CN113582926A

CN113582926A - 4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法

Info

Publication number: CN113582926A
Application number: CN202111054301.9A
Authority: CN
Inventors: 吉都明; 杨国胜
Original assignee: Anhui Youji Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Anhui Youji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-09-09
Filing date: 2021-09-09
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2041-09-09
Also published as: CN113582926B

Abstract

本申请涉及4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯的合成方法，其包括(1)以异喹啉‑5‑磺酸作为起始原料，在磺酸基受保护的情况下，对异喹啉‑5‑磺酸的异喹啉环中的氮原子进行氧化，并随后异构化成为1‑位羟基取代的中间体；以及(2)对该1‑位羟基取代的中间体进行氟化，得到1‑位羟基取代且4‑位氟取代的中间体，然后对该1‑位羟基取代且4‑位氟取代的中间体的羟基进行卤素取代，脱除卤素原子，并对磺酸基去保护，随后进行酰氯化，得到4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯。本文还涉及4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯药学上可接受的盐的合成方法。本文所述的合成路线在工业生产上具有安全可控，操作性强，成本低等诸多优势。

Description

4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体来说，本申请涉及4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法。

背景技术

发明专利WO9920620公开了化学名为(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪可用作药物，其具体结构如下述通式(1)所示：

这些异喹啉-5-磺酰胺化合物是Rho激酶抑制剂，能够用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别能够用于治疗青光眼和高眼压症。

瑞舒地尔(Ripasudil)是(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪的盐酸盐-二水合物，其为水溶性的结晶，无吸湿性，化学稳定性优异，其在常温下为白色粉末，CAS编号为887375-67-9，具体结构如下述通式(2)所示：

4-氟异喹啉-5-磺酰氯和(S)-1-BOC-2-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷是瑞舒地尔合成过程中的关键中间体，其中4-氟异喹啉-5-磺酰氯的结构如下述通式(3)所示：

目前，4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成路线主要有以下几种。

第一种合成路线如图1所示，其具体步骤如下所述：以4-溴异喹啉5为原料，在-78℃条件下，丁基锂拔溴，再与氟代的双对甲基苯磺酰胺5a反应生成4-氟异喹啉6，接着三氧化硫在高温条件下对4-氟异喹啉6进行磺化得到中间体，氯化亚砜将新生成的磺酸转变为磺酰氯，反应液用100-200倍体积量的二氯甲烷处理，最终得到关键中间体4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线存在以下几点问题：(1)4-溴异喹啉5市场价格高，导致生产成本较高；(2)反应中用到易燃易爆试剂丁基锂，并且需要超低温反应，能耗高，条件苛刻；(3)磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性，强腐蚀性，对设备要求高，生产安全风险极大。

第二种合成路线如图2所示，其具体步骤如下所述：以4-氟异喹啉6为原料，首先在硝酸钾的条件下，对异喹啉环进行硝化，得到5位引入硝基的中间体8a，与此同时也生成8位硝基的副产物8b，硅胶柱层析将8a和8b进行分离，中间体8a接着钯碳催化氢化，将硝基转换为氨基得到中间体9，氨基重氮化，二氧化硫引入到5位，酰氯化得到目标产物4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线以价格昂贵的4-氟异喹啉6进行硝化反应，有大量的8位副产物8b生成，需要利用硅胶柱层析进行分离纯化，不利于工业化大生产，与此同时，也极大的增加了4-氟异喹啉-5-磺酰氯的生产成本。此外，在引入磺酸氯的过程中，需要使用到二氧化硫醋酸溶液，该试剂并无成熟的市场供应，需要现制现用，步骤繁琐。

第三种合成路线如图3所示，其具体步骤如下所述：首先使4-氟异喹啉与硫酸酐(即三氧化硫)反应，得到4-氟异喹啉-5-磺酸，然后再使4-氟异喹啉-5-磺酸与卤化实际反应，可得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。该合成路线只有两步，且可使用一锅法来制备，但磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性，强腐蚀性，对设备要求高，生产安全风险极大。

因此，在文献报道的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法中，均存在合成路线复杂、使用易燃易爆试剂、环境污染大、成本高不易工业化生产等诸多问题。因此，开发出一种原料成本可控，操作性强，在工程技术和经济上都具备极高可行性的合成路线将具有重大的意义。

