WO2017038856A1 - 眼圧下降増強剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、長期投与により作用が減弱せず、安定した眼圧下降効果を示す緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための長期連続投与が可能な薬剤に関する。　本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与用の緑内障又は高眼圧症の治療剤に関し、より詳細には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる緑内障又は高眼圧症の治療剤を一定の期間、連続して投与されてきた患者であって、さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症の患者における緑内障又は高眼圧症の治療のために当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤に関する。

Description

眼圧下降増強剤

　本発明は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための長期連続投与が可能な医薬、さらには長期投与による新たな眼圧下降増強剤に関する。

　緑内障は、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に低下させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患である。また、視神経の特徴的形態変化並びに視野異常の存在を欠く病型は高眼圧症と呼ばれている。

　緑内障は原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障の３タイプに分類される。原発緑内障は原因がはっきりしないものの総称で、中高年の人に多くみられ、緑内障の中でも最も多いタイプである。また、眼圧の上昇を伴わない正常眼圧緑内障を発症する患者も多数存在する。続発緑内障は炎症やけがなど明らかな原因により起こる緑内障で、ぶどう膜炎や眼のけがなど眼に原因があるものの他、糖尿病による血管新生、他の病気の治療で使うステロイドホルモンの長期使用などによっても発症する。原発緑内障と続発緑内障は、房水の流れのつまり方により、さらに開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障の２タイプにそれぞれ分類される。なお、隅角は角膜強膜の移行部と虹彩の根部のなす部分の構造であり、閉塞隅角とは隅角の一部又は全部が閉塞している状態をいい、開放隅角とは隅角が開放されている状態をいう。そして、発達緑内障は生まれつき隅角に発育不全があり、房水の排出が妨げられるために起こる緑内障である。正常眼圧緑内障を含め、緑内障治療に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は、眼圧を下降することである。

　緑内障の治療方法は、薬物で眼圧の制御できない時や閉塞隅角緑内障患者が急性緑内障発作を起こした場合には、レーザー治療法（レーザー線維柱帯形成術）や手術療法（線維柱帯切除術と線維柱帯切開術）等が行われるが、薬物療法が第一選択として用いられる。緑内障の薬物療法には、交感神経刺激薬（エピネフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン、ブリモニジン等のα２刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソール、レボブノロール、メチプラノール（Metipranolol）等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα１遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等）、プロスタグランジン（ＰＧ）類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト等）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル等）等が使用されている。

　これら薬剤の中で、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として知られているＹ－２７６３２は、隅角部分の線維柱帯の流出経路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させ（非特許文献１）、さらにその作用は線維柱帯細胞における細胞骨格の変化によることが示唆されている（非特許文献１、非特許文献２）。

　緑内障治療薬は、長期に渡り投与することになるため、眼圧下降効果、副作用等を鑑み上述の薬剤から適宜選択、変更される。ＰＧ類と並んで第一選択薬として用いられるのがβ遮断薬であるが、特に汎用されているチモロールの場合、長期投与により眼圧下降効果が減弱する現象（long term drift）が知られている（非特許文献３、非特許文献４）。代薬によりチモロールの休薬期間を置くことで、チモロールの作用が回復するとされている（非特許文献３）が、チモールの長期連続投与はしばしば問題となる。

ＩＯＶＳ，４２（１），１３７－１４４（２００１） ＩＯＶＳ，４２（５），１０２９－１０３７（２００１） ＩＯＶＳ，３１（２），３５４－３５８（１９９０） Ｓｕｒｖ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２８，２３５－２４０（１９８３）

