TWI699207B

TWI699207B - 拉巴斯吉之用於製造眼壓下降增強劑之用途

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Publication number: TWI699207B
Application number: TW105127862A
Authority: TW
Inventors: 川又健二; 丸尾和司; 菅波秀規
Original assignee: 日商興和股份有限公司
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2016-08-30
Publication date: 2020-07-21
Also published as: US20180256595A1; JP2024041947A; JPWO2017038856A1; EP3345622A1; TW201717958A; WO2017038856A1; EP3345622A4; KR20180044237A; JP2022106998A

Abstract

本發明係關於一種用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之可長期連續投予的藥劑，其不會因長期投予而減弱作用，能呈現安定的眼壓下降效果。

本發明係關於一種含有Rho激酶抑制劑而成之長期連續投予用的青光眼或高眼壓症之治療劑，更詳而言之，係關於一種用以治療患者的青光眼或高眼壓症之含有該Rho激酶抑制劑而成之治療劑，前述患者係經一定期間連續投予含有Rho激酶抑制劑而成之青光眼或高眼壓症之治療劑的患者，且為需要更為增強的眼壓下降作用的青光眼或高眼壓症之患者。

Description

拉巴斯吉之用於製造眼壓下降增強劑之用途

本發明係關於一種用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之可長期連續投予的醫藥，以及藉由長期投予之新穎的眼壓下降增強劑。

青光眼，係一種在視神經與視野方面有特徴性變化，通常是藉由使眼壓充分地降低而可改善或抑制視神經障礙之以眼部功能性構造異常為特徴的疾病。而且，未具視神經的特徴性形態變化以及視野異常的存在之疾病型態係稱為高眼壓症。

青光眼可分類為原發性青光眼、續發性青光眼、先天性青光眼之三種類型。原發性青光眼為原因不明者之統稱，多見於中高齡者，為青光眼中佔最多數之類型。而且，亦存在許多不伴隨著眼壓的上昇而發病為正常眼壓性青光眼之患者。續發性青光眼為由發炎、受傷等明確的原因所導致之青光眼，除了會因葡萄膜炎、眼部受傷等眼部原因而發病之外，亦會因糖尿病造成的新生血管、其他疾病的治療所使用之類固醇激素(steroid hormone)的長期使用等而發病。原發性青光眼與續發性青光眼係依據水樣液(aqueous humor；又稱「房水」)的流阻方式，而分別進一步分類為隅角開放性青光眼與隅角閉鎖性青光眼這2種類型。又，隅角係成為角鞏膜的過渡部與虹膜的根部之部分的構造，隅角閉鎖係指隅角的一部分或全部為閉鎖的狀態，隅角開放係指隅角為開放之狀態。另外，先天性青光眼係有天生的隅角發育不完全，因水樣液的排出受到阻礙所引起的青光眼。包括正常眼壓性青光眼在內，基於對於青光眼治療之實證的唯一確實治療法，係使眼壓下降。

關於青光眼的治療方法，當無法以藥物調控眼壓時、或是在隅角閉鎖性青光眼患者發生青光眼急性發作時，可進行雷射治療法(雷射小樑網成形術(laser trabeculoplasty))、手術療法(小樑網切除術與小樑網切開術)等，惟以採用藥物療法為第一選擇。於青光眼的藥物療法可使用：交感神經激動劑(腎上腺素等非選擇性激動劑、亞泊可尼丁(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等α 2激動劑)、交感神經阻斷劑(噻嗎洛爾(timolol)、苯呋洛爾(befunolol)、卡替洛爾(carteolol)、尼普地洛爾(nipradilol)、貝他洛爾(betaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)等β阻斷劑；鹽酸布那唑

(bunazosin hydrochloride)等α 1阻斷劑)、副交感神經促效劑(毛果芸香鹼(pilocarpine)等)、碳酸酐酶抑制藥(乙醯偶氮胺(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等)、前列腺素(prostaglandin，簡稱為PG)類(異丙基烏諾前列酮(isopropyl unoprostone)、拉坦前列腺素(latanoprost)、曲伏前列腺素(travoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)等)、Rho激酶抑制劑(Ripasudil(中文音譯為拉巴斯吉)等)等。

