CN101346145A - 醋酸阿奈可他在滤过泡手术过程中作为辅助剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通过在滤过泡手术部位施用醋酸阿奈可他来控制眼高压的方法。

Description

醋酸阿奈可他在滤过泡手术过程中作为辅助剂的用途
发明背景
本申请要求了于2005年12月23日提交的美国临时申请60/753,511的优先权。
技术领域
本发明涉及通过结膜下或眼球筋膜下注射施用的血管生成抑制性(angiostatic)类固醇作为青光眼滤过手术的辅助剂的用途。
相关背景技术描述
“青光眼”是一类衰弱性眼病，其是美国黑人和西班牙裔美国人不可逆性失明的最主要原因，是美国白人失明的第二位最主要原因，并且在包括发达国家和欠发达国家在内的所有国家中是失明的最主要原因。据估计该疾病困扰着0.4％至3.3％的40岁以上的成年人(Leske，M.C.等人(1983)；Bengtsson，B.(1989)；Strong，N.P.(1992))。而且，该疾病的患病率随年龄增加而升高，在75岁或75岁以上的人中患病率为6％以上(Strong，N.P.，(1992))。据估计，到2010年全世界将有6050万人患有开角型青光眼和闭角型青光眼，到2020年人数将增至7960万(Quigley和Broman 2006)。在所有青光眼中，眼压降低与疾病发展速度的降低以及向残疾和失明发展的速度的降低强烈相关。降低被称为“眼内压”(IOP)的眼压是成功治疗该疾病的唯一已知方法。我们知道：IOP每降低1mm Hg，则进行性损害的可能性下降约10％。
在美国和其它国家中，青光眼的病因学仍然是许多研究的课题。虽然该疾病的原因仍不完全清楚，但是已知眼小梁网在该疾病中、特别是在维持眼内的流体动力学方面起着关键的作用。具体而言，如果小梁网不像它应该的那样良好地发挥作用，则该功能障碍会导致相对妨碍房水离开眼的正常能力并导致IOP升高，如果没有适当地及时地进行治疗则会引起进行性视力丧失、视力残疾和失明。
眼内压升高还可以由使用皮质类固醇治疗炎性疾病所引起。目前皮质类固醇、特别是糖皮质激素被用于治疗多种炎性疾病。在最近几年中，例如糖皮质激素已经被医疗机构用来治疗某些眼后部的障碍，特别是：
Figure A20068004892600041
(曲安奈德)、Cclcstonc
Figure A20068004892600042
(倍他米松磷酸钠)、Dcpo-
Figure A20068004892600043
(醋酸甲泼尼龙)、
Figure A20068004892600044
(地塞米松磷酸钠)、DecadronL.
Figure A20068004892600045
(醋酸地塞米松)和
Figure A20068004892600046
(双醋酸去炎松)。已经以这种方式治疗的障碍包括静脉阻塞后黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。在白内障手术后也施用去炎松，并且去炎松还被施用于患有与其它玻璃体视网膜病变有关的黄斑水肿的眼。
这些产品通常通过眼周注射局部施用或玻璃体内注射施用来治疗炎性障碍。由于缺少有效而安全的治疗，所以对使用糖皮质激素来治疗例如视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性(AMD)有越来越多的兴趣。Bausch &Lomb和控制递送系统(Control Delivery Systems)近来已经获得了FDA批准，其通过玻璃体内植入来递送氟西奈德以治疗黄斑水肿。奥克莱斯制药公司(Oculex Pharmaceuticals)正在研究用于持续性黄斑水肿的地塞米松植入剂。此外，眼科医师也正在实验将曲安奈德玻璃体内注射来治疗顽固性囊性糖尿病性黄斑水肿和渗出性AMD。