　本発明は、長期投与により作用が減弱せず、安定した眼圧下降効果を示す緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための長期連続投与が可能な薬剤を提供することに関する。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、まったく意外にも、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるリパスジル（一般名、化学名：（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン）を有効成分として含有するグラナテックＲ点眼液０．４％を長期投与することにより、眼圧下降作用の減弱が見られないばかりか、２６週以上の連続投与によりさらに眼圧下降作用が増強する事実を見出し、長期連続投与が可能な緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための薬剤であることが確認されただけでなく、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を長期連続投与することにより、従来の短期投与の場合とは異なる新たな作用機序による眼圧下降作用を見出し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる、長期連続投与が可能な緑内障又は高眼圧症の治療のための治療剤に関する。また、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる緑内障又は高眼圧症の治療剤を一定の期間、連続して投与されてきた患者であって、さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症の患者における緑内障又は高眼圧症の治療のために当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤に関する。

　本発明をさらに詳細に説明すれば、本発明は以下の発明に係るものである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与用の緑内障又は高眼圧症の治療剤。
（２）緑内障又は高眼圧症が、治療前の初期眼圧が１５ｍｍＨｇ以上、１８ｍｍＨｇ以上、又は２１ｍｍＨｇ以上の緑内障又は高眼圧症である、前記（１）に記載の治療剤。
（３）長期連続投与が、２６週以上又は２８週以上の連続投与である、前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる房水流出抵抗の改善増強剤。
（５）房水流出抵抗の改善増強剤が、長期連続投与によるものである、前記（４）に記載の房水流出抵抗の改善増強剤。
（６）長期連続投与が、２６週以上又は２８週以上の連続投与である、前記（５）に記載の房水流出抵抗の改善増強剤。
（７）房水流出抵抗を有している患者の治療前の初期眼圧が１５ｍｍＨｇ以上、１８ｍｍＨｇ以上、又は２１ｍｍＨｇ以上の緑内障又は高眼圧症である、前記（４）から（６）のいずれか一項に記載の房水流出抵抗の改善増強剤。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる線維柱帯機能調整剤。
（９）線維柱帯機能調整剤が、長期連続投与によるものである、前記（８）に記載の線維柱帯機能調整剤。
（１０）長期連続投与が、２６週以上又は２８週以上の連続投与である、前記（９）に記載の線維柱帯機能調整剤。
（１１）線維柱帯機能調整剤が、治療前の初期眼圧が１５ｍｍＨｇ以上、１８ｍｍＨｇ以上、又は２１ｍｍＨｇ以上の患者の線維柱帯機能調整剤である、前記（８）から（１１）のいずれか一項に記載の線維柱帯機能調整剤。
（１２）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を有効成分とする緑内障又は高眼圧症の治療剤であって、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる緑内障又は高眼圧症の治療剤を一定の期間、投与されてきた患者で、さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症の患者における緑内障又は高眼圧症の治療のために当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤。
（１３）投与されてきた一定の期間が、１５週以上、２０週以上、２６週以上、又は２８週以上である、前記（１２）に記載の治療剤。

（１４）さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症が、治療前の初期眼圧が１５ｍｍＨｇ以上、１８ｍｍＨｇ以上、又は２１ｍｍＨｇ以上の緑内障又は高眼圧症である、前記（１２）又は（１３）に記載の治療剤。
（１５）さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症の患者の疾患が開放隅角緑内障である、前記（１２）から（１４）のいずれか一項に記載の治療剤。
（１６）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がリパスジルである、前記（１）から（１５）のいずれか一項に記載の剤。
（１７）長期連続投与又は一定の期間の後に投与されるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤が、当該Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤の単独投与である、前記（１）から（１６）のいずれか一項に記載の剤。

　本発明によれば、長期投与により作用が減弱せず、むしろ増強した眼圧下降効果を示す緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための薬剤を提供することができる。
　本発明の治療剤は、休薬期間を設ける必要が無く、長期間にわたって連続した投与が可能であるだけでなく、長期間にわたって安定した眼圧下降効果が得られるだけでなく、投与期間の後期、例えば２６週以後又は２９週以後においては、より増強された眼圧下降効果を得ることができ、長期間にわたってより増強された眼圧下降効果を必要とする開放隅角緑内障などの緑内障や高眼圧症の治療に有効となる。
　また、本発明の治療剤は単独投与においても著効を示すが、ＰＧ類を含有する治療剤やβ遮断薬を含有する治療剤などを併用することもできる。