在該等藥劑之中，已知為Rho激酶抑制劑之Y-27632係藉由促進從隅角部分的小樑網之流出途徑流出水樣液而使眼壓下降(非專利文獻1)，並且揭示該作用係由小樑網細胞之細胞骨架的改變所致(非專利文獻1、非專利文獻2)。

青光眼治療藥由於係經長期地投予，故應鑑於眼壓下降效果、副作用等而由上述藥劑適宜選擇、變更。與PG類並列而作為第一選擇藥來使用者為β阻斷劑，但特別是已知廣泛使用之噻嗎洛爾會因長期投予而有使眼壓下降效果減弱之現象(長期漂移，long term drift)(非專利文獻3、非專利文獻4)。藉由以替代藥設置噻嗎洛爾之停藥期，能使噻嗎洛爾的作用恢復(非專利文獻3)，但噻嗎洛爾之長期連續投予總是會有問題。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]IOVS，42(1)，137-144(2001)

[非專利文獻2]IOVS，42(5)，1029-1037(2001)

[非專利文獻3]IOVS，31(2)，354-358(1990)

[非專利文獻4]Surv Ophthalmol，28，235-240(1983)

本發明係關於提供一種藥劑，其係用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之可長期連續投予的藥劑，其不會因長期投予而減弱作用，能呈現安定的眼壓下降效果。

本發明者等為了解決上述課題而不斷精心研究，結果全然意料之外地發現：藉由長期投予含有屬於Rho激酶抑制劑之Ripasudil(俗名，化學名：(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

)作為有效成分的Glanatec(中文音譯為葛蘭納提克)R點眼液0.4%，則不但未見眼壓下降作用減弱，且可見藉由連續投予26週以上而使眼壓下降作用更為增強之事實，故不僅確認到其為可長期連續投予的用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之藥劑，還發現藉由長期連續投予Rho激酶抑制劑而與以往之短期投予時不同的新穎作用機制所致之眼壓下降作用，遂完成本發明。

亦即，本發明係關於一種治療劑，其係含有Rho激酶抑制劑而成，且為可長期連續投予之用以治療青光眼或高眼壓症之治療劑。而且，本發明係關於一種治療劑，其係用以治療患者之青光眼或高眼壓症的含有該Rho激酶抑制劑而成之治療劑，前述患者係經一定期間連續投予含有Rho激酶抑制劑而成之青光眼或高眼壓症之治療劑的患者，且為需要更為增強之眼壓下降作用之青光眼或高眼壓症的患者。

進一步詳細說明本發明，本發明係涉及以下所述發明。

(1)一種長期連續投予用的青光眼或高眼壓症之治療劑，其係含有Rho激酶抑制劑而成者。

(2)如前述(1)所述之治療劑，其中，青光眼或高眼壓症係在治療前的初始眼壓為15mmHg以上、18mmHg以上或21mmHg以上之青光眼或高眼壓症。

(3)如前述(1)或(2)所述之治療劑，其中，長期連續投予係26週以上或28週以上之連續投予。

(4)一種水樣液流出阻力之改善增強劑，其係含有Rho激酶抑制劑而成者。

(5)如前述(4)所述之水樣液流出阻力之改善增強劑，其中，水樣液流出阻力之改善增強劑係藉由長期連續投予而使用者。

(6)如前述(5)所述之水樣液流出阻力之改善增強劑，其中，長期連續投予係26週以上或28週以上之連續投予。

(7)如前述(4)至(6)中任一項所述之水樣液流出阻力之改善增強劑，其中，有水樣液流出阻力的患者之治療前的初始眼壓為15mmHg以上、18mmHg以上或21mmHg以上。