已知施用糖皮质激素来治疗炎性障碍还可导致眼内压升高。糖皮质激素可增加小梁网中肌球蛋白样蛋白(myocilin)(MYOC)的表达，因而可增加肌球蛋白样蛋白分泌。MYOC最初作为差异表达的基因被发现，被作图在具有在青光眼患者中发现的突变的青光眼连锁位点GLC1A上。它在包括小梁网在内的多种组织中被表达。据信，由施用糖皮质激素引起的MYOC表达增加导致小梁网堵塞，其进而导致IOP升高。许多作者已经证明了与玻璃体内去炎松注射有关的IOP升高的频率和持续时间。可在4天内迅速出现IOP升高，并且达到IOP接近或超过60mm Hg(Singh等人2004)。通常，IOP升高在注射类固醇后2至3周开始出现(Epstein等人1997)，可持续6至8个月(Jonas 2003；Jonas 2004)。局部应用降低IOP的药物已经在某些程度上减轻了导致的IOP升高，但是在许多情况下，不能足够地降低IOP来避免对眼组织的损害。而且，许多患者被开具多种降低IOP药物的处方，所有这些药物必须通过局部应用来自己施用以解决其升高的IOP。
虽然用糖皮质激素来治疗这类眼后部障碍已经是有效的，但是最常见的并发症之一是突然的与类固醇有关的IOP升高，它可以在数天内发生，持续至少6个月，需要用药来降低升高的IOP，并且由于药物在玻璃体内或在眼内或眼周围持续存在而具有严重的威胁视力的并发症。这种IOP升高的病因学仅部分被理解。施用糖皮质激素后，小梁网细胞有形态学和生物化学改变。这些改变包括细胞大小增加和细胞骨架重组，据信这些改变部分是由小梁网细胞中肌球蛋白样蛋白mRNA的显著诱导所导致的。
在不考虑原因的情况下，显示出IOP升高的患者的目前可用的治疗方案通常包括每日一次至每日多次局部应用一个或多个含有降低IOP的化合物的滴眼剂或丸剂。此外，减少所产生的房水量的丸剂可以每日给予两次至四次。估计约40％患有早期青光眼的患者(高眼压治疗研究(OcularHypertensive Treatment Study)；“OHTS”)和约75％患有更晚期青光眼的患者(早期青光眼治疗协同研究(Collaborative Initial Glaucoma TreatmentStudy)；“CIGTS”)需要一种以上的青光眼药物以充分降低IOP。
在青光眼治疗中依从性和辅助治疗都是重要的问题。此外，目前的降低眼内压(IOP)的药物没有一种可以以大于24小时/剂量的间隔常规地给予。所有目前的青光眼治疗均是局部或口服给予，当加入另一种降低IOP的药物时，它们不能在IOP降低中常规地产生另外的25％降低。此外，在相当多的患者中，不能通过局部应用一种或多种现有的降低IOP的药物来充分控制IOP。为了在这类患者中获得IOP的充分控制，常规的青光眼滤过手术或分流术(shunts)常常是必需的。
许多个体不能使用滴眼剂(Slcath等人，2000)，丸剂具有非常多的与其有关的伴随不良事件以致于50％以上的患者不能对其耐受，甚至对于短期使用也是如此。此外，许多患者不遵守规定的局部药物使用的治疗方案。已经表明：医疗方案越复杂，患者坚持治疗的可能性越小(Robin和Covert，2005)。因为患者没有适当地使用其药物，规定的治疗方案的作用和对患者的益处被减小了。此外，许多患者在被诊断并被开具了药物后就没有返回进行常规的随访(Nordstrom等人，2005)。
在研究患者对治疗方案的依从性的文献综述中，发现眼障碍(即青光眼)包括在落在医学病症依从性列表底部的五种情况中(DiMatteo 2004)。据信，患有眼障碍的患者的依从率低可部分地与治疗方案的变化有关，包括所规定的日剂量的数目、所规定的药物的数目、施用途径、依从性评价方法和依从性研究期的持续时间。一些文献已经估计了对滴眼方案的依从性为40％至78％(Gurwitz等人1998；Spooner等人2002；Lee等人2000；Patel和Spaeth 1995；Claxton等人2001)。无论什么原因，不依从导致眼内压的不充分控制和视野的损失增加。
目前可用的降低IOP的药物在一些患者中不能充分控制IOP升高。在这类情况下，可能需要用常规的滤过手术或分流术进行手术介入。这类手术随其带来巨大的固有风险，尤其是在可能具有滤过手术失败和并发症的多种另外风险的患者群体中。