図１の左側は、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤（グラナテックＲ点眼液０．４％）単独投与群における、４週毎の経時的な眼圧変化量（ｍｍＨｇ、最小二乗平均値±ＳＥ）で、白丸印（原図では水色）は点眼前（朝点眼直前）、黒丸印（原図では赤色）は点眼２時間後を示し、図１の右側は、併用群（ＰＧ類、β遮断薬又はＰＧ類及びβ遮断薬、を含有する各治療剤とグラナテックＲ点眼液０．４％との併用群）における、４週毎の経時的な眼圧変化量（ｍｍＨｇ、最小二乗平均値±ＳＥ）で、白丸印（原図では水色）は点眼前、黒丸印（原図では赤色）は点眼２時間後を示す。 図２の左側は、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤（グラナテックＲ点眼液０．４％）単独投与群における、４週毎の経時的な点眼前の眼圧変化量（ｍｍＨｇ、最小二乗平均値±ＳＥ）を示す。それぞれ治療開始前の初期眼圧が１８ｍｍＨｇ未満の患者（黒菱形（原図では水色））、１８ｍｍＨｇ以上２１ｍｍＨｇ未満の患者（黒四角印（原図では赤色））、及び２１ｍｍＨｇ以上の患者（黒三角印（原図では薄緑色））である。図２の右側は、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤（グラナテックＲ点眼液０．４％）単独投与群における、４週毎の経時的な点眼２時間後の眼圧変化量（ｍｍＨｇ、最小二乗平均値±ＳＥ）を示す。それぞれ治療開始前の初期眼圧が１８ｍｍＨｇ未満の患者（黒菱形（原図では水色））、１８ｍｍＨｇ以上２１ｍｍＨｇ未満の患者（黒四角印（原図では赤色））、及び２１ｍｍＨｇ以上の患者（黒三角印（原図では薄緑色））である。