发明内容

本申请之目的在于提供一种4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法，从而克服上述现有技术中的不足。具体来说，参考图4，本申请以市场充分供应、价格低廉的异喹啉-5-磺酸为起始物，经过磺酸基保护生成中间体M1，接着对异喹啉环上的氮进行氧化得到中间体M2，进一步异构化生成中间体M3。异喹啉环4-位氟代转化为中间体M4，对中间体M4中的羟基进行卤代，生成中间体M5。对中间体M5进行催化氢化脱除卤原子，得到中间体M6。对中间体M6的磺酸基去保护，酰氯化，最终得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

为了解决上述技术问题，本申请提供下述技术方案：

在第一方面中，本申请提供一种4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)以异喹啉-5-磺酸作为起始原料，在磺酸基受保护的情况下，对异喹啉-5-磺酸的异喹啉环中的氮原子进行氧化，并随后异构化成为1-位羟基取代的中间体；

(2)对该1-位羟基取代的中间体进行氟化，得到1-位羟基取代且4-位氟取代的中间体，然后对该1-位羟基取代且4-位氟取代的中间体的羟基进行卤素取代，脱除卤素原子，并对磺酸基去保护，随后进行酰氯化，得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

在第一方面的一种实施方式中，所述方法包括以下步骤：

S1：使异喹啉-5-磺酸与含离去基团的保护试剂反应，得到磺酸基受保护的第一中间体；

S2：使所述第一中间体与氧化试剂反应，从而使得该第一中间体的异喹啉环上的氮原子进行氧化，得到氮原子被氧化的第二中间体；

S3：使所述第二中间体进行异构化，得到异喹啉环的1-位氢原子被羟基取代的第三中间体；

S4：使所述第三中间体与氟化试剂反应，从而使得该第三中间体异喹啉环4-位上的氢原子被氟原子取代，得到羟基取代和氟取代的第四中间体；

S5：使所述第四中间体与卤化试剂反应，使卤化试剂的卤素取代所述第四中间体的异喹啉环1-位上的羟基，得到第五中间体；

S6：在存在氢化催化剂的情况下，使第五中间体与氢化试剂反应，脱除由所述卤化试剂引入的卤素取代基，得到第六中间体；

S7：对所述第六中间体的磺酸基去保护并进行酰氯化，得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S1中，所述含离去基团的保护试剂为仲胺，优选地为四氢吡咯、吗啡琳、哌啶、二甲胺和二乙胺中的一种或多种。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S2中，所述氧化试剂为过氧化物，优选地为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸和双氧水中的一种或多种。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S3中，使所述第二中间体进行异构化包括使所述第二中间体与四丁基溴化铵、醋酸钠和苯甲酰氯反应预定时间段。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S4中，所述氟化试剂为Selectfluor试剂。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S5中，所述卤化试剂为三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、次氯酸叔丁酯、N-氯代丁二酰亚胺和N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种。

在第一方面的一种实施方式中，在步骤S6中，所述氢化催化剂为10％钯碳。

在第一方面的一种实施方式中，所述方法包括以下步骤：

S1：使异喹啉-5-磺酸与四氢吡咯反应，得到磺酸基受保护的第一中间体；

S2：使所述第一中间体与间氯过氧苯甲酸反应，从而使得该第一中间体的异喹啉环上的氮原子进行氧化，得到氮原子被氧化的第二中间体；

S4：使所述第三中间体与Selectfluor反应，从而使得该第三中间体异喹啉环4-位上的氢原子被氟原子取代，得到羟基取代和氟取代的第四中间体；

S5：使所述第四中间体与三氯氧磷反应，使三氯氧磷的氯原子取代所述第四中间体的异喹啉环1-位上的羟基，得到第五中间体；

S6：在存在氢化催化剂的情况下，使第五中间体与氢化试剂反应，脱除所述氯原子，得到第六中间体；

在第二方面中，本申请提供一种4-氟异喹啉-5-磺酰氯药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

S7：对所述第六中间体的磺酸基去保护并进行酰氯化，得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯；

S8：使4-氟异喹啉-5-磺酰氯与相应的酸反应，得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯药学上可接受的盐。