滤过手术包括但不限于小梁切除术和插入泄液线或阀，表明其既可作为原始治疗法又可作为最后方法用于需要医学治疗并且规定的给药方案不被耐受或不足以充分降低IOP的青光眼患者。实际上，在一些类型的青光眼(例如但不限于眼色素层炎性或新生血管性青光眼)中，手术是优选的初期介入。优选实践方式和晚期青光眼(the Preferred Practice Pattern andthe Advanced Glaucoma)介入研究表明：对于青光眼治疗，手术是既安全又有效的。早期青光眼介入协同研究和美国眼科学优选实践方式学会(theCollaborative Initial Glaucoma Intervention Study and the AmericanAcademy of Ophthalmology′s Preferred Practice Pattern)已经表明：对于患有初期青光眼的患者，患者应该被给予医药、激光和滤过手术之间的选择。
滤过手术的基础是建立称为泡的贮库。在眼壁中产生开口，该开口可使房水在眼前房和结膜下间隙之间通过。这个开口或泡一定不要结疤闭合，否则在排水系统内生成的液体将不能适当地发挥作用。房水穿过泡进入泪膜。
在许多眼中，这个开口或泡在眼内结疤闭合而使手术无效。已经使用了抗代谢物如5-氟尿嘧啶和丝裂霉素C，但是它们伴随有问题，例如形成白内障、低眼压、晚期泡泄漏和眼内炎。需要可提高成功率但副作用的数量和严重性微小的药物。
发明概述
本发明包括通过在青光眼滤过手术过程中或在青光眼滤过手术后在结膜下间隙和眼球筋膜下间隙中施用血管生成抑制剂如血管生成抑制性的可的森(cortisene)来治疗青光眼的方法。
在一项优选的实施方案中，本发明提供了预防瘢痕形成至巩膜瓣和使在前房与眼球筋膜下/结膜下间隙之间手术产生的瘘口(ostomy)在造瘘手术后保持开放、从而在由于青光眼而IOP升高的患者中降低眼内压(IOP)的方法。本发明的方法包括给正在进行泡滤过手术的需要其的患者施用包含治疗有效量的血管生成抑制剂的组合物。通常，血管生成抑制剂将通过眼球筋膜下/结膜下施用于眼前部。施用血管生成抑制剂的其它优选方法包括前贮库(anterior depot)(在泡手术部位内注射)、灌洗液或插入眼内植入物。
虽然包括能在泡手术部位防止新血管形成和瘢痕组织的任何血管生成抑制剂，但是用于本发明的方法的优选的血管生成抑制剂是4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯(也称为醋酸阿奈可他)或其相应的醇4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮(也称为去醋酸阿奈可他(anecortavedesacetate))。
通常，血管生成抑制剂以0.005-5.0重量％的浓度存在于根据本发明的方法施用的组合物中。在另一方面，通过眼球筋膜下、结膜下或巩膜旁(juxtascleral)施用的血管生成抑制剂的量一般为约3mg至约30mg。更优选所施用的血管生成抑制剂的量为约12mg至约27mg。最优选所施用的血管生成抑制剂的量为约21mg至约27mg。
附图简要说明
下面的附图形成了本说明书的一部分，包括该附图的目的在于进一步说明本发明的某些方面。通过参考该附图以及本文提供的具体实施方案详述，可更好地理解本发明。
图1说明了在五名患者中随着在滤过泡手术部位施用醋酸阿奈可他的时间进展出现的IOP降低作用。
优选实施方案详述
本发明部分基于如下发现：在青光眼滤过手术过程中或在青光眼滤过手术后在结膜下间隙和/或眼球筋膜下间隙中施用血管生成抑制剂在维持该类手术的IOP降低作用方面比目前使用的方法更有效。
醋酸阿奈可他是开发用于抑制眼新血管形成的血管生成抑制剂。醋酸阿奈可他是对基本的皮质醇结构进行特定化学修饰的结果。这些修饰导致产生了血管生成抑制性的“可的森”，其抑制血管生长但不产生糖皮质激素受体介导的类固醇副作用。临床前数据表明：醋酸阿奈可他没有表现出可测量的皮质类固醇活性(Clark AF.AL-3789：新的眼血管生成抑制性类固醇(a novel ophthalmic angiostatic steroid).Exp.Opin.Invest.Drugs 1997；6：1867-77；McNatt LG，Weimer L，Yanni J和Clark AF.