　本発明の治療剤に用いられるＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、Ｒｈｏキナーゼの阻害活性を有する物質が挙げられる。このようなＲｈｏキナーゼ阻害剤としては例えば、次の一般名やコード番号で示される化合物が挙げられる。リパスジル（ｒｉｐａｓｕｄｉｌ）（化学名：（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン；商品名：グラナテック^ＴＭ点眼液０．４％）、ＡＲ－１３３２４（化学名：４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（６－イソキノリニルアミノ）－１－オキソ－２－プロパニル］ベンジル　２，４－ジメチルベンゾエート；商品名：Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ^ＴＭ）、ＡＲ－１２２８６（化学名：（２ＲＳ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセタミド）、ＡＳ１８９２８０２（化学名：Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－Ｎ’－［４－（４－ピリジニル）フェニル］－尿素）、ＤＬ０８０５（化学名：５－ニトロ－１（２）Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル）、ＤＷ１８６５（化学名：２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ－４－メトキシ－６－ピペラジノ トリアジン）、ファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）（化学名：１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン）、ＧＳＫ－２６９９６２Ａ（化学名：［Ｎ－（３－｛［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４, ５－ｃ］ピリジン－６－イル］オキシ｝フェニル）－４－｛［２－（４－モルフォリニル）エチル］オキシ｝ベンズアミド］）、ＧＳＫ－４２９２８６Ａ（化学名：Ｎ－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－６－オキソ－４－［４－（トリフルオルメチル）フェニル］－１，４，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド）、Ｈ－１１５２（化学名：５－［［（２Ｓ）－ヘキサヒドロ－２－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－イル］スルホニル］－４－メチル－イソキノリン）、ＫＤ０２５(ＳＬｘ－２１１９) （化学名：２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセタミド）、ＰＴ－２６２（化学名：７－クロロ－６－ピペリジン－１－イル－キノリン－５,８－ジオン）、ＲＫＩ－１４４７（化学名：１－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－（４－ピリジン－４－イル－１,３－チアゾール－２－イル）尿素）、ＳＡＲ４０７８９９（化学名：６－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン）、ＳＢ－７７２０７７Ｂ（化学名：（３Ｓ）－１－［［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］カルボニル］－３－ピロリジンアミン　ジヒドロクロリド）、ＳＮＪ－１６５６（Ｙ－３９９８３）（化学名：（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド）、Ｗｆ－５３６（化学名：（＋）－（Ｒ）－４－（１－アミノエチル）－Ｎ－（４－ピリジル）ベンズアミド）、Ｙ－２６７３２（化学名：（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－ピリジル）－４－（１－アミノエチル）－シクロヘキサンカルボキサミド）、ＡＭＡ００７６、ＢＡ－１０４９、ＢＦ－６６８５１、ＢＦ－６６８５２、ＢＦ－６６８５３、ＫＩ－２３０９５、ＡＲ－１３５０３、ＡＲ－１３５３４、ＩＮＳ－１１７５４８、ＬＸ７１０１、（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル］－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、Ｎ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６，７－ジメトキシ－Ｎ－２－ピリジン－４－イル－キナゾリン－２，４－ジアミン、４－メチル－５－（２－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－スルホニル）イソキノリン等の化合物又はその光学異性体およびそれらの塩並びにそれらの溶媒和物などが挙げられる。さらに、次の特許文献：米国特許４６７８７８３号、特許第３４２１２１７号、国際公開第９５／２８３８７号、同第９７／２３２２２号、同第９８／０６４３３号、同第９９／２０６２０号、同第９９／６１４０３号、同第００／０９１６２号、同第０１／５６９８８号、同第０２／０７６９７６号、同第０２／０７６９７７号、同第０２／０８３１７５号、同第０２／１００８３３号、同第０３／０５９９１３号、同第０３／０６２２２５号、同第０３／０６２２２７号、同第２００４／００９５５５号、同第２００４／０２２５４１号、同第２００４／０３９７９６号、同第２００４／１０８７２４号、同第２００５／００３１０１号、同第２００５／０３４８６６号、同第２００５／０３７１９７号、同第２００５／０３７１９８号、同第２００５／０３５５０１号、同第２００５／０３５５０３号、同第２００５／０３５５０６号、同第２００５／０３９５６４号、同第２００５／０８０３９４号、同第２００５／１０３０５０号、同第２００６／０５７２７０号、同第２００７／０２６６６４号に開示された化合物又はその光学異性体およびそれらの塩並びにそれらの溶媒和物が挙げられる。また、ＲＯＣＫに対するアンチセンス核酸、ＲＮＡ干渉誘導性核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、ドミナントネガティブ変異体、及びそれらの発現ベクターも挙げられる。

　これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤の中の好ましいＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、リパスジル（ｒｉｐａｓｕｄｉｌ）、ファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）、ＡＲ－１３３２４、ＳＮＪ－１６５６（Ｙ－３９９８３）やＹ－２６７３２などが挙げられ、より好ましいＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、リパスジル（ｒｉｐａｓｕｄｉｌ）が挙げられる。
　以下の説明では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の代表的な化合物の１種であるリパスジル（ｒｉｐａｓｕｄｉｌ）を例にして説明することにする。

　リパスジル（（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン）は、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物であり、リパスジルを有効成分として含有する薬剤は、緑内障、高眼圧症の治療薬として製造・販売されている。なお、リパスジルは、公知の方法、例えば、国際公開第９９／２０６２０号に記載の方法により製造することができる。

　リパスジルの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。

　リパスジル又はその塩は、未溶媒和型のみならず水和物又は溶媒和物としても存在することができる。水和物が好ましいが、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

