基]-哌畊半雙羥萘酸鹽； 化合物Ibis : 1-(3-三氟甲基笨基）_4·[2_(4甲基％戊基 苯基）_乙基]ϋ半雙料酸鹽與G5㈣游離雙經蔡二 形成之混合物； 化合物2 : 1-(3-三敗甲基苯基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戍基 笨基）-乙基]-D底呼氫氯酸鹽； 化合物3 : 1-(3-三氟甲基苯基）·4_[2_(4_曱基-丙基笨 基）-乙基]-D底ρ井氫氯酸鹽； 化合物4 : 1-(3-氟笨基）_4_[2_(4_曱基_3_戊基苯基）_乙 基]辰畊氫氣酸鹽； 化合物5 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2(4甲基_3庚基笨 基）-乙基]-派11 井氫氯酸鹽； 化合物6 : 1-(6-三氟曱基吡啶_2_基）_4_[2_(4_曱基_3_戊 基苯基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； 化合物7 : 1-(3-氟笨基）_4_[2_(4_曱氧基_3戊基苯基）_ 乙基]-派p井氫氣酸鹽； 化合物8 . 1-(3-二氟甲基苯基）_4_[2_(4_曱基_3戊基笨 基）-乙基]-旅P井氫氣酸鹽； 140404.doc -4- 201002687 化合物9 : 1-(苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）-乙基]· 哌畊氫氣酸鹽； 化合物10 : 1-(3 -甲氧基苯基）-4-[2-(4_甲基-3-戊基苯 基）-乙基]-哌畊氫氯酸鹽； 化合物11.1_(3-二氟甲基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-(2-甲 基丁基）-苯基）-乙基]辰畊氫氣酸鹽； 化合物12 : 1-(3-二氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戊基 苯基）-乙基]-哌畊氫氯酸鹽； 化合物13 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4_曱氧基_3_庚基 苯基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； 化合物14 : 1-(3-三氟曱基苯基甲基_3_己基苯 基）-乙基]-哌畊氫氣酸鹽； 化合物15 : 1-(3-三氟甲基苯基甲氧基_3_丙基 苯基）-乙基]-α底p井氫氯酸鹽； 化合物16 : 1-(苯基）_4_[2_(4_甲氧基_3_戊基苯基）_乙 基]-哌畊氫氣酸鹽； 化合物17 : 1-(4-氯苯基）_4_[2_(4_曱基_3_戊基苯基）_乙 基]-哌畊氫氯酸鹽； 化合物18 : 1-(3_三氟甲基苯基）_4_[2_(心曱基_3_戊基笨 基）-乙基]-派畊氫氣酸鹽； 化合物19 : 1-(3_三氟甲基苯基）_4_[2·(4_甲基_3_戊基苯 基）-乙基]-哌畊笨磺酸鹽； 化合物20 : 1-(3_三氟甲基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戍基苯 基）-乙基]-哌畊2-萘磺酸鹽； 140404.doc 201002687 化合物21 : U(3-三氟曱基苯基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基苯 基）-乙基]-0底p井對甲苯項酸鹽； 化合物22 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基笨 基）-乙基]-哌畊半_2,5_萘二磺酸鹽； 化合物23 : U(4_氟苯基）-4-[2-(4_甲基-3-戊基苯基）-乙 基]旅二氫氯酸鹽； 化合物24 . 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基笨 基）-乙基]哌啡（鹼）； 化合物25 : 溴吡啶-2-基）-4-[2-(4-曱基-3-戊基笨 基）-乙基]派畊二氫氯酸鹽； 化合物26 : ι·[2_(4_曱基_3_戊基苯基）乙基]_4 (5_三氟 甲基吡啶-2-基）哌畊二氫氣酸鹽； 化合物27 : 1_(4_第三丁基苯基）_4_[2_(4_曱基_3_戊基苯 基）-乙基]-哌ρ井氳氯酸鹽； 化合物28 : l，(4-乙氧笨基）_4_[2_(4曱基_3戊基苯基卜 乙基]哌畊二氫氣酸鹽； 化合物29 : l-[2-(4-甲基、3_戊基苯基）乙基]_4_間甲苯 基哌畊二氫氣酸鹽； 化合物30 : 1_[2-(4-曱基_3_戊基苯基）乙基]_4_吡啶_2_ 基哌畊二氫氣酸鹽； 化合物31 : 1-(6-溴吡啶_2·基）_4_[2_(4曱基_3戊基苯 基）-乙基]哌畊氫氣酸鹽； 化合物32 : 1-(2-氯笨基）_4_[2_(4_甲基·3·戊基苯基）_乙 基]哌畊氫氣酸鹽； J40404.doc -6- 201002687 化合物33 :丨-(2_曱苯基）_4_[2_(4·曱基_3_戊基苯基）_乙 基]哌畊氫氯酸鹽； 化合物34 : 1-(3_三氟甲氧基苯基）_4_[2_(4_曱基戊基 苯基）乙基]-哌啩氫氣酸鹽； 化合物35 : 1-(5-氯吼啶_2_基）_4_[2_(4_甲基戊基笨 基）-乙基]-哌畊氳氣酸鹽； 化合物36 : 1-(3-三氟曱基苯基）_4_ [2-(4-曱基_3_戊基苯 基）-乙基]-°底p井草酸鹽；

   化合物37 : 1-(3-三氟曱基苯基）_4_[2_(4_甲基_3_戊基笨 基）-乙基]-0底p井富馬酸鹽； 化合物38 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4_[2_(4_甲基戊基苯 基）-乙基]-哌畊琥珀酸鹽； 化合物39 : 1-(3-三氟甲基苯基）_4·[2_⑷甲基_3_戊基苯 基）-乙基]-哌畊二馬尿酸鹽。 法，其 ’其中R1及 20. —種製備如請求項丨至19中任一項之化合物之方 R1·

   NH 包括通式（II)之化合物 m 物縮合之步專 A係如上定義’與通式（m)之化合

   ，其中R2及R3係根據請求項丨定義及 為離去基團，及視需要將其轉化成其鹽。 2i•-種醫藥組合物’其包含作為有效成分之如請求項1至 140404.doc 201002687 1 9中任-項之通式⑴之化合物或其醫藥可接受之趟 22 23. 24. 25. • -種藥物’其包含作為有效成分之如請求項！至^中往 一項之通式（I)之化合物或其醫藥可接受之鹽。 壬 Γ種如請求項1至㈣任―項之通式⑴之:合物或其醫 樂可接文之鹽之用途’其係用於製備藥物，以治療或預 防與免疫及發炎病症有關之疼痛及/或疾病。 、 一種如請求項23之通式⑴之化合物或其醫藥可接受之睡 之用途’其係用於製備藥物，以治療疼痛或關節炎。- 2如請求項24之通式⑴之化合物或其醫藥可接受之鹽 之用途，其特徵在於該藥物係注入關節内。 140404.doc 201002687 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2

   (I) 140404.doc -2-