(8)一種小樑網功能調整劑，其係含有Rho激酶抑制劑而成者。

(9)如前述(8)所述之小樑網功能調整劑，其中，小樑網功能調整劑係藉由長期連續投予而使用者。

(10)如前述(9)所述之小樑網功能調整劑，其中，長期連續投予係26週以上或28週以上之連續投予。

(11)如前述(8)至(11)中任一項所述之小樑網功能調整劑，其中，該小樑網功能調整劑係治療前的初始眼壓為15mmHg以上、18mmHg以上或21mmHg以上的患者之小樑網功能調整劑。

(12)一種青光眼或高眼壓症之治療劑，其係以Rho激酶抑制劑作為有效成分者，且為用以治療患者之青光眼或高眼壓症的含有該Rho激酶抑制劑而成之治療劑；其中，前述患者係經一定期間投予含有Rho激酶抑制劑而成之青光眼或高眼壓症之治療劑的患者，且為需要更為增強之眼壓下降作用之青光眼或高眼壓症的患者。

(13)如前述(12)所述之治療劑，其中，經投予之一定期間係15週以上、20週以上、26週以上或28週以上。

(14)如前述(12)或(13)所述之治療劑，其中，需要更為增強之眼壓下降作用之青光眼或高眼壓症係治療前的初始眼壓為15mmHg以上、18mmHg以上或21mmHg以上之青光眼或高眼壓症。

(15)如前述(12)至(14)中任一項所述之治療劑，其中，需要更為增強之眼壓下降作用之青光眼或高眼壓症的患者之疾病為隅角開放性青光眼。

(16)如前述(1)至(15)中任一項所述之藥劑，其中，Rho激酶抑制劑係Ripasudil。

(17)如前述(1)至(16)中任一項所述之藥劑，其中，在長期連續投予或經一定期間後所投予之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑，係單獨投予含有該Rho激酶抑制劑而成之治療劑。

依據本發明，可提供一種用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之藥劑，其不會因長期投予而減弱作用，反而能呈現經增強之眼壓下降效果。

本發明之治療劑不僅不需設置停藥期間而可長期間連續投予，並且又能得到長期間安定的眼壓下降效果，還可在投予期間的後期，例如在26週以後或29週以後得到更為增強的眼壓下降效果，對於在長期間需要更為增強的眼壓下降效果的隅角開放性青光眼等青光眼、高眼壓症之治療係屬有效。

而且，本發明之治療劑即使在單獨投予時亦呈現顯著效果，且亦可併用含有PG類之治療劑、含有β阻斷劑之治療劑等。

[第1圖]

第1圖的左側為本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑(GlanatecR點眼液0.4%)的單獨投予群之每4週的經時性眼壓變化量(mmHg，最小均方值±SE)，白色圓形符號(在原本之全彩圖中為水藍色)表示點眼前(早上在正要點眼之前)，黑色圓形符號(在原本之全彩圖中為紅色)表示點眼2小時後，第1圖的右側為併用群(含有PG類、β阻斷劑或PG類及β阻斷劑之各治療劑與Glanatec R點眼液0.4%的併用群)之每4週的經時性眼壓變化量(mmHg，最小均方值±SE)，白色圓形符號(在原本之全彩圖中為水藍色)表示點眼前、黑色圓形符號(在原本之全彩圖中為紅色)表示點眼2小時後。

[第2圖]

第2圖的左側表示本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑(Glanatec R點眼液0.4%)的單獨投予群之每4週的經時性之點眼前之眼壓變化量(mmHg，最小均方值±SE)。分別為在治療開始前之初始眼壓為未滿18mmHg之患者(黑色菱形符號(在原本之全彩圖中為水藍色))、18mmHg以上且未滿21mmHg之患者(黑色四角形符號(在原本之全彩圖中為紅色))及21mmHg以上的患者(黑色三角形符號(在原本之全彩圖中為淺綠色))。第2圖的右側表示本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑(Glanatec R點眼液0.4%)的單獨投予群之每4週的經時性之點眼2小時後的眼壓變化量(mmHg，最小均方值±SE)。分別為在治療開始前之初始眼壓為未滿18mmHg之患者(黑色菱形符號(在原本之全彩圖中為水藍色))、18mmHg以上且未滿21mmHg之患者(黑色四角形符號(在原本之全彩圖中為紅色))及21mmHg以上的患者(黑色三角形符號(在原本之全彩圖中為淺綠色))。