　緑内障としては、例えば、原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障が挙げられる。
　原発緑内障としては、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障など広義の原発開放隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障などの原発閉塞隅角緑内障、原発開放隅角緑内障と原発閉塞隅角緑内障の合併例である混合型緑内障が挙げられる。
　続発緑内障としては、続発開放隅角緑内障及び続発閉塞隅角緑内障が挙げられる。
　続発開放隅角緑内障としては、血管新生緑内障、異色性虹彩毛様体炎による緑内障、前房内上皮増殖による緑内障などの線維柱帯と前房の間に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、炎症性疾患（Ｐｏｓｎｅｒ－Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ症候群、サルコイドーシス、ベーチェット病、ヘルペス性角膜ぶどう膜炎、細菌／真菌性眼内炎など）に伴う緑内障、原発アミロイドーシスに伴う緑内障、ぶどう膜炎による緑内障、水晶体に起因する緑内障（水晶体融解緑内障）、外傷による緑内障、硝子体手術後の緑内障、ｇｈｏｓｔ　ｃｅｌｌ　ｇｌａｕｃｏｍａ、白内障手術後の緑内障、角膜移植後の緑内障、眼内異物による緑内障、眼内腫瘍による緑内障、Ｓｃｈｗａｒｔｚ症候群、色素緑内障、色素散布症候群などの線維柱帯に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障、（甲状腺眼症などの）眼球突出に伴う緑内障、（内頚動静脈瘻などの）上眼静脈圧亢進による緑内障などのシュレム（Ｓｃｈｌｅｍｍ）管より後方に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障、房水過分泌による続発開放隅角緑内障、などが挙げられる。

　続発閉塞隅角緑内障としては、膨隆水晶体、水晶体脱臼、小眼球症、ぶどう膜炎の虹彩後癒着による虹彩ボンベなどが原因疾患となる瞳孔ブロックによる続発閉塞隅角緑内障、膨隆水晶体、水晶体脱臼などが原因疾患となる瞳孔ブロックによらない虹彩－水晶体の前方移動による直接閉塞、小眼球症、汎網膜光凝固後、強膜短縮術後、眼内腫瘍、後部強膜炎、ぶどう膜炎、原田病による毛様体脈絡膜剥離、悪性緑内障、眼内充填物質、大量硝子体出血、未熟児網膜症などが原因疾患となる水晶体より後方に存在する組織の前方移動による続発閉塞隅角緑内障、ぶどう膜炎、角膜移植後、血管新生緑内障、虹彩角膜内皮(ICE)症候群、前房上皮増殖、虹彩分離症などが原因疾患となる前房深度に無関係に生じる周辺虹彩前癒着によるもの、などが挙げられる。

　発達緑内障としては、早発型発達緑内障、遅発型発達緑内障に加え、無虹彩症、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒ症候群、Ａｘｅｎｆｅｌｄ－Ｒｉｅｇｅｒ症候群、Ｐｅｔｅｒ’ｓ　ａｎｏｍａｌｙ、Ｍａｒｆａｎ症候群、Ｗｅｉｌｌ－Ｍａｒｃｈｅｓａｎｉ症候群、ホモシスチン尿症、神経線維腫症、風疹症候群、Ｐｉｅｒｒｅ　Ｒｏｂｉｎ症候群、第一次硝子体過形成遺残、先天小角膜、Ｌｏｗｅ症候群、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群、Ｈａｌｌｅｒｍａｎｎ－Ｓｔｒｅｉｆｆ症候群、先天ぶどう膜外反などの他の先天異常を伴う発達緑内障、などが挙げられる。
　また、本発明における初期眼圧の高い緑内障とは、治療開始前の初期の眼圧が１５ｍｍＨｇ以上、好ましくは１８ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは２１ｍｍＨｇ以上である緑内障をいう。なお、当該眼圧の上限値は、特に制限はないが、眼球の形態が維持できる眼圧であることは言うまでもない。

　また、本発明における高眼圧症とは、眼性高血圧症とも呼ばれ、視神経に明確な病変が認められないにもかかわらず異常に高い眼圧を示す症状をいい、術後の高眼圧発現等、多くの高眼圧状態が包含される。本発明における高眼圧症の好ましい初期眼圧としては、治療開始前の初期の眼圧が２１ｍｍＨｇ以上である高眼圧症をいう。なお、当該眼圧の上限値は、特に制限はないが、眼球の形態が維持できる眼圧であることは言うまでもない。