在第二方面的一种实施方式中，所述4-氟异喹啉-5-磺酰氯药学上可接受的盐为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氯硫酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢溴酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢碘酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢乙酸盐或者4-氟异喹啉-5-磺酰氯苯甲酸盐。

与现有技术相比，本文所述的合成路线在文献中并无报道，是创新性的合成工艺路线，与此同时，合成路线中使用的试剂均为商业化市场供应原料，避免了昂贵试剂4-溴异喹啉、易燃易爆试剂丁基锂以及强腐蚀试剂三氧化硫的应用，并且不存在异构体分离纯化的问题。综上可见，此路线在工业生产上具有安全可控，操作性强，成本低等诸多优势，将极大的促进4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的工业化生产。

附图说明

图1显示现有技术中的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的一种合成方法。

图2显示现有技术中的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的另一种合成方法。

图3显示现有技术中的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的又一种合成方法。

图4显示根据本发明的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法。

图5显示根据本发明一种具体实施方式的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法。

具体实施方式

如上文所述，在文献报道的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法中，均存在合成路线复杂、使用易燃易爆试剂、环境污染大、成本高不易工业化生产等诸多问题。本申请之目的在于提供一种新的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法。

本申请的主要创新点首先在于选用商业化生产的异喹啉-5-磺酸作为起始原料来合成4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

在一种实施方式中，参考图4，本文所述的合成路线主要包括以下步骤。首先，使异喹啉-5-磺酸与含离去基团的保护试剂反应，得到磺酸基受保护的第一中间体M1。在第一中间体M1中,R表示能水解的用于保护磺酸基的离去基团。然后，使第一中间体M1与氧化试剂反应，使第一中间体M1异喹啉环上的氮原子进行氧化，得到第二中间体M2。接下来，通过异构化反应，将第二中间体M2异构化成异喹啉环上1-位氢原子被羟基取代的第三中间体M3。然后，使第三中间体M3与氟化试剂反应，得到异喹啉环1-位氢原子被羟基取代且4-位氢原子被氟原子取代的第四中间体M4。接下来，使第四中间体M4与卤化试剂反应，使得第四中间体M4的异喹啉环上的1-位羟基被卤素原子取代，得到异喹啉环1-位氢原子被卤素取代且4-位氢原子被氟原子取代第五中间体M5。随后，对第五中间体M5进行氢化反应，脱除异喹啉环1-位上的卤素取代基，得到异喹啉环4-位氢原子被氟原子取代的第六中间体M6。最后，对第六中间体M6进行脱磺酸基保护，得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

在一种实施方式中，当需要制备4-氟异喹啉-5-磺酰氯的药学上可接受的盐时，可以对4-氟异喹啉-5-磺酰氯进行后续处理。在一种具体实施方式中，4-氟异喹啉-5-磺酰氯的药学上可接受的盐可为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氯硫酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢溴酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢碘酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢乙酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氯苯甲酸盐等。在一种优选的实施方式中，4-氟异喹啉-5-磺酰氯的药学上可接受的盐可为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。

下面将更加详细地描述本文所述的4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法中各中间体及最终产物的合成。

在一种实施方式中，第一中间体M1通过对异喹啉-5-磺酸的磺酸基团进行保护而得到。具体来说，可通过使异喹啉-5-磺酸与含有离去基团的保护试剂反应来得到。在本申请中，没有特别限定保护试剂的种类，只要它能对磺酸基进行保护且在最后形成目标产物4-氟异喹啉-5-磺酰氯时易于脱除即可。类似地，本领域技术人员可以根据所选择的保护试剂的种类来确定异喹啉-5-磺酸与保护试剂的反应试剂种类、用量以及反应条件。

但是，在一种优选的实施方式中，所述保护试剂为四氢吡咯。在该实施方式中，异喹啉-5-磺酸与四氢吡咯可在混合有机溶剂中进行反应，反应体系总体上为酸性的。例如，反应体系的pH值可为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或者它们中任意两个数值之间的范围或子范围。