本發明之治療劑所使用之Rho激酶抑制劑，可列舉具有Rho激酶抑制活性的物質。此種Rho激酶抑制劑可列舉例如後述的俗名、編碼序號所示之化合物。可列舉：Ripasudil(化學名：(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

；商品名：Glanatec^TM點眼液0.4%)、AR-13324(化學名：2,4-二甲基苯甲酸4-[(2S)-3-胺基-1-(6-異喹啉基胺基)-1-側氧基-2-丙基]苯甲基酯；商品名：Rhopressa^TM)、AR-12286(化學名：(2RS)-2-(二甲基胺基)-N-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)-2-(噻吩-3-基)乙醯胺)、AS1892802(化學名：N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-N'-[4-(4-吡啶基)苯基1-尿素)、DL0805(化學名：5-硝基-1(2)H-吲唑-3-甲腈)、DW1865(化學名：2-(1H-吲唑-5-基)胺基-4-甲氧基-6-哌

基三

)、法舒地爾(Fasudil)(化學名：1-(5-異喹啉磺醯基)升哌

)、GSK-269962A(化學名：[N-(3-{[2-(4-胺基-1,2,5-

二唑-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]氧基}苯基)-4-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}苯甲醯胺])、GSK-429286A(化學名：N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,5,6-四氫-3-吡啶甲醯胺)、H-1152(化學名：5-[[(2S)-六氫-2-甲基-1H-1,4-二氮呯(diazepin)-1-基]磺醯基]-4-甲基-異喹啉)、KD025(SLx-2119)(化學名：2-(3-(4-((1H-吲唑-5-基)胺基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-異丙基乙醯胺)、PT-262(化學名：7-氯-6-哌啶-1-基-喹啉-5,8-二酮)、RKI-1447(化學名：1-[(3-羥基苯基)甲基]-3-(4-吡啶-4-基-1,3-噻唑-2-基)尿素)、SAR407899(化學名：6-(哌啶-4-基氧基)異喹啉-1(2H)-酮)、SB-772077B(化學名：(3S)-1-[[2-(4-胺基-1,2,5-

二唑-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基]羰基]-3-吡咯啶胺二鹽酸鹽)、SNJ-1656(Y-39983)(化學名：(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺)、Wf-536(化學名：(+)-(R)-4-(1-胺基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲醯胺)、Y-26732(化學名：(R)-(+)-反式-N-(4-吡啶基)-4-(1-胺基乙基)-環己烷甲醯胺)、AMA0076、BA-1049、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、AR-13503、AR-13534、INS-117548、LX7101、(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-(1H-吲唑-5-基)胺、(1-苯甲基哌啶-4-基)-(1H-吲唑-5-基)胺、N-[2-(4-氟苯基)-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基]-N-(1H-吲唑-5-基)胺、N-4-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二甲氧基-N-2-吡啶-4-基-喹唑啉-2,4-二胺、4-甲基-5-(2-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷(diazepan)-1-磺醯基)異喹啉等化合物或其光學異構物及該等之鹽以及該等之溶劑合物等。另外，可列舉後述之專利文獻所揭示的化合物或其光學異構物及該等之鹽以及該等之溶劑合物：美國專利4678783號、日本專利第3421217號、國際公開第95/28387號、國際公開第97/23222號、國際公開第98/06433號、國際公開第99/20620號、國際公開第99/61403號、國際公開第00/09162號、國際公開第01/56988號、國際公開第02/076976號、國際公開第02/076977號、國際公開第02/083175號、國際公開第02/100833號、國際公開第03/059913號、國際公開第03/062225號、國際公開第03/062227號、國際公開第2004/009555號、國際公開第2004/022541號、國際公開第2004/039796號、國際公開第2004/108724號、國際公開第 2005/003101號、國際公開第2005/034866號、國際公開第2005/037197號、國際公開第2005/037198號、國際公開第2005/035501號、國際公開第2005/035503號、國際公開第2005/035506號、國際公開第2005/039564號、國際公開第2005/080394號、國際公開第2005/103050號、國際公開第2006/057270號、國際公開第2007/026664號。而且，亦可列舉：相對於ROCK之反義核酸、RNA干擾誘導性核酸(例如siRNA)、顯性負突變體、及該等之表現載體。