　本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、長期間の連続投与においても眼圧下降効果が持続するだけでなく、さらに眼圧下降効果が増強されることからすれば、従来の緑内障や高眼圧症の治療において知られている眼圧下降効果だけでなく、長期投与による新たな異なる作用機序が関与していることが推測される。このような作用機序として、隅角部位のＳｃｈｌｅｍｍ管付近に存在する線維柱帯が関与しているのではないかと考えられる。
　眼圧は眼房水の増減に大きく依存しており、当該房水は毛様体突起での上皮細胞で産生され、後房へ出て瞳孔縁を通り前房に入り、その一部はぶどう膜強膜流出路からも流出するが、主に隅角部のＳｃｈｌｅｍｍ管から眼外へ流出される。房水は線維柱帯を通ってＳｃｈｌｅｍｍ管に入るが、線維柱帯には房水流出抵抗があり、眼圧形成のもとになるとされている。
　そして、本発明の長期投与されるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤は、新たな作用機序により線維柱帯又はそれ以降の組織に作用し、房水流出抵抗に影響を及ぼすことにより、眼圧が低下するのではないかと推測される。このようなメカニズムは現段階では必ずしも完全には解明されていないが、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤を長期間にわたり投与し続けることによる、線維柱帯の変化が関与しているのではないかと考えられる。この変化は、１５週以上、２０週以上、２６週以上、又は２８週以上、好ましくは２６週以上又は２８週以上の連続投与により、より顕著に発現してくるのではないかと考えられる。この結果、さらに本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤を投与し続けることにより、眼圧の下降がより増強され、眼圧下降効果がより顕著になると考えられる。

　したがって、本発明の長期投与されるＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤は、Ｓｃｈｌｅｍｍ管又はその近傍に位置する線維柱帯に何らかの変異を促し、房水の流出が阻害されていることに起因している高眼圧症や緑内障の治療に特に有効であると考えられる。したがって、線維柱帯に房水流出抵抗の主座のある開放隅角緑内障の治療に特に有効であると考えられる。開放隅角緑内障としては、原発開放隅角緑内障（広義）だけでなく続発開放隅角緑内障、特に線維柱帯が関与している続発開放隅角緑内障に有効であると考えられる。
　このように本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与用の緑内障又は高眼圧症の治療剤を提供するものであるだけでなく、原発開放隅角緑内障（広義）や続発開放隅角緑内障、特に線維柱帯が関与している原発開放隅角緑内障（広義）や続発開放隅角緑内障、及び線維柱帯が関与している高眼圧症に対する新たな治療剤を提供するものである。
　したがって、本発明は、前記してきた新たな作用機序の知見による、原発開放隅角緑内障（広義）や続発開放隅角緑内障、特に線維柱帯が関与している原発開放隅角緑内障（広義）や続発開放隅角緑内障、及び線維柱帯が関与している高眼圧症を治療するための、長期連続投与用のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤であるということができる。さらに、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる房水流出抵抗の改善増強剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与による房水流出抵抗の改善増強剤、及び、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与による線維柱帯機能調整剤であるということができる。

　本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤、例えば（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の製剤を調製する場合、公知の方法に準じて調製することができる。例えば点眼剤は、等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤などを必要に応じて使用して、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４～８の範囲が好ましい。

　上記製剤は、眼科用製剤、特に点眼用として用いるのが好ましく、斯かる点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。このような製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等を配合し、当業者に公知の（製剤）方法により製造できる。

　点眼剤を調製する場合、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤； 油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤； ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。

　本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤として（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を本発明の治療剤として用いる場合、その投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物として、１日０．０２５～１００００μｇ、好ましくは０．０２５～２０００μｇ、より好ましくは０．１～２０００μｇの範囲が挙げられる。また、他のＲｈｏキナーゼ阻害剤を本発明の治療剤として用いる場合には、前記の有効量又は投与量に準じて、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等に応じて適宜調整することができる。