类固醇在鸡胚CAM和兔角膜新血管形成模型中的血管生成抑制活性(Angiostatic activityof steroids in the chick embryo CAM and rabbit cornea models ofneovascularization).J.Ocular Pharm.Therap.1999；15(5)：413-23)，并且没有皮质类固醇眼副作用(如眼内压升高或白内障进展加速)的临床证据。醋酸阿奈可他是上调纤溶酶原激活物抑制剂1和抑制尿激酶样纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶-3(在血管生长过程中血管内皮细胞迁移所必需的两种酶)的独特血管生成抑制剂(DeFaller JM和Clark AF.血管生成的新药理学治疗(A new pharmacological treatment for angiogenesis).Pterygium，Taylor，HR(编辑)The Hague：Kugler Publications，2000；159-181；PermJS，Rajaratnam VS，Collier RJ和Clark AF.血管生成抑制性类固醇对早产儿视网膜病变大鼠模型中新血管形成的作用(The effect of an angiostaticsteroid on neovascularization in a rat model of retinopathy of prematurity).Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：283-90)。角膜、视网膜和脉络膜新血管形成的模型的临床前数据为该物质在抑制血管生长方面的功效提供了支持(DeFaller JM和Clark AF.血管生成的新药理学治疗.Pterygium，Taylor，HR(编辑)The Hague：Kugler Publications，2000；159-181；Penn JS，Rajaratnam VS，Collier RJ和Clark AF.血管生成抑制性类固醇对早产儿视网膜病变大鼠模型中新血管形成的作用.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42：283-90；Clark 1997；McNatt等人1999；BenEzra D，Griffin BW，Naftzir G，Sharif NA和Clark AF.新血管生成抑制性类固醇的局部制剂抑制兔角膜新血管形成(Topical formulations of novel angiostatic steroidsinhibit rabbit corneal neovascularization).Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1997；38：1954-62)。本发明的发明人已经证明：醋酸阿奈可他可用在滤过泡手术部位来防止在泡处形成瘢痕组织，从而增加青光眼患者手术的成功。
根据本发明的方法，通过眼球筋膜下施用到接近边缘的眼前部而将血管生成抑制剂如醋酸阿奈可他施用于进行泡滤过手术的患者。抑制血管生成的物质已知有多个术语，如血管生成抑制剂、血管破坏剂(angiolytic agent)或向血管剂(angiotropic agent)。对于本说明书的目的而言，术语“血管生成抑制剂”表示可用于抑制血管生成但没有与类固醇相关的糖皮质激素活性的化合物。用于本发明的方法的最优选的化合物是4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯，也称为醋酸阿奈可他。
或者，血管生成抑制剂可通过灌洗液在滤过泡手术部位作为前巩膜旁贮库(anterior juxtascleral depot)施用或者玻璃体内施用。用于本发明的方法的组合物是按照本领域已知的方法配制的，所述方法取决于所需的具体施用途径。该组合物优选具有表1中所示的组成。
表1
  成分   量(重量％)
  4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯   0.1-5.0
  泰洛沙泊   0.01-0.05
  HPMC   0.5
  苯扎氯铵   0.01
  氯化钠   0.8