該等Rho激酶抑制劑之中，較佳的Rho激酶抑制劑可列舉：Ripasudil、法舒地爾(Fasudil)、AR-13324、SNJ-1656(Y-39983)、Y-26732等，更佳的Rho激酶抑制劑可列舉Ripasudil。

以下的說明中，係以屬於Rho激酶抑制劑的代表性化合物之一的Ripasudil為例進行說明。

Ripasudil(即(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

)係具有P物質拮抗作用、白三烯D4拮抗作用及Rho激酶抑制作用之化合物，含有Ripasudil作為有效成分之藥劑係作為青光眼、高眼壓症之治療藥而被製造/販售。又，Ripasudil可藉由公知的方法，例如藉由國際公開第99/20620號所述之方法製造。

Ripasudil的鹽，可列舉例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸的鹽，或是與醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、福馬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽，特別是以鹽酸鹽為佳。

Ripasudil或其鹽，不只可作為未溶劑合型者存在，亦可作為水合物或溶劑合物存在。較佳為水合物，惟本發明中係包括其全部的結晶型及水合或溶劑合物。

青光眼可列舉例如：原發性青光眼、續發性青光眼、先天性青光眼。

原發性青光眼可列舉：原發隅角開放性青光眼、正常眼壓性青光眼等廣義的原發隅角開放性青光眼；原發隅角閉鎖性青光眼、高褶虹膜(plateau iris)青光眼等原發隅角閉鎖性青光眼；屬於原發隅角開放性青光眼與原發隅角閉鎖性青光眼的合併例之混合型青光眼。

續發性青光眼可列舉：續發隅角開放性青光眼及續發隅角閉鎖性青光眼。

續發隅角開放性青光眼可列舉：新生血管性青光眼、由異色性虹膜睫狀體炎所造成的青光眼、由前房內上皮增殖所造成的青光眼等主因在於小樑網與前房之間有水樣液流出阻力之續發隅角開放性青光眼；類固醇青光眼、剝落型青光眼、伴隨著發炎性疾病(波斯納-史羅斯曼氏症候群(Posner-Schlossman Syndrome)、類肉瘤病(sarcoidosis)、貝賽特氏症(Behcet's disease)、疱疹性角膜葡萄膜炎、細菌/真菌性眼內炎等)之青光眼、伴隨著原發性類澱粉變性症之青光眼、由葡萄膜炎所造成的青光眼、由水晶體所引起的青光眼(水晶體溶解性青光眼)、由外傷所造成的青光眼、玻璃體手術後之青光眼、血影細胞性青光眼(ghost cell glaucoma)、白內障手術後之青光眼、角膜移植後之青光眼、由眼內異物所造成的青光眼、由眼內腫瘤所造成的青光眼、舒瓦茲(Schwartz)症候群、色素性青光眼、色素擴散症候群等的主因在於小樑網有水樣液流出阻力之續發隅角開放性青光眼、伴隨著甲狀腺眼症等眼球突出之青光眼、由內頸動靜脈瘻管等眼上靜脈壓亢進所造成的青光眼等主因在於舒萊姆氏(Schlemm)管的更後方有水樣液流出阻力之續發隅角開放性青光眼、由水樣液過度分泌所造成的續發隅角開放性青光眼等。