　また、投与回数は、特に限定されないが、１回又は数回に分けて投与するのが好ましく、液体点眼剤の場合は、１回に１～数滴点眼すればよい。
　以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

　実施例１
リパスジル点眼液０．４％の継続点眼に伴う眼圧下降の増強効果
１．対象と方法
　リパスジル点眼液の単独投与群（１７３例）、リパスジル点眼液と他剤との併用投与群（１８１例）（ＰＧ関連薬への追加：６２例、β遮断薬への追加：６０例、これらの配合剤への追加：５９例）による多施設共同オープン試験を実施した。無治療時またはＰＧ関連薬、β遮断薬又はこれらの配合剤のいずれか１剤による治療時眼圧が１５ｍｍＨｇ以上の原発開放隅角緑内障、高眼圧症及び落屑緑内障（房水中の落屑物質などにより房水流出抵抗が生じ発症する続発緑内障の１種）を対象とし、リパスジル点眼液０．４％を１日２回、５２週間点眼した。長期点眼に伴う眼圧下降経時変化を評価するため、点眼前期（４週～２８週）に対する後期（３２週～５２週）の眼圧変化量（最小二乗平均値）を検討した。統計解析は、混合効果モデルに基づき、最少二乗法にてＳＡＳ（ＳＡＳ　Ｉｎｃ．，　Ｃａｒｙ，　Ｎｏｒｔｈ　Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いて行った。

２．結果
　結果を表１、図１及び図２に示す。

　表１及び図１より、リパスジル単独投与群及び他剤との併用投与群（３群）では、点眼期間を通じて有意な眼圧下降を示した（３２－５２週朝点眼直前：－２．６１ｍｍＨｇ及び－１．８２ｍｍＨｇ、３２－５２週点眼２時間後：－３．８１ｍｍＨｇ及び－２．７２ｍｍＨｇ）。前半（４－１８週）に対する後半（３２－５２週）の眼圧変化量は、朝点眼直前では、単独投与群で－０．４９ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）及び併用投与群で－０．４０ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）で、点眼２時間後では、単独投与群で－０．５８ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）及び併用投与群で－０．４６ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）で、いずれも有意に低下したが、単独投与群では顕著であった。単独群において、この下降効果は、無治療時眼圧（初期眼圧）が高い部分集団でより大きい傾向を示した（表１及び図２、眼圧初期値２１ｍｍＨｇ以上の症例：－０．９１ｍｍＨｇ，ｐ＜０．００１）。点眼２時間後の眼圧も同様の傾向を認めた。
　リパスジルは、点眼初期の眼圧下降に加え、継続点眼することにより更なる眼圧下降効果を示した。また、他剤との併用においても同様の効果を示した。

　本発明によれば、長期投与により作用が減弱せず、むしろ増強した眼圧下降効果を示す緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療のための薬剤を提供することができるので、産業上の利用可能性を有している。

Claims (10)

1. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与用の緑内障又は高眼圧症の治療剤。
2. 　長期連続投与が２６週以上である、請求項１に記載の治療剤。
3. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる房水流出抵抗の改善増強剤。
4. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与による房水流出抵抗の改善増強剤。
5. 　長期連続投与が２６週以上である、請求項４に記載の房水流出抵抗の改善増強剤。
6. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる長期連続投与による線維柱帯機能調整剤。
7. 　長期連続投与が２６週以上である、請求項６に記載の線維柱帯機能調整剤。
8. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を有効成分とする緑内障又は高眼圧症の治療剤であって、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる緑内障又は高眼圧症の治療剤を一定の期間、投与されてきた患者で、さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症の患者における緑内障又は高眼圧症の治療のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有してなる治療剤。
9. 　投与されてきた一定の期間が２６週以上である、請求項８に記載の治療剤。
10. 　さらに増強された眼圧下降作用が必要とされる緑内障又は高眼圧症が、治療前の初期眼圧が１５ｍｍＨｇ以上である緑内障又は高眼圧症である、請求項８又は９に記載の治療剤。

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