在一种具体实施方式中，以摩尔数为基准计，保护试剂相对于异喹啉-5-磺酸是过量的。例如，保护试剂与异喹啉-5-磺酸的摩尔比可为1.5-2.5:1。

在一种实施方式中，第二中间体M2可通过使第一中间体M1与氧化试剂反应来制备。本申请没有特别限定所用的氧化试剂，只要能使第二中间体M2中异喹啉环上的N原子被氧化即可。但在一种优选的实施方式中，所示氧化剂为芳香族有机过氧化物，优选地为间氯过氧苯甲酸。

在一种具体实施方式中，以摩尔数为基准计，氧化试剂相对于第一中间体M1是过量的。例如，保护试剂与第一中间体M1的摩尔比可为1.5-3.5:1。

在一种实施方式中，第三中间体M3可通过第二中间体M2进行异构化来得到。

在一种实施方式中，第四中间体M4可通过对第三中间体M3异喹啉环的1-位氢原子进行氟化来得到。在一种具体实施方式中，可使第三中间体M3与氟化试剂Selectfluor进行反应来制备。

在一种具体实施方式中，以摩尔数为基准计，氧化试剂相对于第一中间体M1是过量的。例如，氟化试剂与第三中间体M1的摩尔比可为2.5-3.5:1。

在一种实施方式中，第五中间体M5可通过对第四中间体M4异喹啉环上的1-位氢原子进行卤素取代来得到。在一种具体实施方式中，可使第四中间体M4与卤化实际反应来制备第五中间体M5。在一种具体实施方式中，所述卤化试剂为三氯氧磷或三溴氧磷。在一种具体实施方式中，没有特别限定卤化试剂的用量，只要能把第四中间体M4异喹啉环的1-位氢原子全部取代即可。

在一种实施方式中，可通过对五中间体M5进行氢化来脱除卤素得到第六中间体M6。随后对第六中间体M6进行脱磺酸基保护反应，即可得到4-氟异喹啉-5-磺酰氯。氢化反应和脱磺酸基保护反应是本领域比较常见的化学反应，关于它们的更多细节在此不再赘述。

总而言之，本文所述的合成路线中使用的试剂均为商业化市场供应原料，避免了昂贵试剂4-溴异喹啉、易燃易爆试剂丁基锂以及强腐蚀试剂三氧化硫的应用，并且不存在异构体分离纯化的问题。综上可见，此路线在工业生产上具有安全可控，操作性强，成本低等诸多优势，将极大的促进4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的工业化生产。

实施例

下面将结合实施例，对本申请进行一步描述和说明。如无特别说明，所用化工原料均可从市场购买。本领域技术人员可以理解，下述实施例只是示例性的。

实施例1

下面将结合图5描述本申请的一个具体实施例。

1.YJ006-F3合成

将YJ006-F1异喹啉-5-磺酸140g(0.67mol,1.00eq)、二氯亚砜720ml和二甲基甲酰胺7.35g(0.10mol,0.15eq)加入到1L的三口瓶中，温度升至80℃,回流3h。保温反应结束后，减压浓缩，将二氯亚砜浓缩蒸出。加1.0L冰水，1.50L的二氯甲烷，搅拌下滴入饱和碳酸氢钠，调节PH至6。静置分层，收集二氯甲烷有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并转入反应瓶，加四氢吡咯95.2g(1.34mol,2.00eq)，室温反应2h后，TLC显示反应完全。反应液用500ml 10％的稀盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到YJ006-F3 140g，收率为80％。

2.YJ006-F4合成

将YJ006-F3 140g(0.534mol,1.00eq)和二氯甲烷1200ml置于冰浴中，缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸184g(1.07mol,2.00eq)，反应1.0h后取样。通过TLC监测反应，TLC显示反应完全后，直接过滤，收集滤液，滤液用500ml饱和氯化钠洗涤,收集滤液并转入反应瓶，直接进行下步反应。

3.YJ006-F5合成

上述反应瓶中，加入四丁基溴化铵81g(0.252mol,0.47eq)，醋酸钠330g(4.02mol,7.52eq)以及水1.0L,搅拌溶清后，控温30℃以下，缓慢滴入苯甲酰氯354g(2.52mol,4.72eq)，滴加完毕后继续反应3h。TLC显示反应完全，静置分层，收集二氯甲烷有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品YJ001-F5 121.8g，两步收率为82％。