續發隅角閉鎖性青光眼可列舉：以由水晶體腫脹、水晶體脫位、小眼畸形、葡萄膜炎之虹膜後黏連所造成的虹膜腫脹(iris bombe)等為根本疾病之瞳孔性阻斷所致的續發隅角閉鎖性青光眼；並非以水晶體腫脹、水晶體脫位等為根本疾病之瞳孔性阻斷所致的由虹膜-水晶體前移所造成的直接閉鎖；以小眼畸形、全視網膜光凝(panretinal photocoagulation)後、鞏膜縮短術後、眼內腫瘤、後鞏膜炎、葡萄膜炎、原田氏症造成的睫狀體脈絡膜剝離、惡性青光眼、眼內填充物質、大量玻璃體出血、早產兒視視網膜病變等為根本疾病之由存在於水晶體的更後方之組織前移所造成的續發隅角閉鎖性青光眼；以葡萄膜炎、角膜移植後、新生血管性青光眼、虹膜角膜內皮(ICE)症候群、前房上皮增殖、虹膜分離症等為根本疾病之由與前房深度無關而產生的周邊虹膜前黏連所造成者等。

先天性青光眼可列舉：早發型先天性青光眼、遲發型先天性青光眼，此外還有伴隨著無虹膜症、斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)、艾克生費爾德-李格氏症候群(Axenfeld-Rieger syndrome)、彼得氏異常(Peter's anomaly)、馬方氏症候群(Marfan's syndrome)、維爾-瑪奇薩尼症候群(Weill-Marchesani's syndrome)、高胱胺酸尿症(homocystinuria)、神經纖維瘤症、德國麻疹症候群、皮耶-羅賓氏(Pierre Robin)症候群、殘留型增殖性初級玻璃體症(persistent hyperplastic primary vitreous)、先天性小角膜、Lowe氏症候群、魯賓斯坦-泰必氏症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)、哈史二氏症候群(Hallermann-Streiff syndrome)，、先天性葡萄膜外翻等其他先天性異常之先天性青光眼等。

而且，本發明之初始眼壓高的青光眼，係指治療開始前之初始眼壓為15mmHg以上，較佳為18mmHg以上，特佳為21mmHg以上之青光眼。又，該眼壓的上限值無特別限制，惟係可維持眼球的形態之眼壓，自不待言。

而且，本發明之高眼壓症亦稱為眼高血壓症，係指雖然在視神經未確認到明確的病變但卻呈現異常高的眼壓之症狀，包括術後的高眼壓表現等多種高眼壓狀態。本發明之高眼壓症的較佳初始眼壓，係指治療開始前之初始眼壓為21mmHg以上之高眼壓症。又，該眼壓的上限值無特別限制，惟係可維持眼球的形態之眼壓，自不待言。

本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑的作用機制雖未完全明瞭，但因不僅即使是在長期間連續投予時也持續有眼壓下降效果，並且還更為增強眼壓下降效果，所以，推測其不僅涉及以往的青光眼和高眼壓症之治療中已知的眼壓下降效果，還涉及由長期投予所致之新穎的不同作用機制。咸認此種作用機制可能是涉及存在於隅角部位的舒萊姆氏管附近之小樑網。

眼壓係與眼部水樣液的增減有密切相關，該水樣液為由睫狀突處的上皮細胞所產生，係從後房流出而通過瞳孔邊緣並流入前房，其中一部分是從葡萄膜鞏膜流出路徑流出，但主要是從隅角部的舒萊姆氏管流出至眼外。水樣液係通過小樑網進入舒萊姆氏管，惟於小樑網係有水樣液流出阻力，而成為形成眼壓之原因。

另外，本發明之長期投予的含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑，據推測應係藉由新穎的作用機制對小樑網或後續的組織產生作用，並對於水樣液流出阻力造成影響，藉此而降低眼壓。此種機制在現階段仍未完全被解析明瞭，但咸認可能是藉由經過長期間持續投予本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑，而涉及小樑網的改變。並且咸認此改變應係藉由連續投予15週以上、20週以上、26週以上或28週以上、較佳為26週以上或28週以上而有較顯著的表現。而且咸認此結果係藉由持續投予本發明之含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑而更為增強眼壓的下降，使眼壓下降效果變得更為顯著。