  乙二胺四乙酸二钠   0.01
  NaOH/HCl   适量至pH 7.4
  纯净水   适量至100mL
在本发明的方法中，醋酸阿奈可他优选在泡滤过手术部位处或在泡滤过手术部位内在接近眼缘处通过眼球筋膜下、结膜下或巩膜旁注射被施用，以便使其更有效地发挥作用来降低升高的IOP。通过该施用途径施用的阿奈可他的量为约3mg至约30mg。优选所施用的醋酸阿奈可他的量为约12mg至约27mg。最优选所施用的醋酸阿奈可他的量为约21mg至约27mg。最优选的施用剂量为24mg醋酸阿奈可他。或者，血管生成抑制剂在通过眼球筋膜下或结膜下施用的组合物中的优选浓度为0.005-5重量％。
包括以下实施例的目的在于说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，在随后的实施例中公开的技术代表由发明人发现的在实施本发明中很好地发挥作用的技术，因此可以被认为构成了实施本发明的优选方式。但是，本领域技术人员根据本文的公开内容应当理解，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下可以对所公开的具体实施方案进行多种改变并且仍然可获得同样或类似的结果。
实施例1
在5名患有原发性开角型青光眼的患者的眼的下或颞下象限内在泡滤过手术部位通过眼球筋膜下施用途径单次施用约24mg醋酸阿奈可他。5只眼(5名受治疗者)为假晶状体眼或先前有一次小梁切除术已经失败。在手术结束时，用30号针头将0.8cc 3％醋酸阿奈可他混悬液注射到泡内。在一天、一周、一个月和六个月内的每个月、然后是每季度对眼进行跟踪。
平均基线IOP为25.4+/-3.7mm Hg。到9个月时，平均IOP为15.8+/-10.1mm Hg，有4名(80％)患者IOP＜17mm Hg并且IOP降低＞30％，但没有使用任何青光眼药物(见图1)。没有显著的感觉障碍(dysasthesia)或视力丧失。有一只眼出现眼前房积血而需要另外的手术，最后失败了(该患者的另一只眼的手术(使用丝裂霉素C)也失败了)。
基于本文的公开内容，本文所公开和要求保护的所有组合物和/或方法均可以在不需要过度实验的情况下被制备和实施。虽然根据优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对本领域技术人员显而易见的是：在不背离本发明的概念、宗旨和范围的情况下，可以将对本文所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤次序进行改变。更具体而言，显而易见的是：可以用某些化学上和结构上相关的物质来代替本文所述的物质以获得类似的结果。对本领域技术人员显而易见的所有这些代替和改变均被认为在所附权利要求所确定的本发明的宗旨、范围和概念内。
在说明书中引用的所有参考文献均引入本文作为参考。

Claims (8)

1.在眼内压升高的患者中降低眼内压的方法，所述方法包括对所述患者进行泡滤过手术以及在手术过程中给所述患者施用包含治疗有效量的血管生成抑制剂的组合物，其中所述施用是通过选自下组的方法进行的：眼球筋膜下施用于眼前部、结膜下施用、前巩膜旁贮库施用、在滤过泡手术部位施用、灌洗液、玻璃体内注射和植入物。
2.权利要求1的方法，其中所述血管生成抑制剂选自4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯和4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮。
3.权利要求2的方法，其中所述血管生成抑制剂以0.005-5.0重量％的浓度存在。
4.权利要求2的方法，其中所述施用是在滤过泡手术部位施用。
5.权利要求4的方法，其中所施用的血管生成抑制剂的量为3mg至约30mg。
6.权利要求5的方法，其中所施用的血管生成抑制剂的量为约24mg。
7.权利要求1的方法，其中所述施用通过前巩膜旁贮库施用来进行。
8.权利要求1的方法，其中所述施用通过玻璃体内注射或植入物来进行。
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