4.YJ006-F6

反应瓶中加入YJ006-F5 65.15g(0.234mol,1.00eq)、乙腈250ml，甲醇250ml以及Selectfluor 208g(0.585mol,2.50eq)，缓慢升温至50℃，继续反应3h。TLC显示反应完全，直接过滤，滤液浓缩至无液体流出，得YJ006-F6粗品，未进一步纯化，直接进行下步反应。

5.YJ006-F7合成

将上步YJ006-F6粗品和三氯氧磷200ml加入至反应瓶中，升温至90℃，回流反应3h。TLC显示反应完全，反应液直接减压浓缩掉三氯氧磷，浓缩完毕后，加入二氯甲烷500ml，冰水200ml，搅拌10min后，静置分层，分出二氯甲烷相有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品YJ001-F7浓缩得YJ006-F7 56g，两步收率为76％。

6.YJ006-F8合成

将YJ006-F7 39.9g(0.127mol,1.00eq)、甲醇200ml、三乙胺25.70g(0.254mol,2.00eq)和10％钯碳3.99g在室温常压氢化反应24h后，TLC显示反应完全，直接过滤出去钯碳，滤液浓缩得到YJ006-F8 32g，直接进行下步反应。

7.YJ006-F9合成

在反应瓶中加入YJ006-F8 32g、质量分数为98％的浓硫酸200ml，升温至120℃，反应18h。TLC显示反应完全，将反应液降至0-5℃,大量固体析出，直接过滤得到湿品，50℃烘干得黄白色固体YJ001-F9 21g，两步收率为73％。该产物的核磁数据如下：¹H-NMR(DMSO-d6)δ:6.95(1H,br s),7.77(1H,t,J＝8.0Hz),8.26(1H,d,J＝8.4Hz),8.49(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),8.53(1H,d,J＝4.8Hz),9.29(1H,s)。

核磁数据表明所得产物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯。

8.YJ006-F10合成

将YJ006-F9 21g(92.43mmol,1.00eq)、二氯亚砜105ml和二甲基甲酰胺2.02g(27.73mmol,0.30eq)加入到500ml的三口瓶中，温度升至80℃,回流3h，减压浓缩，将二氯亚砜浓缩蒸出。往反应瓶加100ml冰水，200mL的二氯甲烷，搅拌分层，收集有机相。有机相依次用100ml饱和碳酸氢钠、100ml饱和氯化钠洗涤。有机相无水硫酸钠干燥,过滤，收集滤液，转入反应瓶中。控制反应瓶内温度40℃以下，滴加35ml 4M HCl/EtOAc溶液，滴加结束后，搅拌3h，大量固体析出，抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，抽干，收集滤饼，置于35-40℃真空干燥，得到淡黄白色固体YJ006-F10 16g，收率为61％。该产物的核磁数据如下：¹H NMR(DMSO-d6):δ:7.94(1H,t,J＝8.0Hz),8.46(1H,d,J＝8.8Hz),8.67(1H,d,J＝7.2Hz),8.78(1H,d,J＝6.8Hz),9.63(1H,s),15.34(1H,br s)。HPLC纯度：99.60％。

上述核磁数据表明所得产物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。

上述对实施例的描述是为了便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本申请。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必付出创造性的劳动。因此，本申请不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本申请披露的内容，在不脱离本申请范围和精神的情况下做出的改进和修改都本申请的范围之内。

Claims

1.4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述含离去基团的保护试剂为仲胺，优选地为四氢吡咯、吗啡琳、哌啶、二甲胺和二乙胺中的一种或多种；

在步骤S2中，所述氧化试剂为过氧化物，优选地为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸和双氧水中的一种或多种。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S3中，使所述第二中间体进行异构化包括使所述第二中间体与四丁基溴化铵、醋酸钠和苯甲酰氯反应预定时间段。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S4中，所述氟化试剂为Selectfluor试剂。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S5中，所述卤化试剂为三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、次氯酸叔丁酯、N-氯代丁二酰亚胺和N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤S6中，所述氢化催化剂为10％钯碳。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

9.4-氟异喹啉-5-磺酰氯药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述4-氟异喹啉-5-磺酰氯药学上可接受的盐为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氯硫酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢溴酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢碘酸盐、4-氟异喹啉-5-磺酰氢乙酸盐或者4-氟异喹啉-5-磺酰氯苯甲酸盐。