因此，咸認本發明之長期投予的含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑，係對於治療高眼壓症、青光眼係特別有效，該高眼壓症、青光眼係因對舒萊姆氏管或位於其附近之小樑網促成某種突變而阻礙水樣液的流出所引起。因此，咸認對於主因為在小樑網有水樣液流出阻力之隅角開放性青光眼的治療係特別有效。前述隅角開放性青光眼，不僅是指(廣義的)原發隅角開放性青光眼，對於續發隅角開放性青光眼，特別是對於牽涉到小樑網之續發隅角開放性青光眼亦屬有效。

如此之本發明，不僅提供含有Rho激酶抑制劑而成之長期連續投予用的青光眼或高眼壓症之治療劑，還提供對於(廣義的)原發隅角開放性青光眼、續發隅角開放性青光眼，特別是在牽涉到小樑網之(廣義的)原發隅角開放性青光眼、續發隅角開放性青光眼及牽涉到小樑網之高眼壓症之新穎的治療劑。

因此，本發明可為基於前述的新穎作用機制之見解而為長期連續投予用的含有Rho激酶抑制劑而成之治療劑，其係用以治療(廣義的)原發隅角開放性青光眼、續發隅角開放性青光眼，特別是用以治療牽涉到小樑網之(廣義的)原發隅角開放性青光眼、續發隅角開放性青光眼及牽涉到小樑網之高眼壓症。另外，本發明可為含有Rho激酶抑制劑而成之水樣液流出阻力之改善增強劑、含有Rho激酶抑制劑而成之長期連續投予的水樣液流出阻力之改善增強劑、及含有Rho激酶抑制劑而成之長期連續投予的小樑網功能調整劑。

在調製本發明之Rho激酶抑制劑，例如(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

或是其鹽或該等之溶劑合物之製劑時，可依照公知的方法調製。例如，可視所需而使用等張化劑、緩衝劑、界面活性劑、防腐劑等來調製點眼劑。pH只要是在眼科製劑所容許的範圍內即可，較佳為pH4至8之範圍。

上述製劑較佳為眼科用製劑，特佳為使用於點眼用，所述點眼劑可為水性點眼劑、非水性點眼劑、懸浮性點眼劑、乳狀點眼劑、眼用軟膏等之任一者。此種製劑，可視所需而調配藥學上所容許之載體，例如等張化劑、螫合劑、安定化劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、稠化劑等以作成適於投予形態之組成物，並可藉由所屬技術領域中具有通常知識者公知的(製劑)方法來製造。

調製點眼劑時，可例如藉由使所期望的上述成分溶解或懸浮於滅菌精製水、生理食鹽水等水性溶劑或是綿籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶劑中，調整至預定的浸透壓，實施過濾滅菌等滅菌處理而進行。又，調製眼用軟膏劑時，在前述各種成分之外，可包含軟膏基劑。前述軟膏基劑雖無特別限定，較佳可列舉：凡士林、液態石蠟、聚乙烯等油性基劑；將油相與水相經由界面活性劑等進行乳化而成之乳劑性基劑；包含羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、聚乙烯醇等之水溶性基劑等。

就本發明之Rho激酶抑制劑而言，當使用(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

或是其鹽或該等之溶劑合物作為本發明之治療劑時，其投予量係因患者之體重、年齡、性別、症狀、投予形態及投予次數等而異，通常對於成人而言，(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-升哌

或是其鹽或該等之溶劑合物可列舉1日0.025至10000μg、較佳為0.025至2000μg、更佳為0.1至2000μg之範圍。而且，在使用其他Rho激酶抑制劑作為本發明之治療劑時，可依照前述有效量或投予量，並視患者之體重、年齡、性別、症狀、投予形態及投予次數等而適宜調整。

而且，投予次數雖無特別限定，但較佳為1次或分為數次投予，若為液體點眼劑時，只要1次以1至數滴進行點眼即可。

以下係進一步詳細說明本發明，惟本發明並不限定為該等。

[實施例] 實施例1 Ripasudil點眼液0.4%之持續點眼所伴隨的增強眼壓下降效果 1.對象與方法

實施以Ripasudil點眼液之單獨投予群(173例)、Ripasudil點眼液與其他劑體併用之投予群(181例)(追加PG相關藥：62例、追加β阻斷劑：60例、追加該等之調配劑：59例)進行之多單位開放式協同試驗。以無治療時或藉由PG相關藥、β阻斷劑或該等的調配劑中之任1種劑進行治療時的眼壓為15mmHg以上的原發隅角開放性青光眼、高眼壓症及剝落型青光眼(因水樣液中的剝落物質等而產生水樣液流出阻力並發病之續發性青光眼的1種)為對象，將Ripasudil點眼液0.4%以1日2次進行點眼52週。為了評估長期點眼所伴隨之眼壓下降經時變化，係檢討後期(32週至52週)相對於點眼前期(4週至28週)之眼壓變化量(最小均方值)。統計解析係基於混合效果模型，以最小均方法並使用SAS(SAS Inc.,Cary,North Carolina)進行。

2.結果

結果係示於表1、第1圖及第2圖。

依據表1及第1圖，在Ripasudil單獨投予群及與其他劑體併用之投予群(3群)中，係於點眼期間表現明顯的眼壓下降(32至52週在早上正要點眼之前：-2.61mmHg及-1.82mmHg、32至52週在點眼2小時後：-3.81mmHg及-2.72mmHg)。後半(32至52週)相對於前半(4至18週)之眼壓變化量，在早上正要點眼之前，於單獨投予群為-0.49mmHg(p<0.001)及於併用投予群為-0.40mmHg(p<0.001)，而在點眼2小時後，於單獨投予群為-0.58mmHg(p<0.001)及於併用投予群為-0.46mmHg(p<0.001)，皆為明顯地降低，但以單獨投予群尤為顯著。單獨群中，在無治療時眼壓(初始眼壓)高之部分集團中有該下降效果呈較大的傾向(表1及第2圖，眼壓初始值21mmHg以上的病例：-0.91mmHg，p<0.001)。並且確認到點眼2小時後的眼壓亦有相同傾向。

Ripasudil除了在點眼初期使眼壓下降，還藉由持續點眼而呈現更進一步的眼壓下降效果。而且，與其他劑體併用亦呈現相同的效果。

(產業上之可利用性)

依據本發明，可提供一種用以預防或治療青光眼或是高眼壓症之藥劑，其不會因長期投予而減弱作用，反而能呈現經增強之眼壓下降效果，故具有產業上的可利用性。

本案圖式為實施例的眼壓變化量圖表，無法具體代表本案之申請專利範圍所請發明。故本案無指定代表圖。

Claims

一種拉巴斯吉(Ripasudil)或其鹽或此等之水合物的用途，係用於製造長期連續投予用的青光眼或高眼壓症之治療劑，其中，前述治療劑係用於治療前之初始眼壓為21mmHg以上之青光眼或高眼壓症患者。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，長期連續投予為26週以上。
一種拉巴斯吉(Ripasudil)或其鹽或此等之水合物的用途，係用於製造長期連續投予的水樣液流出阻力之改善增強劑，其中，前述水樣液流出阻力之改善增強劑係用於治療前之初始眼壓為21mmHg以上之青光眼或高眼壓症患者。
如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，長期連續投予為26週以上。
一種拉巴斯吉(Ripasudil)或其鹽或此等之水合物的用途，係用於製造長期連續投予的小樑網功能調整劑，其中，前述小樑網功能調整劑係用於治療前之初始眼壓為21mmHg以上之青光眼或高眼壓症患者。
如申請專利範圍第5項所述之用途，其中，長期連續投予為26週以上。
一種拉巴斯吉(Ripasudil)或其鹽或此等之水合物的用途，係用於製造青光眼或高眼壓症之治療劑，其中，前述治療劑係用於治療患者之青光眼或高眼壓症，前述患者為業已經一定期間投予含有Rho激酶抑制劑而成之青光眼或高眼壓症之治療劑而在治療前之初始眼壓為21mmHg以上，需要更為增強之眼壓下降作用之青光眼或高眼壓症的患者。
如申請專利範圍第7項所述之用途，其中，經投予之一定期間係26週以上。